一種鹽酸坦洛新緩釋微丸制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種緩釋微丸制劑，特別是一種鹽酸坦洛新的緩釋微丸制劑及其制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸坦洛新，又稱鹽酸坦索羅半，化學(xué)名稱5_[ (2R) _2_ [2_ (2_乙氧基苯氧基）乙 基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽。本品用于治療前列腺增生癥，對尿道、膀胱頸 及前列腺平滑肌具有高選擇性阻斷作用，是目前治療具有下尿路癥狀的前列腺增生最有效 的藥物。但是當(dāng)以普通片或膠囊給藥時，在體內(nèi)快速釋放導(dǎo)致血藥濃度突然升高，這是其產(chǎn) 生直立性低血壓副作用的主要原因。為了避免上述副作用，研究者進行了各種嘗試。
[0003] CN101128190公布了一種鹽酸坦洛新的控釋片劑，這種控釋片在一定程度上使鹽 酸坦洛新的體內(nèi)吸收趨于平穩(wěn)，但是這種控釋片的個體差異較大，仍存在改進的空間。
[0004] 研究者通過研究發(fā)現(xiàn)，采用微丸與緩釋技術(shù)相結(jié)合的方法能夠保證鹽酸鹽洛新的 緩慢吸收，同時降低個體差異。日本山之內(nèi)制藥公司進行了這樣的嘗試，在其申請的專利 EP533297中公開了鹽酸坦洛新緩釋微丸的組成，包含鹽酸坦洛新、微晶纖維素和釋放控制 齊U，用這種技術(shù)上市的鹽酸坦洛新緩釋膠囊(商品名"哈樂"）顯著改善了鹽酸坦洛新在胃腸 道的釋放速率，減少了不良反應(yīng)的發(fā)生。但是這種制劑的吸收受飲食影響，即空腹患者和進 食患者服用后的藥物生物吸收度或生物利用度的差異，正如哈樂說明書中的：在空腹條件 下，達血藥峰濃度的時間是4-5小時，而在飽腹條件下，達血藥峰濃度的時間是6-7小時。
[0005] 因此，有研究者通過在微丸外包腸溶性包衣來改善鹽酸坦洛新的體內(nèi)藥物生物吸 收：CN101695478公開了一種鹽酸坦索羅辛緩釋微丸，它由含藥素丸包衣而得，素丸包含微 晶纖維素、可溶性淀粉、乳糖和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，兩層包衣液分別為緩釋包衣材料蘇麗 絲和腸溶包衣材料K 〇lic〇at-MAE30DP。該緩釋微丸的制備工藝為：先制備空白微丸，主藥 以包衣方式包裹于空白微丸外層，再進行緩釋層及腸溶層包衣，需要制備微丸一次，包衣三 次，制備工藝復(fù)雜，質(zhì)量可控性差，并且含藥包衣含量均勻性難以保證。
[0006] CN102970985公開了一種包含坦洛新或其藥學(xué)可接受的鹽的控釋藥物組合物及 包含所述藥物組合物的口服制劑，其微丸含有坦洛新或其藥學(xué)可接受的鹽的芯、在所述芯 上形成的控釋聚合物包衣層和在所述控釋聚合物包衣層上形成的腸溶性聚合物外層。該口 服制劑包括了至少兩組含不同包衣厚度的微丸，工藝復(fù)雜，生產(chǎn)周期較長，生產(chǎn)操作性差， 生產(chǎn)成本高。
[0007] 目前，大部分含有鹽酸坦洛新的常規(guī)緩釋制劑利用腸溶性包衣來控制藥物的釋放 部位，在經(jīng)過了胃部后，由于腸溶衣膜的快速降解，其內(nèi)容物容易造成大量鹽酸坦洛新同時 釋放，從而造成藥物在服用2?4小時產(chǎn)生突釋現(xiàn)象，其直接的不良反應(yīng)就是造成直立性低 血壓。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 因此，需要設(shè)計一種工藝簡單，并且能夠有效控制鹽酸坦洛新在體內(nèi)釋放的緩釋 制劑，通過控制從胃到腸的釋放，減少由于鹽酸坦洛新在短時間內(nèi)大量吸收所引起的不良 反應(yīng)，同時克服生物個體差異和進食對藥物吸收的影響。
[0009] 為了實現(xiàn)該目的，本發(fā)明提供了一種鹽酸坦洛新緩釋微丸制劑，所述微丸包含有 鹽酸坦洛新的緩釋丸芯、緩釋包衣層和腸溶包衣層，其中， (1)組成緩釋丸芯的成分包括：鹽酸坦洛新0. 1?1. 〇%、腸溶致孔材料10. 0?43. 9%、 填充劑40. 0?70. 0%、粘合劑I. 0?10. 0%、緩釋材料15. 0?30. 0%， 其中，所述的腸溶致孔材料選自Kollicoat?MAE100P、Kollicoat?MAE30DP、 Eudragit?L30D_55 和 Eudragit?L100_55 中的任意一種或多種； 所述的填充劑選自交聯(lián)聚維酮、淀粉、乳糖、甘露醇和微晶纖維素中的任意一種或多 種； 所述的黏合劑選自聚維酮K-30、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉中的任意一種或多 種； 所述的緩釋材料選自 Eudragit?NE40D、Kollicoat?SR30D、Eudragit?RS30D、 Eudragit?RL30D、Surelease?E-7_19040 和 Eudragit?NE30D 中的任意一種或多種； ⑵所述緩釋包衣層的包衣材料選自Eudragit?NE40D、Kollicoat?SR30D、 Eudragit?RS30D、Eudragit?RL30D、Surelease?E-7_19040 和 Eudragit?NE30D 中的任意一 種或多種； ⑶所述腸溶包衣層的包衣材料選自Eudragit?L30D-55、Kollicoat?MAE100P、 Kollicoat?MAE30DP、Acryl-EZE?93A 中的任意一種或多種。
[0010] 優(yōu)選地，所述的鹽酸坦洛新緩釋微丸制劑， (1) 組成緩釋丸芯的成分優(yōu)選為：鹽酸坦洛新〇· 1?I. 0%、Eudragit?L100-55 KX 0? 43. 9%、微晶纖維素 40. 0 ?70. 0%、羥丙甲纖維素 E5 L 0 ?10. 0%、Eudragit?NE30D 15. 0 ? 30. 0% ； (2) 所述緩釋包衣層的包衣材料優(yōu)選為Eudragit?NE30D ; (3) 所述腸溶包衣層的包衣材料優(yōu)選為Acryl-EZE?93A。 toon] 更優(yōu)選地，所述的鹽酸坦洛新緩釋微丸制劑，組成緩釋丸芯的成分更優(yōu)選為：鹽酸 坦洛新 〇· 1 ?〇· 5%、Eudragit?L100-55 10. 0 ?25. 0%、微晶纖維素 50. 0 ?60. 0%、羥丙甲 纖維素 E51. 0 ?5. 0%、Eudragit?NE30D 15. 0 ?25. 0%。
[0012] 最優(yōu)選地，所述的鹽酸坦洛新緩釋微丸制劑，組成緩釋丸芯的成分最優(yōu)選為：鹽 酸坦洛新0. 4%、Eudragit?L100-55 21. 0%、微晶纖維素50. 0%、羥丙甲纖維素 E5 5. 0%、 Eudragit?NE30D 23. 6%〇
[0013] 依據(jù)本發(fā)明的含有鹽酸坦洛新的緩釋制劑，可以利用本領(lǐng)域公知的常規(guī)技術(shù)而制 得。例如，本發(fā)明的緩釋制劑可以通過下面的方法制得，但是，本發(fā)明的制劑的生產(chǎn)方法不 限于此。
[0014] (1)制備緩釋丸芯：按比例稱(量)取鹽酸坦