一種尼莫地平脂肪乳濃縮液、其制備方法及用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物學(xué)和制藥學(xué)領(lǐng)域，涉及尼莫地平脂肪乳濃縮液、其制備方法及用 途。
【背景技術(shù)】
[0002] 尼莫地平（Nimodipine)是第二代二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，可以通過血腦屏障而 作用于腦血管及神經(jīng)細(xì)胞，具有保護(hù)和促進(jìn)記憶、促進(jìn)智力恢復(fù)的作用，臨床上用于預(yù)防蛛 網(wǎng)膜下隙出血后的血管痙攣。尼莫地平的藥理特性是選擇性擴(kuò)張腦血管，而無盜血現(xiàn)象，在 增加腦血流量的同時(shí)不影響腦代謝。有抗抑郁和改善學(xué)習(xí)、記憶功能。另有降低紅血球脆 性，血漿粘稠性和抑制血小板聚集作用。臨床上用于預(yù)防和治療由于蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦 血管痙攣引起的缺血性神經(jīng)損傷以及老年性腦功能損傷、偏頭痛、突發(fā)性耳聾等疾病的治 療。
[0003] 尼莫地平水溶性差，其注射劑中加入了體積分?jǐn)?shù)20%以上的乙醇作為助溶劑，注 射時(shí)易產(chǎn)生局部刺激性，并且尼莫地平注射液放置過程中會(huì)有晶體析出，使用前需用熱水 使其溶解，醫(yī)患順應(yīng)性差。通過將尼莫地平制備成注射液用亞微乳制劑，能夠很好的解決上 述問題（陳繼平、榮蓉、李建文，等，（2008)，《中國(guó)藥劑學(xué)雜志》6 :234-241 ;張翠霞、王東凱、 趙鵬，等，（2007)，《藥物分析雜志》27 :539-541 ;李彩蘭、郭楊慶、曾玉蘭，（2011)，《求醫(yī)問 藥》9 :22-23 )。
[0004] 亞微乳，又稱脂肪乳或脂質(zhì)微球，是目前醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展較快的劑型，它主要是以脂 肪油為軟基質(zhì)，將藥物溶解在脂肪油里，通過磷脂乳化作用將其包裹于磷脂膜包封的乳球 中。能保護(hù)被包被的藥物，可提高藥物穩(wěn)定性、延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間、降低副作用等，具有一定 的緩釋性和靶向性，是一種理想的藥物載體。
[0005] 脂肪乳在熱力學(xué)及動(dòng)力學(xué)上均屬于不穩(wěn)定體系，工業(yè)生產(chǎn)中脂肪乳通過兩步乳化 法制備，涉及初乳制備、高壓均質(zhì)，制備過程對(duì)設(shè)備、工藝參數(shù)、輔料配比等有著嚴(yán)格的要 求，溫度、乳化時(shí)間、均質(zhì)壓力、循環(huán)次數(shù)和生產(chǎn)設(shè)備都對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響。這是由于直接 將脂肪乳的組成成分(磷脂、油、水等物料混合后，會(huì)發(fā)生油水分離現(xiàn)象，只有將這些物料， 經(jīng)過專用的均質(zhì)設(shè)備處理，如高壓均質(zhì)機(jī)，才能形成穩(wěn)定均一的乳液，在均質(zhì)過程中，物料 受到高頻振動(dòng)、空穴、剪切，以及沖擊等協(xié)調(diào)作用，最終被打散或細(xì)化為液體中的不溶相顆 粒Hiroko Shibata, et al. (2009) Int. J. Pharm. 378: 167-176 ;Dirk L. Teagarden, et al. (1996)Adv. Drug. Deliv. Rev. 20 :155-164),另外脂肪乳需要采用高壓滅菌法(李紅英，張洪瑤， 王智軍，等，（2006)沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，23:749-753 ;陳繼平、榮蓉、李建文，等，（2008)，《中 國(guó)藥劑學(xué)雜志》6 :234-241 )。
[0006] -種理想的尼莫地平脂肪乳，是制備工藝簡(jiǎn)單、無需特殊設(shè)備，可以通過微孔濾膜 方式除菌，以減低制備成本。同時(shí)，臨床應(yīng)用方便，加入生理鹽水等注射溶液，經(jīng)輕微振蕩后 能自發(fā)乳化，乳化后的制劑，平均粒徑在〇. 2 μ m左右，保持典型的脂肪乳特性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明人經(jīng)過深入的研究和創(chuàng)造性的勞動(dòng)，得到了一種尼莫地平脂肪乳濃縮液， 本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的尼莫地平脂肪乳濃縮液，與水混合后，不經(jīng)過均質(zhì)手段，即 可形成穩(wěn)定的乳液，可以有效地克服油-水分離現(xiàn)象。并且本發(fā)明產(chǎn)品能有效地克服不同 輔料間的密度差而帶來的制劑分層現(xiàn)象，由此獲得單相、透明、穩(wěn)定，遇水后能夠自發(fā)乳化 的尼莫地平脂肪乳濃縮液。由此提供了下述發(fā)明： 本發(fā)明涉及一種尼莫地平脂肪乳濃縮液，其包含： 主藥：尼莫地平， 油：中鏈脂肪酸甘油酯， 助溶劑：1，2-丙二醇， 低HLB值表面活性劑（4 < HLB < 9):磷脂，和 高HLB值表面活性劑（HLB > 12):聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚（35) 蓖麻油； 可選地，所述油還包含大豆油； 可選地，所述低HLB值表面活性劑還包含聚甘油油酸酯； 可選地，所述高HLB值表面活性劑還包含吐溫80。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述尼莫地平脂肪乳濃縮液，其特征在于如下的（1) 一（5)項(xiàng) 中的任意一項(xiàng)或者多項(xiàng)： (1) 所述尼莫地平的含量為0. 1 - 2. 5% (w/w);優(yōu)選為0. 1 - I. 5% (w/w); (2) 所述油的含量為45 - 85% (w/w);優(yōu)選為50 - 70% (w/w); (3) 所述助溶劑的含量為5 - 30% (w/w);優(yōu)選為5 - 20% (w/w); (4) 所述低HLB值表面活性劑的含量為5% - 15% (w/w); (5) 所述高HLB值表面活性劑的含量為5% - 20% (w/w)。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的尼莫地平脂肪乳濃縮液，其特征在于如下的（1)一（9)項(xiàng) 中的任意一項(xiàng)或者多項(xiàng)： (1) 所述尼莫地平的含量為〇· 1 - I. 5% (w/w)，優(yōu)選為0· 25 - 0· 7% (w/w); (2) 所述中鏈脂肪酸甘油酯的含量為20% - 70% (w/w)，優(yōu)選為25% - 70% (w/w); (3) 所述大豆油的含量為0 - 50% (w/w)，優(yōu)選為0 - 30% (w/w); (4) 所述1，2-丙二醇的含量為5% - 15% (w/w)，優(yōu)選為8% - 12% (w/w); (5) 所述磷脂的含量為5% - 15% (w/w)，優(yōu)選為7% - 12% (w/w); (6) 所述聚甘油油酸酯的含量為0 - 8% (w/w)，優(yōu)選為0 - 5% (w/w); (7) 所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的含量為0 - 15% (w/w)，優(yōu)選為0 - 11% (w/ w)； (8) 所述吐溫80的含量為0 - 15% (w/w)，優(yōu)選為0 - 10% (w/w); (9) 所述聚氧乙烯醚（35)菌麻油的含量為0 - 15% (w/w)，優(yōu)選為0 - 10% (w/w)。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的尼莫地平脂肪乳濃縮液，其特征在于如下的（1)一（7)項(xiàng) 中的任意一項(xiàng)或者多項(xiàng)： (1)所述尼莫地平脂肪乳濃縮液不含水或含水量低于1% ; (2) 所述尼莫地平脂肪乳濃縮液不含糖類； (3) 所述尼莫地平脂肪乳濃縮液不含糊精； (4) 所述尼莫地平脂肪乳濃縮液其制備方法不包含除去或者降低水分的步驟(例如旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)、噴霧干燥或冷凍干燥）； (5) 可選地，所述尼莫地平脂肪乳濃縮液還包含抗氧化劑；具體地，所述抗氧化劑選自 油酸、油酸鈉、維生素 E和維生素 A的任意一種或多種； (6) 所述尼莫地平脂肪乳濃縮液為透明、單相溶液； (7) 所述尼莫地平脂肪乳濃縮液采用0. 22 μ m微孔濾膜方式除菌。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的尼莫地平脂肪乳濃縮液，其組分和含量如下面1) 一 2) 組中的任意一組所示： 1) 尼莫地平 0. 25 - 0. 7克 中鏈脂肪酸甘油酯 25~70克 大豆油 （Γ30克 1，2-丙二醇 8~12克 大豆卵磷脂 7~12克 聚甘油油酸酯 （Γ5克 聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯 7~11克 吐溫80 3~10克； 油酸 （Γ0. 3克 油酸鈉 （Γ0. 3克 維生素 E 0-0. 3克； 2) 尼莫地平 0. 25 - 0. 7克 中鏈脂肪酸甘油酯 65~70克 1，2-丙二醇 8~12克 大豆卵磷脂 7. 5~12克 聚甘油油酸酯 （Γ5克 聚氧乙烯醚（35)蓖麻油 8~10克 油酸 （Γ0. 3克 油酸鈉 （Γ0. 3克 維生素 E 0-0. 3克。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的尼莫地平脂肪乳濃縮液，其組分和含量如下面的（1) 一 (5)組中的任意一組所示： (1) 尼莫地平 0. 25克 中鏈脂肪酸甘油酯 29克 大豆油 29克 1，2-丙二醇 8. 7克 大豆卵磷脂 10克 聚甘油油酸酯 3. 3克 聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯 10. 6克 吐溫80 8. 7克 油酸 0.25克 維生素 E 0. 2克； (2) 尼莫地平 0. 5克 中鏈脂肪酸甘油酯 67克 1，2-丙二醇 8. 3克 大豆卵磷脂 7. 5克 聚甘油油酸酯 4. 2克 聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯 8. 3克 吐溫80 4克 油酸 0.2克； (