專利名稱：：一種鹽酸坦洛新控釋片制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，確切的說(shuō)涉及一種含有活性藥物坦洛新或其藥學(xué)上可接受的鹽的滲透泵型給藥制劑，該制劑能夠使藥物以控制的速率進(jìn)入胃腸道。并涉及該控釋片制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
：鹽酸坦洛新是由日本山之內(nèi)制藥株式會(huì)研制的(X腎上腺素受體拮抗劑，用于治療良性前列腺增生癥(BPH)。成年男性的前列腺腫大是很常見(jiàn)的，醫(yī)學(xué)上稱之為良性前列腺增生癥或良性前列腺肥大癥。許多良性前列腺增生癥引起尿道阻塞以及膀胱功能的逐漸喪失，這會(huì)導(dǎo)致膀胱不能完全排空。良性前列腺增生癥臨床上多表現(xiàn)為排尿的變化或問(wèn)題，像尿弱、尿急、尿頻(尤其夜間)。嚴(yán)重的患者隨著時(shí)間增長(zhǎng)能導(dǎo)致嚴(yán)重的問(wèn)題。尿液滯留和膀胱的緊張會(huì)導(dǎo)致尿道感染、膀胱或腎臟的損傷、膀胱結(jié)石以及排尿不便甚至不能排尿。雖然前列腺的不斷增長(zhǎng)會(huì)持續(xù)男性的一生大部分時(shí)間，增生一般到晚年才會(huì)產(chǎn)生問(wèn)題。資料顯示，良性前列腺增生癥在40歲以前的發(fā)病率很低，60歲者超過(guò)一半，70歲~90歲者約90%。目前，國(guó)內(nèi)上市的鹽酸坦洛新制劑為緩釋膠囊，服用時(shí)易受食物影響，在空腹和進(jìn)食條件下服用時(shí)生物利用度有較大的差異。鹽酸坦洛新緩釋膠囊的產(chǎn)品說(shuō)明中顯示在空腹條件下，達(dá)峰時(shí)間(Tmax)為45小時(shí)，而在進(jìn)食條件下，Tmax為67小時(shí)，與進(jìn)食條件相比，在空腹條件下服用膠囊劑導(dǎo)致生物利用度(AUC)提高30%、最大峰濃度(Cmax)提高40%70%。而餐后服用時(shí)，坦洛新達(dá)到的最大血漿濃度較低，且達(dá)峰時(shí)間較遲。由于商品坦洛新膠囊的食物效應(yīng)，空腹時(shí)(沒(méi)有進(jìn)餐的情況下)服用膠囊的患者可能會(huì)產(chǎn)生如下副作用頭暈、鼻炎和/或異常射精。因此，有必要研制一種新型的坦洛新制劑，以避免或減小食物效應(yīng)，使用藥安全性增加，即在空腹條件下服用，也可降低副作用。國(guó)外新近上市的鹽酸坦洛新凝膠骨架型控釋片(OmnicOCAS)，臨床結(jié)果顯示其克服了緩釋膠囊具有明顯食物效應(yīng)的缺點(diǎn)。該制劑可以在胃腸道上端迅速吸水使凝膠材料迅速完全的水化，從而確保藥物在整個(gè)胃腸道內(nèi)(包括結(jié)腸)的均恒釋放和平穩(wěn)的24小時(shí)血藥濃度。其缺點(diǎn)是藥物從凝膠骨架片中的釋放受胃腸蠕動(dòng)強(qiáng)度影響較大，人體藥動(dòng)學(xué)特征具有較大的變異性，個(gè)體差異較大。滲透泵控釋片是以控釋衣膜內(nèi)外的滲透壓差為釋藥動(dòng)力，以零級(jí)釋藥動(dòng)力學(xué)為基本特征的一類制劑，是目前口服控釋制劑中最為理想的一種方式。滲透泵控釋片有很多優(yōu)點(diǎn)(1)釋藥行為呈現(xiàn)良好的零級(jí)釋放特征；(2)受介質(zhì)環(huán)境pH值、胃腸蠕動(dòng)以及食物等因素的影響小，具有較好的體內(nèi)外相關(guān)性；(3)可以避免普通口服制劑造成的血藥濃度波動(dòng)較大的現(xiàn)象；(4)減少服藥次數(shù)，極大地提高藥物的安全性，有效性和病人的順應(yīng)性。專利US2005100602和US2005100603中曾經(jīng)提到了采用親水聚合物載體做為主要片芯輔料制備的鹽酸坦洛新滲透泵控釋片，首選的聚合物是聚氧乙烯(PEO)。我們發(fā)現(xiàn)采用乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯垸酮共聚物作為主要片芯輔料制備的鹽酸坦洛新或藥用坦洛新其它酸根鹽的雙層滲透泵控釋片較之采用聚氧乙烯擁有令人驚奇的優(yōu)點(diǎn)。原因如下1)采用乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物為載體制得的控釋片具有較短的時(shí)滯，藥物在服用后能夠迅速起效，其釋放特征極少或不受食物效應(yīng)的影響，而聚氧乙烯由于其較低的吸水速度和水合速度會(huì)導(dǎo)致服藥后相對(duì)較長(zhǎng)的時(shí)滯。2)乙烯吡咯垸酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物較之聚氧乙烯有更好的熱穩(wěn)定性，不同分子量的聚維酮的玻璃轉(zhuǎn)變溫度(rg)范圍為13(TC176。C，聚維酮K-卯(PlasdoneK-90)的玻璃轉(zhuǎn)變溫度為174。C，共聚維酮S-630(PlasdoneS-630)的玻璃轉(zhuǎn)變溫度為105°C，而聚氧乙烯的典型玻璃轉(zhuǎn)變溫度范圍為65"C67i:，因此PEO不具有理想的熱穩(wěn)定性，其在滲透泵片制備中以及貯存中都可能產(chǎn)生問(wèn)題。例如在制粒過(guò)程中溶劑干燥較為困難。由于干燥溫度通常不宜超過(guò)4(TC，易造成有機(jī)溶劑殘留量較高；若要干燥比較完全，就需要相對(duì)較長(zhǎng)的干燥時(shí)間；高速壓片過(guò)程中，如沖模反復(fù)使用后產(chǎn)生熱量導(dǎo)致溫度達(dá)到5(TC左右時(shí)，如使用PEO就容易出現(xiàn)粘沖等不利現(xiàn)象，因此需要特殊的降溫設(shè)施控制沖模的溫度或者降低壓片速度。同樣，以PEO為載體的片劑的存貯溫度不宜過(guò)高，過(guò)高的放置溫度易使聚氧乙烯的理化性質(zhì)發(fā)生改變，從而對(duì)片劑的釋放行為產(chǎn)生影響，因此貯存時(shí)需要良好的溫度控制，而以乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物作為主要載體的片劑就不需要特殊的貯存條件。滲透泵制劑的固有的優(yōu)點(diǎn)是胃腸道蠕動(dòng)的個(gè)體差異很小，幾乎可以忽略，而使用乙烯吡咯垸酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物來(lái)代替PEO能進(jìn)一步增強(qiáng)滲透泵制劑的優(yōu)點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本專利發(fā)明的目的是提供了一種含有活性藥物坦洛新或其藥學(xué)上可接受鹽的滲透泵型給藥制劑，該制劑能夠使藥物以控制的速率進(jìn)入胃腸道。該制劑組成合理，用藥安全，能達(dá)到更好的控釋效果，具有較短的時(shí)滯，藥物在服用后能夠迅速起效，有效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，減少了食物效應(yīng)，也不受胃腸道蠕動(dòng)的影響。本專利發(fā)明的另一個(gè)目的是提供了一種鹽酸坦洛新控釋片制劑的制備方法。本專利為雙層滲透泵制劑形式，具有代表性的是片劑的形式。"層"用來(lái)做簡(jiǎn)單描述，也可以理解為一個(gè)包含所述輔料的隔室。其中一層是含藥層，含有藥物坦洛新或其藥學(xué)上可接收的鹽和載體，載體為10-99%乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物。另一層為助推層，含有10-80%不同種類的具有滲透活性的親水聚合物和10-80%水不溶性聚合物，該聚合物成份在水中不溶解的但具有很高的吸水速率和吸水能力，遇水后體積迅速膨脹，從而對(duì)藥物的釋放產(chǎn)生推動(dòng)力。在含藥層和助推層中的一層或者兩層中都含有滲透壓促進(jìn)劑，也叫滲透活性溶質(zhì)。這類物質(zhì)多為鹽類，例如氯化鈉、氯化鉀及類似鹽和化合物像甘露醇、葡萄糖、蔗糖、其它無(wú)機(jī)鹽、有機(jī)鹽和碳水化合物。該滲透泵制劑，優(yōu)選片劑形式，其外部包有一層含半透性材料的薄膜。該半透膜對(duì)胃腸道中的液體如水和其它體液是可以透過(guò)性的，而對(duì)坦洛新或其藥學(xué)上可接收的鹽是不可透過(guò)性的。該半透膜材料包括但不限于醋酸纖維素、乙基纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素和同類物。該滲透泵制劑，優(yōu)選片劑形式，在其半透膜上至少有一個(gè)通道連接含藥層和外部使藥物能夠釋放出。該孔通常采用激光從外部打通到含藥層，孔的大小能夠影響藥物的釋放速率?？椎闹睆揭话銥?.21.2mm。本發(fā)明提供了一種雙層或雙隔室滲透泵型制劑，優(yōu)選片劑形式，用以釋放坦洛新或其藥學(xué)上可接收的鹽(主要是鹽酸鹽)進(jìn)入胃腸道吸收進(jìn)入體內(nèi)。如果鹽酸坦洛新是活性藥物，其含量通常為片重的0-2%。含藥層中作為坦洛新的載體的乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物約為含藥層片重的10~99%。乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物在含藥層中的具體含量最終取決于片芯的組分和所要求的藥物釋放特性。聚維酮的分子量范圍為10003000000，典型的為1300000。共聚維酮是l-乙烯基-2-吡咯烷酮和醋酸乙烯酯以7:3，3;2，5:5，和3:7的共聚物，典型的為3:2。含藥層多含有一種助流劑例如微粉硅膠、一種潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂和一種用來(lái)區(qū)分助推層的著色劑，例如無(wú)機(jī)著色劑。含藥層可能還含有其它組分，例如起持續(xù)釋放作用的親水性物質(zhì)、稀釋劑、粘合劑和溶劑。這類親水性物質(zhì)可以是丙烯p類聚合物、丙烯酸類共聚物、羥丙甲纖維素和同類物中的一種或多種的混合物。含藥層還可能含有滲透促進(jìn)劑中的一種或多種的混合物，例如氯化鈉、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、果糖。助推層中含有10~80%的具有滲透壓活性的親水聚合物，例如丙烯酸類聚合物、丙烯酸類共聚物、羥丙基纖維素、聚維酮、共聚維酮，這類聚合物能夠起到調(diào)節(jié)釋放速率的作用。助推層還含有一些種類的水不溶性膨脹聚合物中的一種或多種的混合物，例如羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及其同類物質(zhì)。助推層還可能含有滲透促進(jìn)劑中的一種或多種的混合物，例如氯化鈉，這些在含藥層中也可能含有。助推層可能也含有一種助流劑例如微粉硅膠、一種潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂和一種用來(lái)區(qū)分含藥層的著色劑，例如無(wú)機(jī)著色劑。含藥層和助推層中的著色劑可能是一些著色劑中的任何一種或多種的混合物，包括無(wú)機(jī)氧化物例如紅氧化鐵、黃氧化鐵、紫氧化鐵、黑氧化鐵。增塑劑可以是一些典型的增塑劑中的一種或多種的混合物，例如磷苯二甲酸二乙酯、磷苯二甲酸乙酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇。遮光劑可能是一種物質(zhì)或多種的混合物，如二氧化鈦、滑石粉、微粉硅膠。致孔劑可能是一種物質(zhì)或多種的混合物，如甘油、丙二醇、聚乙烯醇、水溶性無(wú)機(jī)鹽。含藥層生產(chǎn)過(guò)程中使用的溶劑可能是丙酮、水、乙醇、二氯甲烷、甲醇和異丙醇中的一種或多種的混合物。半透膜由醋酸纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素和正烷基纖維素如乙基纖維素中的一種或多種的混合物組成。滲透泵型制劑的制備方法詳見(jiàn)于Santus等人在l/o/Co"fro//Wi^/eaw，M,1-21(1995)上發(fā)表的文章和美國(guó)專利US4,765,989,本發(fā)明參考了其部分內(nèi)容。一種首選的滲透泵型制劑的制備方法如下含藥層制備中，首先將輔料分別過(guò)60目篩，然后將著色劑例如黃氧化鐵、乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物載體以及其它一些具有滲透壓活性的聚合物和滲透促進(jìn)劑與作為助流劑的微粉硅膠混合均勻。加入到流化床中，噴入含有鹽酸坦洛新的乙醇水溶液，成粒，干燥，加入硬酯酸鎂，混勻。助推層的制備中，首先將各種輔料分別過(guò)60目篩，然后將滲透活性聚合物、水不溶性但吸水后體積迅速膨脹的聚合物、粘合劑、滲透促進(jìn)劑和著色劑以及作為助流劑的微粉硅膠混合均勻，加入進(jìn)流化床中，噴入乙醇水溶液制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，混合均勻。首先將其中的一層壓制成型，然后加入另外一層，壓制成雙層片。在片芯外包以半透性薄膜衣，干燥，優(yōu)選是在45°C下干燥24小時(shí)。然后在鄰近含藥層的一面用機(jī)械方式或者激光打一個(gè)具有適當(dāng)直徑的釋藥小孔，優(yōu)選是0.9mm。然后包以防潮薄膜衣，干燥，優(yōu)選是在45°C下干燥12小時(shí)。該防潮衣膜也可以改善制劑的外觀，同時(shí)提供顏色標(biāo)識(shí)。口服含有0.4mg鹽酸坦洛新的普通緩釋膠囊時(shí)，在吃飯后服用的最大血藥濃度為10.1±4.8ng/ml，而空腹時(shí)服用后的最大血藥濃度為17.1±17.1ng/ml。通過(guò)滲透泵制劑技術(shù)進(jìn)一步對(duì)藥物進(jìn)行緩釋后，血漿藥物濃度會(huì)更穩(wěn)定的維持在藥理活性水平，從而達(dá)到治療或預(yù)防疾病的效果。本發(fā)明中的滲透泵控釋片在服用之后，會(huì)使血藥濃度保持相對(duì)穩(wěn)定長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)，血藥濃度的個(gè)體差異會(huì)更少，受胃腸道的蠕動(dòng)、pH值以及食物的影響都會(huì)很少，副作用會(huì)相應(yīng)降低。圖l為6個(gè)實(shí)施例中鹽酸坦洛新樣品的藥物釋放曲線。檢查用色譜體系如下色譜柱填料為十八硅烷基鍵合硅膠，流動(dòng)相為乙腈一高氯酸溶液(取高氯酸8.7ml和氫氧化鈉3g，加水1900ml溶解，用氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)pH值至2.0，加水至2000ml)(35:65)，流速為每分鐘l.Oml，檢測(cè)波長(zhǎng)為225nm。圖2為實(shí)施例1樣品在四種不同的模擬體內(nèi)胃腸道環(huán)境的溶出介質(zhì)中的鹽酸坦洛新的釋放曲線，具體實(shí)施方式如下例舉出本發(fā)明中的一些實(shí)施例，但本發(fā)明不僅僅局限于這些實(shí)施例。實(shí)施例1-6.處方如下處方實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例4實(shí)施例5實(shí)施例60.2mg0.2mg0.8mg0.4mg0.2mg0.2mg129mg100mg114mg114mg89mg80mg含藥層鹽酸坦洛新共聚維酮(PlasdoneS630)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>過(guò)60目篩后，將黃氧化鐵、聚維酮(PlasdoneK-90)禾卩/或共聚維酮(PlasdoneS630)和域氯化鈉以及微粉硅膠混合均勻。加入到流化床中，將事先制備好的鹽酸坦洛新乙醇水溶液噴入，制粒，干燥，測(cè)定水分、藥物含量、含量均勻度和有關(guān)物質(zhì)，加入硬脂酸鎂，混合均勻。2.助推層顆粒的制備過(guò)60目篩后，將羧甲基淀粉鈉、羥丙基甲基纖維素、卡波姆、氯化，內(nèi)、共聚維酮、紅氧化鐵和微粉硅膠混合均勻，加入到流化床中，噴入95%乙醇水溶液，制粒，干燥。測(cè)定水分，加入硬脂酸鎂，混合均勻。3.壓片壓片采用雙層壓片機(jī)壓制雙層片，片徑為8mm,壓制好的片芯，測(cè)定硬度、含量和含量均勻度。4.半透性薄膜包衣包半透膜衣將上述檢驗(yàn)合格的片芯，采用半透膜包衣液進(jìn)行包衣。包衣后的產(chǎn)品應(yīng)在45"C下干燥24小時(shí)后，測(cè)定丙酮?dú)埩簟?.將上述檢驗(yàn)合格的包衣片用激光打孔機(jī)或者機(jī)械的方式在片劑的鄰近含藥層表面打成0.9mm的小孔；測(cè)定釋放度。，6.防潮薄膜包衣包防潮薄膜衣，在45"下干燥12小時(shí)后，全檢。包裝。藥物釋放度的測(cè)定方fe如下照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005版二部附錄XC第二法)的裝置，將片子放入小金屬網(wǎng)籃內(nèi)，以水500ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，在1，3，5，7,12與16小時(shí)分別取溶液10ml，并即時(shí)在操作容器中補(bǔ)充上述溶劑10ml，用0.45pm微孔濾膜濾過(guò)，作為供試品溶液。精密量取供試品溶液80^1,照含量均勻度項(xiàng)下的色譜條件測(cè)定。另取經(jīng)105'C干燥2小時(shí)的鹽酸坦洛新對(duì)照品適量，精密稱定，加水一乙腈(65:35)溶液溶解并稀釋制成每lml中約含0.5mg的溶液，搖勻，量取適量，加水稀釋制成每lml中約含0.4pg的溶液，作為對(duì)照品溶液，依法操作，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算出每片在不同時(shí)間的釋放量。色譜系統(tǒng)用十八烷基硅垸鍵合硅膠為填充劑，乙腈一高氯酸溶液(35:65)為流動(dòng)相；流速為每分鐘1.0ml;檢測(cè)波長(zhǎng)為225nm。藥物釋放結(jié)果見(jiàn)表l:表丄6個(gè)實(shí)施例中樣品的鹽酸坦洛新平均累積藥物釋放百分?jǐn)?shù)(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>藥物累積釋放曲線見(jiàn)圖1.對(duì)于實(shí)施例1，采用以下的4種模擬胃腸道環(huán)境的釋放介質(zhì)進(jìn)行釋放度試驗(yàn)，考察食物、pH和胃腸道蠕動(dòng)等對(duì)藥物釋放特征的影響，結(jié)果見(jiàn)圖2。模擬介質(zhì)的制備介質(zhì)A(SGF,模擬胃液，不含胃蛋白酶)pH1.2鹽酸7.0mL氯化鈉水總體積2.0g適量lOOOmL介質(zhì)B(SIF，KH2P04NaOH水總體積模擬腸液，不含胰酶)pH6.86.8g0.944g適量lOOOmL介質(zhì)C(FaSSIF,模擬腸液，空腹?fàn)顟B(tài))pH6.8KH2P043.94gNaOH適量，調(diào)節(jié)pH至6.8牛磺膽酸鈉5mM卵磷脂1.5mMKC1蒸餾水總體積lOOOmL介質(zhì)D(FeSSIF,模擬腸液，進(jìn)食狀態(tài))pH5KH2P048.65gNaOH適量，調(diào)節(jié)pH至5?；悄懰徕c15mM卵磷脂3.7mMKC115.2g蒸餾水適量總體積lOOOmL介質(zhì)A代表標(biāo)準(zhǔn)胃液條件；介質(zhì)B代表標(biāo)準(zhǔn)腸液條件；介質(zhì)C代表模擬腸液(空腹?fàn)顟B(tài))；介質(zhì)D代表模擬腸液(進(jìn)食狀態(tài))。由結(jié)果可見(jiàn)，根據(jù)實(shí)施例1制備的制劑在選擇的四種模擬體內(nèi)環(huán)境的介質(zhì)中緩慢地釋放藥物，且釋放特征受介質(zhì)的影響很小，可預(yù)見(jiàn)其在臨床使用過(guò)程中以亦可恒速均勻地釋放藥物，為患者提供更加平穩(wěn)和持久的療效，個(gè)體差異小，不良反應(yīng)少。進(jìn)一步，對(duì)于實(shí)施例l，進(jìn)行了Beagle犬藥代動(dòng)力學(xué)及生物利用度研究*試驗(yàn)方案Beagle犬6只隨機(jī)分成三組，每組2只。進(jìn)行單劑量、三周期、三交叉給藥試驗(yàn)。第一次試驗(yàn)第一組2只空腹口服參比制劑(0.4mg/2片/只)；第二組2只空腹口服受試制劑(0.4mg/2片/只)，第三組2只進(jìn)食后口服受試制劑(0.4mg/2片/只)。一周洗脫期后進(jìn)行第二次試驗(yàn)，第一組2只空腹口服受試制劑；第二組2只進(jìn)食后口服受試制劑，第三組2只空腹口服參比制劑。再經(jīng)一周洗脫期后進(jìn)行第三次試驗(yàn)，第一組2只進(jìn)食后口服受試制劑，第二組2只空腹口服參比制劑，第三組2只空腹口服受試制劑，給藥后4h自由取食水。每只犬在服藥前、服藥后0.5、1.0、1.5、2,0、3.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0、24.0、36.0各采靜脈血5mL,肝素抗凝，3000rmirf1離心5min,分離出血漿，于-20°C冷凍保存供測(cè)定血漿中的藥物濃度用。注意觀察并記錄各只犬在試驗(yàn)期間的不良反應(yīng)。*結(jié)果如下1.血漿藥物濃度平均血槳藥物濃度測(cè)定結(jié)果列于表2。可以看出，參比制劑的平均血藥濃度在服藥l.Oh左右達(dá)到最高，在空腹和進(jìn)食條件下受試制劑的平均血藥濃度于4-8h均維持較高水平，到服藥24h后降至最低。表2Beagle犬口服參比制劑與受試制劑不同時(shí)間的平均血漿藥物濃度比較(平均值士SD，n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>注ND:低于檢測(cè)限2.相對(duì)生物利用度由每只犬.三交叉服用鹽酉変坦洛新參比制劑與受試制劑的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUCV—24h)計(jì)算出每只犬的相對(duì)生物利用度，見(jiàn)表163，結(jié)果表明空腹與進(jìn)食狀況下受試制劑的相對(duì)生物利用度分別為88.02%和92.42%。表3受試制劑的相對(duì)生物利用度AUCQ-24h(ng'h/mL)相對(duì)生物利用度％RTiT2T!/RT2/R平均值士SD28.12±19.9727.21±22.7022.91±11.2688.02±49.7292.42±35.443.藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)6只Beagle犬三交叉服用鹽酸坦洛新受試制劑和參比制劑的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分別見(jiàn)表4。AUC為實(shí)測(cè)值經(jīng)統(tǒng)計(jì)矩法計(jì)算結(jié)果，最大血藥濃度(Cmax)、達(dá)峰時(shí)間(Tmax)為實(shí)測(cè)值，以半對(duì)數(shù)作圖法，由消除相的濃度點(diǎn)計(jì)算Ke和tl/2。表4受試制劑與參比制劑的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(平均值iSD)AUC(。-24)AUC(o—<)CmaxTmaxKe~2R*(ng'h/ml)(ng'h/ml)Cng/ml)(h)(h")(h)(0/。)R28.13士19.9628.51±20.0810.24±8.791.25±0.270.44±0.151.80±0.881.26士0.01Tj27.21±22.7030.24士24.3'2.22±1.495.83±2.400.18±0.094,62±2.1410.98±0.11T222.91±1L2623.37±11.362.72±1.085.67士1.5]0.2H0.053.51±0.862.02±0.02*:R=[AUC(0—24)-AUC(0—)〗/AUC(0—#100%受試制劑與參比制劑的AUC(G-24h)、Cmax、Tmax經(jīng)多因素方差分析，結(jié)果顯示，受試制劑的Tmax長(zhǎng)于參比制劑的Tmax，而受試制劑的Cmax低于參比制劑的Cmax，顯示受試制劑具有控釋效果，而且空腹與進(jìn)食條件下口服受試制劑的生物利用度比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)，說(shuō)明鹽酸坦洛新控釋片的生物利用度不受食物影響。權(quán)利要求1.一種坦洛新滲透泵型控釋片制劑，其中坦洛新也可以其藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在，該制劑包括a)其雙層片芯是由含藥層和助推層構(gòu)成，其中含藥層含有坦洛新或者其鹽以及10-99％乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物，助推層含有10-80％水不溶性聚合物和10-80％具有滲透活性的親水聚合物以及5-50％滲透壓促進(jìn)劑；b)在片芯外包有半透性薄膜衣，只允許胃腸道中的水分通過(guò)，而不允許坦洛新或者其鹽的通過(guò)；c)在鄰近含藥層的半透性薄膜衣上有一個(gè)釋藥小孔，該孔道將含藥層與外界連接，坦洛新或者其鹽可以通過(guò)該孔道釋放出去。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滲透泵型控釋片制劑，其中助推層中的水不溶性聚合物可以是羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的任意一種或一種以上的混合物。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滲透泵型控釋片制劑，其中助推層中的具有滲透活性的親水聚合物是指丙烯酸類聚合物、丙烯酸類共聚物、羥丙基甲基纖維素、乙烯吡咯垸酮聚合物和乙烯吡咯烷酮共聚物中的任意一種或一種以上的混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滲透泵型控釋片制劑，其中助推層中的滲透壓促進(jìn)劑是指水溶性無(wú)機(jī)鹽、甘露醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖中的任意一種或一種以上的混合物。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滲透泵型控釋片制劑，其中乙烯吡咯烷酮共聚物可以是共聚維酮。6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的滲透泵型控釋片制劑，其中丙烯酸類聚合物可以是卡波姆。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滲透泵型控釋片制劑，其中含藥層和助推層還包含有潤(rùn)滑劑、助流劑和著色劑。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滲透泵型控釋片制劑，其中潤(rùn)滑劑或助流劑是指硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或兩種的混合物。9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的滲透泵型控釋片制劑，其中水溶性無(wú)機(jī)鹽是指氯化鈉。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滲透泵型控釋片制劑，其中該制劑還含有增塑劑、遮光劑、致孔劑、溶劑和填充劑中的一種或多種。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滲透泵型控釋片制劑，其中釋藥小孔的直徑是0.2-1.2毫米。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滲透泵型控釋片制劑，其中半透性薄膜衣是指醋酸纖維素、乙基纖維素的任意一種或一種以上的混合物。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滲透泵型控釋片制劑，其制備方法包括含藥層制粒、助推層制粒、壓制雙層片、包半透膜衣、打孔和包防潮衣膜。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種坦洛新滲透泵型控釋片制劑及其制備方法，其中坦洛新也可以其它藥學(xué)上可以接受的鹽的形式存在。該制劑是由雙層片芯和帶有小孔的半透膜衣以及防潮薄膜包衣組成，其雙層片芯是由含藥層和助推層構(gòu)成，其中含藥層含有10-99％乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物，助推層含有10-80％水不溶性聚合物，同時(shí)助推層中還含有10-80％具有滲透活性的親水聚合物和5-50％滲透壓促進(jìn)劑。文檔編號(hào)A61K9/32GK101147729SQ20061015309公開(kāi)日2008年3月26日申請(qǐng)日期2006年9月22日優(yōu)先權(quán)日2006年9月22日發(fā)明者周新騰,勇甘申請(qǐng)人:北京紅林制藥有限公司