專利名稱：新的藥用制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明領域本發(fā)明涉及新的口服藥物劑型，它包含H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑、抑制胃分泌的前列腺素類似化合物，和任選的其它藥物如鈣通道阻斷劑，它特別適用于胃腸紊亂的治療和預防。更具體地說，本發(fā)明涉及包含奧美拉唑和米索前列醇的新劑型。本發(fā)明還涉及三類藥物的組合，即H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑、抑制胃分泌的前列腺素類似物和鈣通道阻斷劑。而且，本發(fā)明涉及制備所述劑型的方法和它們在醫(yī)藥中的應用，以及含有這些藥物的泡罩包裝(blisterpacks)。
本發(fā)明背景和先有技術H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑，如已知的屬名為奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑和來明拉唑的質子泵抑制劑，它們在例如EP 5129、EP 174 726、EP 166 287、GB 2 163 747和WO 90/06925中有所描述。在本應用的上下文中，H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑和質子泵抑制劑的表達是可以互換的。人們普遍知道質子泵抑制劑有助于抑制哺乳動物和人的胃酸分泌，它是通過在分泌道的最后階段控制胃酸分泌來實現的。它們可使采用非類固醇類抗炎藥物(NSAID)進行連續(xù)治療的患者的胃和十二指腸潰瘍愈合，就象用于非-NSAID使用者一樣。WO 96/01735描述了包含質子泵抑制劑和NSAID的新的固定劑型，以及如何用它們來治療或預防由NSAID治療所引起的對于胃腸的副作用。
前列腺素類似化合物如已知的屬名為米索前列醇、恩前列素、依尼前列素、羅沙前列醇和miraprostal都是口服的有效PGE1-類似物，它們具有粘膜保護和抑制分泌的性質，這類化合物例如在美國專利3,965,143和美國專利4,178,457中有所描述。它們主要被用來防止由NSAID治療所引起的胃和十二指腸潰瘍。通常它們以分離的單一單位劑型給藥，有時也以與NSAID組合的固定劑型給藥。
對于抑制胃分泌的前列腺素類似化合物，據報道有不利的藥物反應。例如，使用米索前列醇可能引起腹瀉、腹痛和其它與胃腸系統相關的不良反應。米索前列醇的劑量方式包括頻繁地攝取某種劑型，有時高達一天4次。這種頻繁的攝取，除了由于抑制胃分泌的前列腺素類似物引起不希望的胃腸副作用外，還涉及配合的問題。另一方面，質子泵抑制劑、奧美拉唑只有極少的劑量與不良反應相關。
能引起相似的生理效應但是通過不同的機理產生作用的兩種或兩種以上的活性劑的組合，通常提供了一種可能性，即可減少各單一藥物的劑量而仍然取得理想的效果。這將減小由于劑量引起的不良副作用的風險。進而，如果其中一種藥物對于個別患者沒有取得效果，那么該治療方案中的另一種成分可能會成功。
這些因素通常意味著將兩種或更多抗?jié)兯幬锝M合使用，特別是將米索前列醇與其它抗?jié)兯幬锝M合使用具有益處。對患者采用兩種或更多不同劑型的做法是不方便的，或者說在取得最佳效果方面不能令人滿意。由于在取得良好醫(yī)療效果方面患者的配合是一個主要因素，因此將不同藥物合并成一個單一的藥物劑量單位是很有利的，它減少了患者每次服藥的丸劑數目。如果一種或多種藥物能以緩釋劑型提供，則其功效將被進一步提高。
先前所建議的包含抗?jié)兯幬锏穆摵席煼?，是例如將組胺H2-受體拮抗劑如西咪替丁或雷尼替丁與硫糖鋁組合。其它建議療法是例如奧美拉唑與硫糖鋁組合，雷尼替丁與西咪替丁組合，或者雷尼替丁與米索前列醇組合。見例如Van Deventer GM等人在Am J Med 1985年79期第39-44頁上所述，以及Houston LJ等人在Am J Gastroenterol1993年88期第675-679頁上所述。
有人建議了米索前列醇與鈣通道阻斷劑如維拉帕米的聯合療法，并通過在鼠身上減少白細胞三烯合成和增加前列腺素合成測試了該療法的粘膜保護效能。見Fedorak，R.N.等人在Gastroenterology1992年102期第1229-35頁上所述。
從Tari，A.等人在Digestive Diseases and Sciences 1997年42期第1741-1746頁上所述和Meijer，J.L.等人在Digestive Diseases andSciences 1994年39期第609-616頁上所述可知，將質子泵抑制劑奧美拉唑與抑制胃分泌的前列腺素類似物恩前列素組合，用于治療胃腸紊亂。
然而，迄今為止還沒有人建議過一種包括H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑和抑制胃分泌的前列腺素類似物組合的固定單位劑型。
而且，在先有技術中沒有關于包括H+，K+-三磷酸腺苷酶抑制劑、抑制胃分泌的前列腺素類似物和鈣通道阻斷劑的組合的建議或說明。專利申請者也沒有意識到包含這樣的組合的任何口服藥物劑型，尤其是泡罩包裝形式或固定單位劑型。
本發(fā)明簡述本發(fā)明的一個方面是為經口服給藥提供一種固定單位劑型，它包含H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑和抑制胃分泌的前列腺素類似物。
本發(fā)明的另一個方面是提供一種含H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑和抑制胃分泌的前列腺素類似物的劑型，其中后者為提供緩釋的形式，這樣的劑型減少了服藥次數和引起不良副作用的劑量。
本發(fā)明的又一個方面是提供一種包括H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑、抑制胃分泌的前列腺素類似物、以及能加強前列腺素類似物的效果的成分如鈣通道阻斷劑的聯合療法。這種組合可以固定單位劑型的方式提供。
本發(fā)明詳述依照本發(fā)明，包含H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑、抑制胃分泌的前列腺素類似化合物和任選的鈣通道阻斷劑的固定劑型可以主要以兩層片劑的形式構成，即具有包衣層包裹的片芯、或包衣層壓(press-coated)片劑，其中不同藥物處于片劑不同部位?；蛘?，劑型可以是片劑或膠囊，它們含有兩類或三類各自包含一種藥物的單元，或者含有包含不同藥物組合的一類多層單元；或者它們也可以構成為膠囊，該膠囊包含作為一類單元的一種或兩種藥物及作為單一單元也存在于同一膠囊內的其它藥物。
關于本發(fā)明劑型的優(yōu)選類型，在下述各獨立標題下以及在隨后的實施例中有更詳細的描述。
兩層片劑一層包含作為大量分散在藥學上可接受的賦形劑中的腸溶衣丸的質子泵抑制劑。這些小丸可具有如下特性，即速釋、延遲脈沖式釋放、延遲雙重脈沖式釋放、延遲多重脈沖式釋放或緩慢釋放，或者它們的任何組合。如果將質子泵抑制劑制成緩釋層，那么它可被設計成包含質子泵抑制劑的親水基層的形式。在后一種情況下，需要采取適當的措施以保護質子泵抑制劑不與酸性流體接觸。
另一層包含抑制胃分泌的前列腺素類似物和任選的鈣通道阻斷劑。這一層可配制為提供藥物的速釋或緩釋。緩釋特性可通過下述方法來實現，即將分散在藥學上可接受的賦形劑中的緩釋小丸用膜包衣，或者將藥物分散在具有緩釋性質的親水或疏水基質中。速釋可通過下述方法來實現，即采用常規(guī)的片劑制粒步驟，或者將前列腺素類似物混合進分散在藥學上可接受的賦形劑中的速溶小丸中。第一層也可以一起包括質子泵抑制劑小丸和包含前列腺素類似物的小丸，然后第二層任選地包括鈣通道阻斷劑。
含有一種藥物而用另一種藥物層包裹的片芯各片劑包括一個片芯，該片芯包含質子泵抑制劑，片芯被包含抑制胃分泌的前列腺素類似物噴霧包衣。片芯可如下文標題“包衣層壓片/包衣片”下所述來制備。所制得的包有腸溶衣的片劑進一步被包含前列腺素類似物的懸浮液所包被?；蛘?，用與下述小丸制備相同的方法來包裹片芯。不過，所制得的片芯的尺寸大于小丸制備所需的芯的尺寸，即優(yōu)選片芯的直徑為3-12mm。
包衣層壓片/包衣片通過已知技術的制片技術可制備內部片芯。片芯包含的活性成分之一，優(yōu)選為質子泵抑制劑，它可任選與鈣通道阻斷劑組合。片芯再被腸溶衣層包衣，并且任選在包腸溶衣之前先涂一層分隔層。腸溶衣層保護易受酸性影響的質子泵抑制劑不與胃酸接觸，即該層不溶于胃酸環(huán)境但可在小腸中溶解或分解。另外的包衣層包含任選與鈣通道阻斷劑組合的第二種活性成分，它通過壓制被施加于腸溶衣層上。片芯或外層都可提供緩釋或速釋制劑的特性。
包含大量含藥單元的片劑或膠囊這樣的劑型可分為兩種大體上不同的類別，即(i)一-類多層單元，和(ii)兩-類單元。(i)欲用于片劑或膠囊制劑的一-類多層單元第一種類包含一類同樣構造的單元或小丸，它任意地分散在藥學上可接受的片劑賦形劑中。
各單元包含作為藥物活性劑的質子泵抑制劑和抑制胃分泌的前列腺素類似物。這些單元包含復層，且不同活性物質位于不同的層。質子泵層位于腸溶衣層之內，并且任選在質子泵層和腸溶衣層之間存在一分隔層。包含抑制胃分泌的前列腺素類似物和任選的鈣通道阻斷劑的層位于質子泵層之外，但是可以位于腸溶衣之內或之外。
雖然緩慢釋放是優(yōu)選的，但是包含質子泵抑制劑的層可具有速釋或緩釋的特性，這也適用于包含抑制胃分泌的前列腺素類似物的層。所制得的包含各單元的藥物可被裝進膠囊，或者與藥學上可接受的片劑賦形劑相混合，并壓縮成多單元片劑。(ii)欲用于片劑或膠囊制劑的兩-類單元第二種類包含兩個不同類的混合物，其中各類為相同構造單元或小丸，它任意地分散在藥學上可接受的片劑賦形劑中。一類包含質子泵抑制劑，另一類包含作為藥物活性劑的抑制胃分泌的前列腺素類似物。任選地，該混合物包括包含鈣通道阻斷劑的第三類單元。
這些制劑是以包含抑制胃分泌的前列腺素類似物的一類單元與包含質子泵抑制劑的一類單元的混合為基礎的。混合物被裝進膠囊，或進一步與藥學上可接受的片劑賦形劑相混合，并壓成片劑。片劑賦形劑可以是預先制成顆粒狀的，或者只是在壓縮成片劑之前摻和到分層單元中去。包含抑制胃分泌的前列腺素類似物的單元這些單元可通過造粒、擠出和球狀化、凝固、在混合機內直接丸化、通過合適的聚合添加物熔融制粒來制備，這是通過與多孔載體相結合、或者鋪置在初始種子(starting seed)上、或者通過其它任何合適的本領域內已知的技術來實現的。這些單元可被配制成具有速釋或緩釋的特性。如果合適，可以在這些單元上涂敷具有緩慢釋放特性的附加包衣層。
為了增加包含抑制胃分泌的前列腺素類似物的單元在胃內的停留時間，抑制胃分泌的前列腺素類似物與合適濃度的碳酸氫鈉一起被包括在親水基質中，并被配成小丸。當小丸開始與胃酸環(huán)境接觸時，它們生成二氧化碳小氣泡，使得這些小丸密度降低，并使小丸在胃內流動。
具有速釋特性的單元可通過將活性物質與多孔的無定形二氧化硅顆粒相結合來制備，或者將活性物質鋪置在糖晶種(sugar seeds)上來制備。包含質子泵抑制劑的單元這些單元可被制備來用于速釋的、或緩釋的、或延遲脈沖式釋放的質子泵抑制劑。WO 97/02020描述了被緩釋膜包衣的泮托拉唑小丸，該技術也同樣適合于其它緩慢釋放單元。EP 502 556中描述了適合于質子泵抑制劑的速釋單元，WO 96/01624描述了特別為片劑劑型設計的單元，通過引用結合進本文。包含以單一單元和多單元組合形式存在的兩種或多種藥物的膠囊膠囊包含一種以單一單元(即片劑)存在的藥物，和一種或兩種以兩類單元的形式存在或者以一類單元和一種或兩種單一片劑的形式存在的藥物。
適合于膠囊配制的單元可如上所述進行制備，即(i)包含質子泵抑制劑和抑制胃分泌的前列腺素類似物的一-類多層單元，或者(ii)兩-類單元。該膠囊可包含兩種或三種不同藥物，即包含鈣通道阻斷劑的第三類單元也可能被包括在其中。
單一單元可包含任何藥物，即質子泵抑制劑、抑制胃分泌的前列腺素類似物、或者任選的鈣通道阻斷劑。當單一單元包含前列腺素類似物時，它可具有速釋或緩釋特性。速釋單一單元是根據本領域已知的原理優(yōu)選構成的。緩釋單一單元優(yōu)選構成為親水基質單元，或者疏水基質單元，或者膜包衣單元。
涂層技術可以在合適的裝置內通過包衣或分層(layering)來涂層，合適的裝置是比如包衣鍋、包衣制粒機或在流化床裝置內用水和/或有機溶劑進行包衣加工。作為一種替代方法，也可以通過粉末包衣或壓合技術來涂層。
賦形劑在所要求保護的劑型中，可采用與活性物質相結合的不同的藥學上可接受的賦形劑。這樣的賦形劑有如粘合劑、充填劑、pH-緩沖物質、色素等。
分隔層適合作為分隔層的物質是藥學上可接受的化合物，例如糖、或成膜化合物如聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基乙醇、聚醋酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維鈉及其它，它們是單獨被使用或者以混合物的形式被使用。分隔層還可包括添加劑，例如成形劑、著色劑、色素、充填劑、抗粘和抗靜電劑如硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石粉、pH-緩沖物質以及其它添加物。分隔層是這樣組成的，即它具有在水中溶解或崩解的特性。
腸溶衣層腸溶衣層物質可以分散或溶解在水中，或溶解在合適的有機溶劑中。作為合適的腸溶衣層聚合物，下面的一種或多種都是可以采用的(但不僅限于此)，它們是以獨立或混合溶解的方式被使用，這些物質是例如甲基丙烯酸共聚物、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、乙酸偏苯三酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、蟲膠或其它本領域已知的合適的腸溶衣層聚合物。
添加劑，例如分散劑、著色劑、色素、添加聚合物如聚(乙基丙烯酸酯，甲基異丁烯酸酯)、抗粘劑、消泡劑也都可以被包括進分隔層和/或腸溶衣層或者下述的添加片劑包衣內?？杉尤肫渌衔镆栽黾幽さ暮穸?，并降低酸性胃液向易受酸影響的芯材擴散。腸溶衣層構成近似至少10μm的厚度，優(yōu)選為超過20μm。所能提供的腸溶衣層的最大厚度一般只被加工條件限制。
腸溶衣層還可包括藥學上可接受的成形劑以獲得理想的機械特性。這樣的成形劑如有(但不限于此)甘油三乙酸酯、枸櫞酸酯、苯二甲酸酯、二丁基癸二酸酯、鯨蠟醇、聚乙二醇、甘油一酯、聚山梨醇酯或其它成形劑以及它們的混合物。成形劑的量最好能使各配方達到最佳化，這涉及到所選聚合物、所選成形劑和所述聚合物的用量。
外包衣層被腸溶衣層包裹的小丸可進一步被一種或多種外包衣層所包裹。外包衣層可通過包衣或分層技術應用于腸溶衣包衣分層小丸上，這是在合適的裝置內進行的，如包衣鍋、包衣制粒機或在流化床裝置內用水和/或有機溶劑進行包衣加工。適合作為外包衣層的物質選自藥學上可接受的化合物，例如糖、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基乙醇、聚醋酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其它，它們是單獨被使用或者以混合物的形式被使用。外包衣層還可包括添加劑，例如成形劑、著色劑、色素、充填劑、抗粘和抗靜電劑如硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石粉以及其它添加物。所采用的外包衣層的最大厚度一般只被加工條件限制。
親水基質活性物質，即藥物被包埋在親水性聚合物和任選的藥學上可接受的賦形劑中。合適的親水性聚合物有如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙羥基乙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、泊咯沙姆、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、西黃蓍膠、黃原膠、瓜爾膠或任何其它合適的親水聚合物。這些聚合物可單獨使用，也可彼此混合使用。
基質中親水性聚合物的量優(yōu)選為含有15-85％w/w(以單位重量計)的選自上述物質的親水性聚合物。親水性基質單元中的特別優(yōu)選聚合物是羥丙基甲基纖維素或聚環(huán)氧乙烷。
基質中的優(yōu)選賦形劑是在技術上可取得良好制片性能的充填劑，即硅酸鋁鈉、甘露醇或磷酸鈣(EmcompressTM)。優(yōu)選基質包含15-85％w/w(以單位重量計)的選自上述物質的親水性聚合物，并且含有80-10％w/w(以單位重量計)的硅酸鋁鈉或磷酸鈣(EmcompressTM)。
疏水基質活性物質，即藥物被包埋在疏水基質和任選的藥學上可接受的賦形劑中。疏水基質包含疏水劑和/或疏水性聚合物。作為疏水基質的合適的物質有如疏水劑，如鯨蠟醇、鯨蠟硬脂醇(cetostearyl alcohol)、鯨蠟醇十六酸酯、蠟如巴西棕櫚蠟、石蠟、硬脂酸鎂、硬脂?；雍魉徕c、中或長鏈甘油酯，它們是單獨被使用或以混合物的形式被使用。疏水性聚合物的例子有如聚氯乙烯、乙基纖維素、聚醋酸乙烯酯、丙烯酸共聚物如EudragithTMRS和RL。聚合物是單獨被使用或以混合物的形式被使用。進而，聚合物可以和疏水劑結合使用。
作為疏水基質的結合劑，可采用親水或疏水聚合物。
基質中包含至少一種可溶于含水介質如腸液的組分，這一點是很重要的。該組分溶解并離開多孔網，并且敞開向溶解流體和被溶解藥物的通道。該可溶組分可以是比如糖。優(yōu)選基質中包含10-70％w/w(以單位重量計)的疏水劑或疏水性聚合物以及10-70％w/w的水溶性組分(兩者都如上述)，或者它們的任何組合。
另一優(yōu)選基質包含作為添加物的微溶或幾乎不溶的組分。可以加入任何下述物質作為這樣的組分硅酸鋁鈉、磷酸鈣、二氧化硅氣凝膠、二氧化鈦、碳酸鎂、或者其它微溶或幾乎不溶的中性或堿性化合物，此處所考慮的是在水中的溶解度。微溶是依照歐洲藥典(European Pharmacopea)(第三版)“General notices”標題下所述來定義的。這樣的基質優(yōu)選包含10-70％w/w(以單位重量計)的疏水劑或疏水性聚合物或者它們的任意組合，以及優(yōu)選包含10-70％w/w的微溶或幾乎不溶的組分。特別優(yōu)選的這樣的組分是硅酸鋁鈉。
最終的溶解曲線有時可以通過在短時間內對疏水基質單元進行熱處理來調節(jié)，以使溫度達到或高于疏水劑的軟化點。
包含油性物質如米索前列醇的顆粒制備含油的/含脂肪多的/有粘性的流動性良好的顆粒的一種方法是將其結合進無機多孔粒狀材料，例如陶瓷羥基磷灰石或無定形二氧化硅。陶瓷羥基磷灰石的優(yōu)選顆粒直徑尺寸范圍為5-250μm，更優(yōu)選為80-150μm，標稱孔直徑在50-1000之間，更優(yōu)選在500-1000之間；表面積在40-50m2/g之間。無定形二氧化硅的優(yōu)選正中孔直徑在50-1000之間，更優(yōu)選在50-200之間；孔容積為0.8-1.2ml/g；表面積在500-600m2/g之間。
油性物質的混合可由已知的傳統方法來實現，例如將油溶解在合適的溶劑中，然后加入多孔粒狀材料，再將混合物干燥。作為二者擇一的方法，也可以將油與多孔材料直接混合，或者采用從含顆粒溶液中進行相分離來實現混合，這是通過加入非溶劑來達到的。該有負載的多孔顆粒可被裝進膠囊或被壓成片劑。
包含少量油性物質的顆粒的制備可通過傳統方法來實現，例如分層或在惰性種子(inert seeds)上包衣，或者通過擠出/球狀化來實現。
片劑包衣所制得的片劑可任選地被成膜劑包裹，從而使片劑具有光滑的表面，并進一步提高片劑在包裝和運輸期間的穩(wěn)定性。這樣的包含聚合物質的片劑包衣可進一步包括添加物，如抗粘劑、著色劑和色素或其它添加物以獲得具有良好外觀的片劑。片劑包衣可特別包括色素，以保護劑型內的光敏性組分。
活性成分I)適合于所要求保護的本發(fā)明療法和藥物配方的H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑，即質子泵抑制劑是通式I的化合物、它的堿性鹽、它的單一對映體之一、或一個對映體的堿性鹽。 其中Het1是 其中Het2是 其中苯并咪唑部分的N意指被R6-R9任選取代的一個碳環(huán)原子可以被替換成沒有任何取代基的氮原子。
R1、R2和R3是相同或不同的，它們選自氫、烷基、被氟任選取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代、鹵素、苯基和苯基烷氧基；R4和R5是相同或不同的并選自氫、烷基和芳烷基；R6是氫、鹵素、三氟甲基、烷基或烷氧基；R6-R9是相同或不同的并選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、噁唑啉基、三氟烷基、或者可被進一步取代的R6-R9所形成環(huán)狀結構的鄰位基團；R10是氫或可與R3一起形成烯屬烴基鏈，R11和R12是相同或不同的，它們選自氫、鹵素或烷基。
式I的特別重要的化合物的例子是 蘭索拉唑 泮托拉唑 pariprazole 來明拉唑
適用于本發(fā)明制劑的化合物可以中性的形式或堿性鹽的形式被使用，例如Mg2+、Ca2+、Na+或K+鹽，優(yōu)選為Mg2+鹽。該化合物也可以以其單一對映體之一的形式或該單一對映體的堿性鹽的形式被使用。
用于本發(fā)明口服藥物制備的優(yōu)選化合物是奧美拉唑、奧美拉唑的鎂鹽、或奧美拉唑(-)-對映體的鎂鹽。通過引用被全部結合在此以作參考的EP 5129、EP 124 495、WO 95/01977、WO 94/27988中描述了奧美拉唑和相關取代基以及它們的制備。
上述化合物在酸性和中性介質中易于降解/轉化。通常，降解是由酸性反應化合物催化的，而活性化合物對堿性反應化合物是穩(wěn)定的。在先有技術中，有不同的包括奧美拉唑和其它質子泵抑制劑的腸溶衣層制備方法，例如見US-A 4,853,230、WO 95/01783和WO96/01624。特別后者描述了可供選擇的制備包含奧美拉唑和類似化合物的包有腸溶衣層的小丸的制備方法。這些專利通過引用被結合在此以作參考。
II)適合于所要求保護的療法和配方的抑制胃分泌的前列腺素類似物有如下式所示的米索前列醇、恩前列素、依尼前列素、羅沙前列醇、miraprostal和類似物。
米索前列醇 恩前列素 依尼前列素 上述化合物可以以它們的單一對映體的形式被使用。
III)可任選與質子泵抑制劑和抑制胃分泌的前列腺素類似物組合使用的鈣通道阻斷劑為如下述已知通用名為維拉帕米、非洛地平、硝苯地平和尼索地平的鈣通道阻斷劑。
制劑的用途本發(fā)明的劑型適合于口服。劑量將依據所要治療病癥的性質和嚴重情況而定。劑量還可能隨年齡、體重、各個患者對藥物的反應而改變。兒童和肝病患者以及接受長期治療的患者所需藥量一般比平均值少一些。在其它情況的治療中，將使用比平均值多一些的劑量。該劑型還可以與包含如鈣通道阻斷劑、NSAID、或其它抗?jié)兯幍钠渌鼊┬徒M合使用。
本發(fā)明劑型對經受胃腸副作用的患者特別有利，該副作用是由當單獨使用抑制胃分泌的前列腺素類似物時所引起的。這一新的劑型可以一天服用一次到幾次，優(yōu)選為每天一次或兩次?；钚晕镔|的典型日劑量是變化的并取決于各種因素，如患者的個別需要量、給藥方式和疾病。通常，各劑型將包括1-200mg的H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑和80-1000μg的抑制胃分泌的前列腺素類似物。優(yōu)選情況下，各劑型將分別包括5-80mg的H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑和100-800μg的抑制胃分泌的前列腺素類似物。更優(yōu)選情況下，各劑型將分別包括10-40mg的H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑和150-600μg的抑制胃分泌的前列腺素類似物。特別優(yōu)選的組合包括奧美拉唑和米索前列醇，其比例范圍為15∶1到400∶1，例如20mg奧美拉唑和200μg米索前列醇，或20mg奧美拉唑和400μg米索前列醇。在后者中，米索前列醇優(yōu)選是以緩釋制劑的形式存在。
任選的鈣通道阻斷劑的含量為1-100mg。
多單元的制備，即膠囊或片劑劑型也適合于分散在微酸性pH值的含水液體中。這種分散液應當正好在口服或通過鼻胃管(naso-gastrictube)喂入之前即刻制備。
通過下面的非限制性實施例進一步詳細闡述本發(fā)明。
實施例原理一層包含在親水基質中的400μg米索前列醇；另一層包含20mg奧美拉唑(鎂鹽)，它以與制片賦形劑相混合的腸溶衣小丸的形式存在。
依照下述配方制備包含米索前列醇的緩釋顆粒米索前列醇 0.4重量份乙醇95％(w/v) 410重量份羥丙基甲基纖維素50cps 400重量份硬脂?；雍魉徕c 4重量份將米索前列醇溶解在一半的乙醇中?；旌掀陂g將該溶液澆在HPMC粉末上。將剩下的乙醇加入以使該物質達到適當的粘稠度。在溫和的條件下將所得物質烘干，干燥顆粒的粒徑減小，直至所有的顆粒都能通過0.8mm篩。然后摻入1％(w/w)的硬脂?；雍魉徕c。
依照下述配方制備包含奧美拉唑鎂鹽的腸溶衣小丸芯材奧美拉唑鎂(Magnesium omeprazole)12.00kg糖球(non-pareilTM) 12.00kg羥丙基甲基纖維素1.8kg凈化水 35.4kg分隔層芯材(依照上述) 23.50kg羥丙基纖維素2.35kg滑石粉 4.03kg硬脂酸鎂0.34kg凈化水 48.00kg腸溶衣包衣小丸(依照上述) 29.00kg甲基丙烯酸共聚物(30％懸浮液)38.70kg枸櫞酸三乙酯3.48kg甘油一酯和甘油二酯(NF) 0.58kg聚山梨醇酯八十 0.06kg凈化水 22.68kg外包衣層腸溶衣小丸 44.7kg羥丙基甲基纖維素0.58kg硬脂酸鎂0.017kg凈化水 11.6kg懸浮分層是在流化床裝置內進行的。奧美拉唑鎂從溶解有結合劑和奧美拉唑鎂的水懸浮液中被噴淋到non-pareil上。
在流化床裝置內，用分隔層物質包裹所制得的芯材。再在流化床裝置內，將腸溶衣材料噴淋到包衣小丸上。在同種裝置內，用外包衣材料包裹腸溶衣小丸。最后用篩將被外包衣的小丸分級。
通過將下述成分混合成均一物質，來制備用于與腸溶衣小丸混合的制片賦形劑。
制片賦形劑微晶纖維素，特別是粗糙級的PH102 12.12g微晶纖維素PH101 6.06g交聯聚乙烯基吡咯烷酮 1.82g總計 20.00g片劑是在裝有9×17mm橢圓形沖頭(沖出橢圓形片劑)的制片機上被壓制而成的，它是通過首先預壓出404mg含有米索前列醇的顆粒，然后將100mg包含有奧美拉唑的小丸(如上所述)和200mg制片賦形劑混合物的混合物裝填進該機器，最后再壓合。得到一種兩層片劑，其耐酸度為91％(4片的平均值)。將片劑在0.1M HCl中預置2小時，之后采用分光光度測定奧美拉唑在pH6.8時從該片劑中的釋放，結果30分鐘內釋放89％。
原理一種腸溶衣小丸，它包含有大約225mg/gS-奧美拉唑的鎂鹽，并且該鎂鹽是由包含大約3.6mg/g米索前列醇的外部快速溶解層包裹的。
依照下述配方制備包含S-奧美拉唑的鎂鹽的腸溶衣小丸芯材S-奧美拉唑的鎂鹽20.0kgNon-pareilTM25.0kg羥丙基甲基纖維素(HPMC) 3.0kg聚山梨醇酯八十 0.4kg
凈化水 93.6kg分隔層芯材(依照上述) 50.0kg羥丙基纖維素5.5kg滑石粉 20.5kg硬脂酸鎂1.4kg凈化水 193.8kg腸溶衣包衣小丸(依照上述) 30.0kg甲基丙烯酸共聚物(30％懸浮液)30.0kg枸櫞酸三乙酯0.9kg甘油一酯和甘油二酯(NF) 0.5kg聚山梨醇酯八十 0.05kg凈化水 12.9kg懸浮分層是在流化床裝置內進行的。S-奧美拉唑的鎂鹽從溶解有結合劑的水懸浮液中被噴淋到non-pareil上。在流化床裝置內，用分隔層物質包裹所制得的芯材。再在流化床裝置內，將腸溶衣噴淋到包衣小丸上。最后用篩將腸溶衣小丸分級。
在流化床裝置內，用HPMC和米索前列醇溶液進一步包裹腸溶衣小丸，所采用的是下述成分腸溶衣小丸(依照上述) 100g溶液EtOH 95％(w/v) 125g米索前列醇 0.46g凈化水 125g羥丙基甲基纖維素(HPMC)6 cps 5.3g膠態(tài)二氧化硅(AerosilTM) 0.5g
先將米索前列醇溶解在乙醇中，然后加入水。再將HPMC摻入并溶解。最后將AerosilTM分散在溶液中。用篩將所得小丸分級。所得小丸的耐酸度是99.6％。所得小丸還可如實施例5所述，與片劑賦形劑混合并壓成多單元片劑，或者被裝進符合所需劑量的膠囊內。
依照下述配方制備包含米索前列醇和非洛地平的緩釋顆粒劑重量份米索前列醇0.4非洛地平 10聚乙二醇40氫化蓖麻油(Cremophor RH 40) 10乙醇95％(w/v) 400羥丙基甲基纖維素50cps 400硬脂酰基延胡索酸鈉4將米索前列醇溶解在一半的乙醇中。并將10份非洛地平和10份CremophorRH40溶解在60份乙醇中，從而得到另一溶液?；旌掀陂g將這些溶液澆在HPMC粉末上。將剩下的乙醇(大約140份)加入以使該物質達到令人滿意的粘稠度。將所得物質放在托盤上烘干(在溫和的條件下)。干燥顆粒的粒徑被減小，直至所有的顆粒都能通過0.8mm篩。然后摻入1％(w/w)的硬脂?；雍魉徕c。
制備包含奧美拉唑鎂鹽的腸溶衣片劑，將其與實施例1制片賦形劑混合。由此制成了實施例1所述的兩層小丸，它包含有400μg米索前列醇、10mg非洛地平和20mg奧美拉唑。
在合適的包衣裝置如轉筒包衣機內，用其中分散著色素的HPMC和PEG溶液對片劑進行包衣，所采用的是下述組分片劑(依照上述) 724重量份溶液凈化水 122重量份羥丙基甲基纖維素(HPMC)6 eps 14重量份聚乙二醇(PEG)60004重量份二氧化鈦 2重量份氧化鐵黃 2重量份持續(xù)進行包衣，直至平均片劑重量增加了14-20mg為止。
甲基丙烯酸共聚物30％懸浮液 333g枸櫞酸三乙酯30g甘油一酯和甘油二酯(NF) 5g聚山梨醇酯八十 0.5g凈化水 281.5g懸浮分層是在流化床裝置內進行的。泮托拉唑從溶解有結合劑的水懸浮液中被噴淋到non-pareil上。在流化床裝置內，用分隔層材料包裹所制得的芯材。再在流化床裝置內，將腸溶衣噴淋到包衣小丸上。最后用篩將小丸分級。
依照下述配方，在流化床內用惰性糖球對米索前列醇小丸進行包衣糖球(Non-pareilTM)100g溶液EtOH95％(w/v) 125g米索前列醇0.46g凈化水 125g羥丙基甲基纖維素(HPMC)6 cps 5.34g膠態(tài)二氧化硅(AerosilTM) 0.50g先將米索前列醇溶解在乙醇中，然后加入水。再將HPMC摻入并溶解。最后將AerosilTM分散在溶液中。用篩將所得小丸分級。
膠囊填充將266mg腸溶衣泮托拉唑小丸和相當于200μg米索前列醇(即大約55mg)的小丸填充到1號硬質明膠膠囊中。
除了用蘭索拉唑代替奧美拉唑外，依照實施例1所述制備包含蘭索拉唑的腸溶衣小丸。
片劑mg/片包含蘭索拉唑的小丸(依照上述) 大約285包含米索前列醇的小丸(依照上述) 大約55微晶纖維素PH102 205微晶纖維素PH101 205交聯聚乙烯基吡咯烷酮 30硬脂?；雍魉徕c 4先將微晶纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮混合至均勻。再將潤滑劑硬脂?；雍魉徕c摻入其中，之后加入包含蘭索拉唑的小丸和包含米索前列醇的小丸，并混合至均勻。在裝有9×21mm橢圓形沖頭的制片機上，將混合物壓制成片劑。
依照下述配方制備包含米索前列醇的顆粒重量份米索前列醇 0.2乙醇95％(w/v)300凈化水 110羥丙基甲基纖維素6cps 50微晶纖維素PH101 350硬脂?；雍魉徕c 4將米索前列醇溶解在200份乙醇中?；旌掀陂g將該溶液澆在HPMC和微晶纖維素粉末上。將由100份乙醇和110份水組成的具有令人滿意的量的混合物摻入其中，直至該物質達到令人滿意的粘稠度。在溫和的條件下將所得物質烘干。干燥顆粒的粒徑被減小，直至所有的顆粒都能通過0.8mm篩。然后摻入1％(w/w)的硬脂?；雍魉徕c。包含S-奧美拉唑鎂鹽的延遲脈沖式釋放小丸的制備(小丸濃度約44mg/g)芯材的制備(用藥物包裹的球)依照下述組成制備含有藥物的懸浮液S-奧美拉唑鎂鹽 100gHPMC.6cps15g聚山梨醇酯八十2g凈化水 323g邊攪拌邊將HPMC溶解在水中，并接著加入聚山梨醇酯八十和藥物。在流化床內，將懸浮液噴淋到290g糖球上(Non-pareil)。產物重量約為395g。
溶脹層的噴涂依照下述組成制備(無水)懸浮液，該懸浮液含有在水中可高度溶脹的物質低取代羥丙基纖維素(L-HPC) 162g羥丙基纖維素LF(HPC-LF) 74g滑石粉 354gEtOH(99.5％) 3100g邊攪拌邊將HPC-LF溶解在乙醇中，然后加入滑石粉和溶脹劑L-HPC。在裝有流化床的Wurster內，將懸浮液噴淋到175g上述的含藥物小丸上。產物重量通常約為710g。
滯后時間控制層(半透膜)的噴涂依照下述配方制備包衣懸浮液乙基纖維素，10cps 10g滑石粉 23gEtOH(99.5％) 1000g邊攪拌邊將乙基纖維素溶解在乙醇中，然后加入滑石粉。在裝有流化床的Wurster內，將懸浮液噴淋到150g上述(經篩選獲得的0.61-0.71mm)小丸上。所得小丸重量大抵約為175g。
腸溶衣層的噴涂依照下述，在流化床內用包衣分散液對由上獲得的小丸進行腸溶衣的包衣Eudragit L30 D-55(30％w/w分散液) 73.3g枸櫞酸三乙酯(TEC) 6.6g一硬脂酸甘油酯(GMS) 0.3g聚山梨醇酯八十 0.03g凈化水 40.4g通過將聚山梨醇酯八十和一硬脂酸甘油酯分散在水中，來制備同質的包衣分散液。將枸櫞酸三乙酯溶解在Eudragit分散液中，之后將兩種分散液混合，以獲得包衣分散液。
在裝有流化床的Wurster內，將包衣分散液涂在120g小丸上。所得腸溶衣小丸的重量大抵約為140g。
片劑的制備通過將下述各成分混合至均勻，制備用于與腸溶衣小丸混合的制片賦形劑。
制片賦形劑微晶纖維素，特別是粗糙級PH10212.12g微晶纖維素PH101 6.06g交聯聚乙烯基吡咯烷酮 1.82g總計 20.00g片劑是在裝有9×21mm橢圓形沖頭(沖出橢圓形片劑)的制片機上被壓制而成的。它是通過首先預壓出404mg含有米索前列醇的顆粒，然后將大約270mg包含有S-奧美拉唑鎂鹽的小丸(如上所述)和270mg制片賦形劑混合物的混合物裝填進該機器。
包含奧美拉唑鎂鹽(大約45mg)的緩釋片。
依照下述組成(重量份)制備用于片芯的顆粒奧美拉唑鎂鹽 80羥丙基甲基纖維素50cps 300聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)K-90 40乙醇99.5％(w/v) 400將PVP溶解在乙醇中。將另兩種成分混合，然后在混合器內用PVP-溶液將該混合物弄濕。之后在烘箱內50℃溫度下將所獲得的物質烘干。經過在往復回轉式研磨機上進行研磨，并通過1.0mm篩網之后，依照下述組成(重量份)將所獲得的顆粒與片劑潤滑劑混合
用于片芯的顆粒 412硬脂酰基延胡索酸鈉(Pruv) 4把各成分混合之后，在制片機上將混合物壓制成片劑(直徑9mm)，其平均重量為265mg。
分隔層包裹的片劑在例如轉筒包衣機內，對獲得的片劑首先用分隔層進行包衣，采用下述組分的包衣懸浮液EtOH 99.5％(w/v) 85重量份凈化水85重量份羥丙基甲基纖維素6 cps 10重量份滑石粉，經微?；?2重量份總計182重量份持續(xù)對片劑進行包衣，直到平均片劑重量約為274mg為止。
腸溶衣片在同一裝置內，依照前述包衣步驟，對分隔層包裹的片劑進行腸溶衣層包衣。所采用的包衣溶液具有下述成分鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HP-55) 19重量份鯨蠟醇 1重量份丙酮 182重量份乙醇(95％w/v) 78重量份總計280重量份對被分隔層包裹的片劑進行持續(xù)包衣處理，直到平均片劑重量達到293mg為止。
對腸溶衣片劑進行米索前列醇層包衣在例如轉筒包衣機內，對奧美拉唑鎂鹽包裹的腸溶衣片用HPMC和米索前列醇溶液進行包衣，采用下述組分分散液EtOH 95％(w/v) 125重量份米索前列醇 0.46重量份凈化水 125重量份羥丙基甲基纖維素(HPMC)6 cps 5.34重量份膠態(tài)二氧化硅(Aerosil RTM) 0.50重量份首先將米索前列醇溶解在乙醇中，然后加入水。再摻入HPMC，并使其溶解。最后將AerosilTM分散在該溶液中。
持續(xù)進行包衣，直到平均片劑重量達到296mg為止。
依照下述配方制備包含奧美拉唑鎂鹽的顆粒mg/片奧美拉唑鎂鹽 22.5乙醇95％(w/v) 90羥丙基甲基纖維素(HPMC)50cps 50羥丙基甲基纖維素(HPMC)10000cps40聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)K-90 6.5將PVP溶解在乙醇中。連續(xù)混合期間將該溶液澆在HPMC和奧美拉唑鎂鹽混合粉末上。之后在烘箱內50℃溫度下將所獲得的物質放在托盤上烘干。研磨并通過0.8mm篩網之后，依照下述組成將所獲得的顆粒與片劑潤滑劑相混合
顆粒 119g硬脂?；雍魉徕c(Pruv) 1g在混合器如Kenwood內進行混合直至均勻。之后在制片機上將其壓制成直徑6mm的片劑，其平均重量為120mg。在例如流化床包衣機裝置或轉筒包衣機內，用溶液對片劑進行分隔層包衣，采用下述成分EtOH95％(w/v) 125重量份凈化水125重量份羥丙基甲基纖維素(HPMC)6 cps 5.3重量份將HPMC溶解在乙醇/水混合物中。持續(xù)對片劑進行包衣，直到平均片劑重量增加了4mg為止(也就是說，若初始平均重量為120mg，則到124mg為止)。
在同一裝置內，依照前述包衣步驟，對被分隔層包裹的片劑進行腸溶衣層包衣。包衣溶液具有下述成分鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HP-55) 16重量份鯨蠟醇 1重量份乙酰基檸檬酸三丁酯 1重量份丙酮 153重量份乙醇(95％w/v) 65重量份總計236重量份對片劑進行持續(xù)包衣，直到平均片劑重量達到133mg為止。在合適的制片機上，對所獲得的腸溶衣緩釋奧美拉唑鎂鹽片劑進行干燥包衣，采用由下述組合物制備的包含HPMC和米索前列醇的顆粒米索前列醇0.2重量份乙醇95％(w/v) 200重量份羥丙基甲基纖維素(HPMC)50cps 200重量份首先將米索前列醇溶解在乙醇中。然后在混合期間將該溶液澆在HPMC粉末上。之后在溫和條件下將該物質烘干。將所獲得的顆粒在裝有1.0mm篩網的往復回轉式研磨機上進行研磨。
采用腸溶衣奧美拉唑鎂鹽片劑和200mg包含米索前列醇的緩釋顆粒，來制造各干燥包衣緩釋片劑，并用10mm直徑的沖頭進行壓制。
用泮托拉唑代替蘭索拉唑，如實施例5所述制備泮托拉唑小丸。
制備包含米索前列醇的緩釋填料是首先依照下述配方制備一種顆粒米索前列醇 0.4重量份乙醇95％(w/v)110重量份羥丙基甲基纖維素50cps118重量份將米索前列醇溶解在110份乙醇中?；旌掀陂g將該溶液澆在HPMC粉末上。在溫和的條件下將所得物質烘干。干燥顆粒的粒徑被減小，直至所有的顆粒都能通過0.8mm篩。然后摻入下述配方的潤滑劑硬脂?；雍魉徕c。
上述顆粒 118.4重量份硬脂?；雍魉徕c 1.6重量份總計120.0重量份在混合器內進行混合直至均勻。之后在制片機上將其壓制成直徑6mm的填料(片劑)，其平均重量為120mg。
膠囊封裝將一種上述填料和95mg包含泮托拉唑的小丸填充進1號規(guī)格的硬質明膠膠囊中。
顆粒依照下述組成制備片芯用顆粒重量份S-奧美拉唑鎂鹽 229微晶纖維素，Avicel PH 101151微晶纖維素，Avicel PH 102特別是粗糙級400L-HPC256PVP-XL 302月桂基硫酸鈉(SLS)30凈化水 1060將SLS溶解在460份凈化水中以制備成粒溶液。在混合器內將上述粉末混合，之后將溶液以連貫液流形式加入其中。然后在連續(xù)混合期間，加入大約600份水，以使該物質達到令人滿意的粘稠度。將該物質在烘箱內于50℃時烘干過夜。
片芯的制備研磨通過1.0mm篩網后，將所獲得的顆粒與片劑潤滑劑、氯化鈉、以及另外量的可膨脹物質，所用組分如下重量份用于同質片芯的顆粒 400氯化鈉(通過0.3mm的) 80硬脂?；雍魉徕c(Pruv) 8交聯聚乙烯基吡咯烷酮(PVP-XL)20在混合器如Kenwood內進行混合直至均勻。之后在制片機上將其壓制成直徑6mm的片劑，其平均重量為126mg。
滯后時間控制層(半透膜)的涂層在裝有流化床的Wurster的包衣裝置內，用下述組分制備的包衣懸浮液對片劑進行包衣EtOH99.5％(w/v) 291重量份乙基纖維素N-10 11重量份滑石粉，經微?；? 7重量份總計309份對片劑進行持續(xù)包衣，直至平均片劑重量達到134mg為止。
含藥物層的涂層如上所述，在同一裝置內用下述組分的包衣懸浮液對所獲得的片劑進行包衣S-奧美拉唑的鎂鹽 20重量份羥丙基甲基纖維素6cps 13重量份乙醇99％ 128重量份凈化水128重量份總計289份對片劑進行持續(xù)包衣，直至平均片劑重量達到162mg為止。
分隔層包裹的片劑在例如轉筒包衣機內，對獲得的片劑首先用分隔層進行包衣，所采用的是下述組分的包衣懸浮液。
EtOH99.5％(w/v) 85重量份凈化水 85重量份羥丙基甲基纖維素6 cps10重量份滑石粉，經微粒化的2重量份總計182重量份持續(xù)對片劑進行包衣，直到平均片劑重量達到大約166mg為止。
腸溶衣層的應用在同一裝置內，依照前述包衣步驟，對所獲得的片劑進行腸溶衣層包衣。包衣溶液具有下述成分鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HP-55) 16重量份鯨蠟醇 1重量份丙酮 153重量份乙醇(95％w/v) 65重量份總計235重量份對片劑進行持續(xù)包衣，直到平均片劑重量達到177mg為止。
在例如流化床包衣裝置或轉筒包衣機內，對腸溶衣雙重脈沖式釋放的S-奧美拉唑鎂鹽片劑，用HPMC和米索前列醇溶液進行包衣，采用下述組分片劑(依照上述)100重量份溶液EtOH95％(w/v) 125重量份米索前列醇 0.46重量份凈化水 125重量份羥丙基甲基纖維素(HPMC)6 cps 5.34重量份膠態(tài)二氧化硅(AerosilTM)0.50重量份首先將米索前列醇溶解在乙醇中，然后加入水。再摻入HPMC，并使其溶解。最后將AerosilTM分散在該溶液中。
持續(xù)進行包衣，直到平均片劑重量增加了3mg為止(即，若初始平均重量為177mg，則到180mg為止)。
依照下述配方制備包含硝苯地平的緩釋顆粒硝苯地平30g聚乙二醇40氫化蓖麻油30g乙醇99.5％(w/v)300g乙基纖維素N-10 20g棓酸丙酯 0.06g羥丙基甲基纖維素50cps 175g硅酸鋁鈉75g硬脂酰基延胡索酸鈉 6g將硝苯地平、聚乙二醇40氫化蓖麻油和棓酸丙酯放進乙醇中。將該混合物加熱并攪拌直到形成溶液，將混合物/溶液的溫度保持在最高70℃。然后加入乙基纖維素并使其溶解?；旌掀陂g將所得溶液澆在HPMC和硅酸鋁鈉粉末混合物上。在防爆干燥箱內將所得物質烘干，此后將其在具有1mm孔篩網的往復回轉式研磨機上進行研磨。將所得顆粒與潤滑劑硬脂?；雍魉徕c混合2分鐘。
依照實施例1所述制備包含奧美拉唑鎂鹽的腸溶衣小丸。
米索前列醇小丸是通過將米索前列醇溶解在乙醇中，然后將依照下述配方制備的多孔二氧化硅顆粒與該溶液混合而制備的。
米索前列醇 0.16重量份二氧化硅顆粒，多孔，直徑約150μm 53.14重量份乙醇95％(w/v) 42.5重量份在溫和條件下將該物質干燥。所得米索前列醇小丸每克含大約3.75mg米索前列醇。
通過將下述成分混合至均勻來制備用于與奧美拉唑和米索前列醇小丸混合的制片賦形劑。
制片賦形劑微晶纖維素，特別是粗糙級PH102 12.12重量份微晶纖維素PH1016.06重量份交聯聚乙烯基吡咯烷酮 1.82重量份總計20.00重量份片劑是在裝有9×17mm橢圓形沖頭(沖出橢圓形片劑)的制片機上被壓制而成的。它是通過首先預壓出336mg含有硝苯地平的顆粒，然后將由100mg含有奧美拉唑鎂鹽的小丸(如上所述)、53mg含有米索前列醇的小丸和200mg制片賦形劑混合物組成的混合物裝填進該機器，總片劑重量為689mg。
為了保護片劑中的硝苯地平不發(fā)生光降解，在流化床包衣裝置或轉筒包衣機內，用有色素分散于其中的HPMC和PEG溶液對片劑進行包衣，所采用的是下述組分片劑(依照上述) 336重量份溶液凈化水 122重量份羥丙基甲基纖維素(HPMC)6 cps 14重量份聚乙二醇(PEG)6000 4重量份二氧化鈦 2重量份氧化鐵黃 2重量份持續(xù)進行包衣，直至平均片劑重量增加了15-20mg為止。
依照實施例2所述制備包含S-奧美拉唑鎂鹽的腸溶衣小丸在流化床裝置內，用HPMC和米索前列醇溶液包裹腸溶衣小丸，采用下述組分腸溶衣小丸(依照上述)100重量份溶液EtOH95％(w/v) 300重量份凈化水 50重量份米索前列醇 0.46重量份羥丙基甲基纖維素(HPMC)50 cps 5.34重量份膠態(tài)二氧化硅(AerosilTM) 0.50重量份先將米索前列醇溶解在乙醇中，然后加入水。再將HPMC摻入并溶解。最后將AerosilTM分散在溶液中。用篩將所得小丸分級。所得小丸還可如實施例5所述壓成多單元片劑，或者被裝進符合所需劑量的膠囊內。
權利要求
1.一種口服藥物劑型，它包含H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑、抑制胃分泌的前列腺素類似化合物和任選的藥學上可接受的賦形劑，其中劑型是固定單位劑型的形式，它包含至少這兩種藥用活性成分。
2.權利要求1的劑型，其中所述劑型是片劑。
3.權利要求1的劑型，其中所述劑型是膠囊劑。
4.權利要求1-3中任何一項的劑型，其中H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑化合物被腸溶衣層保護，并且任選在腸溶衣下面采用一分隔層，使H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑與腸溶衣層隔開。
5.權利要求1的劑型，其中固定單位劑型除了H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑和抑制胃分泌的前列腺素類似物之外，還包括鈣通道阻斷劑。
6.權利要求1-5中任何一項的劑型，其中H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑是奧美拉唑、它的堿鹽、它的單一對映體之一或其堿鹽。
7.權利要求6的劑型，其中H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑是奧美拉唑鎂鹽。
8.權利要求6的劑型，其中H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑是S-奧美拉唑鎂鹽。
9.權利要求1-5中任何一項的劑型，其中H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑是蘭索拉唑、或者它的單一對映體之一或其藥學上可接受的鹽。
10.權利要求1-5中任何一項的劑型，其中H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑是泮托拉唑、或者它的單一對映體之一或其藥學上可接受的鹽。
11.權利要求1-10中任一項的劑型，其中抑制胃分泌的前列腺素類似化合物是米索前列醇、依尼前列素、恩前列素或者它們的單一對映體之一或其藥學上可接受的鹽。
12.權利要求1-11中任何一項的劑型，其中H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑的用量在1-200mg范圍內而抑制胃分泌的前列腺素類似物的用量在80-1000μg范圍內。
13.權利要求1-12中任何一項的劑型，其中H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑的用量在5-80mg范圍內而抑制胃分泌的前列腺素類似物的用量在100-800μg范圍內。
14.權利要求2的片劑劑型，其中所述片劑由不同的兩層組成，第一層包含H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑而第二層包含抑制胃分泌的前列腺素類似物。
15.權利要求2的片劑劑型，其中片劑是多單元片劑劑型，它包括a)為腸溶衣分層小丸形式的H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑，b)抑制胃分泌的前列腺素類似化合物和任選的c)藥學上可接受的賦形劑，將上述物質在一起壓制成片劑，由此使包裹著腸溶衣層的各個小丸具有機械性質，從而，當將這些小丸與抑制胃分泌的前列腺素類似物以及任選的藥學上可接受的賦形劑一起制片 ，不會顯著影響腸溶衣分層小丸的耐酸度。
16.權利要求15的片劑劑型，其中各個小丸的腸溶衣包括塑化腸溶衣層材料。
17.權利要求15的片劑劑型，其中腸溶衣分層小丸還被包含成膜聚合物和藥學上可接受的賦形劑的外包衣層覆蓋。
18.權利要求15-17中任何一項的片劑劑型，其中片劑是可分割的。
19.權利要求2的片劑劑型，其中所述片劑的至少一個部分是緩釋制劑的形式。
20.權利要求19的片劑劑型，其中片劑提供緩釋的部分是親水性基質。
21.權利要求19的片劑劑型，其中片劑提供緩釋的部分是疏水性基質。
22.權利要求2的片劑劑型，其中片劑由不同的兩層組成，第一層包含H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑，它以腸溶衣分層小丸的形式存在，并與片劑賦形劑一起被壓制為一層；而第二層提供被摻入的抑制胃分泌的前列腺素類似物的緩慢釋放。
23.權利要求2的片劑劑型，其中片劑包括H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑的腸溶衣分層小丸，它還被包含抑制胃分泌的前列腺素類似物的層所包裹，并且分層小丸與片劑賦形劑一起被壓制成片劑。
24.權利要求23的片劑劑型，其中小丸在被壓制成片劑之前被著色膜包衣層所包裹，或者壓成的片劑被著色片包衣所包裹。
25.權利要求2的片劑劑型，其中片劑由兩種分層小丸構成，第一種由包含H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑的腸溶衣分層小丸所組成，而第二種由包含抑制胃分泌的前列腺素類似物的小丸所組成，所有的小丸都與片劑賦形劑一起被壓制成片劑。
26.權利要求22的片劑劑型，其中片劑由包含H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑的腸溶衣分層小丸組成，小丸包含被結合在基質中的抑制胃分泌的前列腺素類似物，以提供前列腺素類似物的緩慢釋放。
27.權利要求3的劑型，其中膠囊包含兩種分層小丸，第一種由包含H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑的腸溶衣分層小丸所組成，第二種由包含抑制胃分泌的前列腺素類似物的小丸所組成，所有的小丸都與任選的藥學上可接受的片劑賦形劑一起被裝進膠囊中。
28.一種制備包含在膠囊中的H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑和一種或多種抑制胃分泌的前列腺素類似物的固定劑型的方法，其特征在于H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑是以腸溶衣分層小丸的形式被制備的，而抑制胃分泌的前列腺素類似物是以緩釋膜包衣分層小丸的形式被制備的，將小丸與任選的藥學上可接受的賦形劑混合，再將該混合物裝填入膠囊。
29.一種制備包含在多單位成片劑型中的H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑和一種或多種抑制胃分泌的前列腺素類似物的固定劑型的方法，其特征在于H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑是以腸溶衣分層小丸的形式被制備的，并且這些小丸與包含抑制胃分泌的前列腺素類似物的小丸以及任選的藥學上可接受的賦形劑相混合，然后將該混合物壓制成多單位片劑而不引起腸溶衣分層小丸的耐酸度的任何顯著變化。
30.一種制備包含在多單位成片劑型中的H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑和一種或多種抑制胃分泌的前列腺素類似物的固定劑型的方法，其特征在于H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑是以腸溶衣分層小丸的形式被制備的，抑制胃分泌的前列腺素類似物是以包衣分層小丸的形式被制備的，其中包衣層是緩釋層，將小丸與任選的藥學上可接受的制片賦形劑混合，并將混合物壓制成片劑而不引起腸溶衣分層小丸的耐酸度的任何顯著變化。
31.一種治療和預防胃腸紊亂的方法，該方法通過給予有此需要的宿主權利要求1-27中任何一項的治療有效劑量形式來實施。
32.一種在哺乳動物和人中避免與抑制胃分泌的前列腺素類似物的藥物治療有關的胃腸副作用的方法，該方法通過給予有此需要的宿主權利要求1-27中任何一項的治療有效劑量形式來實施。
33.權利要求1-27中任何一項的劑型在制備治療或預防胃腸疾病的藥物中的用途。
34.權利要求1-27中任何一項的劑型在制備用于避免通常與抑制胃分泌的前列腺素類似物治療有關的胃腸副作用的藥物中的用途。
35.一種治療胃腸疾病的包括H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑、抑制胃分泌的前列腺素類似物和鈣通道阻斷劑的組合。
36.包含H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑藥物和抑制胃分泌的前列腺素類似物藥物的泡罩(blister)包裝。
37.權利要求36的泡罩包裝，它還包含為鈣通道阻斷劑的另外的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的口服藥物劑型,它包含質子泵抑制劑,即H
文檔編號A61K9/24GK1334731SQ99816118
公開日2002年2月6日 申請日期1999年12月10日 優(yōu)先權日1998年12月14日
發(fā)明者A·?？? L·喬瑟福森, P·J·倫德伯格, A·皮布蘭特 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司