一種伊維菌素脂肪乳濃縮液、其制備方法及用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物學(xué)和制藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一種伊維菌素脂肪乳濃縮液、其制備方法 及用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 伊維菌素（Ivermectin, IVM)是美國Merck公司開發(fā)出的第一個阿維菌素類藥物 衍生物，與阿維菌素比，IVM毒性更小，更穩(wěn)定。國外，IVM己被廣泛應(yīng)用于豬、牛、羊、兔、馬、 駱駝、鹿、狐貍等多種經(jīng)濟動物和犬、貓等寵物。1996年，在全球獸藥原料和制劑銷售額中， IVM原料藥及其主要制劑一害獲滅的銷售額均為首位，分別達到7. 5億美元和7. 35億美 元。此外，IVM還被用于防治人的絲蟲和人螨蟲病。1996年，全球用過IVM的人達60多萬。 在國內(nèi)，IVM作為獸藥己在家畜和寵物中開始廣泛使用。
[0003] 伊維菌素水溶性差（4μ g/ml)，為增強伊維菌素溶解度，專利CN101623256A公開 的伊維菌素納米組合物，使用了大量的Tween-80 (除水相外，Tween-80含量高達65. 96%)， 給動物安全性帶來巨大風(fēng)險。脂肪乳(又稱脂質(zhì)微球）是目前醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展較快的劑型，能 保護被包被的藥物，可提高藥物穩(wěn)定性、延長藥物作用時間、降低副作用等，具有一定的緩 釋性和靶向性。
[0004] 脂肪乳在熱力學(xué)及動力學(xué)上均屬于不穩(wěn)定體系，制備過程對設(shè)備、工藝參數(shù)、輔料 配比等有著嚴格的要求，如專利CN101590016A、CN101773470A公開的伊維菌素亞微乳制 劑，就是典型的脂肪乳，制備過程需要初乳、高壓均質(zhì)等工藝。另外，現(xiàn)有的脂肪乳需要專門 設(shè)備在高壓下滅菌。本技術(shù)領(lǐng)域人員所熟知的，脂肪乳產(chǎn)品需在2~8°C條件下保存，并且要 嚴格避免冷凍，我國養(yǎng)殖區(qū)多分布于北方，這給冬季的運輸、儲存帶來不便。
[0005] -種理想的伊維菌素脂肪乳，是能保持脂質(zhì)微球的特性，同時具有制劑穩(wěn)定性高、 外觀透明清澈、工藝簡單、無需特殊設(shè)備，可以通過微孔濾膜方式除菌，以降低生產(chǎn)成本。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明人經(jīng)過深入的研究和創(chuàng)造性的勞動，得到了一種伊維菌素脂肪乳濃縮液， 本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的伊維菌素脂肪乳濃縮液，與水混合后，不經(jīng)過均質(zhì)手段，即 可形成穩(wěn)定的乳液，可以有效地克服油-水分離現(xiàn)象，并且能有效地克服不同輔料間的密 度差而帶來的制劑分層現(xiàn)象，由此獲得單相、透明、穩(wěn)定，遇水后能夠自發(fā)乳化的脂肪乳 濃縮液，特別是一種伊維菌素脂肪乳濃縮液。由此提供了下述發(fā)明： 本發(fā)明的一個方面涉及一種伊維菌素脂肪乳濃縮液，其包含： 主藥：伊維菌素， 油：中鏈脂肪酸甘油酯， 助溶劑：1，2-丙二醇， 低HLB值表面活性劑（4 < HLB < 9):磷脂，和 高HLB值表面活性劑（HLB3 12):聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚（35) 蓖麻油； 可選地，所述油還包含大豆油； 可選地，所述低HLB值表面活性劑還包含聚甘油油酸酯； 可選地，所述高HLB值表面活性劑還包含吐溫80。
[0007] 根據(jù)本發(fā)明任一項所述的伊維菌素脂肪乳濃縮液，其特征在于如下的（1)一（5)項 中的任意一項或者多項： (1) 所述伊維菌素的含量為1 一 20% (w/w)，優(yōu)選為5 - 15% (w/w); (2) 所述油的含量為45 - 85% (w/w)，優(yōu)選為50 - 70% (w/w); (3) 所述助溶劑的含量為5 - 30% (w/w)，優(yōu)選為5 - 20% (w/w); (4) 所述低HLB值表面活性劑的含量為5% - 20% (w/w); (5) 所述高HLB值表面活性劑的含量為5% - 20% (w/w)。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明任一項所述的伊維菌素脂肪乳濃縮液，其特征在于如下的（1)一（9)項 中的任意一項或者多項： (1) 所述伊維菌素的含量為5 - 15% (w/w)，優(yōu)選為7. 5 - 12% (w/w); (2) 所述中鏈脂肪酸甘油酯的含量為20% - 70% (w/w)，優(yōu)選為25% - 65% (w/w); (3) 所述大豆油的含量為0 - 50% (w/w)，優(yōu)選為0 - 30% (w/w); (4) 所述 1，2-丙二醇的含量為 5%-15% (w/w)，優(yōu)選為 7. 5%-10% (w/w); (5) 所述磷脂的含量為5% - 15% (w/w)，優(yōu)選為6. 5% - KX 5% (w/w); (6) 所述聚甘油油酸酯的含量為0 - 8% (w/w)，優(yōu)選為0 - 5% (w/w); (7) 所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的含量為0 - 15% (w/w)，優(yōu)選為0 - 10% (w/ w)； (8) 所述吐溫80的含量為0 - 15% (w/w)，優(yōu)選為0 - 10% (w/w); (9) 所述聚氧乙烯醚（35)菌麻油的含量為0 - 15% (w/w)，優(yōu)選為0 - 10% (w/w)。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明任一項所述的伊維菌素脂肪乳濃縮液，其特征在于如下的（1)一（5)項 中的任意一項或者多項： (1) 所述的伊維菌素脂肪乳濃縮液不含水或含水量低于1% ; (2) 所述的伊維菌素脂肪乳濃縮液不含糖類； (3) 所述的伊維菌素脂肪乳濃縮液不含糊精； (4) 所述的伊維菌素脂肪乳濃縮液其制備方法不包含除去或者降低水分的步驟(例如 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、噴霧干燥或冷凍干燥）； (5) 可選地，所述伊維菌素脂肪乳濃縮液還包含抗氧化劑；具體地，所述抗氧化劑選自 油酸、油酸鈉、維生素 E和維生素 A的任意一種或多種； (6) 所述的伊維菌素脂肪乳濃縮液為透明、單相溶液。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明任一項所述的伊維菌素脂肪乳濃縮液，其組分和含量如下面1) 一 2) 組中的任意一組所示： 1) 伊維菌素 7. 5~12克 中鏈脂肪酸甘油酯 25~65克 大豆油 （Γ30克 1，2-丙二醇 7. 5~10克 大豆卵磷脂 6. 5~10. 5克 聚甘油油酸酯 （Γ5克 聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯 5~10克 吐溫80 2~10克 油酸 （Γ0. 3克 油酸鈉 （Γ0. 3克 維生素 E 0-0. 3克； 2) 伊維菌素 7. 5~12克 中鏈脂肪酸甘油酯 55~65克 1，2-丙二醇 9~10克 大豆卵磷脂 6. 5~10. 5克 聚甘油油酸酯 （Γ5克 聚氧乙烯醚（35)蓖麻油 8~10克 油酸 （Γ0. 3克 油酸鈉 （Γ0. 3克 維生素 E 0-0. 3克。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明任一項所述的伊維菌素脂肪乳濃縮液，其組分和含量如下面的（1) 一 (4)組中的任意一組所示： (1) 伊維菌素 7. 6克 中鏈脂肪酸甘油酯（Capmul MCM，Abitec) 26. 6克 大豆油 26. 6克 1，2-丙二醇 8. 3克 大豆卵磷脂 9. 4克 聚甘油油酸酯 3. 1克 聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 10克 吐溫80 8. 2克 油酸 〇. 1克 維生素 E 0. 1克； (2) 伊維菌素 10. 8克 中鏈脂肪酸甘油酯（Capmul MCM，Abitec) 60克 1，2-丙二醇 7. 5克 大豆卵磷脂 6. 7克 聚甘油油酸酯 3. 7克 聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 7. 4克 吐溫80 3. 7克 油酸 0. 1克 維生素 E 0. 1克； (3) 伊維菌素 11. 7克 中鏈脂肪酸甘油酯（Capmul MCM，Abitec) 59. 7克 1，2-丙二醇 9. 4克 大豆卵磷脂 10. 5克 聚氧乙烯醚（35)菌麻油（Cremophor EL, BASF) 8. 7克； (4) 伊維菌素 10. 9克 中鏈脂肪酸甘油酯（Crodamol，GTCC) 60. 6克 1，2-丙二醇 9克 大豆卵磷脂 6. 7克 聚甘油油酸酯 4. 5克 聚氧乙烯醚（35)菌麻油（Cremophor EL, BASF) 8· 2克 油酸鈉 0. 1克。
[0012] 需要說明的是，上述的1) 一 2)組或者（1) 一（4)組中的單位克表示各組分之間 的比例，如果修改為其它的重量單位，包括但不限于，例如千克等，也均在本發(fā)明的保護范 圍之內(nèi)。
[0013] 本發(fā)明的再一方面涉及一種伊維菌素脂肪乳，其由本發(fā)明中任一項所述的伊維菌 素脂肪乳濃縮液加注射用水自乳化制得；具體地，所述伊維菌素脂肪乳平均粒徑為0. 01 - 〇· 7 μ m ;優(yōu)選為 0· 1 - 0· 4 μ m ;更優(yōu)選地，為 0· 11 - 0· 24 μ m。
[0014] 本發(fā)明的伊維菌素脂肪乳濃縮液遇水稀釋后，可自發(fā)乳化為伊維菌素脂肪乳。
[0015] 本發(fā)明的再一方面涉及本發(fā)明中任一項所述的伊維菌素脂肪乳濃縮液的制備方 法，包括下述步驟： 1) 在20 - 45°C，將低HLB值表面活性劑加入油，在1000 - 1000 Orpm條件下，攪拌至 形成透明清亮溶液； 2) 在20 - 45°C條件下，將伊維菌素、助溶劑、高HLB值表面活性劑、及可選的抗氧化劑 加入步驟1)產(chǎn)物，在并在200 - 2000rpm攪拌條件下持續(xù)攪拌，直至整個體系呈透明清亮 狀，經(jīng)0. 22 μ m微孔濾膜除菌后，最終獲得伊維菌素脂肪乳濃縮液。
[0016] 關(guān)于步驟1)或步驟2)中所使用的油、低HLB值表面活性劑、高HLB值表面活性劑 和助溶劑，其中水分含量要低于1%，或者沒有游離水的存在。
[0017] 步驟2)中的產(chǎn)品，在不經(jīng)過除去或者降低水分的步驟(例如旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、噴霧干燥或 冷凍干燥)，含水量低于1% (按重量百分比計)。
[0018] 本發(fā)明的再一方面涉及本發(fā)明中任一項所述的伊維菌素脂肪乳濃縮液或者本發(fā) 明的伊維菌素脂肪乳制劑在防治禽畜的胃腸道線蟲病、牛皮蠅蛆、紋皮蠅蛆、羊鼻蠅蛆、羊 癢螨病和豬疥螨病，及其他寄生性昆蟲病中的應(yīng)用。
[0019] 本發(fā)明涉及的部分術(shù)語的解釋： 本發(fā)明中，對于各個組分的含量的百分比，如果沒有特別說明，均指占藥物組合物總重 量的重量百分比（w/w)。
[0020] 發(fā)明的有益效果 本發(fā)明產(chǎn)品流動性好，不掛壁，外觀呈單相、透明、清亮狀，反復(fù)凍融后不會發(fā)生制劑分 層現(xiàn)象；本發(fā)明的產(chǎn)品遇水形成伊維菌素脂肪乳體系過程中，僅需要輕微振蕩即能自發(fā)乳 化，使用時經(jīng)生理鹽水等水溶液稀釋并輕微振蕩后，能夠自發(fā)乳化為脂肪乳體系。
[0021] 本發(fā)明的產(chǎn)品，所用輔料為藥用級，安全性高，環(huán)境友好。本發(fā)明制備工藝簡單，僅 涉及普通攪拌過程，易于運輸、儲存，極具應(yīng)用前景。
[0022]
【具體實施方式】 下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明的實施方案進行詳細描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理 解，