片狀交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉水凝膠的制備
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)學生物材料領(lǐng)域，具體涉及一種片狀交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉水凝膠的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]水凝膠是由親水性的天然或合成的高分子聚合物構(gòu)成的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，豐富的水分子散在于網(wǎng)格之中。水凝膠自身含有一定的水分，同時由于親水殘基的存在，還可以進一步吸收水分，直至水飽和狀態(tài)。
[0003]水凝膠生物學性狀接近于疏松結(jié)締組織；在細胞生長支架、醫(yī)用電極、生物傳感器、藥物緩釋載體、隱形眼鏡、干細胞存儲、組織填充、創(chuàng)傷愈合等領(lǐng)域中顯示出了應(yīng)用前景，尤其是水凝膠在創(chuàng)傷愈合中的作用引起了學者們的高度關(guān)注。
[0004]1962年英國科學家George Winter博士就發(fā)現(xiàn)潮濕的環(huán)境有利于傷口愈合。文獻表明:水凝膠敷料具有透氣保濕性，柔軟可以緩解疼痛，且更換時不會破壞已愈合的傷口組織。近期研宄證明水凝膠有利于創(chuàng)傷部位毛細血管新生以及毛囊表皮細胞的增殖和迀移。
[0005]依據(jù)水凝膠材料的來源，水凝膠可分為合成高分子水凝膠和天然高分子水凝膠以及二者結(jié)合的復(fù)合材料水凝膠。合成高分子水凝膠包括在聚氨酯膜上涂布丙烯酸(專利)聚乙烯醇(專利101980729，101337086)(市場已經(jīng)有商品化產(chǎn)品，冷敷寧)。天然高分子水凝膠專利包括殼聚糖水凝膠(102007169)海藻酸水凝膠(102105171，102100592)以及復(fù)合材料(101987207，102010488)，而關(guān)于透明質(zhì)酸鈉水凝膠創(chuàng)傷中的作用僅見于專利(1433432)和大量的理論研宄報道。
[0006]優(yōu)秀的輔料創(chuàng)傷水凝膠應(yīng)該具備以下幾方面表現(xiàn):(I)良好的組織相容性，有利創(chuàng)傷部位的細胞生長及細胞產(chǎn)物的產(chǎn)生(細胞因子)和發(fā)揮作用。(2)選擇性阻隔作用，阻止不良因子的侵入，防止體液丟失。(3)快速吸收創(chuàng)傷滲出液體，吸附去除由于創(chuàng)傷產(chǎn)生的不良因子(組織降解成份)。(4)有一定的強度、韌性和彈性模量。(5)便利臨床使用。
[0007]透明質(zhì)酸是β -D-N-乙酰氨基葡萄糖和β -D-葡萄醛酸相互結(jié)合的直鏈狀高分子多糖。它沒有種屬特異性，移植或注入到生物體時顯示優(yōu)良組織相容性。因此，透明質(zhì)酸鈉凝膠及改性透明質(zhì)酸鈉凝膠在骨關(guān)節(jié)炎、眼手術(shù)、面部除皺填充等部位得到了廣泛使用(4582865)號說明書、特開昭60-130601號公報、特開昭63-281660號公報、特公平6-37575號公報、特公平6-37575號公報、特公平6-69481號公報、特開平7-97401號公報、特開平
9-59303號公報。透明質(zhì)酸鈉凝膠組織相容性優(yōu)于已經(jīng)述及的人工合成材料及殼聚糖、海藻酸等幾種天然材料。因此，透明質(zhì)酸鈉水凝膠更具有市場商品化的價值。
[0008]透明質(zhì)酸水凝膠對傷口愈合作用有大量的文獻報道。盡管透明質(zhì)酸水凝膠具有良好的組織相容性并由此成為學者研宄的熱點，卻鮮見其商品化產(chǎn)品。宄其原因關(guān)鍵在于無論透明質(zhì)酸鈉水凝膠還是交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉水凝膠都缺乏強度和韌性，無法形成有效的片狀結(jié)構(gòu)供臨床使用。為此，我們想到了復(fù)合材料，現(xiàn)在的復(fù)合材料由透氣膜、無紡布、水凝膠、醫(yī)用膠黏劑幾層復(fù)合而成，其缺點是透氣性、透明性和吸水性均較差。本發(fā)明復(fù)合材料避開了通常層次疊加的方法，采用稀疏纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)作為骨架，交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠結(jié)合其間，形成類似鋼筋水泥結(jié)構(gòu)的水凝膠，該結(jié)構(gòu)即保持了透明質(zhì)酸鈉水凝膠特性又增加了強度和韌性，可以滿足臨床需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明是為了解決透明質(zhì)酸鈉水凝膠強度和韌性不足的問題，提供一種組織相容性好、強度高、透氣好吸收滲出液能力強、具有一定透明度的交聯(lián)透明質(zhì)酸水凝膠敷料。
[0010]本發(fā)明的目的是有下列技術(shù)方案實現(xiàn)的:本發(fā)明的敷料由交聯(lián)透明質(zhì)酸水凝膠和包埋在其中的網(wǎng)眼狀纖維結(jié)構(gòu)組成，網(wǎng)眼狀纖維展鋪于不銹鋼平面上，添加了交聯(lián)劑水溶液的透明質(zhì)酸鈉混勻，疊加于網(wǎng)眼狀纖維上，滾動加壓使透明質(zhì)酸鈉透過纖維網(wǎng)，在
10-70°C下交聯(lián)2小時，使網(wǎng)眼狀纖維和透明質(zhì)酸鈉凝膠成為一體，在這過程中10分鐘滾動加壓一次，趕出產(chǎn)生的氣泡，厚度0.3-3_。兩小時后流水沖洗兩個小時，洗脫殘留交聯(lián)劑。烤干凝膠后PBS非飽和水化，即飽和溶脹度的20-80%。剪切成所需面積封于耐熱塑料袋中，濕熱滅菌。
[0011]本發(fā)明可含有抗菌劑，可用含0.1-5%硝酸鈰(六合水)PBS替代PBS，硝酸鈰低毒，抑菌效果好，適合本產(chǎn)品。
[0012]本發(fā)明的另一目的是公開該水凝膠敷料的制作方法，其特征在于包括如下步驟:
[0013](I)網(wǎng)格材料的選擇:纖維材料可以是天然的亦可是人工合成的，包括不能降解纖維和可降解纖維網(wǎng)格，生物學評價纖維均不具有產(chǎn)生有害物質(zhì)的能力。纖維可透明狀亦可不透明狀。網(wǎng)格包括塑制成型和編織成型，編織網(wǎng)格纖維直徑不超過2_，纖維走向可經(jīng)瑋方向、斜向和環(huán)形(圖1)，網(wǎng)格的孔徑在0.5mm-30mm之間。
[0014](2)交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠前期制備:透明質(zhì)酸鈉為藥典規(guī)定的藥用級或注射級，分子量在50-500道爾頓。交聯(lián)方法包括物理方法、化學方法和自交聯(lián)方法。物理方法包括核、磁、光和電。化學方法所涉交聯(lián)劑包括含有雙醚基、雙醛基、雙氨基、雙巰基及雙烯鍵結(jié)構(gòu)的化合物。反應(yīng)可在酸性環(huán)境和堿性環(huán)境下進行，交聯(lián)度在0.4-2%之間。
[0015](3)網(wǎng)格骨架與交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠嵌合:展鋪于不銹鋼平臺，混均勻的交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠通過自制螺旋扎昆機擠出，成形為1mm直徑條狀凝膠，條狀凝膠同向置于帶狀纖維網(wǎng)格上方中部，用不銹鋼圓形棍反復(fù)滾動擠壓凝膠條透過網(wǎng)狀纖維的空格，凝膠條扁平狀嵌合于網(wǎng)狀纖維格之上。
[0016](4)片膠的成形:嵌合凝膠置于濕度大于50%、10-70°C的環(huán)境中不少于兩個小時，在這過程中用不銹鋼圓形棍反復(fù)滾動擠壓嵌合凝膠，減少氣泡的產(chǎn)生。
[0017](5)水洗:室溫下流動純凈水沖洗不少于2小時，去除殘留交聯(lián)劑。
[0018](6)干燥:凝膠在真空干燥箱(10-60°C )中干燥3小時。
[0019](7)水合:干燥凝膠浸泡在0.5mol PBS中，凝膠水合至100%溶脹度的20-80%。在該步驟中PBS中可含有0.5-5%硝酸鈰作為抑菌劑。
[0020](8)包裝:剪切水合后的水凝膠成為長方形，塑封于聚酯袋中。
[0021](9)滅菌:濕熱滅菌，121 °C，15分鐘。
[0022]本發(fā)明所用試劑及材料均為商品化產(chǎn)品。
[0023]本發(fā)明的積極效果在于交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉水凝膠的組織相容性優(yōu)于其它任何材料的產(chǎn)品，更加有利于創(chuàng)傷部位細胞的生長、迀移和愈合。本發(fā)明的水凝膠水合程度是可控的在20-80%，適合于損傷程度不同的傷口，可以充分吸收組織損傷滲出液體。本發(fā)明的交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉的交聯(lián)度可在0.5-2%調(diào)節(jié)，其彈性模量受人為控制，粘彈性不同適合于不同創(chuàng)面的傷口。本發(fā)明的交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠中包埋有纖維網(wǎng)，結(jié)構(gòu)類似于水泥中包埋了鋼筋，使交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉水凝膠具有了強度和韌性，可以滿足供臨床使用。
【附圖說明】
[0024]圖1不同的網(wǎng)格形式。
[0025]圖2條狀交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠通過機器和圓滾錕同向擠壓在網(wǎng)格上。
[0026]具體實施例方式
[0027]下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。
[0028]實施例1
[0029]取玻璃酸鈉10克(分子量約3X 16)在250ml的燒杯中，500 μ I的1，4 丁二醇二縮水甘油基醚(BDDE)溶解在40ml I %氫氧化鈉的250ml的燒杯中，將混合了 BDDE的堿液傾倒入具有透明質(zhì)酸鈉的燒杯中。充分混均后進入如圖2機器，擠