一種釋放速率遞增的滲透泵片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體是一種釋放速率遞增的滲透泵片及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 常規(guī)的口服固體制劑通常包括速釋制劑，延時釋放制劑和緩控釋制劑等。在使用 口服固體制劑對疾病進(jìn)行治療的過程中，速釋制劑通常會導(dǎo)致血液中藥物濃度的"峰谷"波 動，當(dāng)血藥濃度處于"峰"時，易于帶來不良反應(yīng)，而當(dāng)血藥濃度處于"谷"時，則可能達(dá)不到 治療效果。而當(dāng)使用緩控釋制劑，尤其是以接近恒速釋放的控釋制劑進(jìn)行治療時，由于藥物 釋放速率相對均勻恒定，可以大大降低血藥濃度的"峰谷"波動，提高治療效果，降低不良反 應(yīng)。
[0003] 雖然恒速釋藥制劑在大多數(shù)情況下可以達(dá)到良好的治療效果，然而臨床觀察中發(fā) 現(xiàn)，在一些情況下，當(dāng)使用恒速釋藥的制劑進(jìn)行對某些疾病進(jìn)行治療時，即使恒速釋藥過程 仍未結(jié)束，但是治療效果已經(jīng)發(fā)生下降。因此，在此類情況下，恒速釋藥制劑并不能達(dá)到最 佳的治療效，為了在所需的長治療期內(nèi)維持所需藥物治療效應(yīng)，需要對制劑作出相應(yīng)改變。
[0004] 鑒于以上所述的治療要求，一類釋藥速率隨時間遞增的口服制劑被設(shè)計出來，從 而在整個釋藥過程中能夠持續(xù)的達(dá)到治療效果，其中具有代表性的包括帕利哌酮緩釋片 (商品名：Invega)和鹽酸哌甲脂緩釋片（商品名：Concerta)。
[0005] 對于實現(xiàn)釋藥速率隨時間遞增的方法，已有數(shù)篇專利對其進(jìn)行了報道。其中世界 專利W09806380A2中描述了一種釋藥速率隨時間遞增的滲透泵片，其實現(xiàn)釋藥速率遞增的 結(jié)構(gòu)特征在于，其三層結(jié)構(gòu)的片芯中含有兩個藥層和一個推動層，第一個藥層（靠近釋藥 孔的藥層）中的藥物濃度小于第二個藥層中的藥物濃度，在釋藥過程中，低藥物濃度的藥 層先被從釋藥孔中推出，高藥物濃度的藥層后被從釋藥孔中推出，從而實現(xiàn)釋藥速率遞增 的釋放曲線。該方法雖然可以實現(xiàn)釋藥速率遞增的釋放曲線，但是其技術(shù)難度非常高。首 先，該方法制成的滲透泵片為三層片芯結(jié)構(gòu)，需要使用三層打片機(jī)。在制藥行業(yè)中，眾所周 知，三層片芯的壓制對構(gòu)成每一層片芯的物料的流動性以及打片機(jī)的設(shè)計和精度要求非常 高，否則很難實現(xiàn)對每一層片芯重量的精確控制。其次，兩個含藥層的存在，導(dǎo)致生產(chǎn)過程 更加復(fù)雜。在藥品的生產(chǎn)中，為了保證每個制劑單元中含有的藥物重量一致，需要對含藥層 總混顆粒的藥物均勻度進(jìn)行嚴(yán)格的控制。與一個含藥層相比，兩個含藥層的存在，導(dǎo)致生產(chǎn) 中藥物含量均勻度的工作量加倍。更為關(guān)鍵的是，對于藥物含量低的藥品，例如前面例舉的 帕利哌酮緩釋片（商品名：Invega)，其最低規(guī)格藥物含量僅為1. 5毫克每片，由于藥物分布 在兩個含藥層中，并且一個含藥層的藥物濃度比另一個含藥層的濃度低，導(dǎo)致每個含藥層 的藥量會低至1毫克、甚至〇. 5毫克以下。因此兩個含藥層的設(shè)計，對該類型藥品的生產(chǎn)工 藝和質(zhì)量控制帶來巨大的挑戰(zhàn)。
[0006] 傳統(tǒng)的雙層滲透泵制劑，片芯由一個含藥層和一個推動層構(gòu)成，片芯外包裹一層 半透性衣膜，為正常片劑形狀（直徑大于厚度），其釋放曲線呈現(xiàn)零級特征，此種正常片形 的雙層滲透泵制劑無法實現(xiàn)釋放速率遞增的釋放曲線。在專利W09823263A1中公開了一 種特殊形狀的滲透泵制劑，該滲透泵片的形狀是厚度大于直徑（即整個片劑呈豎直膠囊形 狀）。與正常形狀的片劑相比，這種膠囊型的片形設(shè)計改變了含藥層和推動層暴露在片劑表 面的面積，從而使該種特殊的片型設(shè)計達(dá)到釋藥速率隨著時間而逐漸遞增的效果。該方法 雖然可以實現(xiàn)釋藥速率遞增的釋放曲線，但是其缺點非常明顯。第一，在制藥行業(yè)中，眾所 周知，要生產(chǎn)厚度大于直徑的片劑是非常困難的：由于片劑的厚度要大于其直徑，因此要求 沖頭的直徑相對較小，對應(yīng)的，中模的孔徑也相對較小。所以與普通片型（直徑大于厚度） 相比，在打片的過程中，實際效果是需要將物料填充到一個更細(xì)、更深的中?？讖街?，因此 對物料的流動性要求非常高；在實際生產(chǎn)中所帶來的另一個負(fù)面影響是，因為細(xì)而深的中 ?？讖教畛淅щy，導(dǎo)致打片機(jī)不能像壓制正常片型的片劑時那樣高速的運(yùn)轉(zhuǎn)，使得打片過 程生產(chǎn)效率低下。第二，該方法的一個重要的缺點是其能夠達(dá)到的釋藥速率遞增的效果相 對有限，其釋放曲線雖然有一定的向上彎曲，但是非常平緩，曲率很小，單純依靠豎直膠囊 型的片型設(shè)計不易達(dá)到理想的遞增型藥物釋放曲線，因此在已經(jīng)上市的兩個釋藥速率遞增 的產(chǎn)品中（帕利哌酮緩釋片，商品名：Invega和鹽酸哌甲脂緩釋片，商品名：Concerta)，均 采用了豎直膠囊型片型設(shè)計與雙含藥層結(jié)構(gòu)相結(jié)合的方法，以實現(xiàn)理想的藥物釋放速率遞 增效果。
[0007] 專利 US2001/0012847A1，US20040092534A1，US20050232995A1，W09814168A2 以及 W09962496A1中也均公開了與前述相似的研宄結(jié)果，其共同的特征在于采用膠囊形狀的片 型設(shè)計（片劑厚度大于直徑），或者采用多個具有不同藥物濃度的藥層，或者將兩者結(jié)合。
[0008] 專利W00152819A1中公開了另一種制備釋藥速率遞增的滲透泵制劑的方法，其實 現(xiàn)釋藥速率遞增的特征在于，該制劑的釋藥孔會隨著時間的推移而逐漸增大，從而實現(xiàn)釋 藥速率遞增的藥物釋放曲線。該方法未見實際應(yīng)用的報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于提供一種在一段時間內(nèi)藥物釋放速率呈遞增趨勢的滲透泵劑 制劑。不同于現(xiàn)有技術(shù)中遞增型的釋放速率的滲透泵制劑，本發(fā)明所述釋放速度遞增型的 制劑在片芯外獨(dú)創(chuàng)性地設(shè)計了一層水溶性阻滯層，在阻滯層外再包裹一層半透性衣膜。
[0010] 具體地，本發(fā)明涉及一種在一段時間內(nèi)藥物釋放速率呈遞增趨勢的滲透泵制劑， 包括：
[0011] (1)滲透活性片芯，所述片芯包括至少一層含藥層，所述含藥層由治療活性成分藥 物和用于在水合時形成可輸送藥物的賦形劑制成；
[0012] (2)包裹在所述片芯外的阻滯層；
[0013] (3)包裹在所述阻滯層外的半透性衣膜層；
[0014] (4)以及所述半透性衣膜層上的釋藥孔。
[0015] 進(jìn)一步地，為了達(dá)到藥物釋放更為完全的目的，本發(fā)明所述釋放速率呈遞增趨勢 的滲透泵制劑還包括一推動層，該層包含遇液體可膨脹的滲透聚合物和賦形劑。
[0016] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述在一段時間內(nèi)藥物釋放速率呈遞增趨勢的滲透泵制劑，包 括：
[0017] (1)滲透活性片芯，所述片芯包括至少一層含藥層和推進(jìn)層，所述含藥層由治療活 性成分藥物和用于在水合時形成可輸送藥物的賦形劑制成，所述推進(jìn)層包含適合的遇液體 可膨脹的滲透聚合物；
[0018] (2)包裹在所述片芯外的阻滯層；
[0019] (3)包裹在所述阻滯層外的半透性衣膜層；
[0020] (4)以及位于含藥層一側(cè)所述半透性衣膜上的釋藥孔。
[0021] 一個優(yōu)選的實施例中，用低于35%的濃度的滲透有效溶質(zhì)或滲透劑如氯化鈉達(dá)到 推進(jìn)層的足夠活性；更優(yōu)選地，用低于30%、甚至26%的濃度滲透劑如氯化鈉達(dá)到推進(jìn)層 的足夠活性。
[0022] 本發(fā)明所述的阻滯層，為一層含有至少一種水溶性輔料的水溶性阻滯層，所述的 水溶性輔料，可以任選地從本領(lǐng)域技術(shù)領(lǐng)域中的輔料進(jìn)行選擇，包括但不限于聚乙二醇類 (如聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000等）、水 溶性纖維素類（如羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素等）、聚維酮類（如聚維酮 K30、聚維酮K90等）、多元醇類（如蔗糖、水溶性殼聚糖、甘露醇、水溶性淀粉、葡萄糖、乳糖 等）、無機(jī)鹽類（如氯化鈉、氯化鉀等），或者上述的任意組合。
[0023] 本發(fā)明中，水溶性的阻滯層增重可以根據(jù)不同藥物的需要的持續(xù)增速釋放時間的 目的進(jìn)行設(shè)計，優(yōu)選為占片芯總重的3% -50%。
[0024] 本發(fā)明所述一段時間內(nèi)釋放速率呈遞增趨勢的藥物，進(jìn)一步地，還可以存在外包 衣層，作為包衣包在所述半透性衣膜外表面上的并含有立即釋放劑量的藥物。
[0025] 制備本發(fā)明所述的含藥層和/或推進(jìn)層所用的賦形劑及壓制工藝是本領(lǐng)域 已有的成熟技術(shù)，例如在 US2001/0012847A1，US20040092534A1，US20050232995A1， W09814168A2、W09962496A1以及W00152819A1中所公開的含藥層以及推進(jìn)層所用的輔料及 制備方法，再次將上述專利技術(shù)引入本文。如在推進(jìn)層中，可以包含有賦形劑聚環(huán)氧乙烷、 聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、氯化鈉、紅色氧化鐵或丁基化羥基甲苯中的任意一