專利名稱：：含非甾族消炎止痛劑的外用藥物制劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種具有優(yōu)異的經(jīng)皮吸收和適用性的外用消炎止痛藥物制劑。本發(fā)明背景和現(xiàn)有技術非甾族消炎止痛劑具有優(yōu)異的消炎止痛性并以外用藥物制劑(如軟膏、凝膠軟膏、霜劑、洗劑或膏藥)、口服藥物制劑(如膠囊等)、栓劑或注射液的劑量形式廣泛用于臨床領域。迄今眾所周知的是非甾族消炎止痛劑(以下稱之為NSAIDs)已以膠囊、片劑等劑量形式口服給藥。雖然當口服給藥它們時表現(xiàn)出優(yōu)異的功效，但是它們對胃腸道吸收表現(xiàn)出相當大的副作用，因此在實際應用中應當謹慎處理。因此，以通過外用局部應用降低副作用(如胃腸道紊亂)為目的，人們已經(jīng)研究出這些技術，例如凝膠劑(日本專利公開申請第161323/1981號)、霜劑(日本專利公開申請第103811/1983號和第298526/1987號)、軟膏劑(日本專利公開申請第39616/1983號)、膏藥(日本專利公開申請第250317/1989號)和其它。但是，即使在這些發(fā)明中，殘留的問題是藥物釋放不充分以及從軟膏(凝膠基)的經(jīng)皮吸收沒有預期的那么好(因為NSAIDs在膏藥基質相中的不良擴散和傳遞)。通過本發(fā)明解決的問題因此，本發(fā)明的目的是提供一種其中NSAIDs的經(jīng)皮吸收得到改良的外用皮膚藥物制劑。解決這些問題的方法在這種情況下，本發(fā)明人已作充分的研究，結果是他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)NSAIDs的經(jīng)皮吸收可通過將至少一種選自包括油酸和油醇的經(jīng)皮吸收促進劑加至某一特定水溶性基質來顯著提高。更特別具體為本發(fā)明涉及一種包含在藥物可接受的含水醇溶劑中的NSAIDs和作為經(jīng)皮吸收促進劑的油酸或油醇的外用藥物制劑。實施本發(fā)明的模式就本發(fā)明可應用的含水醇溶劑而言，優(yōu)選一種選自包括1-4個碳原子的一元飽和脂族醇、2-4個碳原子的飽和脂族二元醇、甘油和水的化合物的多元醇的均質混合溶劑。就一元飽和脂族醇而言，這里指甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等，可以特別優(yōu)選乙醇和異丙醇。就飽和脂族二元醇而言，這里指乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、異丙二醇(3-甲基-1，3-丁二醇)等。就多元醇而言，這里指所述二元醇和/或甘油，特別優(yōu)選甘油。這種含水醇溶劑的優(yōu)選混合比例為15-70％(重量)，更優(yōu)選30-65％(重量)的一元飽和醇，0.1-30％(重量)，更優(yōu)選0.5-15％(重量)的多元醇，10-60％(重量)，更優(yōu)選20-50％(重量)的水。當一元飽和脂族醇的比例太低時，NSAIDs的溶解性降低由此出現(xiàn)混濁且穩(wěn)定性降低。多元醇(更優(yōu)選甘油)可優(yōu)選以所述一元飽和醇的5-30％(重量)使用，同時滿足所述混合比例。在本發(fā)明中將這種特定的含水醇溶劑與油酸和/或油醇混合是必需的。這些經(jīng)皮吸收促進劑可單獨使用和結合使用。優(yōu)選油酸并最優(yōu)選順式油酸。這種經(jīng)皮吸收促進劑的混合比例為外用制劑總重量的0.1-15％(重量)，特別優(yōu)選0.5-10％(重量)。如果太小，不能達到對經(jīng)皮吸收的促進作用。高于約15％的促進劑，進一步提高NSAIDs的吸收并不明顯?；钚越M分NSAIDs優(yōu)選以外用制劑總重量的0.1-10％(重量)，特別優(yōu)選以0.5-5％(重量)摻入。優(yōu)選在外用消炎止痛劑中進一步混合薄荷醇(特別是1-薄荷醇)。薄荷醇的混合比例可以為外用制劑總重量的0.5-5％(重量)。本發(fā)明消炎止痛藥物制劑優(yōu)選以液體或凝膠的劑型應用以便更有效地利用本發(fā)明。這些劑型可以按照所需劑型使用常規(guī)基質和混合組分。就通常可用作凝膠劑的水溶性聚合物而言，可以指例如羧基乙烯聚合物、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等。這種凝膠劑可在0.1-5％(重量)(基于外用制劑的總重量)下應用。如果需要也可任選添加濕潤劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、香料、增稠劑等到本發(fā)明消炎止痛藥物制劑中。本發(fā)明的效果按照本發(fā)明，這里提供了一種具有優(yōu)異的經(jīng)皮吸收性能的NSAIDs外用皮膚藥物制劑。很明顯，具有優(yōu)異的經(jīng)皮吸收性能的NSAIDs外用皮膚藥物制劑可減輕副作用(如通過連續(xù)口服給藥引起的腸胃、肝和腎紊亂)且不表現(xiàn)出痛苦(其在注射的情況下是不利的)，因此可以期望一種對慢性關節(jié)風濕病、腱鞘炎、肌肉疼痛、受傷后的腫脹和疼痛等的有效療效。按照本發(fā)明的外用消炎止痛藥物制劑的經(jīng)皮吸收作用，藥理作用和對皮膚的刺激將通過以下實施例作更詳細的說明。柱(用于消炎痛)；STRODS-II(內徑4.6毫米×長15厘米)流動相；乙腈10mM磷酸鹽緩沖劑＝4∶6∶流速；10毫升/分鐘柱溫；25℃檢測；254nm。柱(用于丁苯羥酸)；STRODS-II(內徑4.6毫米×長15厘米)流動相；2.5克1-辛烷磺酸鈉和0.6克乙烯四乙酸鈉溶于800毫升水中并向該溶液添加500毫升甲醇，500毫升乙腈和8毫升冰醋酸流速；1.0毫升/分鐘柱溫；25℃檢測；254nm。測試開始12小時后滲透皮膚到受體側的NSAIDs的累積量如表1所示。表1透過皮膚的累積速率對比實施例8就酮洛芬而言，通過實施例1-3獲得的洗劑比通過對比實施例1獲得的既不含油酸也不含油醇的洗劑、通過對比實施例2獲得的不含水的洗劑和對比實施例3中使用的有競爭力的洗劑產品表現(xiàn)出更好的經(jīng)皮吸收。就消炎痛和丁苯羥酸而言都可獲得類似結果。從上述結果明顯看出按照本發(fā)明的外用消炎止痛劑可明顯促進NSAIDs的經(jīng)皮吸收。測試實施例2藥理作用測試2-1測試對角叉菜膠誘導的浮腫的抑制按照本發(fā)明的外用消炎止痛劑(實施例4)的消炎作用和來自另一公司的有競爭力的制劑(對比實施例4和5)的消炎作用通過測試對角叉菜膠誘導的浮腫的抑制來評估。Wistar系大鼠(雄性，八周)右后爪的體積使用爪體積測量設備(MK-550；由MuromachiKiaiK.K.制造)測量，然后將大鼠分成五組(每組含八只大鼠)從而使每組中的爪體積的平均值大致相等。將每種制劑(50毫克)施用到右后爪(向其給藥角叉菜膠)位置周圍的面積上，2小時后，相同量再次施用到同一面積上。第二次施用0.5小時后，被施用的藥使用經(jīng)純態(tài)熱水潤濕過的量規(guī)去除并立即皮下給藥0.08毫升1％角叉菜膠。引入角叉菜膠2，3和4小時后，測量爪體積并從制劑應用前后爪體積間的差值來計算膨脹率。偶爾在制劑施用后，給藥位置用包裝膜(SalanWrap；由AsahiChemicalIndustriesCo.，Ltd制造)覆蓋并應用可擴展粘膠帶(SilkyTex；由ALCARE制造)在那上面加以固定，從而使鼠不能再口服制劑。在對照組中，進行相同操作(制劑應用除外)。測試結果如圖1所示。實施例4的制劑明顯抑制了通過皮下引入角叉菜膠經(jīng)2到4小時的誘導產生的浮腫。誘導4小時的膨脹率比對比實施例4和5的膨脹率低。實施例4的膨脹率在誘導4小時時為14.8％(對照組的抑制率為70.2％)，其是最低的，而對比實施例4和5的膨脹率(抑制率，意義同上)分別為25.4％(47.7％)和35.6％(26.7％)。2-2測試酵母誘導的發(fā)炎爪的痛感反應(Randall和Selitto法)按照本發(fā)明的外用消炎止痛劑(實施例4)的止痛作用和來自另一公司的有競爭力的產品(對比實施例4和5)的止痛作用通過測試酵母誘導的發(fā)炎爪的痛感反應來評估。因此，將0.1毫升20％酵母懸浮液皮下給藥至Wistar系(雄性，五周)的右后爪從而誘導發(fā)炎。2小時后，發(fā)炎爪的痛感閾值使用壓縮型閾值測量設備(MK-800；由MuromachiKiKaiK.K.制造)測量。在所用動物中，其中酵母誘導的發(fā)炎爪的這些痛感閾值不超過所選感染(infuction)之前的值的50％并分為五組(每組含8只大鼠)從而使每組中的痛感閾值的平均值大致相等。每種制劑(50毫克)施用到酵母給藥位置的周圍并測量給藥1，2，4和8小時后發(fā)炎爪的痛感閾值。偶爾在制劑施用后，給藥位置用包裝膜覆蓋并應用可擴展粘膠帶在那上面加以固定，從而使大鼠不能再口服制劑。在對照組中，進行相同操作(制劑施用除外)。測試結果如圖2所示。當與對照組對比時，實施例4的制劑明顯提高了痛感閾值，其在施用后1到6小時期間通過酵母的經(jīng)皮給藥而降低。施用一小時后的痛感閾值表現(xiàn)為最高值(69.4克)并維持在對照組的痛感閾值的約1.7-2.2倍直到6小時。對比實施例4和5同樣明顯提高了閾值直到6小時，但是施用一小時后對比實施例4和5的痛感閾值分別為51.9和65.6克，其比實施例4的數(shù)據(jù)低。從上述藥理測試結果可知，按照本發(fā)明的產品施用到發(fā)炎位置與其它消炎止痛劑相比表現(xiàn)出更快的起始作用，此外，藥理作用很好，施用后維持4或6小時。測試實施例3施用到人的安全性評估按照本發(fā)明的外用消炎止痛劑(實施例4)和來自另一公司的有競爭力的產品(對比實施例4和5)在人的健康皮膚中的安全性通過經(jīng)24小時密閉粘貼的開口式貼片測試和封閉式貼片測試來調查研究。通過18位健康成年男性(年齡20-24，平均21.8)和18位女性(年齡20-45，平均25.8)進行測試。在開口式貼片測試中，在被測試的人的上臂內側畫一個直徑為1厘米的圓，制劑按照一種預先固定的制劑分配表(table)使用涂敷器均勻施用在圓內，然后在20分鐘，24小時和48小時后進行測試。在封閉式貼片測試中，樣品滲透到放置在翅片室上的過濾紙中并按照一種預先固定的分配表使用Scanportap經(jīng)24小時密閉粘接到上臂內側。樣品去除60分鐘和24小時后進行判斷。按照PatchTestStudyAssociationofJapan規(guī)定的下述標準進行兩次判斷。按照PatchTestStudyAssociationofJapan的判斷標準無反應………………………………………；(-)輕微紅斑……………………………………；(|)明顯紅斑……………………………………；(+)紅斑+膨脹…………………………………；(++)紅斑+膨脹+丘疹或水皰……………………；(+++)大水皰………………………………………；(++++)在可觀察到明顯過敏反應的情況下，相應的得分用圓標記。表2(開口式貼片測試)和表3(封閉式貼片測試)顯示了粘貼測試的結果。在開口式貼片測試中，在皮膚上采用任何測試制劑沒有發(fā)現(xiàn)反應。在封閉式皮膚接觸測試中，在對比實施例5中，在去除60分鐘后的判斷中和在去除24小時后的判斷中可觀察到明顯紅斑(+)，在實施例4和5中可各自發(fā)現(xiàn)明顯紅斑(+)，而在實施例4中只發(fā)現(xiàn)了輕微紅斑(±)。表3顯示了從封閉式貼片測試計算出的刺激指數(shù)。從這一結果可知，很明顯實施例4和5的制劑包括在允許產品的范疇內。從以上可以推斷出實施例4和5的制劑是一種在實際應用中沒有問題的產品，因為在開口式貼片測試中其接近實際應用的情況，根本就沒有觀察到正反應，而在使用翅片室的封閉式貼片測試中，刺激與實際應用相比更易發(fā)生，但是刺激程度與商品可供制劑的刺激程度類似或更小。表2開口式貼片測試表3封閉式貼片測試表4刺激指數(shù)權利要求1.一種外用消炎止痛藥物制劑，其包括在藥學上可接受的含水醇溶劑中的一種非甾族消炎止痛劑和一種選自油酸和油醇的經(jīng)皮吸收促進劑。2.權利要求1的外用消炎止痛藥物制劑，其中所述藥學上可接受的含水醇溶劑包含選自1-4個碳原子的一元飽和脂族醇，2-4個碳原子的飽和脂族二元醇，甘油和水的多元醇。3.權利要求1或2的外用消炎止痛藥物制劑，其中它還含有薄荷醇。4.權利要求1-3中任一項的外用消炎止痛藥物制劑，其中它還含有凝膠劑。5.權利要求1-4中任一項的外用消炎止痛藥物制劑，其中基于所述外用藥物制劑的總重量，它含有的所述非甾族消炎止痛劑為0.1-10％(重量)。6.權利要求1-4中任一項的外用消炎止痛藥物制劑，其中基于所述外用藥物制劑的總重量，它含有的所述經(jīng)皮吸收促進劑為0.1-15％(重量)。7.權利要求2-6中任一項的外用消炎止痛藥物制劑，其中基于所述外用藥物制劑的總重量，它含有的所述一元飽和脂族醇為15-70％(重量)，所述多元醇為0.1-30％(重量)，水為10-60％。8.權利要求3-7中任一項的外用消炎止痛藥物制劑，其中所述薄荷醇為1-薄荷醇且基于所述外用藥物制劑的總重量，其含量為0.5-5％(重量)。9.權利要求2-8中任一項的外用消炎止痛藥物制劑，其中所述一元飽和脂族醇選自乙醇和異丙醇。10.權利要求2-9中任一項的外用消炎止痛藥物制劑，其中所述多元醇為甘油。11.權利要求2-9中任一項的外用消炎止痛藥物制劑，其中基于所述外用藥物制劑的總重量，它含有的所述凝膠劑為0.1-5％(重量)。12.權利要求1-11中任一項的外用消炎止痛藥物制劑，其中所述經(jīng)皮吸收劑為順式油酸。13.權利要求1-12中任一項的外用消炎止痛藥物制劑，其中所述非甾族消炎止痛劑為酮洛芬、消炎痛、丁苯羥酸、布洛芬或吡羅昔康。全文摘要本發(fā)明涉及一種具有優(yōu)異的經(jīng)皮吸收和適用性的外用消炎止痛藥物制劑。本發(fā)明的外用藥物制劑含有在藥物可接受的含水醇溶劑中的NSAIDs和作為經(jīng)皮吸收促進劑的油酸或油醇。文檔編號A61K45/00GK1354655SQ99815326公開日2002年6月19日申請日期1999年10月28日優(yōu)先權日1998年11月6日發(fā)明者T·卡尼科,Y·施諾哈拉,Y·卡瓦穆拉,M·納加瑟申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司