專利名稱：帶有生物活性包衣的斯藤特氏移植物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
總的來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及藥物組合物、方法和裝置，更具體地說(shuō)，涉及制備斯藤特氏移植物，以使它們更粘附到或更容易地并入管壁中的組合物和方法。
背景技術(shù)：
開(kāi)發(fā)斯藤特氏移植物不僅是為了簡(jiǎn)單地?fù)伍_(kāi)通道，而且是為了架起一座橋梁，該橋梁穿越患病的脈管系統(tǒng)而將健康的脈管與健康的脈管連接起來(lái)。斯藤特氏移植物最普通的應(yīng)用是繞過(guò)腹主動(dòng)脈瘤(AAA)。簡(jiǎn)言之，將斯藤特氏移植物從股動(dòng)脈或髂動(dòng)脈沿導(dǎo)線插入并在動(dòng)脈瘤內(nèi)展開(kāi)，從而維持從動(dòng)脈瘤上方的適宜(通常是正常的)口徑的主動(dòng)脈到動(dòng)脈瘤下方的部分主動(dòng)脈或適宜(通常是正常的)口徑的髂動(dòng)脈之間的血流，由此隔斷了動(dòng)脈瘤囊。在這個(gè)被隔開(kāi)的囊中的血液形成血栓，于是該動(dòng)脈瘤中不再有血流，據(jù)推測(cè)，這就減小了壓力，并由此減小了其破裂的可能性。
不過(guò)，目前可獲得的斯藤特氏移植物存在許多問(wèn)題。例如，現(xiàn)有的斯藤特氏移植物傾向于在斯藤特氏移植物區(qū)域周圍持續(xù)滲漏。因此，囊內(nèi)的壓力停留在或接近動(dòng)脈壓，且仍然有破裂的危險(xiǎn)。有三種常見(jiàn)的移植物周圍滲漏類型。第一種類型是在斯藤特氏移植物周圍直接滲漏。由于斯藤特氏移植物和管壁之間的創(chuàng)口封閉不好，這種滲漏可能從插入時(shí)就開(kāi)始持續(xù)發(fā)生，或者由于封閉物毀損而在后來(lái)才發(fā)生。此外，這個(gè)問(wèn)題的發(fā)生也可能是由于治療后動(dòng)脈瘤隨時(shí)間而出現(xiàn)生長(zhǎng)、收縮、伸長(zhǎng)或縮短等情況，導(dǎo)致斯藤特氏移植物相對(duì)動(dòng)脈瘤的位置和方向發(fā)生了變化。第二種類型的移植物周圍滲漏的發(fā)生可能是因?yàn)橛袀?cè)動(dòng)脈從受治療的血管片段延伸了出去。一旦動(dòng)脈瘤被裝置隔斷，血流就會(huì)在這些血管內(nèi)逆轉(zhuǎn)并繼續(xù)填充斯藤特氏移植物周圍的動(dòng)脈瘤囊。第三種類型的移植物周圍滲漏的發(fā)生可能是因?yàn)檠b置的關(guān)節(jié)斷離(在組合式裝置的情況下)，或者是因?yàn)槊}管連續(xù)搏動(dòng)，使移植物材料與金屬斯藤特固定模tyne發(fā)生摩擦，導(dǎo)致移植物材料內(nèi)出現(xiàn)孔穴，最終導(dǎo)致移植物不足。動(dòng)脈瘤經(jīng)治療后隨時(shí)間而出現(xiàn)生長(zhǎng)、收縮、伸長(zhǎng)或縮短，從而使其形狀發(fā)生變化，就可能導(dǎo)致裝置發(fā)生關(guān)節(jié)斷離。
斯藤特氏移植物的應(yīng)用也僅限于挑選出的動(dòng)脈瘤患者。例如，血管內(nèi)斯藤特固定模應(yīng)用于AAA的治療中是一個(gè)進(jìn)展，因?yàn)樗鼈兲峁┝吮苊鈽?biāo)準(zhǔn)治療的途徑，而標(biāo)準(zhǔn)治療主要是進(jìn)行手術(shù)，該手術(shù)具有較高的發(fā)病率和死亡率，需要長(zhǎng)期住院，且恢復(fù)期長(zhǎng)。然而，血管內(nèi)技術(shù)只能應(yīng)用于某些AAA患者，因?yàn)?a)缺乏合適的經(jīng)血管進(jìn)入預(yù)期展開(kāi)部位的路徑，這阻礙了裝置的插入，和(b)解剖學(xué)原因。
更具體地說(shuō)，為了隔斷動(dòng)脈瘤，移植物材料必需具有一定的強(qiáng)度和耐久性，否則它將撕裂。一般說(shuō)來(lái)，這意味著要使用常規(guī)“手術(shù)”厚度的滌綸或PTFE移植物材料，因?yàn)楹穸仁菍?qiáng)度傳遞給該材料的一個(gè)參數(shù)。裝置的移植物部分的厚度產(chǎn)生了對(duì)釋放裝置的需要，它最高可達(dá)32 French(直徑10.67mm)。這幾乎總是要求手術(shù)暴露出插入部位，通常是股總動(dòng)脈，且由于較大的釋放裝置更難以通過(guò)髂動(dòng)脈放置到預(yù)期的釋放部位，因此這限制了該項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用。即使是使用較薄移植物材料的“小外形”裝置的尺寸仍然相當(dāng)大，插入該裝置時(shí)仍然幾乎總是需要手術(shù)暴露出其通過(guò)的血管。如果髂動(dòng)脈或主動(dòng)脈非常彎曲，(AAA中經(jīng)常有這種情況)，或者嚴(yán)重鈣化和患病(另一種經(jīng)常與AAA相關(guān)的情況)，則由于無(wú)法促進(jìn)裝置到達(dá)展開(kāi)部位，或者由于潛在的髂動(dòng)脈破裂的危險(xiǎn)，使得這可能是治療的禁忌癥，或是導(dǎo)致治療嘗試失敗的原因。
此外，斯藤特氏移植物通?？缭交疾〉膭?dòng)脈(通常是動(dòng)脈瘤)，從上方的一部分適宜口徑的動(dòng)脈延伸到下方的適宜口徑的動(dòng)脈。為了達(dá)到長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)封閉，上方的適宜口徑的動(dòng)脈(“近側(cè)頸”)應(yīng)至少長(zhǎng)1.5cm，且沒(méi)有主要分支脈管；下方的適宜口徑的動(dòng)脈(“遠(yuǎn)側(cè)頸”)應(yīng)至少長(zhǎng)1.0cm，且在該1cm內(nèi)沒(méi)有出現(xiàn)主要的分支脈管。在患病片段任何一端的更短的“頸”、傾斜而不是圓柱形的頸、或者小于動(dòng)脈瘤但與這一部位的脈管的正常直徑相比仍是膨脹了的頸，它們預(yù)先排除了斯藤特氏移植物周圍密封失敗的危險(xiǎn)或延遲了移植物周圍滲漏的發(fā)生。
現(xiàn)有斯藤特氏移植物的另一個(gè)困難在于，隨著時(shí)間的推移，某些裝置有在腹主動(dòng)脈內(nèi)向遠(yuǎn)側(cè)遷移的傾向。這種遷移會(huì)導(dǎo)致裝置失敗、移植物周圍滲漏和脈管閉合。
最后，作為對(duì)AAA的治療，整個(gè)斯藤特氏移植物技術(shù)存在長(zhǎng)期不確定性。標(biāo)準(zhǔn)的開(kāi)放動(dòng)脈瘤修補(bǔ)是非常持久的。有關(guān)血管內(nèi)斯藤特氏移植物的不確定性包括它們是否將降低動(dòng)脈瘤的破裂率，移植物周圍滲漏的比率，裝置遷移，在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)有效排除動(dòng)脈瘤，以及裝置破裂或關(guān)節(jié)斷離的能力。
本發(fā)明公開(kāi)了用于制備斯藤特氏移植物的新的組合物、方法以及有關(guān)的裝置，還進(jìn)一步提供了其他有關(guān)的優(yōu)點(diǎn)。
在本發(fā)明的相關(guān)方面內(nèi)，所提供的斯藤特氏移植物包括腔內(nèi)斯藤特固定模和移植物，其中該斯藤特氏移植物釋放出能誘導(dǎo)其在體內(nèi)粘附到管壁上的藥劑。如本文中所用，“誘導(dǎo)對(duì)管壁的粘附”應(yīng)當(dāng)理解為是指能增加或促進(jìn)斯藤特氏移植物與管壁之間的反應(yīng)并由此使斯藤特氏移植物的位置固定在脈管內(nèi)的藥劑或組合物?！八巹┑尼尫拧笔侵敢褟乃固偬厥弦浦参锓蛛x的藥劑或其亞組分的任何統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的存在。
在相關(guān)方面內(nèi)，所提供的斯藤特氏移植物包括腔內(nèi)斯藤特固定模(endoluminal stent)和移植物，其中該斯藤特氏移植物誘導(dǎo)或促進(jìn)體內(nèi)纖維變性反應(yīng)，從而使該斯藤特氏移植物附著到管壁上。
在相關(guān)方面內(nèi)，構(gòu)造斯藤特氏移植物，使移植物自身由多種材料組成，其誘導(dǎo)與管壁的粘附或纖維變性。
在本發(fā)明的各種實(shí)施方案中，斯藤特氏移植物用組合物或化合物涂敷，其延遲粘附或纖維變性的發(fā)生。這類藥劑的典型實(shí)例包括肝素、PLGA/MePEG、PLA和聚乙二醇。在其他實(shí)施方案中，斯藤特氏移植物于使用前活化(例如，首先將藥劑從先前的非活性藥劑活化為活性藥劑，或者將斯藤特氏移植物從先前的非活性斯藤特氏移植物活化為能誘導(dǎo)或促進(jìn)體內(nèi)纖維變性反應(yīng)的斯藤特氏移植物)。這種活化作用可以在插入前完成、在插入過(guò)程中完成或者在插入后完成。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，斯藤特氏移植物適合釋放管壁刺激劑。這類刺激劑的典型實(shí)例包括滑石粉、金屬鈹和二氧化硅?？梢杂伤固偬厥弦浦参镝尫诺钠渌巹┌?xì)胞外基質(zhì)組分、纖連蛋白、聚賴氨酸、乙烯醋酸乙烯酯和炎性細(xì)胞因子諸如TGFβ、PDGF、VEGF、bFGF、TNFα、NGF、GM-CSF、IGF-a、IL-1、IL-8、IL-6和生長(zhǎng)激素，以及粘合劑諸如氰基丙烯酸酯。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以使用各種各樣的斯藤特氏移植物，這取決于所需的治療部位和性質(zhì)。例如，斯藤特氏移植物可以是叉狀或管狀移植物、可以是圓柱形的或錐形的、可以是能自膨脹的或可用球囊使之膨脹的、可以是一體的或制成標(biāo)準(zhǔn)組件的。另外，該斯藤特氏移植物可以用于僅在末端釋放所需藥劑，或者沿著整個(gè)斯藤特氏移植物體釋放所需藥劑。
本發(fā)明還提供了對(duì)于患有動(dòng)脈瘤(例如腹動(dòng)脈瘤、胸動(dòng)脈瘤或髂主動(dòng)脈瘤)的患者的治療方法，由于繞過(guò)了脈管的患病部分，或者由于在一個(gè)脈管與另一個(gè)脈管之間(例如從動(dòng)脈到靜脈或反之、或從動(dòng)脈到動(dòng)脈或者從靜脈到靜脈)形成了交流或通道，使得動(dòng)脈瘤破裂的危險(xiǎn)降低了。如本文中所用，“破裂的危險(xiǎn)降低了”或者“防止了破裂的危險(xiǎn)”應(yīng)當(dāng)理解為指的是破裂的數(shù)量、時(shí)間或比率有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的降低，而不是指永遠(yuǎn)抑制任何破裂。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面中提供了制造斯藤特氏移植物的方法，它包括用能誘導(dǎo)斯藤特氏移植物向管壁附著(包括例如誘導(dǎo)與管壁的體內(nèi)纖維變性反應(yīng))的藥劑對(duì)該斯藤特氏移植物進(jìn)行包衣的步驟(例如噴霧、浸漬或包裹)。在相關(guān)的方面內(nèi)，該斯藤特氏移植物可以用多種材料制造，它們釋放或者經(jīng)由它們自己誘導(dǎo)與管壁的粘附或纖維變性。
參照下面的詳細(xì)描述和附圖，本發(fā)明的這些以及其他方面將變得很明顯。此外，本文中列出了多種參考資料，它們更詳細(xì)地描述了某些操作步驟或組合物，因此均整體結(jié)合在此作為參考。
圖2是
圖1中所示斯藤特氏移植物的橫切面圖。
發(fā)明詳述定義在闡述本發(fā)明之前，首先說(shuō)明下文中所用的某些術(shù)語(yǔ)的定義將有助于對(duì)本發(fā)明的理解。
“斯藤特氏移植物”是指包含能維持從一部分脈管到另一部分脈管的液流(例如血流)的移植物或包裹物(由紡織品、聚合物或其他適宜的材料諸如生物組織組成)的裝置，該裝置還包含能撐開(kāi)體腔通道和/或能支撐所述移植物或包裹物的血管內(nèi)支架或斯藤特固定模。該移植物或包裹物可以編織在斯藤特固定模中、包含在斯藤特固定模的腔中和/或位于斯藤特固定模的外部。
如上所討論，本發(fā)明提供了與斯藤特氏移植物有關(guān)的組合物、方法和裝置，這大大增加了斯藤特氏移植物的成功和應(yīng)用。特別是，這類斯藤特氏移植物可以促進(jìn)或增強(qiáng)斯藤特氏移植物外部血管腔的閉合，并提高該裝置的移植物部分的強(qiáng)度和耐久性。
下面更詳細(xì)地描述了構(gòu)造斯藤特氏移植物的方法，用于生成能附著到管壁上的斯藤特氏移植物的組合物和方法，以及使用這種斯藤特氏移植物的方法。斯藤特氏移植物的構(gòu)造如上所述，斯藤特氏移植物指的是一種裝置，該裝置包含能維持從一部分脈管到另一部分脈管、或者從一個(gè)血管到另一個(gè)血管的液流(例如血流)的移植物或包裹物，以及能撐開(kāi)體腔通道和/或能支撐所述移植物或包裹物的血管內(nèi)支架或斯藤特固定模。圖1和2說(shuō)明了一種代表性的斯藤特氏移植物。
斯藤特固定模的移植物部分可以由紡織品、聚合物或其他適宜的材料諸如生物組織組成。合適的移植物材料的典型實(shí)例包括紡織品，諸如尼龍、奧綸、滌綸或編織特氟隆，和非紡織品諸如膨脹聚四氟乙烯(PTFF)。移植物或包裹物可以編織在斯藤特固定模中、包含在斯藤特固定模的腔中和/或位于斯藤特固定模的外部。
血管內(nèi)支架或斯藤特固定模適于撐開(kāi)體腔通道和/或支撐移植物或包裹物。斯藤特氏移植物的典型實(shí)例以及制備和使用這類移植物的方法在下列專利文獻(xiàn)中作了更詳細(xì)的描述標(biāo)題為“腔內(nèi)的斯藤特氏移植物”的美國(guó)專利第5,810,870號(hào)；標(biāo)題為“叉狀腔內(nèi)修補(bǔ)物”的美國(guó)專利第5,776,180號(hào)；標(biāo)題為“雙穩(wěn)定的腔移植物內(nèi)涵管”的美國(guó)專利第5,755,774號(hào)；標(biāo)題為“管腔內(nèi)的斯藤特氏移植物”的美國(guó)專利第5,735,892和5,700,285號(hào)；標(biāo)題為“可膨脹的支撐性腔內(nèi)移植物”的美國(guó)專利第5,723,004號(hào)；標(biāo)題為“管狀的管腔內(nèi)移植物”的美國(guó)專利第5,718,973號(hào)；標(biāo)題為“叉狀腔內(nèi)修補(bǔ)物”的美國(guó)專利第5,716,365號(hào)；標(biāo)題為“用于嫁接血管的裝置和方法”的美國(guó)專利第5,713,917號(hào)；標(biāo)題為“修復(fù)腹主動(dòng)脈瘤的方法”的美國(guó)專利第5,693,087號(hào)；標(biāo)題為“修復(fù)腹主動(dòng)脈瘤的方法”的美國(guó)專利第5,683,452號(hào)；標(biāo)題為“管腔內(nèi)斯藤特固定模及移植物”的美國(guó)專利第5,683,448號(hào)；標(biāo)題為“腔移植物內(nèi)涵管及其制備”的美國(guó)專利第5,653,747號(hào)；標(biāo)題為“用于修復(fù)腹主動(dòng)脈瘤的球囊裝置”的美國(guó)專利第5,643,208號(hào)；標(biāo)題為“可膨脹的支撐性叉狀腔內(nèi)移植物”的美國(guó)專利第5,639,278號(hào)；標(biāo)題為“可膨脹的支撐性分支的腔內(nèi)移植物”的美國(guó)專利第5,632,772號(hào)；標(biāo)題為“自膨脹的腔內(nèi)斯藤特固定模-移植物”的美國(guó)專利第5,628,788號(hào)；標(biāo)題為“用于修復(fù)腹主動(dòng)脈瘤的主動(dòng)脈移植物”的美國(guó)專利第5,591,229號(hào)；標(biāo)題為“用于嫁接血管的裝置和方法”的美國(guó)專利第5,591,195號(hào)；標(biāo)題為“用于修復(fù)腹主動(dòng)脈瘤的主動(dòng)脈移植物和裝置”的美國(guó)專利第5,578,072號(hào)；標(biāo)題為“主動(dòng)脈移植物”的美國(guó)專利第5,578,071號(hào)；標(biāo)題為“用于修補(bǔ)體腔通道的移植物”的美國(guó)專利第5,571,173號(hào)；標(biāo)題為“修補(bǔ)體內(nèi)動(dòng)脈的方法”的美國(guó)專利第5,571,171號(hào)；標(biāo)題為“修復(fù)腹主動(dòng)脈瘤的方法”的美國(guó)專利第5,522,880號(hào)；標(biāo)題為“管腔內(nèi)斯藤特固定模”的美國(guó)專利第5,405,377號(hào)；以及標(biāo)題為“用于修復(fù)腹主動(dòng)脈瘤的主動(dòng)脈移植物”的美國(guó)專利第5,360,443號(hào)。用于生成能附著到管壁的斯藤特氏移植物的組合物及方法本發(fā)明的斯藤特氏移植物用能誘導(dǎo)對(duì)管壁的附著的藥劑涂敷，或者它適于釋放能誘導(dǎo)對(duì)管壁的附著的藥劑。斯藤特氏移植物可以適于通過(guò)以下一些方式釋放這類藥劑(a)將所需藥劑或組合物直接附著到植入物或裝置上(例如，通過(guò)用聚合物/藥物膜噴涂斯藤特氏移植物，或者通過(guò)將植入物或裝置浸漬到聚合物/藥物溶液中，或者通過(guò)其他共價(jià)或非共價(jià)方式)；(b)用諸如水凝膠等物質(zhì)涂敷斯藤特氏移植物，該水凝膠將依次吸收所需的藥劑或組合物；(c)將用藥劑或組合物包衣的線交織成斯藤特氏移植物(例如，形成一根線的釋放藥劑的聚合物)加入到植入物或裝置中；(d)插入由所需藥劑或組合物組成或用所需藥劑或組合物包衣的套管或網(wǎng)狀物；(e)用所需藥劑或組合物制造斯藤特氏移植物自身；或者(f)其他，用所需藥劑或組合物浸滲斯藤特氏移植物的方式。合適的粘附誘導(dǎo)劑可以在實(shí)施例14(用于評(píng)定移植物周圍反應(yīng)的篩選方法)和實(shí)施例15(腹主動(dòng)脈瘤動(dòng)物模型)中提供的動(dòng)物模型的基礎(chǔ)上容易地確定。
粘附誘導(dǎo)劑的典型實(shí)例包括刺激劑(例如滑石粉、金屬鈹和二氧化硅)，細(xì)胞外基質(zhì)組分(例如纖連蛋白)；聚合物(例如聚賴氨酸和乙烯醋酸乙烯酯)；炎性細(xì)胞因子(例如TGFβ、PDGF、VEGF、bFGF、TNFα、NGF、GM-CSF、IGF-a、IL-1、IL-8、IL-6和生長(zhǎng)激素)；以及炎性微晶體(例如結(jié)晶礦質(zhì)，諸如結(jié)晶硅酸鹽)。其他典型實(shí)例包括單核細(xì)胞趨化蛋白，成纖維細(xì)胞刺激因子1，組胺，纖維蛋白或纖維蛋白原，內(nèi)皮肽-1，血管緊張素II，牛膠原，溴麥角環(huán)肽，methylsergide，甲氨蝶呤N-羧丁基脫乙酰殼多糖，四氯化碳，硫代乙酰胺，滑石粉，金屬鈹(或其氧化物)，石英粉，聚賴氨酸，F(xiàn)ibrosin和乙醇。
任選地，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案內(nèi)，所需的粘附誘導(dǎo)劑可以與聚合物混合、摻合、結(jié)合，或者修飾成含有聚合物的組合物，它們可以是生物降解性的，也可以是非生物降解性的。生物降解性組合物的典型實(shí)例包括白蛋白，膠原，明膠，透明質(zhì)酸，淀粉，纖維素(甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素，鄰苯二甲酸乙酸纖維素，琥珀酸乙酸纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素)，酪蛋白，葡聚糖，多糖，纖維蛋白原，聚(D，L-丙交酯)，聚(D，L-丙交酯-共聚-乙交酯)，聚(乙交酯)，聚(羥基丁酸酯)，聚(烷基碳酸酯)和聚(原酸酯)，聚酯，聚(羥基戊酸)，聚二噁烷酮，聚(對(duì)苯二甲酸乙二酯)，聚(蘋果酸)，聚(丙醇二酸)，聚酐類，聚磷腈，聚(氨基酸)以及它們的共聚物(普遍參見(jiàn)Illum，L.，Davids，S.S.(編輯)“控制藥物釋放中的聚合物”Wright，Bristol，1987；Arshady，控釋雜志(J.Contro1led Release)171-22，1991；Pitt，國(guó)際藥理學(xué)雜志(Int.J.Phar.)59173-196，1990；Holland等，控釋雜志(J.ControlledRelease)4155-0180，1986)。非降解性聚合物的典型實(shí)例包括聚(乙烯-醋酸乙烯酯)(“EVA”)共聚物，硅橡膠，丙烯酸聚合物(聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚甲基丙烯酸甲酯，聚氰基丙烯酸烷基酯)，聚乙烯，聚丙烯，聚酰胺(尼龍6，6)，聚氨酯，聚(酯氨酯)，聚(醚氨酯)，聚(酯-脲)，聚醚類(聚(氧化乙烯)，聚(氧化丙烯)，Pluronics和聚(1，4-丁二醇))，硅橡膠和乙烯基聚合物(聚乙烯吡咯烷酮，聚(乙烯醇)，聚(鄰苯二甲酸醋酸乙烯酯))。也可以開(kāi)發(fā)聚合物，它們或者是陰離子聚合物(例如藻酸鹽，角叉菜膠，羧甲基纖維素和聚(丙烯酸))，或者是陽(yáng)離子聚合物(例如脫乙酰殼多糖，聚-L-賴氨酸，聚乙烯亞胺和聚(烯丙基胺))(總體參見(jiàn)Dunn等，應(yīng)用聚合物科學(xué)雜志(J.AppliedPolymer Sci.)50353-365，1993；Cascone等，材料科學(xué)雜志醫(yī)學(xué)材料(J.Materials Sci.Materials in Medicine)5770-774，1994；Shiraishi等，生物與藥理學(xué)通報(bào)(Biol.Pharm.Bull.)16(11)1164-1168，1993；Thacharodi和Rao，國(guó)際藥理學(xué)雜志(Int’l J.Pharm.)120115-118，1995；Miyazaki等，國(guó)際藥理學(xué)雜志(Int’l J.Pharm.)118257-263，1995)。特別優(yōu)選的聚合物載體包括聚(乙烯-醋酸乙烯酯)，聚氨酯類，聚(D，L-乳酸)低聚物和聚合物，聚(L-乳酸)低聚物和聚合物，聚(乙醇酸)，乳酸和乙醇酸的共聚物，聚(己內(nèi)酯)，聚(戊內(nèi)酯)，聚酐類，聚(己內(nèi)酯)或聚(乳酸)與聚乙二醇(例如MePEG)的共聚物，以及上述任何一種物質(zhì)的摻合物、混合物或共聚物。其他優(yōu)選的聚合物包括多糖，諸如透明質(zhì)酸、脫乙酰殼多糖和巖藻聚糖，以及多糖與降解性聚合物的共聚物。
上述所有聚合物都可根據(jù)需要摻合或共聚合到各種組合物中。
聚合物載體可以制備成具有所需釋放特性和/或具有所需特定性能的各種形式。例如，聚合物載體可以制備成隨著接觸到特定的觸發(fā)事件諸如pH而釋放治療劑(參見(jiàn)例如，Heller等，“化學(xué)自調(diào)節(jié)的藥物釋放系統(tǒng)”，載于《醫(yī)用聚合物III》(Polymers in MedicineIII)，Elsevier Science Publishers B.V.，Amsterdam，1988，175-188頁(yè)；Kang等，應(yīng)用聚合物科學(xué)雜志48343-354，1993；Dong等，控釋雜志(J.Controlled Release)19171-178，1992；Dong和Hoffman，控釋雜志15141-152，1991；Kim等，控釋雜志28143-152，1994；Cornejo-Bravo等，控釋雜志33223-229，1995；Wu和Lee，藥理學(xué)研究(Pharm.Res.)10(10)1544-1547，1993；Serres等，藥理學(xué)研究13(2)196-201，1996；Peppas，“pH和溫度敏感性釋放系統(tǒng)的基本原理”載于Gurny等(編輯)，《搏動(dòng)藥物釋放》(Pulsatile Drug Delivery)，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1993，pp.41-55；Doelker，“纖維素衍生物”1993，載于Peppas和Langer(編輯)，《生物聚合物I》(BiopolymersI)，Springer-Verlag，Berlin)。pH敏感性聚合物的典型實(shí)例包括聚(丙烯酸)及其衍生物(包括例如均聚物諸如聚(氨基羧酸)；聚(丙烯酸)；聚(甲基丙烯酸)，這類均聚物的共聚物，以及聚(丙烯酸)和丙烯酰基單體諸如上面所討論的那些的共聚物。其他pH敏感性聚合物包括多糖，諸如鄰苯二甲酸乙酸纖維素；鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素；琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素；偏苯三酸乙酸纖維素；和脫乙酰殼多糖。其他pH敏感性聚合物包括pH敏感性聚合物和水溶性聚合物的任何混合物。
同樣，聚合物載體可以制成溫敏的(參見(jiàn)例如Chen等，“用于陰道藥物釋放的嫁接到生物粘著性聚丙烯酸骨架上的溫敏性Pluronic的新的水凝膠”，載于Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.2267-168，控釋學(xué)會(huì)有限公司(ControlledRelease Society，Inc.)，1995；Okano，“用于暫時(shí)控制藥物釋放的刺激應(yīng)答性水凝膠的分子設(shè)計(jì)”載于Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.22111-112，控釋學(xué)會(huì)有限公司，1995；Johnston等，藥理學(xué)研究(Pharm.Res.)9(3)425-433，1992；Tung，國(guó)際藥理學(xué)雜志(Int’l J.Pharm.)10785-90，1994；Harsh和Gehrke，控釋雜志(J.Controlled Release)17175-186，1991；Bae等，藥理學(xué)研究8(4)531-537，1991；Dinarvand和D’Emanuele，控釋雜志36221-227，1995；Yu和Grainger，“新的熱敏性兩親凝膠聚N-異丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酸鈉-共聚-n-N-烷基丙烯酰胺網(wǎng)絡(luò)合成及物理化學(xué)特性”，俄勒岡科學(xué)與技術(shù)研究生院，化學(xué)與生物科學(xué)系(Dept.of Chemical&Biological Sci.，Oregon Graduate Institute ofScience&Technology)，Beaverton，OR，820-821頁(yè)；Zhou和Smid，“締合星狀聚合物的物理水凝膠”，紐約州立大學(xué)，環(huán)境科學(xué)與林學(xué)學(xué)院，聚合物研究學(xué)院，化學(xué)系(Polymer Research Institute，Dept.of Chemistry，College of Environmental Science andForestry，State Univ.of New York)，Syracuse，NY，822-823頁(yè)；Hofftnan等，“刺激應(yīng)答性水凝膠中的孔徑和水‘結(jié)構(gòu)’的特性描述”，華盛頓大學(xué)，生物工程中心(Center for Bioengineering，Univ.of Washington)，西雅圖，WA，828頁(yè)；Yu和Grainger，“交聯(lián)N-異丙基丙烯酰胺網(wǎng)絡(luò)中的熱敏膨脹行為陽(yáng)離子、陰離子和兩性水凝膠”，俄勒岡科學(xué)與技術(shù)研究生院，化學(xué)與生物科學(xué)系(Dept.ofChemical&Biological Sci.，Oregon Graduate Institute ofScience&Technology)，Beaverton，OR，829-830頁(yè)；Kim等，藥理學(xué)研究9(3)283-290，1992；Bae等，藥理學(xué)研究8(5)624-628，1991；Kono等，控釋雜志3069-75，1994；Yoshida等，控釋雜志3297-102，1994；Okano等，控釋雜志36125-133，1995；Chun和Kim，控釋雜志3839-47，1996；D’Emanuele和Dinarvand，國(guó)際藥理學(xué)雜志118237-242，1995；Katono等，控釋雜志16215-228，1991；Hoffman，“含有生物活性物質(zhì)的熱可逆性水凝膠”載于Migliaresi等(編輯)，醫(yī)用聚合物III(Polymers in MedicineIII)，Elsevier Science Publishers B.V.，Amsterdam，1988，PP.161-167；Hoffman，“熱可逆性聚合物和水凝膠在治療學(xué)和診斷學(xué)中的應(yīng)用”載于“有關(guān)藥物釋放系統(tǒng)最新進(jìn)展的第三次國(guó)際研討會(huì)論文集”(Third International Symposium on Recent Advances in DrugDelivery Systems)，鹽湖城，UT，1987年2月24-27日，297-305頁(yè)；Gutowska等，控釋雜志2295-104，1992；Palasis和Gehrke，控釋雜志181-12，1992；Paavola等，藥理學(xué)研究12(12)1997-2002，1995)。
熱膠凝聚合物的典型實(shí)例以及它們的膠凝溫度(LCST(℃))包括均聚物，諸如聚(N-甲基-N-正丙基丙烯酰胺)，19.8；聚(N-正丙基丙烯酰胺)，21.5；聚(N-甲基-N-異丙基丙烯酰胺)，22.3；聚(N-正丙基甲基丙烯酰胺)，28.0；聚(N-異丙基丙烯酰胺)，30.9；聚(N，n-二乙基丙烯酰胺)，32.0；聚(N-異丙基甲基丙烯酰胺)，44.0；聚(N-環(huán)丙基丙烯酰胺)，45.5；聚(N-乙基甲基丙烯酰胺)，50.0；聚(N-甲基-N-乙基丙烯酰胺)，56.0；聚(N-環(huán)丙基甲基丙烯酰胺)，59.0；聚(N-乙基丙烯酰胺)，72.0。此外，熱膠凝聚合物可以通過(guò)制備上述單體之間(之中)的共聚物而制成，或者通過(guò)將這類均聚物與其他水溶性聚合物諸如丙烯?；鶈误w(例如丙烯酸及其衍生物諸如甲基丙烯酸，丙烯酸酯及其衍生物諸如甲基丙烯酸丁酯，丙烯酰胺，以及N-正丁基丙烯酰胺)結(jié)合而制成。
熱膠凝聚合物的其他典型實(shí)例包括纖維素醚衍生物，諸如羥丙基纖維素，41℃；甲基纖維素，55℃；羥丙基甲基纖維素，66℃；和乙基羥乙基纖維素，以及Pluronics，諸如F-127，10-15℃；L-122，19℃；L-92，26℃；L-81，20℃和L-61，24℃。
治療劑可以通過(guò)包藏連結(jié)在聚合物的基體中，通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合，或者包在微膠囊中。在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，治療組合物為非膠囊制劑形式，諸如微球(大小范圍從納米至微米)，糊劑，各種尺寸的線劑，薄膜劑和噴霧劑。
在本發(fā)明的某些方面內(nèi)，治療組合物應(yīng)當(dāng)是生物相容性的，并在數(shù)小時(shí)、數(shù)天或數(shù)月的時(shí)間內(nèi)釋放一種或多種治療劑。例如，“快速釋放”或“爆發(fā)”治療組合物能在7-10天內(nèi)釋放10％，20％或25％(w/v)以上的治療劑。在某些實(shí)施方案中，這類“快速釋放”組合物應(yīng)當(dāng)能釋放出化學(xué)治療水平(合適時(shí))的所需藥劑。在其他實(shí)施方案中，“緩慢釋放”的治療組合物在7-10天內(nèi)釋放不到1％(w/v)的治療劑。另外，本發(fā)明的治療組合物應(yīng)當(dāng)優(yōu)選能穩(wěn)定數(shù)個(gè)月，并且能在無(wú)菌條件下生產(chǎn)和保存。
在本發(fā)明的某些方面內(nèi)，根據(jù)特定的用途，治療組合物可以制成50nm到500μm范圍內(nèi)的任何大小。另一方面，這類組合物也可以容易地用作“噴霧劑”，其再固化為薄膜或包衣。這類噴霧劑可以用各種各樣大小的微球體制備，包括例如從0.1μm到3μm的，從10μm到30μm的，以及從30μm到100μm的。
本發(fā)明的治療組合物也可以制備成各種“糊劑”或凝膠形式。例如，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案里，治療組合物制成在一種溫度下為液體(例如在大于37℃的溫度下，諸如40℃、45℃、50℃、55℃或60℃)，而在另一種溫度下為固體或半固體(例如在環(huán)境體溫下，或者任何低于37℃的溫度下)。這類“熱糊劑”可以容易地利用各種技術(shù)制備(參見(jiàn)例如，PCT出版物WO98/24427)。其他糊劑可以作為液體應(yīng)用，它在體內(nèi)因該糊劑的水溶性成分溶解而固化，且所包藏的藥物沉淀到含水體環(huán)境中。
在本發(fā)明的其他方面中，本發(fā)明的治療組合物可以制成薄膜劑。優(yōu)選地，這類薄膜劑一般厚度小于5、4、3、2或1mm，更優(yōu)選小于0.75mm、0.5mm、0.25mm或0.10mm。薄膜劑的厚度也可以小于50μm、25μm或10μm。這類薄膜劑優(yōu)選是柔韌性的，具有良好的拉伸強(qiáng)度(例如大于50、優(yōu)選大于100、更優(yōu)選大于150或200N/cm2)，有良好的粘附性能(即，能附著到潮濕或干燥的表面)，且具有可控的滲透性。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，治療組合物也可以包含其他成分，諸如表面活性劑(例如Pluronics，如F-127，L-122，L-101，L-92，L-81和L-61)。
在本發(fā)明的其他方面，聚合物載體適于含有和釋放疏水化合物，含有該疏水化合物與碳水化合物、蛋白質(zhì)或多肽結(jié)合的載體。在某些實(shí)施方案中，聚合物載體含有或包含一個(gè)或多個(gè)疏水化合物的區(qū)域、孔穴或顆粒。例如，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，疏水化合物可以并入含有疏水化合物的基質(zhì)中，接著再將該基質(zhì)混合在聚合物載體中。在這點(diǎn)上可以使用各種基質(zhì)，包括例如碳水化合物和多糖諸如淀粉、纖維素、葡聚糖、甲基纖維素、脫乙酰殼多糖和透明質(zhì)酸，蛋白質(zhì)或多肽諸如白蛋白、膠原和明膠。在另一些實(shí)施方案中，疏水化合物可以包含在疏水核芯中，且該核芯包含在親水外殼中。
在本文中描述的可同樣用于包含和釋放治療劑的其他載體包括羥丙基β環(huán)糊精(Cserhati和Hollo，國(guó)際藥理學(xué)雜志10869-75，1994)，脂質(zhì)體(參見(jiàn)例如，Sharma等，癌癥研究(CancerRes.)535877-5881，1993；Sharma和Straubinger，藥理學(xué)研究(Pharm.Res.)77(60)889-896，1994；WO93/18751；美國(guó)專利No.5,242,073)，脂質(zhì)體/凝膠(WO94/26254)，納米膠囊(Bartoli等，微囊包封雜志(J.Microencapsulation)7(2)191-197，1990)，微膠粒(Alkan-Onyuksel等，藥理學(xué)研究1l(2)206-212，1994)，植入物(Jampel等，眼科學(xué)研究與視覺(jué)科學(xué)(Invest.Ophthalm.Vis.Science)34(11)3076-3083，1993；Walter等，癌癥研究5422017-2212，1994)，納米顆粒(Violante和Lanzafame PAACR)，改進(jìn)的納米顆粒(美國(guó)專利第5,145,684號(hào))，納米顆粒(表面改進(jìn)的)(美國(guó)專利第5,399,363號(hào))；紫杉酚乳液/溶液(美國(guó)專利第5,407,683號(hào))，微膠粒(表面活性劑)(美國(guó)專利第5,403,858號(hào))，合成的磷脂化合物(美國(guó)專利第4,534,899號(hào))，氣體支承的分散體(美國(guó)專利第5,301,664號(hào))，液體乳劑，泡沫劑，噴霧劑，凝膠，洗液，膏霜，油膏劑，分散的囊泡，顆?；蛞旱危腆w-或液體-氣溶膠，微乳液(美國(guó)專利第5,330,756號(hào))，聚合外殼(納米膠囊和微膠囊)(美國(guó)專利第5,439,686號(hào))，存在于表面活性劑中的基于紫杉醇樣物質(zhì)(taxoid)的組合物(美國(guó)專利第5,438,072號(hào))，乳液(Tarr等，藥理學(xué)研究462-165，1987)，納米球體(Hagan等，控釋生物活性材料國(guó)際研討會(huì)論文集(Proc.Intern.Symp.Control Rel.Bioact.Mater.)22，1995；Kwon等，藥理學(xué)研究12(2)192-195；Kwon等，藥理學(xué)研究10(7)970-974；Yokoyama等，控釋雜志32269-277，1994；Gref等，科學(xué)2631600-1603，1994；Bazile等，藥物科學(xué)雜志(J.Pharm.Sci.)84493-498，1994)和植入物(美國(guó)專利第4,882,168號(hào))。
在本發(fā)明的其他方面，誘導(dǎo)體內(nèi)粘附和/或與管壁的體內(nèi)纖維變性反應(yīng)的斯藤特氏移植物進(jìn)一步用能延遲粘附誘導(dǎo)劑或纖維變性誘導(dǎo)劑的釋放和/或活性的化合物或組合物包敷。這類試劑的典型實(shí)例包括生物惰性材料，諸如明膠、PLGA/MePEG膜、PLA或聚乙二醇，以及生物活性材料，諸如肝素(例如，用于誘導(dǎo)凝固)。
例如，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，斯藤特氏移植物的活性劑(例如聚-1-賴氨酸、纖連蛋白或脫乙酰殼多糖)用物理屏障物包敷。這類屏障物可包括活性生物降解性材料，諸如明膠、PLGA/MePEG膜、PLA或聚乙二醇等等。在使用PLGA/MePEG的情況下，一旦PLGA/MePEG與血液接觸，MePEG將從PLGA溶解出來(lái)，留下從PLGA到生物活性物質(zhì)(例如聚-1-賴氨酸、纖連蛋白或脫乙酰殼多糖)下層的通道，這些生物活性物質(zhì)隨后可發(fā)揮其生物活性。
用能通過(guò)位阻作用阻止接近活性部位的惰性分子包敷生物活性表面，或者通過(guò)用失活形式的生物活性物質(zhì)(以后再活化)包敷表面，也可以實(shí)現(xiàn)對(duì)生物活性表面的保護(hù)。例如，斯藤特氏移植物可以用能引起生物活性劑釋放的酶包敷，或者用能活化生物活性劑的酶包敷，或者用能裂解非活性包衣從而暴露出活性劑的酶包敷。
例如，在一個(gè)實(shí)施方案內(nèi)，斯藤特氏移植物以常規(guī)方式用生物活性物質(zhì)諸如聚-1-賴氨酸包敷。然后該斯藤特氏移植物進(jìn)一步用聚合物包敷(諸如聚乙二醇甲基醚，末端為氨基，以結(jié)合聚-1-賴氨酸分子上的一些活性部位，結(jié)合利用可分裂的交聯(lián)劑諸如象二硫雙(琥珀酰亞氨基丙酸酯)或其他任何類似試劑例如dtbp、dtme、dtssp(可從Pierce，Rockford，Illinois，USA獲得)實(shí)現(xiàn)，這些試劑能在活性部位周圍產(chǎn)生保護(hù)劑)。然后該斯藤特氏移植物可進(jìn)一步用二硫蘇糖醇、B-巰基乙醇、硼氫化鈉(S-S裂解劑的實(shí)例)在緩釋聚合物中的混合物包敷。一旦該斯藤特氏移植物完全展開(kāi)，隔斷了動(dòng)脈瘤，該緩釋聚合物將釋放出裂解劑，除去保護(hù)性聚合物并暴露出活性劑。
合適的表面包衣的另一個(gè)實(shí)例是肝素，它能包敷在生物活性劑(例如聚-1-賴氨酸、纖連蛋白或脫乙酰殼多糖)的上面。肝素的存在可延遲血液凝結(jié)。當(dāng)肝素或其他抗凝劑溶解開(kāi)后，抗凝劑活性將終止，重新暴露出的生物活性劑(例如聚-1-賴氨酸、纖連蛋白或脫乙酰殼多糖)就可發(fā)揮其預(yù)期作用。
在另一個(gè)方案中，斯藤特氏移植物可以用滅活形式的生物活性包衣包敷，一旦該斯藤特氏移植物展開(kāi)后，它們?cè)倩罨?。這種活化作用可以通過(guò)在斯藤特氏移植物展開(kāi)后向動(dòng)脈瘤囊中注射另一種物質(zhì)而實(shí)現(xiàn)。在這種重復(fù)中，移植物材料可以用常規(guī)方式用滅活形式的生物活性物質(zhì)，諸如聚-1-賴氨酸、纖連蛋白或脫乙酰殼多糖，包敷。在裝置的主動(dòng)脈段展開(kāi)前，導(dǎo)管將經(jīng)由相對(duì)的髂動(dòng)脈、經(jīng)由上肢血管諸如肱動(dòng)脈、或經(jīng)由與插入的主動(dòng)脈段相同的血管放置到動(dòng)脈瘤囊中，以便一旦該斯藤特氏移植物展開(kāi)后，此導(dǎo)管將在動(dòng)脈瘤囊的里面，而在該斯藤特氏移植物的外面。然后，該斯藤特氏移植物將以常規(guī)方式展開(kāi)。一旦該斯藤特氏移植物完全展開(kāi)，隔斷了動(dòng)脈瘤后，就將活化物質(zhì)注射到斯藤特氏移植物外部周圍的動(dòng)脈瘤囊中。
此方法的一個(gè)實(shí)例將是以常規(guī)方式用生物活性物質(zhì)，諸如聚-1-賴氨酸、纖連蛋白或脫乙酰殼多糖，包敷移植物材料。然后該生物活性包衣將用聚乙二醇覆蓋，這兩種物質(zhì)再利用縮合反應(yīng)通過(guò)酯鍵結(jié)合。在裝置的主動(dòng)脈段展開(kāi)前，導(dǎo)管將經(jīng)由相對(duì)的髂動(dòng)脈、經(jīng)由上肢血管諸如肱動(dòng)脈、或經(jīng)由與插入的主動(dòng)脈段相同的血管放置到動(dòng)脈瘤囊中。一旦該斯藤特氏移植物完全展開(kāi)，隔斷了動(dòng)脈瘤后，就將酯酶注射到斯藤特氏移植物外部周圍的動(dòng)脈瘤囊中，它將使酯和生物活性物質(zhì)之間的鍵裂開(kāi)，使活性物質(zhì)發(fā)揮預(yù)期作用。
在其他實(shí)施方案中，可能希望在斯藤特氏移植物的每一端誘導(dǎo)管壁反應(yīng)或粘附，而在中心部分則誘導(dǎo)另一種反應(yīng)，例如“填充物作用”，以縮緊斯藤特氏移植物和管壁之間的封口，由此填充被隔斷的動(dòng)脈瘤，或使動(dòng)脈瘤囊中的血液凝結(jié)。這可以通過(guò)以下方式實(shí)現(xiàn)通過(guò)將這些物質(zhì)沿著裝置的總長(zhǎng)度放置，或者通過(guò)用粘附/纖維變性誘導(dǎo)劑包敷裝置的末端，而中心部分則用所述藥劑的結(jié)合物以及空間占據(jù)劑諸如象“水栓塊(Water Lock)”(G-400，谷物加工公司，Muscatine，IA)包敷。然后該空間占據(jù)劑可以覆蓋一層PLGA/MePEG。一旦該P(yáng)LGA/MePEG與血液接觸，MePEG將從PLGA溶解出來(lái)，留下從PLGA到膨脹材料下層的通道，隨后膨脹材料極大地膨脹，撞擊動(dòng)脈瘤的腔?？梢允褂玫钠渌牧习ㄍ该髻|(zhì)酸、在無(wú)水介質(zhì)諸如丙二醇中的脫乙酰殼多糖顆粒。斯藤特氏移植物的使用方法本發(fā)明的斯藤特氏移植物可以用于誘導(dǎo)移植物周圍反應(yīng)或者用于造成血管內(nèi)修補(bǔ)物和管壁之間的緊密粘結(jié)。這類移植物提供了對(duì)下述與血管內(nèi)斯藤特氏移植物技術(shù)有關(guān)的常見(jiàn)問(wèn)題的解決方案。
1、持續(xù)的移植物周圍滲漏-斯藤特氏移植物的斯藤特固定模部分和管壁之間的近側(cè)和遠(yuǎn)側(cè)界面之間的纖維變性應(yīng)答或粘附或緊密粘結(jié)的形成使得藥劑周圍更有效地封閉，且阻止了裝置兩端產(chǎn)生的后期移植物周圍滲漏，即使動(dòng)脈瘤的形態(tài)發(fā)生了變化。另外，移植物體和動(dòng)脈瘤自身之間的纖維性應(yīng)答或緊密粘結(jié)的形成可使得因逆行血流(即，延伸到動(dòng)脈瘤中的腸系膜下動(dòng)脈或腰動(dòng)脈的持續(xù)或后期重開(kāi))而引起的移植物周圍滲漏閉合或預(yù)防其發(fā)生。此外，包衣將誘導(dǎo)或增強(qiáng)被隔斷的動(dòng)脈瘤囊中的血液凝固，這將進(jìn)一步降低移植物周圍滲漏率。
2、釋放裝置的大小-現(xiàn)有釋放裝置的一個(gè)難點(diǎn)在于因斯藤特氏移植物的所需厚度而導(dǎo)致它們非常大。通過(guò)在管壁中誘導(dǎo)反應(yīng)，該管壁自身將強(qiáng)度傳達(dá)給斯藤特氏移植物修補(bǔ)物的移植物部分，就可使用較薄的移植物材料。
3、限制作為血管內(nèi)斯藤特氏移植物進(jìn)行治療的候選者的動(dòng)脈瘤疾病患者的解剖學(xué)因素-通過(guò)誘導(dǎo)纖維變性反應(yīng)或在修補(bǔ)物和位于修補(bǔ)物的移植部分的近側(cè)和遠(yuǎn)側(cè)邊緣的管壁之間造成緊密持久的粘結(jié)，血管頸的長(zhǎng)度，特別是近側(cè)頸的長(zhǎng)度可以短于目前所建議的1.5cm，因?yàn)槔w維變性反應(yīng)或移植物和管壁之間的緊密粘合將增強(qiáng)移植物的封閉，即使是移植物和管壁之間的接觸長(zhǎng)度很短。(在動(dòng)脈瘤中，管壁明顯膨脹，因此延伸出移植物外。當(dāng)頸長(zhǎng)時(shí)，移植物材料和管壁之間的敷著僅僅是“正?！敝睆降墓鼙诓糠种g。)在有些情況下，要固定裝置的血管部分是膨脹的，例如遠(yuǎn)離腹主動(dòng)脈瘤的膨脹的髂動(dòng)脈。如果這段血管膨脹過(guò)大，它容易在移植物插入后繼續(xù)膨脹，導(dǎo)致后期移植物周圍滲漏。髂動(dòng)脈或主動(dòng)脈頸膨脹的患者可能無(wú)法用未包衣的裝置治療。移植物和管壁之間的穩(wěn)固結(jié)合將阻止頸進(jìn)一步膨脹。
4、斯藤特氏移植物的遷移-當(dāng)斯藤特氏移植物通過(guò)比在斯藤特氏移植物和管壁之間僅僅是鉤住或膨脹壓迫住更強(qiáng)的力量穩(wěn)定地固定于管壁時(shí)，就阻止了斯藤特氏移植物或斯藤特氏移植物各部分的遷移。
5、斯藤特氏移植物應(yīng)用的擴(kuò)展-斯藤特氏移植物目前的實(shí)際應(yīng)用僅限于斯藤特氏移植物在血管中完全展開(kāi)的情況。通過(guò)增強(qiáng)管壁和裝置之間的閉合，應(yīng)用的可能性擴(kuò)大了，裝置可以用作血管外或者甚至是解剖外的導(dǎo)管，例如但不限于動(dòng)脈之間的，動(dòng)脈和靜脈之間的，或者是靜脈之間的，或者是靜脈和腹膜腔之間的。出于這些目的的斯藤特氏移植物的擴(kuò)展至少部分受到因在斯藤特氏移植物進(jìn)出身體管道諸如血管或體腔的部位的封閉不良而導(dǎo)致體液諸如血液滲漏的危險(xiǎn)的限制。
因此，適于附著到管壁上的斯藤特氏移植物可以用于各種各樣的治療應(yīng)用。例如，斯藤特氏移植物可以用于連接一條動(dòng)脈與另一條動(dòng)脈，可以是解剖內(nèi)的(例如用于繞過(guò)動(dòng)脈瘤(例如頸動(dòng)脈，胸主動(dòng)脈，腹主動(dòng)脈，鎖骨下動(dòng)脈，髂動(dòng)脈，冠狀動(dòng)脈，靜脈的)；用于處理解剖部分(例如頸動(dòng)脈，冠狀動(dòng)脈，髂動(dòng)脈，鎖骨下動(dòng)脈)；用于繞過(guò)較長(zhǎng)的患病段(例如頸動(dòng)脈，冠狀動(dòng)脈，主動(dòng)脈，髂動(dòng)脈，股動(dòng)脈，國(guó)動(dòng)脈)，或者用于治療局部破裂(例如頸動(dòng)脈，主動(dòng)脈，髂動(dòng)脈，腎動(dòng)脈，股動(dòng)脈)。斯藤特氏移植物也可以用于解剖外的應(yīng)用，例如，用于動(dòng)脈到動(dòng)脈或動(dòng)脈到靜脈的透析瘺管；或者靜脈到靜脈的血管通路。
本發(fā)明的斯藤特氏移植物也可以用于連接動(dòng)脈到靜脈(例如透析瘺管)，或者一條靜脈到另一條靜脈(例如門腔靜脈的分流，或靜脈旁路)。
A、腹主動(dòng)脈瘤在一個(gè)典型實(shí)例中，斯藤特氏移植物可以插入到腹主動(dòng)脈瘤(AAA)中，目的是治療或預(yù)防腹主動(dòng)脈的破裂。簡(jiǎn)言之，使用無(wú)菌條件，在適當(dāng)?shù)穆樽砗椭雇礂l件下，手術(shù)暴露出股總動(dòng)脈并在將動(dòng)脈鉗住后施行動(dòng)脈切開(kāi)術(shù)。操縱導(dǎo)線使其通過(guò)髂動(dòng)脈系統(tǒng)并越過(guò)它將導(dǎo)管插入到近側(cè)腹主動(dòng)脈并施行血管造影或血管內(nèi)超聲。隨后將該診斷導(dǎo)管越過(guò)導(dǎo)線換成釋放系統(tǒng)，通常是含有斯藤特氏移植物系統(tǒng)的主動(dòng)脈部分的鞘。如果裝置是關(guān)節(jié)聯(lián)接的叉狀系統(tǒng)，最常見(jiàn)修補(bǔ)物的重復(fù)、而不是同側(cè)髂部分與主動(dòng)脈部分連接。在斯藤特氏移植物由自膨脹斯藤特固定模組成的情況下，裝置通過(guò)將其從其約束結(jié)構(gòu)中釋放出來(lái)而展開(kāi)。如果斯藤特氏移植物骨架由可用球囊膨脹的斯藤特固定模組成，通過(guò)撤出鞘并使球囊膨脹以在適當(dāng)位置展開(kāi)斯藤特氏移植物。釋放出修補(bǔ)物的主動(dòng)脈和同側(cè)髂部分以后，手術(shù)暴露并切下相對(duì)的髂動(dòng)脈，操縱導(dǎo)線使其通過(guò)修補(bǔ)物的已展開(kāi)部分。然后將含有修補(bǔ)物的對(duì)側(cè)髂肢的類似釋放裝置放置到已展開(kāi)的修補(bǔ)物的主動(dòng)脈部分中并在熒光鏡的指導(dǎo)下在適當(dāng)位置釋放。選定的位置應(yīng)使斯藤特氏移植物的整個(gè)移植部分位于腎動(dòng)脈下面且優(yōu)選在髂內(nèi)動(dòng)脈上面展開(kāi)，盡管一個(gè)或二者可以是閉合的。根據(jù)患者的解剖學(xué)情況，可以在每側(cè)插入其他肢延伸物。如果該裝置是管狀移植物，或者是一個(gè)整體叉狀裝置，可能需要只經(jīng)由一條股動(dòng)脈插入。最終的血管造影片通常通過(guò)血管造影導(dǎo)管部位得到，該部位的遠(yuǎn)側(cè)部分在上腹部主動(dòng)脈中。
B、胸主動(dòng)脈瘤或解剖在另一個(gè)典型實(shí)例中，斯藤特氏移植物可以用于治療或預(yù)防胸主動(dòng)脈瘤。簡(jiǎn)言之，在適當(dāng)?shù)穆樽砗椭雇礂l件下，使用無(wú)菌技術(shù)，將導(dǎo)管經(jīng)由右肱動(dòng)脈插入到上行胸主動(dòng)脈中并進(jìn)行血管造影。一旦明確了要進(jìn)行治療的患病的主動(dòng)脈段的近側(cè)和遠(yuǎn)側(cè)邊界，就手術(shù)暴露出其中一條股總動(dòng)脈，通常是右股總動(dòng)脈，并施行動(dòng)脈切開(kāi)術(shù)。操縱導(dǎo)線使其通過(guò)患病的主動(dòng)脈段并越過(guò)其插入釋放裝置，通常是一個(gè)鞘，以使該裝置穿越患病段，使斯藤特固定模的移植部分就在左鎖骨下動(dòng)脈起端之下。注射造影劑確定了斯藤特氏移植物的精確位置以后，在自膨脹斯藤特固定模的情況下，通常通過(guò)撤出外鞘使裝置展開(kāi)，使裝置立即安置在遠(yuǎn)離左鎖骨下動(dòng)脈處，且其遠(yuǎn)側(cè)部分延伸越過(guò)胸主動(dòng)脈的患病部分但在腹腔動(dòng)脈之上。最終的血管造影經(jīng)由通過(guò)右肱動(dòng)脈插入的導(dǎo)管進(jìn)行。然后關(guān)閉血管通路創(chuàng)口。
C、延遲斯藤特固定模包衣活性的起始插入裝置的時(shí)間可能非常長(zhǎng)；例如，理論上它可能是數(shù)小時(shí)，在裝置的第一部分(通常是主動(dòng)脈段)展開(kāi)所需時(shí)間和裝置的第二部分展開(kāi)所需時(shí)間之間。直到裝置的所有部分都插入后，才能充分地隔斷動(dòng)脈瘤。換句話說(shuō)，裝置上的包衣可能引起血液凝結(jié)在裝置上或其周圍。由于血液在裝置周圍以及通過(guò)裝置涌動(dòng)直到裝置完全展開(kāi)，由此隔斷動(dòng)脈瘤，這些血液凝塊可能離開(kāi)原位并沖向下游，或者可能在遠(yuǎn)側(cè)傳播。這可能導(dǎo)致無(wú)意且不希望的從裝置插入的預(yù)定部位的下游血管閉合或部分閉合，手術(shù)者原本希望它們保持開(kāi)放的。有幾種方案可以用于解決這類難題。
例如，如上文更詳細(xì)討論的那樣，制造斯藤特氏移植物時(shí)可以將其設(shè)計(jì)成能延遲粘附誘導(dǎo)劑和/或纖維變性形成劑活性的起始(例如，通過(guò)用諸如肝素或PLGA等能延遲粘附或纖維變性的物質(zhì)包敷斯藤特氏移植物)。另一方面，斯藤特氏移植物可以制造成最初是惰性的(即，不會(huì)實(shí)質(zhì)上誘導(dǎo)纖維變性或粘附)，并在插入時(shí)、或者更優(yōu)選在插入后，再利用另一種藥劑活化。
以下實(shí)施例是為了說(shuō)明本發(fā)明，而不起限制作用。
實(shí)施例2用聚-L-賴氨酸包敷解剖內(nèi)主動(dòng)脈移植物包衣裝置由水平定向的Fisher項(xiàng)部攪拌器組成。一個(gè)圓錐形的不銹鋼磁頭附著于該攪拌器的旋轉(zhuǎn)盤上。解剖內(nèi)主動(dòng)脈移植物的一端被向上拉伸到圓錐頭上直到其穩(wěn)定地固定住。另一端附著到一個(gè)在水平位置支撐該移植物但允許該移植物沿其軸旋轉(zhuǎn)的夾-旋轉(zhuǎn)設(shè)備上。將攪拌器設(shè)定以30rpm的速度旋轉(zhuǎn)，使整個(gè)移植物以此速率沿著水平軸旋轉(zhuǎn)。制備聚-L-賴氨酸(Sigma，St.Louis，MO)在無(wú)菌水中的1％(w/w)溶液。在2分鐘內(nèi)，隨著移植物旋轉(zhuǎn)，一邊將200微升該溶液緩慢吸移成位于固定在圓錐形鋼頭的移植物末端5mm處的一個(gè)3mm寬的環(huán)。然后聚-L-賴氨酸在氮?dú)饬飨码S著移植物繼續(xù)旋轉(zhuǎn)而干燥。干燥后，將移植物移開(kāi)、反轉(zhuǎn)并以相同方式包敷移植物的另一端。使用此方法就在移植物的兩端沉積了柔韌的聚-L-賴氨酸環(huán)，同時(shí)沒(méi)有對(duì)移植物的物理特性造成危害。
實(shí)施例3用N-羧丁基脫乙酰殼多糖包敷解剖內(nèi)主動(dòng)脈移植物包衣裝置由水平定向的Fisher頂部攪拌器組成。一個(gè)圓錐形的不銹鋼磁頭附著于該攪拌器的旋轉(zhuǎn)盤上。解剖內(nèi)主動(dòng)脈移植物的一端被向上拉伸到圓錐頭上直到其穩(wěn)定地固定住。另一端附著到一個(gè)在水平位置支撐該移植物但允許該移植物沿其軸旋轉(zhuǎn)的夾-旋轉(zhuǎn)設(shè)備上。將攪拌器設(shè)定以30rpm的速度旋轉(zhuǎn)，使整個(gè)移植物以此速率沿著水平軸旋轉(zhuǎn)。制備n-羧丁基脫乙酰殼多糖(Carbomer，Westborough，MA)在無(wú)菌水中的1％(w/w)溶液。在2分鐘內(nèi)，隨著移植物旋轉(zhuǎn)，一邊將200微升該溶液緩慢吸移成位于固定在圓錐形鋼頭的移植物末端5mm處的一個(gè)3mm寬的環(huán)。N-羧丁基脫乙酰殼多糖在氮?dú)饬飨码S著移植物繼續(xù)旋轉(zhuǎn)而干燥。干燥后，將移植物移開(kāi)、反轉(zhuǎn)并以相同方式包敷另一端。使用此方法就在移植物的兩端沉積了柔韌的N-羧丁基脫乙酰殼多糖環(huán)，同時(shí)沒(méi)有對(duì)移植物的物理特性造成危害。
實(shí)施例4用存在于聚(乙烯乙酸乙烯酯)中的溴麥角環(huán)肽包敷解剖主動(dòng)脈移植物包衣裝置由水平定向的Fisher頂部攪拌器組成。一個(gè)圓錐形的不銹鋼磁頭附著于該攪拌器的旋轉(zhuǎn)盤上。解剖內(nèi)主動(dòng)脈移植物的一端被向上拉伸到圓錐頭上直到其穩(wěn)定地固定住。另一端附著到一個(gè)在水平位置支撐該移植物但允許該移植物沿其軸旋轉(zhuǎn)的夾-旋轉(zhuǎn)設(shè)備上。將攪拌器設(shè)定以30rpm的速度旋轉(zhuǎn)，使整個(gè)移植物以此速率沿著水平軸旋轉(zhuǎn)。制備存在于二氯甲烷中的EVA(60/40的乙烯/乙酸乙烯酯)(Polysciences USA)的4.5％w/w溶液。將甲磺酸溴麥角環(huán)肽(Sigma，St.Louis，MO)以5mg/ml的濃度溶解/懸浮于該溶液中。在2分鐘內(nèi)，隨著移植物旋轉(zhuǎn)，一邊將200微升該溶液緩慢吸移成位于固定在圓錐形鋼頭的移植物末端5mm處的一個(gè)3mm寬的環(huán)。EVA/溴麥角環(huán)肽在氮?dú)饬飨码S著移植物繼續(xù)旋轉(zhuǎn)而干燥。干燥后，將移植物移開(kāi)、反轉(zhuǎn)并以相同方式包敷該移植物的另一端。使用此方法就在移植物的兩端沉積了柔韌的EVA/溴麥角環(huán)肽環(huán)，同時(shí)沒(méi)有對(duì)移植物的物理特性造成危害。
實(shí)施例5炎性微晶體(一水合尿酸一鈉和二水合焦磷酸鈣)的制備生長(zhǎng)出一水合尿酸一鈉(MSUM)微晶體。將尿酸(A.C.S.檢定的，F(xiàn)isher Scientific)和氫氧化鈉的55℃和pH8.9的溶液在室溫下放置過(guò)夜。晶體用冷(4℃)蒸餾水沖洗幾次并在60℃下在循環(huán)熱空氣烘箱(Fisher，Isotemp)中干燥12小時(shí)。
如下所述制備三斜晶系的二水合焦磷酸鈣(CPPD)晶體。將一個(gè)含有103ml蒸餾水的250ml燒杯在水浴中加熱至60±2℃，并不斷用特氟隆包衣的攪拌棒攪拌。緩慢攪拌并加入0.71ml濃鹽酸和0.32ml冰醋酸，接著再加入0.6g醋酸鈣(Fisher檢定試劑)。將一個(gè)含有20ml蒸餾水的150ml燒杯在水浴中加熱至60℃，并加入0.6g醋酸鈣。提高250ml燒杯中的攪拌速率，并迅速加入2g酸性焦磷酸鈣。當(dāng)CaH2P2O7已幾乎完全溶解時(shí)，降低攪拌速率5分鐘，然后在15秒內(nèi)，將小燒杯中的內(nèi)容物倒入大燒杯中，同時(shí)用力攪拌。在隨后的批量制備中，將少量三斜晶系的CPPD晶體加入到大燒杯中作為晶種。停止攪拌，留下白色凝膠。使其安靜地保持在冷卻水浴中。上清液的pH總是小于3.0。凝膠在24小時(shí)內(nèi)瓦解形成CPPD晶體。這些晶體用蒸餾水洗滌3次，用乙醇洗滌后再用丙酮洗滌，并空氣干燥。
實(shí)施例6
用炎性微晶體(一水合尿酸一鈉或二水合焦磷酸鈣)包敷解剖內(nèi)主動(dòng)脈移植物包衣裝置由水平定向的Fisher頂部攪拌器組成。一個(gè)圓錐形的不銹鋼磁頭附著于該攪拌器的旋轉(zhuǎn)盤上。解剖內(nèi)主動(dòng)脈移植物的一端被向上拉伸到圓錐頭上直到其穩(wěn)定地固定住。另一端附著到一個(gè)在水平位置支撐該移植物但允許該移植物沿其軸旋轉(zhuǎn)的夾-旋轉(zhuǎn)設(shè)備上。將攪拌器設(shè)定以30rpm的速度旋轉(zhuǎn)，使整個(gè)移植物以此速率沿著水平軸旋轉(zhuǎn)。制備存在于二氯甲烷中的EVA(60/40的乙烯/乙酸乙烯酯)(Polysciences USA)的4.5％w/w溶液。炎性微晶體(MSUM或CPPD)用研棒和乳缽研磨至顆粒大小為10-50微米并以5mg/ml的濃度懸浮于溶液中。在2分鐘內(nèi)，隨著移植物旋轉(zhuǎn)，一邊將200微升該懸浮液緩慢吸移成位于固定在圓錐形鋼頭的移植物末端5mm處的一個(gè)3mm寬的環(huán)。然后EVA/微晶體在氮?dú)饬飨码S著移植物繼續(xù)旋轉(zhuǎn)而干燥。干燥后，將移植物移開(kāi)、反轉(zhuǎn)并以相同方式包敷該移植物的另一端。使用此方法就在移植物的兩端沉積了柔韌的EVA/微晶體環(huán)，同時(shí)沒(méi)有對(duì)移植物的物理特性造成危害。
實(shí)施例7用炎性微晶體(一水合尿酸一鈉或二水合焦磷酸鈣)包敷解剖內(nèi)主動(dòng)脈移植物制備聚氨基甲酸酯(PU)(醫(yī)用級(jí)，Thermomedics，Woburn，MA)的1％w/w二氯甲烷溶液。將炎性微晶體用研棒和乳缽研磨至顆粒大小為10-50微米并以2mg/ml的濃度懸浮于該溶液中。就在手術(shù)插入之前，將移植物的每一端插入到振搖的懸浮液中大約5mm深度持續(xù)2秒鐘。將移植物空氣干燥(用手輕柔旋轉(zhuǎn)3分鐘)。使用此方法就在移植物的兩端沉積了柔韌的EVA/微晶體環(huán)，同時(shí)沒(méi)有對(duì)移植物的物理特性造成危害。
實(shí)施例8用存在于聚氨酯中的溴麥角環(huán)肽包敷解剖內(nèi)主動(dòng)脈移植物制備聚氨基甲酸酯(PU)(醫(yī)用級(jí)，Thermomedics，Woburn，MA)的1％w/w二氯甲烷溶液。將對(duì)PU來(lái)說(shuō)為5％w/w的甲磺酸溴麥角環(huán)肽(Sigma，St.Louis，MO)溶解/懸浮于該溶液中。將該溶液置于5ml Fisher TLC超微粉碎機(jī)(Fisher Scientific)中。手術(shù)前，將移植物垂直懸掛于通風(fēng)櫥中，通過(guò)360度旋轉(zhuǎn)移植物而將1ml溶液(使用氮推進(jìn)劑)噴灑到移植物底部1cm處。將該移植物干燥20分鐘，然后以相同方式噴灑移植物的另一端。進(jìn)一步將移植物空氣干燥(用手輕柔旋轉(zhuǎn)3分鐘)。使用此方法就在移植物的兩端沉積了柔韌的溴麥角環(huán)肽/PU環(huán)，同時(shí)沒(méi)有對(duì)移植物的物理特性造成危害。預(yù)計(jì)最終溴麥角環(huán)肽/PU的DCM溶液將能以小氣溶膠罐的形式被外科醫(yī)生用于上述操作。
實(shí)施例9用炎性微晶體(一水合尿酸一鈉或二水合焦磷酸鈣)包敷解剖內(nèi)主動(dòng)脈移植物包衣裝置由水平定向的Fisher頂部攪拌器組成。一個(gè)圓錐形的不銹鋼磁頭附著于該攪拌器的旋轉(zhuǎn)盤上。解剖內(nèi)主動(dòng)脈移植物的一端被向上拉伸到圓錐頭上直到其穩(wěn)定地固定住。另一端附著到一個(gè)在水平位置支撐該移植物但允許該移植物沿其軸旋轉(zhuǎn)的夾-旋轉(zhuǎn)設(shè)備上。將攪拌器設(shè)定以30rpm的速度旋轉(zhuǎn)，使整個(gè)移植物以此速率沿著水平軸旋轉(zhuǎn)。制備存在于二氯甲烷中的聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(85∶15)(IV0.61)(Birmingham Polymers，Birmingham，AL)混合甲氧基聚乙二醇350(MePEG350)(Union Carbide，Danbury，CT)(以80∶20w/w(PLGA∶MePEG)的比例混合)的4.5％w/w溶液。將炎性微晶體以5mg/ml的濃度懸浮于該溶液中。在2分鐘內(nèi)，隨著移植物旋轉(zhuǎn)，一邊將200微升該懸浮液緩慢吸移成位于固定在圓錐形鋼頭的移植物末端5mm處的一個(gè)3mm寬的環(huán)。然后該P(yáng)LGA/MePEG/炎性晶體在氮?dú)饬飨码S著移植物繼續(xù)旋轉(zhuǎn)而干燥。干燥后，將移植物移開(kāi)、反轉(zhuǎn)并以相同方式包敷該移植物的另一端。使用此方法就在移植物的兩端沉積了柔韌的PLGA/MePEG/微晶體環(huán)，同時(shí)沒(méi)有對(duì)移植物的物理特性造成危害。
實(shí)施例10用溶劑諸如乙醇或氯仿包敷解剖內(nèi)主動(dòng)脈移植物制備聚氨基甲酸酯(PU)(醫(yī)用級(jí)，Thermomedics，Woburn，MA)的1％w/w氯仿溶液并儲(chǔ)存直至使用。就在手術(shù)插入之前，將移植物的每一端浸到該溶液中大約5mm深度持續(xù)2秒鐘。在聚合物完全干燥之前將該移植物立即插入到動(dòng)物體內(nèi)。使用此方法就將柔韌的含有大量氯仿的PU環(huán)放置到了所需的血栓形成部位，同時(shí)沒(méi)有對(duì)移植物的物理特性造成危害。或者，PU可以以1％(w/v)的濃度溶解于氯仿∶乙醇(80∶20)溶液中以使乙醇能沉積在該部位。
實(shí)施例11用包封在聚乙二醇(PEG)中的血管緊張素2包敷解剖內(nèi)主動(dòng)脈移植物將1.8g聚乙二醇1475(Union Carbide，Danbury，CT)置于20ml平底玻璃閃爍管中并用水浴加熱至50℃以使PEG溶解，加入200mg甘油(Fisher Scientific)。將2 mg血管緊張素2(Sigma，St.Louis，MO)稱取到閃爍管中并在50℃下?lián)胶?溶解到熔化的PEG中。利用夾鉗使閃爍管在水浴中呈10度角。移植物的每一端在熔化的制劑中旋轉(zhuǎn)，以使一圈材料沉積在移植物外表面底部5mm處。然后將移植物冷卻并在4℃下儲(chǔ)存直至使用?；蛘撸瑸榱擞糜谑中g(shù)前立即浸漬，將PEG/血管緊張素混合物儲(chǔ)存在4℃下直至使用。就在手術(shù)前，將PEG/血管緊張素閃爍管加熱至50℃持續(xù)2分鐘以使其熔化，并如上所述包敷移植物。
實(shí)施例12用存在于交聯(lián)透明質(zhì)酸中的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)包敷解剖內(nèi)主動(dòng)脈移植物包衣裝置由水平定向的Fisher頂部攪拌器組成。一個(gè)圓錐形的不銹鋼磁頭附著于該攪拌器的旋轉(zhuǎn)盤上。解剖內(nèi)主動(dòng)脈移植物的一端被向上拉伸到圓錐頭上直到其穩(wěn)定地固定住。另一端附著到一個(gè)在水平位置支撐該移植物但允許該移植物沿其軸旋轉(zhuǎn)的夾-旋轉(zhuǎn)設(shè)備上。將攪拌器設(shè)定以30rpm的速度旋轉(zhuǎn)，使整個(gè)移植物以此速率沿著水平軸旋轉(zhuǎn)。通過(guò)溶解過(guò)夜制備含有30％甘油(相對(duì)HA的w/w)(FisherScientific)和8 mM 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺(EDAC)(Sigma，St.Louis，MO)的透明質(zhì)酸(HA)(鈉鹽，Sigma，St.Louis，MO)的1％水溶液。在2分鐘內(nèi)，隨著移植物旋轉(zhuǎn)，一邊將200微升該溶液緩慢吸移成位于固定在圓錐形鋼頭的移植物末端5mm處的一個(gè)3mm寬的環(huán)。該HA/甘油/TGF-β溶液在氮?dú)饬飨码S著移植物繼續(xù)旋轉(zhuǎn)而干燥。干燥后，將移植物移開(kāi)、反轉(zhuǎn)并以相同方式包敷另一端。使用此方法就在移植物的兩端沉積了柔韌的HA/甘油/TGF-β環(huán)，同時(shí)沒(méi)有對(duì)移植物的物理特性造成危害。
實(shí)施例13用存在于交聯(lián)脫乙酰殼多糖中的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)包敷解剖內(nèi)主動(dòng)脈移植物包衣裝置由水平定向的Fisher頂部攪拌器組成。一個(gè)圓錐形的不銹鋼磁頭附著于該攪拌器的旋轉(zhuǎn)盤上。解剖內(nèi)主動(dòng)脈移植物的一端被向上拉伸到圓錐頭上直到其穩(wěn)定地固定住。另一端附著到一個(gè)在水平位置支撐該移植物但允許該移植物沿其軸旋轉(zhuǎn)的夾-旋轉(zhuǎn)設(shè)備上。將攪拌器設(shè)定以30rpm的速度旋轉(zhuǎn)，使整個(gè)移植物以此速率沿著水平軸旋轉(zhuǎn)。通過(guò)溶解過(guò)夜制備含有30％甘油(相對(duì)脫乙酰殼多糖的w/w)(FisherScientific)和0.5％戊二醛(Sigma，St.Louis，MO)的脫乙酰殼多糖(醫(yī)用級(jí)，Carbomer，Westborough，MA)的1％稀醋酸(pH5)溶液。將FGF(Calbiochem，San Diego，CA)以0.01mg/ml溶于該溶液中。在2分鐘內(nèi)，隨著移植物旋轉(zhuǎn)，一邊將200微升該溶液緩慢吸移成位于固定在圓錐形鋼頭的移植物末端5mm處的一個(gè)3mm寬的環(huán)。該脫乙酰殼多糖/甘油/FGF溶液在氮?dú)饬飨码S著移植物繼續(xù)旋轉(zhuǎn)而干燥。干燥后，將移植物移開(kāi)、反轉(zhuǎn)并以相同方式包敷另一端。使用此方法就在移植物的兩端沉積了柔韌的脫乙酰殼多糖/甘油/FGF環(huán)，同時(shí)沒(méi)有對(duì)移植物的物理特性造成危害。
實(shí)施例14用于評(píng)定移植物周圍反應(yīng)的篩選方法將大型家兔全身麻醉后安置好。使用無(wú)菌措施，暴露出腎下腹主動(dòng)脈并將其上下各方面夾緊。施行縱向動(dòng)脈壁切開(kāi)術(shù)，在該主動(dòng)脈內(nèi)插入直徑為2mm、長(zhǎng)1cm的PTFE移植物段，將該移植物的遠(yuǎn)側(cè)和近側(cè)端縫合，以使整個(gè)主動(dòng)脈血流以開(kāi)放式手術(shù)修補(bǔ)腹主動(dòng)脈的方式通過(guò)人體內(nèi)的(除了在這種模型中不存在動(dòng)脈瘤的以外)包含在腹主動(dòng)脈中的移植物。然后手術(shù)封閉主動(dòng)脈切開(kāi)術(shù)并封閉腹部傷口，讓動(dòng)物恢復(fù)。
動(dòng)物們隨機(jī)接受標(biāo)準(zhǔn)PTFE移植物或中間1cm周緣未包敷任何物質(zhì)、或用能誘導(dǎo)斯藤特氏移植物和單獨(dú)的管壁或包含在緩釋聚合物諸如聚己內(nèi)酯或聚乳酸中的管壁之間的管壁反應(yīng)或粘附的藥劑包敷的移植物。
手術(shù)后1-6周內(nèi)將動(dòng)物處死，將主動(dòng)脈作為一團(tuán)移開(kāi)，粗略檢查與移植物有關(guān)區(qū)域的粘附反應(yīng)情況。記錄來(lái)自不含移植物、含有未包衣的移植物部分和含有包衣的移植物部分的動(dòng)脈部分的管壁的形態(tài)學(xué)或組織學(xué)方面的任何差別。
實(shí)施例15腹主動(dòng)脈瘤動(dòng)物模型將豬或羊全身麻醉后安置好。使用無(wú)菌措施暴露出腹主動(dòng)脈。將動(dòng)物肝素化，將腎動(dòng)脈以下和分叉點(diǎn)以上的主動(dòng)脈交叉夾緊。旁路血管暫時(shí)用血管袢或血管夾控制，操作完成后再將它們除去。在主動(dòng)脈的干線部分中造成縱向主動(dòng)脈切開(kāi)術(shù)，將來(lái)自同一動(dòng)物的直肌鞘的橢圓形修補(bǔ)片縫合到主動(dòng)脈切開(kāi)術(shù)中以便造成動(dòng)脈瘤。除去腰動(dòng)脈和旁路血管的動(dòng)脈鉗并封閉腹部。30天后，重新將動(dòng)物麻醉并再次開(kāi)放腹腔壁。在髂動(dòng)脈上施行靜脈造口術(shù)并通過(guò)它放置斯藤特氏移植物，使該移植物穿越從手術(shù)造成的動(dòng)脈瘤以上的正常腎下腹主動(dòng)脈延伸至手術(shù)造成的動(dòng)脈瘤以下的正常腎腹主動(dòng)脈的腎下腹主動(dòng)脈瘤，裝置以常規(guī)方式釋放。
動(dòng)物隨機(jī)分成5組，分別接受未包衣的斯藤特氏移植物、含有單獨(dú)的緩釋聚合物的斯藤特氏移植物和含有用先前提到的篩選試驗(yàn)確定的生物活性或刺激性物質(zhì)的斯藤特氏移植物。將動(dòng)脈切開(kāi)術(shù)和腹部傷口封閉后，讓動(dòng)物恢復(fù)。在插入斯藤特氏移植物后6周和3個(gè)月時(shí)，將動(dòng)物處死并將主動(dòng)脈作為一團(tuán)移開(kāi)。檢查腎下腹主動(dòng)脈的組織學(xué)反應(yīng)和移植物周圍滲漏情況。
從上文所述應(yīng)當(dāng)理解，盡管為了說(shuō)明的目的在本文中描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但在不背離本發(fā)明精神和范圍的情況下，可以作出各種修改。因此，本發(fā)明只受所附權(quán)利要求書(shū)的限制。
權(quán)利要求
1.一種斯藤特氏移植物，它包含腔內(nèi)斯藤特固定模和移植物，其中所述斯藤特氏移植物釋放能誘導(dǎo)該斯藤特氏移植物在體內(nèi)附著到管壁的藥劑。
2.一種斯藤特氏移植物，它包含腔內(nèi)斯藤特固定模和移植物，其中所述斯藤特氏移植物誘導(dǎo)或促進(jìn)導(dǎo)致所述斯藤特氏移植物粘附到管壁上的體內(nèi)纖維變性反應(yīng)。
3.按照權(quán)利要求1或2的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物釋放管壁刺激劑。
4.按照權(quán)利要求3的斯藤特氏移植物，其中所述管壁刺激劑選自滑石粉、金屬鈹和二氧化硅。
5.按照權(quán)利要求1或2的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物釋放細(xì)胞外基質(zhì)的組分。
6.按照權(quán)利要求1的斯藤特氏移植物，其中所述藥劑是纖連蛋白。
7.按照權(quán)利要求1或2的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物釋放聚賴氨酸或乙烯乙酸乙烯酯。
8.按照權(quán)利要求1或2的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物釋放選自下列成員的炎性細(xì)胞因子TGFβ，PDGF，VEGF，bFGF，TNFα，NGF，GM-CSF，IGF-a，IL-1，IL-8，IL-6和生長(zhǎng)激素。
9.按照權(quán)利要求1的斯藤特氏移植物，其中所述藥劑是粘合劑。
10.按照權(quán)利要求9的斯藤特氏移植物，其中所述粘合劑是氰基丙烯酸酯。
11.按照權(quán)利要求1或2的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物是叉狀的。
12.按照權(quán)利要求1或2的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物是管狀移植物。
13.按照權(quán)利要求12的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物是圓柱形的。
14.按照權(quán)利要求1或2的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物是可自膨脹的。
15.按照權(quán)利要求1或2的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物是球囊一可膨脹的。
16.按照權(quán)利要求1或2的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物的末端適于釋放能誘導(dǎo)粘附的藥劑。
17.按照權(quán)利要求1或2的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物的整體適于釋放能誘導(dǎo)粘附的藥劑。
18.按照權(quán)利要求1或2的斯藤特氏移植物，它進(jìn)一步包含能延遲粘附或纖維變性開(kāi)始的包衣。
19.按照權(quán)利要求1的斯藤特氏移植物，其中所述藥劑首先從先前的非活性藥劑活化為活性藥劑。
20.按照權(quán)利要求1的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物從先前非活性的斯藤特氏移植物活化為能誘導(dǎo)或促進(jìn)體內(nèi)纖維變性反應(yīng)的斯藤特氏移植物。
21.治療動(dòng)脈瘤患者的方法，包括給患者給藥權(quán)利要求1或2所述的斯藤特氏移植物，從而降低動(dòng)脈瘤破裂的危險(xiǎn)。
22.按照權(quán)利要求21的方法，其中所述動(dòng)脈瘤是腹主動(dòng)脈瘤。
23.按照權(quán)利要求21的方法，其中所述動(dòng)脈瘤是胸主動(dòng)脈瘤。
24.按照權(quán)利要求21的方法，其中所述動(dòng)脈瘤是髂主動(dòng)脈瘤。
25.繞過(guò)脈管中患病部位的方法，包含給患者給藥權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的斯藤特氏移植物，從而使脈管內(nèi)容物繞過(guò)所述脈管的所述患病部分。
26.在動(dòng)脈和靜脈之間產(chǎn)生交通的方法，包含給患者給藥權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的斯藤特氏移植物，從而在所述動(dòng)脈和靜脈之間產(chǎn)生通道。
27.在第一靜脈和第二靜脈之間產(chǎn)生交通的方法，包含給患者給藥權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的斯藤特氏移植物，從而在所述第一和第二靜脈之間產(chǎn)生通道。
28.按照權(quán)利要求21、25、26或27任一項(xiàng)所述的方法，其中所述斯藤特氏移植物以約束形式遞送到患者體內(nèi)，并在約束裝置釋放后自膨脹到適當(dāng)位置。
29.按照權(quán)利要求21、25、26或27任一項(xiàng)所述的方法，其中所述斯藤特氏移植物通過(guò)球囊導(dǎo)管遞送給所述患者。
30.制造粘著性斯藤特氏移植物的方法，包含用能誘導(dǎo)斯藤特氏移植物與管壁粘附的藥劑包敷該斯藤特氏移植物。
31.按照權(quán)利要求30的方法，其中所述斯藤特氏移植物通過(guò)用所述藥劑噴霧、浸漬或包裹所述斯藤特氏移植物而包敷。
32.按照權(quán)利要求30的方法，其中所述藥劑進(jìn)一步包含聚合物。
33.按照權(quán)利要求30的方法，其中所述藥劑是管壁刺激劑。
34.按照權(quán)利要求30的方法，其中所述藥劑是炎性細(xì)胞因子。
35.按照權(quán)利要求30的方法，其中所述藥劑是炎性晶體。
36.按照權(quán)利要求30的方法，其中所述藥劑是bFGF。
全文摘要
本發(fā)明提供了包含腔內(nèi)斯藤特固定模和移植物的斯藤特氏移植物,其中該斯藤特氏移植物釋放能誘導(dǎo)該斯藤特式移植物在體內(nèi)附著到管壁,或者能誘導(dǎo)或促進(jìn)導(dǎo)致所述斯藤特氏移植物粘附到管壁上的體內(nèi)纖維變性反應(yīng)的藥劑。本發(fā)明還提供了制備和使用這種斯藤特氏移植物的方法。
文檔編號(hào)A61F2/07GK1332645SQ99815277
公開(kāi)日2002年1月23日 申請(qǐng)日期1999年12月30日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月31日
發(fā)明者L·S·瑪辰, J·K·杰克森, W·L·亨特 申請(qǐng)人:血管技術(shù)藥物公司, 不列顛哥倫比亞大學(xué)