專利名稱：滴鼻劑型的抗病毒劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明可用于制藥，特別是制備含有干擾素的組合物，該組合物可以保留它們的生物活性并能夠通過鼻內(nèi)進(jìn)行給藥，例如以滴鼻劑的形式。
背景技術(shù)：
含有干擾素的藥物(天然、重組或基因工程的)被廣泛使用。除了抗病毒作用之外，含有干擾素的制劑可以引起很強的免疫調(diào)節(jié)作用，這種作用可以引起幾種陽性的體內(nèi)平衡移動及抗腫瘤作用等。(RU申請940942742 Cl.A 61 K38/21，1997.RU專利20957544，Cl. A 61K38/21.1996)。
在俄國，從60年代后期，衍生自白細(xì)胞的天然人類干擾素被廣泛用于治療和預(yù)防流感和急性病毒性呼吸道感染(AVRI)。這種干擾素是從昂貴的供體血白細(xì)胞制品中制備得到的(RU專利2033180，Cl. A 61 K38/21，1995。SU，發(fā)明人證書297296，Cl A 61 K36/21，1977。RU專利2108804，C1.A 61 K38/21，1996)。
從白細(xì)胞或人類血液任何其它組分制備的藥物具有潛在的危險，并且可以傳播病毒感染(肝炎、皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒，AIDS、慢感染等)。
由于這一點，高純度(高達(dá)98％)的重組和基因工程干擾素制劑在臨床上的應(yīng)用日益增加(FS 42-3279-96，VFS 42-2989-97，RU專利2073522，Cl.A 61 38/21，1997。Ershov，F(xiàn).I.，Sistema interferona vnorme i pripatologii(正常和病理狀態(tài)下的干擾素系統(tǒng))，莫斯科藥物，1996，p216。
這些制劑在重復(fù)的長時間內(nèi)，通過高劑量(每24小時3-10百萬IU或更多)非腸道途徑給藥來治療腫瘤疾病方面是有效的。然而，這樣的劑量通常會引起副作用，例如血細(xì)胞生成失調(diào)，免疫系統(tǒng)抑制，抗干擾素抗體形成等等。
然而，近來的干擾素臨床給藥經(jīng)驗表明，通過采用合適的劑型可以提高它們的效力(考慮到這些疾病特殊的病理特征)，這些劑型被設(shè)計為可輸送高濃度的干擾素到達(dá)病毒感染的病灶。在這樣給藥之后，干擾素可以引起抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用，并且沒有細(xì)胞抑制或其它副作用。其有利于開發(fā)各種含有干擾素并設(shè)計用于局部給藥的劑型(栓劑、軟膏劑、滴劑、氣霧劑等)。就藥物的性質(zhì)以及獲得的結(jié)果來說，本發(fā)明最接近的類似物是含有人類干擾素、生物相容聚合物(6％聚甘氨酸)以及緩沖混合物的用于鼻內(nèi)給藥的抗病毒藥物制劑，其每mL溶液含有下列含量的成分干擾素 (1-6.6).10IU生物相容聚合物(聚甘氨酸) 5-30緩沖混合物 溶液中pH7.0-7.6(RU專利2095081，Cl.A 61 K38/21，1977)。
然而，含有重組或基因工程干擾素的鼻內(nèi)藥物制劑在俄國還沒有發(fā)展起來。
發(fā)明概述本發(fā)明的主要思想是開發(fā)含有基因工程干擾素的抗病毒藥物制劑(滴鼻劑)，其可與鼻粘膜有較長時間的接觸，局部作用于流感病毒和其它呼吸道病毒的最初的入侵和繁殖部位，其可以很容易地被吸收，并且具有最適宜的粘度可以允許藥物分布到粘膜上并在其上保留較長的時間。
為了解決這個問題，我們開發(fā)了含有液體干擾素制劑(一種粘度為(1.1-30.0)*10Pa*s)的基因工程α、β或γ干擾素)的抗病毒藥物(滴鼻劑)。該種抗病毒藥物含有生物相容聚合物、抗氧化劑以及緩沖混合物，其每mL溶液含有下列含量的成分
基因工程干擾素 1000-50,000IU生物相容聚合物 0.005-0.714g緩沖混合物 0.0001-0.0008g用Trilon B作為抗氧化劑，用聚乙烯吡咯烷酮和/或聚環(huán)氧乙烷作為生物相容聚合物。這里所描述的藥物含有聚乙烯吡咯烷酮和聚環(huán)氧乙烷，其比例為1∶1-50。
優(yōu)選實施方案的詳細(xì)描述方案1.下述所有的方案中這種藥物(滴鼻劑)的制備技術(shù)是相同的。在分開的容器中制備下列成分的溶液50％聚環(huán)氧乙烷，6％聚乙烯吡咯烷酮以及10％Trilon B水溶液。過濾溶液。用磷酸鹽緩沖的生理鹽水作為溶劑/以規(guī)定的順序向制備容器中加入這些溶液，然后消毒。接著加入基因工程干擾素，將這些成分進(jìn)行混合。將溶液分配到合適的容器中，密封并貼上標(biāo)簽。
建議的抗病毒藥物組合物如下每mL緩沖混合物含有基因工程干擾素β 500,000IU聚乙烯吡咯烷酮 0.014g聚環(huán)氧乙烷 0.7gTrilon B0.0008g溶液粘度30.0*10Pa*s方案2.按照方案1所述的方法進(jìn)行操作。
建議的抗病毒藥物組合物如下每mL緩沖混合物含有基因工程干擾素α 10,000IU聚乙烯吡咯烷酮 0.01g聚環(huán)氧乙烷 0.1gTrilon B0.0004g
溶液粘度 3.0*10Pa*s方案3.按照方案1所述的方法進(jìn)行操作。
建議的抗病毒藥物組合物如下每mL緩沖混合物含有基因工程干擾素α 1,000IU聚乙烯吡咯烷酮0.05gTrilon B 0.0001g溶液粘度 1.1*10Pa*s工業(yè)規(guī)模制備的可行性按照前一節(jié)所述方法制備得到的抗病毒藥物(滴鼻劑)的外觀為澄清的液體，其粘度在各種方案之間是不同的。在培養(yǎng)動物細(xì)胞上所進(jìn)行的實驗室試驗顯示，藥物無毒并且充分地保留了其抗病毒活性。
在59名18-20歲的志愿者身上進(jìn)行的臨床試驗顯示藥物是安全的，具有較好的耐受性，并且不引起抗干擾素抗體的形成。該制劑以滴鼻劑的形式給藥，用于治療急性呼吸道疾病和流感。為了預(yù)防呼吸道疾病，在與病人接觸的整個期間每日經(jīng)鼻內(nèi)兩次給予該藥物(每滴相當(dāng)于500IU)。為了治療流感，每隔3-4小時將此藥物給予每個鼻孔2-3滴，連續(xù)5天。
權(quán)利要求
1.以滴鼻劑形式提供的含有干擾素的抗病毒液體藥物，其中(a)干擾素成分為基因工程干擾素α、β或γ；并且(b)藥物粘度為(1.1-30.0)*Pa*s。
2.權(quán)利要求1中所述的抗病毒藥物，其中每mL緩沖混合物中含有如下量的活性物質(zhì)、生物相容聚合物以及抗氧化劑基因工程干擾素 1,000-300,000IU聚乙烯吡咯烷酮 0.005-0.714g抗氧化劑 0.0001-0.0008g
3.權(quán)利要求1中所述的抗病毒藥物，其中的抗氧化劑為Trilon B。
4.權(quán)利要求1中所述的抗病毒藥物，其中的生物相容聚合物為聚乙烯吡咯烷酮和/或聚環(huán)氧乙烷。
5.權(quán)利要求1-4中所述的抗病毒藥物，其中的聚乙烯吡咯烷酮與聚環(huán)氧乙烷的比例為1∶1-50。
全文摘要
本發(fā)明可用于制藥,特別是制備含有干擾素的組合物,該組合物可以保留它們的生物活性并能夠通過鼻內(nèi)進(jìn)行給藥,例如以滴鼻劑的形式。本發(fā)明實際上涉及以滴鼻劑形式提供的抗病毒劑,該藥劑含有粘度為(1.1－30.0)
文檔編號A61P11/02GK1344165SQ99816481
公開日2002年4月10日 申請日期1999年9月6日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月25日
發(fā)明者彼得·拉科夫列維奇·加波尤, 葉連娜·亞歷克斯維那·馬爾科瓦, 伊利亞·亞利山德羅維奇·馬爾科夫 申請人:彼得·拉科夫列維奇·加波尤, 葉連娜·亞歷克斯維那·馬爾科瓦, 伊利亞·亞利山德羅維奇·馬爾科夫