專利名稱：三階段口服避孕藥的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及甾類的三階段口服避孕方案。更具體地講，本發(fā)明涉及含孕激素和低劑量的乙炔基雌二醇(EE)的三階段避孕方案。
背景技術：
a)低劑量雌激素方案在前些年中，人們已認識到含甾類的口服避孕藥即OC，存在某些優(yōu)點，其中含較低劑量的孕激素和特別是較低劑量的雌激素。較低雌激素劑量的這些優(yōu)點包括令人討厭的副作用的發(fā)生率降低，如惡心、嘔吐和胃部不適，以及嚴重的副作用的發(fā)生率也降低，如血栓栓塞、中風和心肌梗塞。因此，雖然含甾類避孕藥的優(yōu)點在醫(yī)療界已得到普遍認可，但需要根據(jù)患者的具體情況給患者使用最低有效量的甾類以便將這些類型的副作用降低到最小。
在OC方案中，較低劑量雌激素的主要問題是排卵周期控制性差和與排卵周期控制性差有關的患者順從性問題。每天雌激素劑量低于30μg時，已觀察到突破性出血和/或血斑增加，其程度足可以預計很多婦女會經(jīng)歷不規(guī)律出血帶來的不適?？刂婆怕阎芷诘氖е潞芏鄫D女不必要地回到較高雌激素劑量，停止使用避孕藥或者出現(xiàn)對規(guī)定方案的不順從。人們充分認識到排卵周期控制性差的現(xiàn)象促使不想懷孕的婦女停止了OC的使用，從而影響了意外懷孕發(fā)生率。
Endrikat，J.；U.Muller；和B.Dusterberg；Contraception，1997；55131-137比較了20μg和30μg乙炔基雌二醇(EE)單階段方案對排卵周期的控制。在此方案中，婦女接受了含20μg EE和75μg孕二烯酮或含30μg EE和75μg孕二烯酮的片劑。此方案是活性片劑的單階段21天，接著是7天的不接受片劑階段。20μg EE方案中，明顯出現(xiàn)突破性出血和/或血斑的幾率較高。該文章公開的突破性出血和/或血斑的結果由下列的對比實施例A更充分地總結。
Tuimala，R.；M.Saranen；和U.Alapiessa；Acta ObstetGynecol Scand 1994；1447-12比較了20μg和30μg乙炔基雌二醇(EE)單階段方案對排卵周期的控制。在此方案中，婦女接受含20μgEE和150μg去氧孕烯或者30μg EE和150μg去氧孕烯。此方案是有效的單階段21天，接著是7天不接受片劑期。20μg EE方案中，明顯出現(xiàn)突破性出血和/或血斑的幾率較高。該文章公開的突破性出血和/或血斑的結果由下列的對比實施例B更充分地總結。
Akerlund，M.；A.Rode；和J.Westergaard；Brit J ObstetGynecol，1993，9；100832-838比較了20μg和30μg乙炔基雌二醇(EE)單階段方案對排卵周期的控制。在此方案中，婦女接受含20μgEE和150μg去氧孕烯或者30μg EE和150μg去氧孕烯。此方案是有效的單階段21天，接著是7天不接受片劑期。20μg EE方案中，明顯出現(xiàn)突破性出血和/或血斑的幾率較高。該文章公開的突破性出血和/或血斑的結果由下列的對比實施例C更充分地總結。
Darney，P.；和C.Klaisle；Dialogues in Contraception；Vol.5，Univ.of Southern California School of Medicine，綜述了多種文獻并推斷含20μg雌激素的OC，如含20μg EE和100μg左炔諾孕酮的單階段方案，比含30或35μg雌激素的制劑具有較高的突破性出血和血斑的發(fā)生率。
口服避孕藥的效力-WHO對人生殖的研究、發(fā)展和培訓的特殊項目(Task Force on Oral Contraceptives-WHO Special Program ofResearch，Development，and Research Training in HumanReproduction)；Contraception 1982；Vol.25，3指出1mg醋酸炔諾酮和50μg EE結合比1mg醋酸炔諾酮和20μg EE結合具有更好的排卵周期控制性。
因此，需要含雌激素劑量每天少于30μg又仍與較高雌激素含量的OC具有相同的排卵周期控制性的OC。
b)三階段方案三階段或三期結合類型的口服避孕方案是已知的。多種類型的三階段方案描述于美國專利US4390531、4066757、3957982、3795734和2431704。
最近Pasquale S.的美國專利US4530839、4544554、4616006和4628051描述了避孕的三階段方案，其中包括給育齡婦女連續(xù)21天使用低但避孕有效的日劑量的雌激素和孕激素，即5-8天內雌激素活性相應于20-50μg的17α-乙炔基雌二醇，而孕激素活性相應于0.065-0.75mg的炔諾酮；接著7-11天內雌激素日劑量等于20-50μg的17α-乙炔基雌二醇而孕激素活性等于0.250-1.0mg的炔諾酮；接著3-7天內雌激素日劑量等于20-50μg的17α-乙炔基雌二醇而孕激素活性等于0.35-2.0mg的炔諾酮；假如雌激素每個階段的日劑量相等，接著6-8天不使用雌激素和孕激素。此方案的目的是降低口服避孕藥中的總的月甾類劑量，同時仍獲得與常規(guī)口服避孕藥相同的出血方式并防止懷孕。
Pasquale的特定的三階段方案獲得很大的商業(yè)成功。諾孕酯的一個商業(yè)方案已由Ortho-McNeil Pharmaceutical Inc.在美國市場推出，商標為ORTHO TRI-CYCLEN。按照此方案，7天內使用含35μg 17α-乙炔基雌二醇和0.180mg諾孕酯的片劑，接著的7天內使用含35μg17α-乙炔基雌二醇和0.215mg諾孕酯的片劑，隨后的7天內使用含35μ 17α-乙炔基雌二醇和0.250mg的諾孕酯，接著的7天內使用安慰劑。另一個炔諾酮的商業(yè)方案由Ortho-McNeil PharmaceuticalInc.在美國推向市場，商標為ORTHO-NOVUM 7/7/7。按照此方案，7天內使用含35μg17α-乙炔基雌二醇和0.5mg的炔諾酮的片劑，接著的7天內使用含35μg 17α-乙炔基雌二醇和0.75mg炔諾酮的片劑，隨后的7天內使用含35μg 17α-乙炔基雌二醇和1.0mg炔諾酮的片劑，接著的7天內使用安慰劑。已證實這些方案在以相對較低的總的月甾類劑量控制婦女排卵周期和避孕方面方面特別成功。
但是，仍需要結合型的避孕藥，其中含有更低的總的月甾類劑量，特別是雌激素，卻仍有效地避孕并維持高水平的排卵周期控制。
仍需要以基本上較低的雌激素劑量卻不表現(xiàn)出排卵周期的重大失控的避孕三階段方案。
發(fā)明概述按照本發(fā)明，通過在總共連續(xù)20至24天內給育齡婦女以避孕有效日劑量使用雌激素和孕激素的聯(lián)合形式，以低劑量雌激素水平獲得了可靠的避孕方法，其中在第一階段的5-8天內該聯(lián)合形式含有作用相當于約0.065-0.75mg炔諾酮的孕激素和作用相當于約23-28μg乙炔基雌二醇的雌激素；接著，第二階段的7-11天內，該聯(lián)合形式含有作用相當于約0.25-1.0mg炔諾酮的孕激素和作用相當于約23-28μg乙炔基雌二醇的雌激素；接著，第三階段的3-7天內，該聯(lián)合形式含有作用相當于約0.35-2.0mg炔諾酮的孕激素和作用相當于約23-28μg乙炔基雌二醇的雌激素；接著4-8天內不接受激素給藥；其條件是孕激素劑量應由第一階段至第二階段至第三階段逐步增加，而雌激素的劑量在每個階段保持為常數(shù)。每個劑量水平上，藥劑的實際重量將分別依賴于單位劑量中所選組分的雌激素和孕激素活性。
申請人驚奇地發(fā)現(xiàn)了此三階段方案并如下所述，降低了的雌激素給藥量水平?jīng)]有導致同等的排卵周期控制的降低。
發(fā)明詳述孕激素和雌激素聯(lián)合每天給藥的總天數(shù)優(yōu)選21天。接著的4-8天不接受激素給藥，總計約為女性自然的28天月經(jīng)周期。該周期的第一天定義為月經(jīng)的第一天而此后順序計數(shù)天數(shù)直到月經(jīng)再次發(fā)生。該周期常常持續(xù)28天，但是可能稍長或稍短。在實際實踐中，安慰劑或含激素的任何片劑可以含有營養(yǎng)添加劑如鐵、葉酸、鈣等。因此，在優(yōu)選的方案中，第一階段開始于月經(jīng)周期的第1至7天中的某個時間并持續(xù)5-8天但優(yōu)選7天，第二階段將持續(xù)7-11天，優(yōu)選7天，而第三階段將持續(xù)3至7天，優(yōu)選7天。
本發(fā)明使用的避孕組合物包括分離的日單位劑量，其適于連續(xù)每天口服攝入。該組合物基本上組成如下第一階段中使用的5-8個單位劑量，其中含有與藥用載體混合的雌激素和孕激素的聯(lián)合形式，接著的第二階段中使用的7-11個單位劑量，其中含有雌激素和孕激素的聯(lián)合形式，接著的第三階段中使用的3-7個單位劑量，其中含有雌激素和孕激素的聯(lián)合形式，接著是可有可無的4-8個單位劑量，其中沒有雌激素和孕激素。雌激素的日劑量在所有的三個階段中保持常數(shù)。
任何常規(guī)雌激素可用作本發(fā)明避孕方案中的適宜組分。在每天給藥中使用的特定方案中，每個階段中避孕活性應等于約23-28μg17α-乙炔基雌二醇的日劑量。優(yōu)選的劑量是等于約25μg 17α-乙炔基雌二醇的日劑量。
除17α-乙炔基雌二醇外，17α-乙炔基雌二醇的酯和醚如17-乙炔基雌二醇3-二甲基氨基丙酸酯、17α-乙炔基雌二醇3-環(huán)戊基醚(炔雌醚，quienestrol)和17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚(炔雌醇甲醚)，也可以用作雌激素組分。也可以使用天然的雌激素如雌酮、硫酸雌酮、硫酸哌嗪雌酮、雌二醇和雌三醇及其酯，以及合成的雌激素。優(yōu)選的雌激素是17α-乙炔基雌二醇或17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚。
作為孕激素組分，可以使用任何具有促孕活性的化合物。在第一階段中優(yōu)選每天使用日劑量相當于0.065-0.75mg炔諾酮的促孕活性的孕激素，在第二階段中優(yōu)選每天使用日劑量相當于0.25-1.0mg炔諾酮的促孕活性的孕激素，而在第三階段中優(yōu)選每天使用日劑量相當于0.35-2.0mg炔諾酮的促孕活性的孕激素。孕激素劑量應重第一階段至第二階段至第三階段有實質性增加，這是本發(fā)明的一個方面。在第一階段中每天使用日劑量更優(yōu)選相當于0.25-0.65mg炔諾酮并首選0.40-0.60mg炔諾酮的促孕活性的孕激素，在第二階段中每天使用日劑量優(yōu)選相當于0.35-0.9mg炔諾酮并首選0.65-0.85mg炔諾酮的促孕活性的孕激素，而在第三階段中每天使用優(yōu)選相當于0.50-1.50mg炔諾酮并首選0.9-1.1mg炔諾酮的促孕活性的孕激素。在第一階段中炔諾酮劑量的實例為0.50mg，在第二階段中是0.75mg而在第三階段中是1.0mg。
可以作為一種組分用于本發(fā)明的孕激素包括孕酮及其衍生物，如17-羥基孕酮酯和19-去甲-17羥基孕酮酯、17α-乙炔基睪酮、17α-乙炔基-19-去甲基睪酮及其衍生物，炔諾酮，D-炔諾孕酮，Δ15左炔諾孕酮，Δ15左炔諾孕酮醋酸酯、Δ15左炔諾孕酮醋酸酯肟，D-17β-乙酰氧基-β-乙基-17α-乙炔基-雌-4-烯-3-酮肟(諾孕酯)，去氧孕烯，炔諾醇二醋酸酯，地屈孕酮，甲羥孕酮醋酸酯，異炔諾酮，烯丙雌醇，炔雌烯醇，醋酸氫炔雌醚，美屈孕酮，諾孕烯酮，地美炔酮，炔孕酮，醋酸環(huán)丙孕酮，醋酸氯地孕酮和magestrol acetate。優(yōu)選孕激素是炔諾酮和諾孕酯。
總的孕激素與炔諾酮之間的相應促孕活性具體地在文獻中報告。下表1摘至該文獻中并為了方便起見在本文中報告。
表1孕激素 優(yōu)選劑量(mg/天) 劑量范圍(mg/天)炔諾酮0.75 0.065-2.0諾孕酯0.22 0.03-0.90D-炔諾孕酮0.1 0.05-0.15Δ15左炔諾孕酮 0.05 0.025-0.075去氧孕烯 0.15 0.05-1.0炔諾醇二醋酸酯0.30 0.1-1.0地屈孕酮 10 5-30甲羥孕酮醋酸酯2.5 1-15異炔諾酮 10.2-5.0烯丙雌醇 21-10炔雌烯醇 0.2 0.1-2.0醋酸氫炔雌醚 0.2 0.05-1.0美屈孕酮 21-10諾孕烯酮 0.05 0.02-0.2地美炔酮 10.5-15炔孕酮2.5 1-25醋酸環(huán)丙孕酮 0.5 0.1-10醋酸氯地孕酮 0.3 0.1-1.0Magestrol acetate 1.0 0.1-10當孕激素是諾孕酯時，優(yōu)選在第一階段以日劑量0.03-0.25mg每天給藥，在第二階段日劑量0.1-0.35mg每天，而在第三階段日劑量0.15-0.50mg每天。更優(yōu)選諾孕酯在第一階段中日劑量為0.1-0.22mg每天且最優(yōu)選0.15-0.20mg每天，在第二階段中日劑量為優(yōu)選0.15-0.30mg每天且最優(yōu)選0.2-0.23mg每天，而在第三階段中日劑量為0.20-0.40mg每天并最優(yōu)選0.23-0.30mg每天。諾孕酯的實例劑量是在第一階段為0.180mg，在第二階段為0.215mg而在第三階段中為0.250mg。
優(yōu)選雌激素和孕激素組分在藥用無毒載體中一起口服，但是它們也可以分別給藥或非腸道給藥?？偟膩碚f，有效試劑與常用添加劑、載體和/或蓋侖派藥學中常使用的矯味劑一起，按照一般可接受的藥學實踐進行處理。對于優(yōu)選的口服給藥，片劑、糖錠劑、膠囊、丸劑、混懸劑或溶液劑是特別適宜的；對于非腸道應用，使用含油溶液劑，例如，芝麻油或蓖麻油溶液，其中還可以含有也可以不含稀釋劑如苯甲酸芐基酯或芐醇。
在優(yōu)選的口服應用的情況下，該三階段聯(lián)合形式避孕藥優(yōu)選包裝在藥物試劑盒中，或正確連續(xù)給藥的日劑量已進行了安排的包裝中。因此，本發(fā)明還涉及藥物單元，其中含有同步、固定順序的單位劑型形式的聯(lián)合類型的避孕藥，其中單位劑量的順序或安排相應于日給藥的階段。
例如，該藥物單元可以是透明包裝的形式，其中包括順序安排的單位劑量并由第一階段的片劑、接下來的第二階段的片劑，接下來的第三階段的片劑，以及最后可有可無的接下來的安慰劑組成。該周期期間每天服用一片藥。
不用進一步刻意說明，確信本領域技術人員用上述說明完全能實施本發(fā)明。下列優(yōu)選的特定實施方案僅僅是本發(fā)明的舉例說明并不是用來以任何方式限定本發(fā)明。
對比實施例A對象和方法在12個周期的時間內，在德國的10個中心中，進行此雙盲、隨機的、對比研究，其方法完全如Endrikat，J.；U.Muller；and B.Dusterberg；Contraception 1997；55131-137。為方便起見報告如下，但與該文章的全文相比較是不完整的。
此研究募集了共649位健康、年齡18至39歲、性欲活躍的婦女，她們要求避孕至少12個月。自愿者包括新的使用者和從其它口服避孕藥轉變過來的婦女。排除在最近的六個月內已使用了非腸道貯庫避孕藥、患肝病、血管或代謝疾病、腫瘤、懷孕、診斷有非典型的生殖器出血以及OC使用的其它已知禁忌癥的婦女。在至少12個月內需要避孕是基本條件。婦女接受實驗用制劑的包括21個糖衣片的丸條，其中含有20μg EE和75μg GSD(SH D 543A，Schering AG)，或者對比制劑，其中包括含30μg EE和75μg GSD(FEMODENE，SH D 356 C，Schering AG)的21片藥片。在她們下個月經(jīng)周期的第一天婦女們開始服用研究制劑。
由實驗對象對照她們的月經(jīng)圖表記錄對月經(jīng)周期控制和副作用的評價。月經(jīng)期內流血被分類為斑點(出血極少)，其不需要衛(wèi)生保護，或突破性出血(正常/過量出血)，其需要衛(wèi)生保護。
結果總的來說，對共進行了4470個治療周期的428例評價含20μg EE和75μg GSD(SH D 543 A-被測制劑，20μg EE制劑)的口服避孕藥，而對共進行了2377個治療周期的221例評價含20μg EE和75μg GSD(SH D 356 C-對比，30μg EE制劑)。在所有的數(shù)據(jù)分析中包括12個周期的最大值。用20μg EE制劑治療的對象中共74.6％，而接受30μgEE制劑婦女中76.6％完成了12個周期的治療。約95％的自愿者在此研究中沒有錯過任何丸劑給藥。接受20μg EE制劑婦女的共5.1％和接受對比制劑(30μg EE)婦女的4.9％在此研究過程中錯過了一或多個丸劑。
在該研究過程中，161個自愿者由于不同原因放棄?？偟膩碚f，20μg EE組中93位婦女(21.7％)而在30μg EE組中40(18.0％)位對象由自愿者自己或由醫(yī)生決定中斷治療。16位婦女(3.7％)(20μg EE)和12位婦女(5.4％)(30μg EE)被主辦者勸退。在這些情況下，由于違背方案或(在某些情況下)在該研究的既定評價時自愿者沒有完成所有的治療循環(huán)，該研究被迫終止。
該研究中的順從性總的來說是好的，在兩個組之間相似。在通過循環(huán)分析丸劑服用情況時，發(fā)現(xiàn)在20μg EE組中92.9％至96.9％的婦女沒有錯過任何丸劑。在任何給出的循環(huán)中30μg EE組的相應數(shù)據(jù)是92.6％至97.7％。
任何月經(jīng)期內出血的頻率(斑點及正?；蜻^量突破性出血)，在接受這兩種制劑時，從頭3個周期至第12個周期一般有所降低(表2)。在第一個周期中，在20μg EE制劑(SH D 543 A)中，報告斑點(只有斑點)的最高發(fā)生率占實驗對象的22.6％，而在30μg EE口服避孕藥(FEMONDENE)時，占對象的13.8％(表2)。在第三個20μg EE周期中正常/過量突破性出血(只有突破性出血)的最高發(fā)生率是2.4％。此后，任何類型的月經(jīng)期內出血婦女的數(shù)量分別連續(xù)下降至小于7％和5％的低水平。多數(shù)婦女的突破性出血少于兩個治療周期。表2中報告的數(shù)值是通過讀取或評估原文章中的方框圖。
表2
在治療期間，服用20μg EE制劑的所有婦女的共47.4％至少報告一次斑點出血，但不是每個周期都有。30μg EE制劑的相應數(shù)值為35.5％。這些百分率通過Fisher檢驗對比發(fā)現(xiàn)顯著差別(p＜0.05)。相應的突破性出血率為婦女的14.5％和11.8％，這不是統(tǒng)計學的差異(p＞0.05)。
對比實施例B對象和方法在芬蘭的不同地區(qū)的20個診所中，由普通醫(yī)師或婦科醫(yī)生募集共270位婦女，該研究比較對上述人群中進行的兩個分別的開放多中心實驗的結果。這些結果由Tuimala，R.；M.Saranen；and U.Alapiessa；Acta Obstet Gynecol Scand 1994；1447-12充分描述。下面的報告很簡要，與該文章的全文相比是不完整的。
只有月經(jīng)周期控制正常并一般有懷孕危險的育齡婦女才可進行該實驗。以前已使用其它避孕藥的婦女，應在本研究前至少2個月內終止她們以前的治療，并應經(jīng)歷至少兩個自發(fā)的月經(jīng)周期。患有口服避孕藥的任何一般性禁忌癥的婦女被排除在外。
在參與了這兩個實驗的270位婦女中，91位使用0.15mg去氧孕烯＋30μg乙炔基雌二醇(Marvelon)聯(lián)合形式的口服避孕藥，在一個實驗中共進行964個(治療)周期，而其它179位婦女使用0.15mg去氧孕烯＋20μg乙炔基雌二醇(Marvelon)聯(lián)合形式，在另一個實驗中共進行2096個(治療)周期。因為這兩個實驗是設定的獨立實驗，故在婦女的指定到兩個治療組中時沒有隨機性。所有的治療是單階段的。每個治療周期由每天服用片劑(每天1片)的21天組成，接著是7天的不服用片劑的時間。
結果0.150/0.030和0.130/0.020mg去氧孕烯/EE聯(lián)合的效果都很好。在兩種避孕藥聯(lián)合形式中都沒有懷孕。
如報告所示，兩種制劑顯示了對不規(guī)則出血的良好控制(表3)。對于兩種制劑，不規(guī)則出血的頻率或缺乏由第1周期的將近80％增加到接下來治療周期中的約85％-90％?？傊眠@兩種制劑經(jīng)歷了不能接受的不規(guī)則出血的婦女少于5％。
表3
對比實施例C對象和方法在一年的時間內，在1000位婦女中比較每片含0.150mg去氧孕烯和20或30μg EE的口服避孕藥(分別為Mercilon和Marvelon/Desolett)，方法完全如Akerlund，M.；A.Rode；andJ.Westergaad；Brit J Obstet Gynecol，1993年9月；100832-838所述。該研究樣本的范圍(2×500參與者)是如此確定的，其應能顯示存在的不規(guī)則出血的最小差異。下面的報告很簡要，與該完整全文相比是不完整的。
該研究募集要求使用口服避孕藥的婦女。該研究在挪威募集了300位婦女(六個中心，所有私人婦科診所)，在瑞典募集500位婦女(兩個大學診所，兩個中心醫(yī)院，一個私人診所)而在丹麥募集了200位婦女(一個大學診所)。參與婦女的年齡為18至35歲(挪威)或18至40歲(瑞典、丹麥)。按照Organon International bv(Oss，荷蘭)提供的表將這些婦女隨機分配到研究性治療中150/20μg的聯(lián)合有485位婦女而150/30μg的聯(lián)合有497位婦女。片劑由OrganonInternatioRa bv以標準的、未標記的21天凸泡包裝的形式提供。婦女由另一種OC制劑變?yōu)樵撗芯克幬?變換者)或者在至少兩個月內沒有使用任何激素類避孕藥(開始者)。
在月經(jīng)期的或者在原OC丸劑使用后減少出血的第一天，婦女開始服用研究用藥物。在連續(xù)的21天內服用片劑，接著7天不服用。接著在OC治療的3、6和12個月后進行隨訪，記錄血壓和體重。此外，在該研究中，在特定的日記卡片上有用藥婦女記錄所有的陰道出血，在該卡片中也記錄了每片的服用及所有的副作用。收集完整的日記卡片，并將新的卡片以及新研究的藥物在隨后的訪問中發(fā)放。在最后的探視中，再次進行婦科檢查并檢測血紅蛋白濃度。
如果出血開始于沒有片劑的期間內并持續(xù)不超過8天，則將出血定義為正常的可停止性出血。在服用片劑期間任何其它出血被定義位不規(guī)則出血。出血還被細分為斑點(每天最多需要一片衛(wèi)生巾或栓)或突破性出血(每天需要一片以上的衛(wèi)生巾或栓)。計算這兩種類型出血的不規(guī)律性的發(fā)生率和持續(xù)時間。在相同的出血時間內突破性出血和斑點出血的天數(shù)都計為突破性出血。
獲得了用150/20μg聯(lián)合形式的4543個周期和用150/30μg聯(lián)合形式的數(shù)據(jù)。該研究開始至第一個周期患者的數(shù)量減少，是由于被選作參與者并接受研究藥物的婦女在此后沒有開始該治療。
結果該研究完成后，得到了記錄在日記卡片上的8900周期。對數(shù)據(jù)進行確認后，在該分析中刻意包括8573個周期。所有研究周期的不規(guī)則出血(突破性出血或斑點出血)的發(fā)生率見表4。較低EE劑量丸劑與劑量較高的比較，不規(guī)則出血更常見。在該研究的一年內隨機分布周期的2/3具有統(tǒng)計學顯著性差異。兩種OC使用的時期增加，斑點和突破性出血的發(fā)生率降低。在對完成該研究的那些婦女中進一步分析發(fā)現(xiàn)相似的傾向。但是，該研究期間的頭六個月，與由于停止該研究婦女帶來的總研究人群相比，該組中顯示了不規(guī)則出血的較低的發(fā)生率。表4中報告的數(shù)值通過讀取或評估原文章中的方框圖獲得。表4
實施例1對象和方法進行隨機的、多中心研究以評價諾孕酯和乙炔基雌二醇(NGE/EE)口服避孕藥的三盲方案以及公開標記的對照方案。這些盲法方案之一是本發(fā)明的三階段方案。在此三階段方案中，在第一階段使用含0.180mg諾孕酯＋25μg EE的片劑，每天一次，共7天；在第二階段中，使用含0.215mg諾孕酯＋25μg EE，每天一次，共7天；而在第三階段使用含0.250mg諾孕酯＋25μg EE的片劑；接著7天使用安慰劑。在全部研究中，約6300對象登記。給每個三盲方案組對公開標記的對照方案組指定對象的比為3∶2。每個三盲方案組中頭500對象預計完成13個周期。所有的其它對象登記了6個周期。使用交互語言隨機系統(tǒng)(IVRS)將對象隨機分配到該研究中。
滿足下列選入標準并且不符合任何排除標準的對象進入此研究中選入標準●18至45歲。35至45歲的婦女必須是非煙民。
●具有規(guī)律性交的性活躍者。
●具有每25-35天發(fā)生的規(guī)律月經(jīng)。
●體重指數(shù)是可以接受的。
●最近懷孕后已具有至少兩個正常的月經(jīng)期(該對象的經(jīng)期和月經(jīng)量是典型的)。
●自從除去IUD或Norplant后，已具有至少一個正常的月經(jīng)期(該對象的經(jīng)期和月經(jīng)量是典型的)。
●進入該研究前，終止最近一次懷孕至少42天。
●不分泌乳汁●在綜合如下指標后由研究者確定其身體健康■病史■體檢(包括生活征)■婦科檢查(包括乳腺檢查)■實驗室檢測結果。
●坐姿收縮壓＜140mmHg，而舒張壓＜90mmHg。
●在服藥7天前通過陰性血清β亞單元HCG RIA懷孕檢測顯示沒有懷孕。
●沒有子宮發(fā)育異常的證據(jù)。
●同意在最多至13個周期的研究期間只使用指定的研究藥物作為避孕藥，除非當需要其它避孕措施或STD保護。
●在該實驗的本質得到充分解釋后，已經(jīng)閱讀并簽署了同意表。
排除標準●有普遍被認為是聯(lián)合口服避孕藥的禁忌癥的病史或正患有此疾病，包括但不限于■深層靜脈血栓靜脈炎或血栓栓塞疾病■腦血管或冠狀動脈疾病、高血壓或嚴重的偏頭痛■良性或惡性肝臟腫瘤，其在口服避孕藥或其它含雌激素產(chǎn)品使用期間有所進展■已知或懷疑患有的任何身體系統(tǒng)的癌，包括乳腺或陰道■胰島素依賴性糖尿病■已知或懷疑患有的雌激素依賴性瘤形成■膽汁阻塞性黃疸。
●存在常被看作是口服避孕藥禁忌癥的疾病，包括但不限于下列疾病■未確診的異常陰道出血■眼部的任何神經(jīng)血管性損傷或嚴重的視力障礙■肝功能的任何損傷或肝病，或者腎病。
●最近(在研究前訪問前12月內)酗酒或其它物質的成癮者。
●在研究前訪問前30天已接受了實驗性藥物和/或使用了任何實驗性器具。
●在研究前訪問前6個月內已接受了DepoProvera注射(或任何其它貯庫激素注射)●在研究前訪問前30天內，已使用了巴比妥類藥物、鎮(zhèn)癲癇劑、利福平、灰黃霉素或其它誘導肝臟酶的藥物。
●不能控制的甲狀腺功能紊亂。
●已接觸了苯壬四烯酯(Tegison)。
●同時使用異維A酸(Accutane)、維A酸(Renova或RETIN-A)或者就在篩選訪問前30天內已經(jīng)使用。
●研究者確認其遵守該方案并提供準確信息的可靠性存在問題。
在研究前訪問時，獲得每個對象的以月經(jīng)史和激素避孕藥使用為重點的完整病史。此外，進行完整的體檢和婦科檢查，包括生活征、乳腺和骨盆檢查。雖然在進入研究前提供2個月進行血涂片是可以接受的，但是還要進行帕帕尼科拉烏氏(PAP)血涂片。還完成對體重指數(shù)的評價。在錄用訪問時，對象空腹進行血液特性、臨床化學、尿纖維素試紙和β-亞單元HCG RIA懷孕實驗。被隨機分配到三盲方案組的對象在月經(jīng)周期的第一天開始服用研究藥物。在周期1、3、6、9和13的末期探視對象以進行服藥后訪問。在每次訪問時，獲得生活征和日記卡片并檢查研究藥物包裝。在周期6和13的訪問時，采血以備血液和臨床化學實驗。在任何周期服用安慰片劑沒有來月經(jīng)的對象要立即與研究者聯(lián)系并進行β-亞單位HCG RIA檢查。在此研究中下列藥物是不允許服用的，因為它們會混淆研究藥物的作用甾類激素治療、巴比妥類藥物、鎮(zhèn)癲癇劑、利福平、灰黃霉素以及其它肝臟酶誘導劑。
出現(xiàn)突破性出血和/或斑點出血時評價周期控制性。在每個周期，突破性出血和/或斑點出血定義為在服藥期間的出血和/或血斑，其既不與前一個周期的不服藥的出血或血斑相連續(xù)，也不與沒有中斷服藥進入不服藥期間的連續(xù)。
結果研究結果得自共10990個周期，它們可以用來分析25μg EE三階段方案。參與該研究的婦女的平均體重指數(shù)是為23.7而其平均年齡為28.1歲。對于這些研究周期，不規(guī)則出血(突破性出血和/或血斑)的出現(xiàn)見表5。可以看出，此25μg EE三階段方案的不規(guī)則出血的發(fā)生率意外地與對比實施例1所述的35μg EE三階段方案的不規(guī)則出血的發(fā)生率具有可比性。對比實施例1對象和方法在實施例1中進行的早期和不同的研究中，進行隨機的、多中心的、單一單元階段III研究以評價諾孕酯和乙炔基雌二醇(NGE/EE)口服避孕藥的三階段方案。在此三階段方案中，在第一階段使用含0.180mg諾孕酯＋35μg EE的片劑，每天一次，共7天；在第二階段使用含0.215mg諾孕酯＋35μg EE的片劑，每天一次，共7天；而在第三階段使用含0.250mg諾孕酯＋35μg EE的片劑；接著是7天的安慰劑。所有的研究者使用普通的方案和病例記錄表格。每個研究者登記50個一組的對象，共1800個對象。研究者的選擇基于他們對研究組的設計經(jīng)驗。研究地點包括遍及美國的臨床和私人開設的診所，以便減小人口統(tǒng)計偏差。每個對象預計完成24個連續(xù)治療周期并參與此研究最多28個月(包括治療后的安慰劑服用期)。
為了該研究得以認可，每個婦女必須符合選入標準，并且沒有包括口服避孕藥使用禁忌癥的任何一個排除特征。
作為合格者，婦女必須符合下列選入標準1.身體健康，由病史、體檢(包括生活征)和婦科檢查證實沒有患不孕癥的證據(jù)。
2.年齡18至38歲。
3.沒有懷孕產(chǎn)后的和流產(chǎn)后的對象在懷孕結束后第一個自發(fā)月經(jīng)時可以被允許進入該研究。
4.具有規(guī)律的月經(jīng)周期5.具有規(guī)律的性交6.帕帕尼科拉烏氏血涂片沒有發(fā)育不良的證據(jù)7.同意在治療周期期間中斷使用所有其它避孕方式8.在摘除子宮內器具后至少有一個正常的月經(jīng)周期排除標準包括對甾類激素治療的通常的禁忌癥，以及如下與研究相關的其它標準1.血栓靜脈炎或血栓栓塞疾病2.深層靜脈血栓靜脈炎或血栓栓塞疾病的病史3.腦血管或冠狀動脈疾病4.已知的或懷疑患有乳腺癌5.已知或懷疑懷疑雌激素依賴性癌6.未確診的異常陰道出血7.良性或惡性肝臟腫瘤，其在口服避孕藥或其它含雌激素產(chǎn)品使用期間有所進展8.在治療前檢查時，發(fā)現(xiàn)的眼部的任何神經(jīng)血管損傷或嚴重的視力障礙也排除在被允許進入該研究前30天內已使用了任何研究性藥物(不包括諾孕酯)的婦女。
結果研究結果得自共16718個周期，其可以用來分析35μg EE三階段方案。參與該研究的婦女的平均體重是135.8磅而她們的平均年齡為24.8歲。對于這些研究周期，不規(guī)則出血(突破性出血和/或血斑)的發(fā)生率見表5。
表5
已經(jīng)詳細地描述了本發(fā)明并列舉了其可以實施的方式，本領域技術人員應顯而易見在不背離其精神和范圍的前提下可以得到無數(shù)的變化形式、應用、改進以及基本原則的拓展形式。還應理解上述僅僅是舉例而已，本發(fā)明不限于本文中描述和示例的特定的形式或部分的編排。
權利要求
1.一種避孕方法，其包括連續(xù)21內給育齡婦女以避孕有效日劑量使用雌激素和孕激素的聯(lián)合形式，其中在第一階段的5-8天內該聯(lián)合形式含有作用相當于約0.065-0.75mg炔諾酮的孕激素和作用相當于約23-28μg乙炔基雌二醇的雌激素；接著，第二階段的7-11天內，該聯(lián)合形式含有作用相當于約0.25-1.0mg炔諾酮的孕激素和作用相當于約23-28μg乙炔基雌二醇的雌激素；接著，第三階段的3-7天內，該聯(lián)合形式含有作用相當于約0.35-2.0mg炔諾酮的孕激素和作用相當于約23-28μg乙炔基雌二醇的雌激素；接著4-8天內不接受激素給藥；其條件是孕激素劑量應由第一階段至第二階段至第三階段逐步增加，而雌激素的劑量在每個階段保持為常數(shù)。
2.權利要求1的方法，其中雌激素和孕激素口服給藥而每個階段特定的時間為7天。
3.權利要求2的方法，其中雌激素和孕激素以混合物的形式給藥。
4.權利要求1的方法，其中孕激素選自孕酮、17-羥基孕酮酯、19-去甲-17羥基孕酮酯、17α-乙炔基睪酮、17α-乙炔基-19-去甲基睪酮及其衍生物、炔諾酮、D-炔諾孕酮、Δ15左炔諾孕酮、Δ15左炔諾孕酮醋酸酯、Δ15左炔諾孕酮醋酸酯肟、D-17β-乙酰氧基-β-乙基-17α-乙炔基-雌-4-烯-3-酮肟(諾孕酯)、去氧孕烯、炔諾醇二醋酸酯、地屈孕酮、甲羥孕酮醋酸酯、異炔諾酮、烯丙雌醇、炔雌烯醇、醋酸氫炔雌醚、美屈孕酮、諾孕烯酮、地美炔酮、炔孕酮、醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸氯地孕酮和magestrol acetate。
5.權利要求1的方法，其中孕激素選自炔諾酮和諾孕酯。
6.權利要求1的方法，其中雌激素選自17α-乙炔基雌二醇、美雌醇、雌酮、硫酸哌嗪雌酮、雌二醇和雌三醇。
7.權利要求1的方法，其中雌激素選自17α-乙炔基雌二醇或17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚。
8.權利要求3的方法，其中雌激素是17α-乙炔基雌二醇而孕激素是炔諾酮。
9.權利要求3的方法，其中雌激素是17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚而孕激素是炔諾酮。
10.權利要求1的方法，其中雌激素是17α-乙炔基雌二醇而孕激素是諾孕酯。
11.權利要求1的方法，其中雌激素是是17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚而孕激素是諾孕酯。
12.權利要求8的方法，其中孕激素日劑量在第一階段的7天內為0.5mg，在第二階段的7天內為0.75mg而在第三階段的7天內是1.0mg，而雌激素的日劑量在每個7天的階段內都是25μg。
13.權利要求10的方法，其中孕激素日劑量在第一階段的7天內為0.180mg，在第二階段的7天內為0.215mg而在第三階段的7天內是0.250mg，而雌激素的日劑量在每個7天的階段內都是25μg。
14.權利要求1的方法，其包括在連續(xù)21天的時期的頭7天內給育齡婦女以相應于25μg 17α-乙炔基雌二醇和0.180mg諾孕酯的日劑量使用17α-乙炔基雌二醇和和諾孕酯的聯(lián)合形式，在接下來的7天內日劑量等于25μg 17α-乙炔基雌二醇和0.215mg諾孕酯；而在接著的7天內日劑量等于25μg 17α-乙炔基雌二醇和0.250mg諾孕酯；接著的7天內不使用雌激素和孕激素。
15.權利要求1的方法，其中包括在連續(xù)21天的時期的頭7天內給育齡婦女以相應于25μg 17α-乙炔基雌二醇和0.50mg炔諾酮的日劑量使用17α-乙炔基雌二醇和和炔諾酮的聯(lián)合形式，在接下來的7天內日劑量等于25μg 17α-乙炔基雌二醇和0.75mg炔諾酮；而在接著的7天內日劑量等于25μg 17α-乙炔基雌二醇和1.0mg炔諾酮；接著的7天內不使用雌激素和孕激素。
16.三階段口服避孕藥盒，其中具有21個分離的單位劑量，適于連續(xù)每天口服給藥，其中包括作為第一階段使用的5-8個單位劑量，其中含有與藥用載體混合的、相應于23-28μg 17α-乙炔基雌二醇的雌激素活性和0.065-0.75mg炔諾酮的促孕活性的避孕有效量的雌激素和孕激素的聯(lián)合形式；接著是作為第二階段使用的7-11個單位劑量，其中含有與藥用載體混合的、相應于23-28μg 17α-乙炔基雌二醇的雌激素活性和0.25-1.0mg炔諾酮的促孕活性的避孕有效量的雌激素和孕激素的聯(lián)合形式；接著是作為第三階段使用的3-7個單位劑量，其中含有與藥用載體混合的、相應于23-28μg 17α-乙炔基雌二醇的雌激素活性和0.35-2.0mg炔諾酮的促孕活性的避孕有效量的雌激素和孕激素的聯(lián)合形式；以及可有可無的不含雌激素和孕激素的4-8個附加的單位劑量；其條件是孕激素劑量應由第一階段至第二階段至第三階段逐步增加，而雌激素的劑量在每個階段保持為常數(shù)。
17.權利要求16的避孕藥盒，其中單位劑量是片劑的形式。
18.權利要求16的避孕藥盒，其中雌激素選自17α-乙炔基雌二醇、美雌醇、雌酮、硫酸雌酮、硫酸哌嗪雌酮、雌二醇和雌三醇。
19.權利要求18的避孕藥盒，其中雌激素是17α-乙炔基雌二醇。
20.權利要求16的避孕藥盒，其中孕激素選自孕酮、17-羥基孕酮酯、19-去甲-17羥基孕酮酯、17α-乙炔基睪酮、17α-乙炔基-19-去甲基睪酮及其衍生物、炔諾酮、D-炔諾孕酮、Δ15左炔諾孕酮、Δ15左炔諾孕酮醋酸酯、Δ15左炔諾孕酮醋酸酯肟、D-17β-乙酰氧基-β-乙基-17α-乙炔基-雌-4-烯-3-酮肟(諾孕酯)、去氧孕烯、炔諾醇二醋酸酯、地屈孕酮、甲羥孕酮醋酸酯、異炔諾酮、烯丙雌醇、炔雌烯醇、醋酸氫炔雌醚、美屈孕酮、諾孕烯酮、地美炔酮、炔孕酮、醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸氯地孕酮和magestrol acetate。
21.權利要求20的避孕藥盒，其中孕激素是炔諾酮。
22.權利要求20的避孕藥盒，其中孕激素是諾孕酯。
23.權利要求16的避孕藥盒，其中雌激素是17α-乙炔基雌二醇而孕激素是炔諾酮。
24.權利要求16的避孕藥盒，其中雌激素是17α-乙炔基雌二醇而孕激素是諾孕酯。
25.權利要求16的避孕藥盒，其中在所有的三個階段雌激素的日劑量等于25μg 17α-乙炔基雌二醇；而孕激素的日劑量在第一階段等于0.5mg的炔諾酮，在第二階段等于0.75mg炔諾酮而在第三階段等于1.0mg炔諾酮。
26.權利要求16的避孕藥盒，其中在所有的三個階段雌激素的日劑量等于25μg 17α-乙炔基雌二醇；而孕激素的日劑量在第一階段等于0.180mg的諾孕酯，在第二階段等于0.215mg諾孕酯而在第三階段等于0.250mg諾孕酯。
27.三階段口服避孕藥盒，其具有21個分離的單位劑量，適于連續(xù)每天口服給藥，其中包括作為第一階段使用的7個單位劑量，其中含有與藥用載體混合的、相應于23-28μg 17α-乙炔基雌二醇的雌激素活性和0.065-0.75mg炔諾酮的促孕活性的避孕有效量的雌激素和孕激素的聯(lián)合形式；接著是作為第二階段使用的7個單位劑量，其中含有與藥用載體混合的、相應于23-28μg 17α-乙炔基雌二醇的雌激素活性和0.25-1.0mg炔諾酮的促孕活性的避孕有效量的雌激素和孕激素的聯(lián)合形式；接著是作為第三階段使用的7個單位劑量，其中含有與藥用載體混合的、相應于23-28μg 17α-乙炔基雌二醇的雌激素活性和0.35-2.0mg炔諾酮的促孕活性的避孕有效量的雌激素和孕激素的聯(lián)合形式；以及可有可無的不含雌激素和孕激素的7個附加的單位劑量；其條件是孕激素劑量應由第一階段至第二階段至第三階段逐步增加，而雌激素的劑量在每個階段保持為常數(shù)。
全文摘要
公開了避孕的方法,其中以三個階段的順序在21天內每天使用雌激素和孕激素。在第一階段,以相應于23－28μg17α－乙炔基雌二醇的雌激素活性和0.065－0.75mg炔諾酮的促孕活性的、低卻避孕有效日劑量的雌激素和孕激素的聯(lián)合形式使用5－8天;接著在7－11天內使用相同劑量雌激素和相應于0.25－1.0mg炔諾酮的促孕活性的孕激素;接著在3－7天內使用相同劑量雌激素和相應于0.35－2.0mg炔諾酮的促孕活性的孕激素;接著在4－8天內不使用雌激素或孕激素。
文檔編號A61K31/565GK1334734SQ99816157
公開日2002年2月6日 申請日期1999年12月8日 優(yōu)先權日1998年12月23日
發(fā)明者G·尚戈爾德, A·魯賓, D·烏普馬利斯 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司