經(jīng)皮吸收片材及其制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及經(jīng)皮吸收片材及其制造方法，特別是涉及用于使藥劑集中于微針的技術(shù)。
【背景技術(shù)】
[0002]以往，作為從生物體表面即皮膚、粘膜等給予藥品等的方法，基本上主要是使液態(tài)物質(zhì)或粉狀物質(zhì)附著的方法。但是，由于這些物質(zhì)的附著區(qū)域局限于皮膚表面，因而在發(fā)汗或接觸異物等時，附著的藥品等可能會被除去，從而難以適量給予。另外，為了使藥品滲透到皮膚深部，在利用了由這樣的藥品的擴散進行的浸透的方法中，由于難以確切地控制浸透深度，因此難以獲得充分的藥效。
[0003]基于這樣的背景，進行了下述方法:使用形成有含有藥劑的高長寬比的微針(針狀凸部)的經(jīng)皮吸收片材，通過將微針插入到皮膚內(nèi)來注入藥品。為了以經(jīng)皮吸收片材形式使用，需要使藥劑混入，由于藥劑大多昂貴，因此需要使藥劑集中含有在微針。
[0004]作為經(jīng)皮吸收片材的制造方法，例如有專利文獻(xiàn)1、專利文獻(xiàn)2。
[0005]專利文獻(xiàn)I中公開了下述經(jīng)皮吸收片材的制造方法:在形成有微針的反轉(zhuǎn)形狀的模具中填充含有藥劑的材料溶液并進行固化，然后填充不含有藥劑的材料溶液并進行固化。由此實現(xiàn)了能夠使藥劑高效地集中于微針。
[0006]專利文獻(xiàn)2并不是用于使藥劑高效地集中于微針的技術(shù)，而是改善藥劑的緩釋性的技術(shù)，其如下地制造針狀體。即公開了下述方法:在基板上涂布易分解部材料后，將突起部材料僅選擇涂布于模具的具有針狀凹部的部分或進行整面涂布，在所形成的涂布層上按壓形成有針狀凸部的反轉(zhuǎn)形狀的凹版，然后從基板將凹版剝離，由此制造針狀體。由此，具有緩釋性的經(jīng)皮給予成為可能，實現(xiàn)了能夠制造具有充分機械強度的針狀體。
[0007]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0008]專利文獻(xiàn)
[0009]專利文獻(xiàn)1:日本特開2010-69253號公報
[0010]專利文獻(xiàn)2:日本特開2008-194288號公報

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]發(fā)明所要解決的課題
[0012]但是，專利文獻(xiàn)I的制造方法在向模具填充材料溶液的填充工序中，以2個階段進行含有藥劑的材料溶液的填充和不含有藥劑的材料溶液的填充。因此，有制造工序增多、生產(chǎn)效率變差的情況。
[0013]另一方面，專利文獻(xiàn)2的制造方法可以通過一次的填充工序進行，與專利文獻(xiàn)I相比生產(chǎn)效率改善。但是，存在向二維排列在模具上的多個針狀凹部的300 μπι左右(針狀凹部的入口徑的通常值)的微小區(qū)域選擇涂布突起部材料屬于涂布繁雜且費時間的工序的缺點。另外，當(dāng)整面涂布突起部材料時，雖然能消除涂布的繁雜性，但無法使突起部材料集中填充于針狀凹部。即，當(dāng)單獨應(yīng)用專利文獻(xiàn)2的技術(shù)時，難以完成本發(fā)明所要解決的課題，即使藥劑集中于微針。
[0014]本發(fā)明正是鑒于這樣的情況而完成的，其目的在于提供能夠使藥劑集中于微針、且生產(chǎn)效率也改善的經(jīng)皮吸收片材及其制造方法。
[0015]用于解決課題的手段
[0016]為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的一個方式是提供一種經(jīng)皮吸收片材的制造方法，其為在用支撐體支撐的片材部的表面以二維排列的方式排列有多個微細(xì)的針狀凸部的經(jīng)皮吸收片材的制造方法，其包含下述工序:層疊工序，在該工序中，在支撐體上形成多層膜，該多層膜具有含有經(jīng)皮吸收材料的多個層，當(dāng)將最下層作為第一層、將最上層作為第t層(t彡2)并將第η層的粘度記為Vn時，有Vl > V2彡..?彡Vn彡..?彡Vt，并且在除最下層以外的至少I層中含有藥劑；填充工序，在該工序中，將以二維排列的方式排列有針狀凸部反轉(zhuǎn)了的針狀凹部的模具按壓在由支撐體支撐的多層膜的表面、使多層膜流動，由此向針狀凹部填充經(jīng)皮吸收材料的溶液；固化工序，在該工序中，在將模具按壓在多層膜的表面的狀態(tài)下使多層膜固化；和剝離工序，在該工序中，將固化的多層膜從所述模具剝離。
[0017]根據(jù)本發(fā)明的一個方式，在層疊工序中，在支撐體上形成多層膜，該多層膜具有含有經(jīng)皮吸收材料的多個層，當(dāng)將最下層作為第一層、將最上層作為第t層(t多2)并將第η層的粘度記為Vn時，有Vl > V2彡..?彡Vn彡..?彡Vt，并且在除最下層以外的至少I層中含有藥劑。
[0018]從生產(chǎn)效率的觀點出發(fā)，優(yōu)選為t = 2或3、更優(yōu)選為t = 2。
[0019]并且，在填充工序中，將以二維排列的方式排列有針狀凸部(微針)反轉(zhuǎn)了的針狀凹部的模具按壓在由支撐體支撐的多層膜的表面、使多層膜流動，由此向針狀凹部填充經(jīng)皮吸收材料。
[0020]在所述填充工序中，層疊的多層膜的粘度越是上層越低，由此當(dāng)將模具按壓在多層膜的表面時，首先粘度最低的第t層的經(jīng)皮吸收材料溶液流動而流入針狀凹部。由此，僅粘度最低的第t層的經(jīng)皮吸收材料溶液填充于模具的針狀凹部。
[0021]此外，當(dāng)將模具按壓在多層膜的表面時，緊接第t層粘度高的第t-Ι層的經(jīng)皮吸收材料溶液流動而流入針狀凹部。由此，將已填充在針狀凹部的途中的第t層的經(jīng)皮吸收材料溶液推入針狀凹部的頂端側(cè)。如此反復(fù)操作，最后填充粘度最高的第I層的經(jīng)皮吸收材料溶液，由此，能夠使藥劑集中于所成形的經(jīng)皮吸收片材的針狀凸部。
[0022]此外，固化工序中，在將模具按壓在多層膜的表面的狀態(tài)下使多層膜固化，因此所填充的經(jīng)皮吸收材料溶液即使在針狀凹部內(nèi)固化收縮，也會在按壓力的作用下被按壓到針狀凹部的頂端側(cè)。由此，能夠精度良好地轉(zhuǎn)印針狀凹部的形狀。而且，本發(fā)明由于通過一次的填充工序即結(jié)束填充，因此生產(chǎn)效率也改善。
[0023]需要說明的是，所使用的藥劑中常有在熱的作用下發(fā)生分解的危險，因此優(yōu)選本發(fā)明的層疊工序、填充工序和剝離工序在常溫下進行。另外，在通過干燥進行固化工序的情況下，也優(yōu)選在干燥溫度為藥劑不會發(fā)生分解的低溫度下進行。
[0024]本發(fā)明的一個方式中，最下層的粘度優(yōu)選為最上層的粘度的2倍以上、進一步優(yōu)選為5倍以上、特別優(yōu)選為10倍以上、最優(yōu)選為20倍以上。為了兼顧最上層與最下層的涂布性和流動性，最下層的粘度優(yōu)選為最上層的粘度的1000倍以下。
[0025]當(dāng)最下層的粘度為最上層的粘度的2倍以上時，能夠增大最上層的經(jīng)皮吸收材料溶液流動至最下層的經(jīng)皮吸收材料溶液流動的時間差，因此能夠使最上層的經(jīng)皮吸收材料溶液集中地填充于針狀凹部。此時，最上層的粘度優(yōu)選為2?30Pa.S?
[0026]由此，能夠使藥劑進一步集中于微針。
[0027]本發(fā)明中，優(yōu)選模具的針狀凹部的入口部具有錐形的錐部。
[0028]由此，當(dāng)將模具按壓在多層膜的表面并使最上層的經(jīng)皮吸收材料溶液流動時，最上層的經(jīng)皮吸收材料溶液聚集于錐部，因此能夠使最上層的經(jīng)皮吸收材料溶液變得易于填充于針狀凹部。對于其他的經(jīng)皮吸收材料溶液而言也同樣。
[0029]本發(fā)明的一個方式中，優(yōu)選錐部的底面形狀形成為六邊形，并且具有該錐部的針狀凹部以蜂窩結(jié)構(gòu)狀排列。
[0030]由此，在將模具按壓到多層膜的表面的壓力的作用下，經(jīng)皮吸收材料變得易于均等地填充于相鄰的針狀凹部。
[0031]本發(fā)明的一個方式中，優(yōu)選模具的按壓面上突出有用于均等地將填充于相鄰的針狀凹部的多層膜的區(qū)域隔開的圍擋構(gòu)件。
[0032]由此，當(dāng)將模具按壓在多層膜的表面時，由于經(jīng)皮吸收材料溶液在各個針狀凹部的填充量被精度良好地均等化，因此能夠消除所成形的多個針狀凸部的不均。
[0033]另外，特別優(yōu)選將圍擋構(gòu)件與上述以蜂窩形狀排列的錐部組合。
[0034]本發(fā)明的一個方式中，優(yōu)選針狀凹部的頂端具有通氣孔。由此，易于將經(jīng)皮吸收材料溶液填充至針狀凹部的頂端。此時，通氣孔的直徑優(yōu)選為I?50 μm。當(dāng)小于Iym時，無法充分發(fā)揮作為氣孔的作用，同時當(dāng)超過50 μπι時，所成形的針狀凸部的尖銳性受損。
[0035]本發(fā)明的一個方式中，經(jīng)皮吸收材料優(yōu)選為水溶性的高分子物質(zhì)。
[0036]作為水溶性的高分子物質(zhì)，優(yōu)選為羥基乙基淀粉、葡聚糖、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸、羧甲基纖維素中的任一種。
[0037]另外作為藥劑，優(yōu)選為肽、蛋白、核酸、多糖類、疫苗、屬于水溶性低分子化合物的醫(yī)藥化合物或化妝品成分。
[0038]作為含有藥劑的層中所用的水溶性的高分子物質(zhì)，優(yōu)選與所含有的藥劑不發(fā)生相互作用的物質(zhì)。例如，在將蛋白用作藥劑的情況下，當(dāng)混合帶電荷的高分子物質(zhì)時，蛋白與高分子物質(zhì)在靜電相互作用下會形成締合物而發(fā)生凝聚、沉淀。因此，當(dāng)在藥劑中使用帶電荷的物質(zhì)時，優(yōu)選使用羥基乙基淀粉、葡聚糖等不具有電荷的水溶性高分子物質(zhì)。
[0039]為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的另一個方式是提供一種經(jīng)皮吸收片材，其為在被支撐體支撐的片材部的表面以二維排列的方式排列有多個微細(xì)的針狀凸部的經(jīng)皮吸收片材，其中，針狀凸部的頂端部含有藥劑和羥基乙基淀粉，針狀凸部的基部含有羥基乙基淀粉和透明質(zhì)酸。
[0040]為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的又一個方式是提供一種經(jīng)皮吸收片材，其為在被支撐體支撐的片材部的表面以二維排列的方式排列有多個微細(xì)的針狀凸部的經(jīng)皮吸收片材，其中，針狀凸部的頂端部含有藥劑和硫酸軟骨素，針狀凸部的基部含有羥基乙基淀粉。
[0041]通過本發(fā)明的再一個方式的經(jīng)皮吸收片材，能夠構(gòu)建具有易于刺入皮膚且不易折斷的微針的經(jīng)皮吸收片材。
[0042]發(fā)明效果
[0043]通過本發(fā)明的經(jīng)皮吸收片材及其制造方法，可以提供能夠使藥劑集中于針狀凸部、且生產(chǎn)效率也改善的經(jīng)皮吸收片材的制造方法。
【附圖說明】
[0044]圖1為本發(fā)明的實施方式的經(jīng)皮吸收片材的結(jié)構(gòu)的說明圖。
[0045]圖2A為經(jīng)皮吸收片材的作為微針結(jié)構(gòu)的四角錐的立體圖。
[0046]圖2B為經(jīng)皮吸收片材的作為微針結(jié)構(gòu)的四角錐的截面圖。
[0047]圖3A為經(jīng)皮吸收片材的作為微針結(jié)構(gòu)的圓錐的立體圖。
[0048]圖3B為經(jīng)皮吸收片材的作為微針結(jié)構(gòu)的圓錐的截面圖。
[0049]圖4A為模具的制作方法的說明圖。
[0050]圖4B為模具的制作方法的說明圖。
[0051]圖4C為模具的制作方法的說明圖。
[0052]圖5為模具復(fù)合體的說明圖。
[0053]圖6為將錐部形成為正六邊形的微針結(jié)構(gòu)排列成蜂窩狀的模具的說明圖。
[0054]圖7為在微針結(jié)構(gòu)處形成了圍擋構(gòu)件的說明圖。
[0055]圖8A為用于說明本發(fā)明的實施方式的經(jīng)皮吸收片材的制造方法的工序圖。
[0056]圖SB為用于說明本發(fā)明的實施方式的經(jīng)皮吸收片材的制造方法的工序圖。
[0057]圖8C為用于說明本發(fā)明的實施方式的經(jīng)皮吸收片材的制造方法的工序圖。
[0058]圖8D為用于說明本發(fā)明的實施方式的經(jīng)皮吸收片材的制造方法的工序圖。
[0059]圖9A為用于說明本發(fā)明的實施方式的填充工序中的經(jīng)皮吸收材料的動作的說明圖。
[0060]圖9B為用于說明本發(fā)明的實施方式的填充工序中的經(jīng)皮吸收材