一種注射用氨芐西林鈉舒巴坦鈉制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種注射用氨芐西林鈉舒巴坦鈉制劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】
[0002] 注射用氨芐西林鈉舒巴坦鈉為復(fù)方制劑，其組份為氨芐西林鈉和舒巴坦鈉均勻混 合的無(wú)菌粉末。
[0003] 氨芐西林鈉，化學(xué)名為：（2S，5R，6R)-3,3-二甲基-6[? -2-氨基-2-苯乙酰胺 基]-7-氧代-4-硫代-1-氨雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷-2-鉀酸鈉鹽。分子式A16H18N3NaO4S，分 子量：371. 39。氨芐西林鈉是一種最早應(yīng)用的半合成青霉素類抗生素，適用于治療由敏感細(xì) 菌所引起的感染。典型的適應(yīng)癥包括：鼻竇炎、中耳炎、會(huì)厭炎、細(xì)菌性肺炎等上、下呼吸道 感染；尿路感染、腎盂腎炎；腹膜炎、膽囊炎、子宮內(nèi)膜炎、盆腔蜂窩織炎等腹腔內(nèi)感染；細(xì) 菌性菌血癥；皮膚、軟組織、骨、關(guān)節(jié)感染；淋球菌感染。
[0004] 舒巴坦鈉，化學(xué)名為（2S，5R) -3, 3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)【3. 2. 0】 庚烷-2-羧酸鈉-4, 4-二氧化物。分子式：C8HltlNNaO5S,分子量：255. 23。舒巴坦鈉是由人 工合成的不可逆性競(jìng)爭(zhēng)型內(nèi)酰胺酶抑制劑。
[0005] 青霉素是世界上第一個(gè)應(yīng)用于臨床的抗感染類藥物，是人類最早發(fā)現(xiàn)的抗生素， 1928年英國(guó)倫敦大學(xué)圣瑪莉醫(yī)學(xué)院（現(xiàn)屬倫敦帝國(guó)學(xué)院）細(xì)菌學(xué)教授弗萊明在實(shí)驗(yàn)室中 發(fā)現(xiàn)青霉菌具有殺菌作用，1938年由牛津大學(xué)的錢恩、弗洛里及希特利（NormanHeatley， 1911-2004)領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)提煉出來(lái)。
[0006] 青霉素（Penicillin，或音譯盤尼西林）是指分子中含有青霉烷、能破壞細(xì)菌的細(xì) 胞壁并在細(xì)菌細(xì)胞的繁殖期起殺菌作用的一類抗生素，是由青霉菌中提煉出的抗生素。青 霉素類抗生素是與青霉素具有相似的作用機(jī)理的e-內(nèi)酰胺類抗生素的總稱。青霉素類抗 生素化學(xué)結(jié)構(gòu)通式如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種注射用氨芐西林鈉舒巴坦鈉制劑，其特征在于：所述注射用氨芐西林鈉舒巴坦 鈉制劑由高純度的氨芐西林鈉和高純度的舒巴坦鈉均勻混合而成，氨芐西林鈉與舒巴坦鈉 的重量比為2~4:1。
2. -種注射用氨芐西林鈉舒巴坦鈉制劑的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：（1) 制備高純度的氨芐西林鈉；⑵制備高純度的舒巴坦鈉；（3)按照氨芐西林鈉與舒巴坦鈉的 重量比2~4:1稱取氨芐西林鈉和舒巴坦鈉，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下在混粉機(jī)中混勻；（4)將氨芐西 林鈉舒巴坦鈉混粉分裝入經(jīng)過(guò)滅菌處理的注射劑瓶中，經(jīng)充氮，加塞，乳蓋，包裝，檢驗(yàn)，入 庫(kù)，制得注射用氨芐西林鈉舒巴坦鈉制劑；其中高純度的氨芐西林鈉按照以下步驟制備： ① 混合酸酐的制備：在二氯甲烷中，在溫度l〇_15°C快速攪拌下加入鄧鹽，同時(shí)加入 N，N-二甲基乙酰胺，降溫到(TC時(shí)，加入2, 6-二甲基吡啶，繼續(xù)降溫至-30~-38°C，10分 鐘內(nèi)勻速加入特戊酰氯，控制混酐溫度，進(jìn)行保溫反應(yīng)，結(jié)束后降溫至_50°C時(shí)加入異辛酸， 繼續(xù)降溫至-50 °C備用； ② 6-氨基青霉烷酸鹽液的制備：在二氯甲烷中，加入純化水和異丙醇，攪拌，降溫至 0-6 °C時(shí)加入6-氨基青霉烷酸，在20分鐘內(nèi)勻速加入三乙胺，溫度控制在0-3 °C，反應(yīng)30分 鐘，6-氨基青霉烷酸溶解完全后，降溫至-15°C備用； ③ 縮合反應(yīng)：將6-氨基青霉烷酸鹽液轉(zhuǎn)至混合酸酐，轉(zhuǎn)完成鹽液后，在低溫下進(jìn)行縮 合反應(yīng)，當(dāng)6-氨基青霉烷酸的殘留量< 0. 5%時(shí)，反應(yīng)結(jié)束； ④ 水解反應(yīng)：將縮合反應(yīng)后溶液加入到純化水中，快速攪拌，勻速加入鹽酸，控制水解 溫度，攪拌10分鐘后，檢測(cè)水相PH值，停止攪拌，靜置10分鐘，取水相。 ⑤ 氨芐西林的結(jié)晶：在結(jié)晶釜中加入磷酸二氫鉀緩沖液，在攪拌下同時(shí)緩慢加入水相 和氨水，控制氨水滴加速度，控制加堿期間溫度，加完堿后降溫析晶，攪拌，靜置，抽慮，分別 用水和丙酮洗滌，真空干燥得氨芐西林； ⑥ 氨芐西林溶液的制備：在二氯甲烷中，加入三乙胺，攪拌均勻，降溫到0°C，加入氨芐 西林，攪拌至完全溶解，溶液經(jīng)膜濾除菌后，并用二氯甲烷和三乙胺的混和液沖洗過(guò)濾時(shí)氨 芐西林經(jīng)過(guò)的管道，合并濾液和洗液； ⑦ 異辛酸鈉溶液的制備：在乙酸甲酯中加入異辛酸鈉，攪拌至完全溶解，溶液經(jīng)膜濾除 菌后，并用乙酸甲酯沖洗過(guò)濾時(shí)異辛酸鈉經(jīng)過(guò)的管道，合并濾液和洗液； ⑧ 氨芐西林鈉的結(jié)晶：將氨芐西林溶液降溫，在快速攪拌下，加入少量異辛酸鈉溶液， 攪拌10分鐘后，邊攪拌邊緩慢提高溶液溫度至結(jié)晶溫度，攪拌30分鐘，保持結(jié)晶溫度，再緩 慢加入其余的異辛酸鈉溶液，加完異辛酸鈉溶液后，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，抽濾，濾餅用乙酸甲 酯洗滌，真空干燥得到高純度的氨芐西林鈉。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射用氨芐西林鈉舒巴坦鈉制劑的制備方法，其特征在于： 所述步驟①中鄧鹽與二氯甲烷的重量比為1:4~5, N，N-二甲基乙酰胺的重量為鄧鹽的 40~50%，2, 6-二甲基吡啶的重量為鄧鹽的2. 5~3%，鄧鹽與特戊酰氯的摩爾比為1:1~ 1. 1，異辛酸的重量為鄧鹽的2. 4~2. 8%，混酐溫度控制在-15°C~-20°C，保溫反應(yīng)時(shí)間為 60分鐘。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射用氨芐西林鈉舒巴坦鈉制劑的制備方法，其特征在于： 所述步驟②中6-氨基青霉烷酸與二氯甲烷的重量比為1:1. 5~1. 8,純化水的重量為6-氨 基青霉烷酸的15~20%，異丙醇的重量為6-氨基青霉烷酸的70~85%，6-氨基青霉烷酸 與三乙胺的摩爾比為1:1.05~I. 15。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射用氨芐西林鈉舒巴坦鈉制劑的制備方法，其特征在于： 所述步驟③中控制接料時(shí)間為20~28分鐘，縮合反應(yīng)溫度為-30°C~_38°C，縮合反應(yīng)時(shí) 間為120分鐘。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射用氨芐西林鈉舒巴坦鈉制劑的制備方法，其特征在于： 所述步驟④中純化水預(yù)冷至15°C，鹽酸加入時(shí)間為10分鐘，控制水解溫度為5~10°C，檢 測(cè)水相pH值為1.0~1.2。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射用氨芐西林鈉舒巴坦鈉制劑的制備方法，其特征在于： 所述步驟⑤中磷酸二氫鉀緩沖液的pH為4. 8-5. 0,氨水濃度為10-15%，控制氨水滴加速度 使pH保持在4. 8-5. 0,加堿期間溫度控制在5-10°C，析晶溫度為0_5°C，攪拌時(shí)間為1小時(shí)， 靜置時(shí)間為1小時(shí)，真空干燥溫度為45°C，真空干燥時(shí)間為3小時(shí)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射用氨芐西林鈉舒巴坦鈉制劑的制備方法，其特征在于： 所述步驟⑥中氨節(jié)西林與二氯甲燒的重量比為1:3. 3~3. 9,三乙胺的重量為氨節(jié)西林的 40~50%，混和液中二氯甲烷和三乙胺的體積比為15-17:1 ;步驟⑦中乙酸甲酯與異辛酸 鈉的重量比為3. 8~4. 2:1，異辛酸鈉的重量為氨芐西林的65-75%。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射用氨芐西林鈉舒巴坦鈉制劑的制備方法，其特征在于： 所述步驟⑧中氨芐西林溶液降溫到-5°C~-10°C，第一次異辛酸鈉溶液加入量為異辛酸鈉 溶液總量的〇. 58~1. 5%，結(jié)晶溫度為10-15°C，真空干燥溫度為40-45°C，真空干燥壓力 為-0. 09MPa，真空干燥時(shí)間為5-6小時(shí)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射用氨芐西林鈉舒巴坦鈉制劑的制備方法，其特征在于： 所述高純度的舒巴坦鈉按照以下步驟制備： (a) 將舒巴坦酸和無(wú)水乙酸鈉溶于純化水和正丁醇的溶液中，攪拌至完全溶解，活性 炭脫色后一起轉(zhuǎn)移進(jìn)蒸餾結(jié)晶裝置的蒸餾瓶中，在-0. 〇9MPa的真空條件下，100°C水浴減 壓蒸餾，根據(jù)餾液量補(bǔ)加等量的正丁醇，待晶核形成時(shí)，養(yǎng)晶15分鐘，繼續(xù)蒸餾至結(jié)晶液水 分少于1%，停止加熱，冷卻至室溫，抽濾，用正丁醇洗滌濾餅，干燥濾餅得到舒巴坦鈉粗品； 舒巴坦酸與無(wú)水乙酸鈉的摩爾比為1:1-1. 05,純化水的重量為舒巴坦酸的1. 5倍，正丁醇 的重量為舒巴坦酸的78-83% ; (b) 將舒巴坦鈉粗品溶于20倍的純化水中，加入0.1 moI/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH為 2. 0-3. 0,攪拌析出不溶物，過(guò)濾，經(jīng)純化水洗滌后得到固體；將得到的固體用乙酸乙酯和石 油醚的混合物溶解，用DM-301大孔吸附樹脂吸附，再用乙醇和乙酸乙酯的混合物作為洗脫 劑洗脫純化，收集洗脫液，將所得的洗脫液用0. lmol/L碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH為5. 5-6. 5,析出 固體，離心機(jī)離心20分鐘，用異丙醇洗滌，在50-60°C真空干燥4-6小時(shí)得到高純度的舒巴 坦鈉；乙酸乙酯和石油醚的混合物的重量為舒巴坦鈉粗品的16倍，混合物中乙酸乙酯與石 油醚的體積比3:2,洗脫劑中乙醇與乙酸乙酯的體積比1:5。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種注射用氨芐西林鈉舒巴坦鈉制劑及其制備方法，該注射用氨芐西林鈉舒巴坦鈉制劑由高純度的氨芐西林鈉晶體和高純度的舒巴坦鈉均勻混合而成，氨芐西林鈉與舒巴坦鈉的重量比為2～4:1。本發(fā)明的注射用氨芐西林鈉舒巴坦鈉制劑具有純度高，雜質(zhì)少，穩(wěn)定性高，不易過(guò)敏等優(yōu)點(diǎn)。
【IPC分類】C07D499-68, A61K9-14, C07D499-16, A61K31-43, C07D499-86, A61P31-04
【公開號(hào)】CN104644629
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510040538
【發(fā)明人】左麗華, 嚴(yán)正人, 胡衛(wèi)國(guó), 郝瑞霞, 王欣, 王利杰, 劉丹, 楊京霞, 李顏茹, 陳宇東, 傅苗青, 胡國(guó)勝
【申請(qǐng)人】華北制藥股份有限公司, 華北制藥集團(tuán)先泰藥業(yè)有限公司, 浙江長(zhǎng)典醫(yī)藥有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請(qǐng)日】2015年1月27日