專利名稱：口香糖涂層中藥物活性劑釋放的改進(jìn)的制作方法
參考已遞交的申請(qǐng)根據(jù)35 U.S.C§119(e)本申請(qǐng)要求美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)第No.60/112,389遞交于1998年12月15日的遞交日期。本申請(qǐng)還是遞交日為1999年9月2日美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)為09/389,211，遞交日為1999年4月6日，美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)為09/286,818和遞交日為1999年5月27日美國(guó)專利序列號(hào)為09/308,972的專利申請(qǐng)的繼續(xù)部分申請(qǐng)，后者為遞交日為1996年11月27日的PCT/US96/18977的國(guó)家階段，前述申請(qǐng)均引于此作參考。本發(fā)明背景本發(fā)明涉及制備口香糖的方法。更具體的是，本發(fā)明涉及含有效量的活性藥物的口香糖的制備方法。優(yōu)選向口香糖涂層添加活性藥物以控制其從口香糖的釋放速率，并控制藥物的最佳釋放。
近年來(lái)，已經(jīng)作出了許多努力來(lái)控制口香糖中多種成分的釋放特性。更特別的是，曾試圖延遲多種口香糖中甜味劑和風(fēng)味劑的釋放，從而使口香糖令人滿意的咀嚼時(shí)間延長(zhǎng)。甜味劑和風(fēng)味劑的延遲釋放也可以避免在最初咀嚼期間就會(huì)發(fā)生的甜味劑和風(fēng)味劑令人無(wú)法抵抗的突然涌出。另一方面，已經(jīng)對(duì)一些成分進(jìn)行了處理，以便于提高其在口香糖中的釋放速率。
除甜味劑以外的其它成分也需要控制其從口香糖中的釋放。在一些實(shí)施方案中，令人觀注的是向口香糖涂層中添加的活性藥物一般非常容易釋放。活性藥物添加到口香糖涂層中，該涂層是水溶性基質(zhì)，這樣在咀嚼期間藥物可以被快速釋放，導(dǎo)致飛快的釋放。這就會(huì)使口香糖涂層成為具有這些快速釋放特性的活性藥物的載體。
當(dāng)然出于多種目的，向人體提供活性藥物是公知的。這些藥物可以用來(lái)治療疾病，其一般指的是藥或藥劑。同樣地，該藥或藥劑可以用于預(yù)防目的。另外，眾所周知，向人體提供藥物可以出于多種非醫(yī)療目的，包括增強(qiáng)體質(zhì)和保健。
這樣的藥物有許多。這些藥物涵蓋的范圍從興奮劑例如咖啡因到藥例如止痛藥、鎮(zhèn)定藥、心血管藥物，以及維生素、礦物質(zhì)和添加劑。一些這樣的藥物根據(jù)“所需”服用，而其它的藥物必須由人體定時(shí)服用。
一般，藥或藥物不經(jīng)腸道或經(jīng)腸道給藥。當(dāng)然，不經(jīng)腸道給藥是指靜脈注射直接進(jìn)入血液系統(tǒng)的給藥方式。經(jīng)腸道給藥是指進(jìn)入胃腸道的給藥方式。在任一情況下，給藥的目的是將藥物從給藥的位置送至體循環(huán)。
口服藥物是迄今為止最普通的將藥物引入體循環(huán)的方法。當(dāng)口服藥物時(shí)，由于細(xì)胞的傳輸穿過(guò)了胃腸道的上皮細(xì)胞膜，通常會(huì)產(chǎn)生藥物吸收?？诜蟮奈諘?huì)被許多因素所干擾。這些因素包括消化道的之間的差異魯米那PH；每魯米那體積的表面積；組織、膽汁和粘液流的灌注；以及上皮細(xì)胞膜。參加Merck Manual第2599頁(yè)。
影響吸收或口服藥物的另外的原因是藥物的結(jié)構(gòu)。大多數(shù)口服的藥物是片劑或膠囊的。這主要是出于方便、經(jīng)濟(jì)、穩(wěn)定和病人易于接受考慮的。因此，這些膠囊或片劑必須在吸收之前被分解或溶解。許多因素能夠改變或延遲固體藥劑的分解。而且，許多因素影響溶解速率，且因此確定吸收藥物的有效性。參加Merck Manual第2600頁(yè)。
當(dāng)藥品快速溶解并且輕易地穿過(guò)細(xì)胞膜時(shí)，大多數(shù)場(chǎng)合的給藥趨向于完全吸收。對(duì)于口服給藥并不總是這種情況。在到達(dá)腔靜脈之前，藥物必須沿著消化道移動(dòng)，并通過(guò)藥物新陳代謝的公共場(chǎng)所腸壁和肝。因此，藥物將在大循環(huán)中可以被測(cè)量之前被新陳代謝。這種藥物輸入降低的起因，被稱為第一關(guān)卡效應(yīng)。由于普遍的第一關(guān)卡新陳代謝，大量的藥物生物可利用率較低。其它兩個(gè)最經(jīng)常導(dǎo)致低生物可利用率的原因是在胃腸道中沒(méi)有充分的時(shí)間，并存在競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)。參加Merck Manual第2602頁(yè)。
對(duì)生物可利用率的考慮是口服藥最經(jīng)常遇到的問(wèn)題。生物可利用率的差異具有深遠(yuǎn)的臨床意義。
雖然非腸道服藥提供了一種能消除口服所帶來(lái)的許多變數(shù)的方法，但非腸道服藥不是優(yōu)選的。一般，非腸道服藥需要醫(yī)務(wù)人員協(xié)助，而且對(duì)于大多數(shù)服用的藥劑，例如止痛藥，非腸道服藥不僅沒(méi)有被批準(zhǔn)也沒(méi)有經(jīng)過(guò)實(shí)踐。即使需要時(shí)，由于病人對(duì)包括舒適、感染等情況，以及設(shè)備和費(fèi)用的擔(dān)心，非腸道服藥也是不令人接受的。
因此需要改進(jìn)對(duì)人體輸送藥物或其它活性劑的方法。
改進(jìn)的口香糖制品包括在口香糖涂層中包含有藥物和活性劑，這也是本發(fā)明所提供的。
為此，本發(fā)明提供了一種藥物傳輸方法，包括以下步驟提供一種具有涂層的口香糖，所述的涂層包括在口香糖涂層中的藥物；咀嚼該口香糖，使得藥物從口香糖涂層釋放進(jìn)入咀嚼者的口腔前庭。
該活性藥物可以是傳統(tǒng)上用作藥物，并將其自身通過(guò)口腔服用的任何制劑。這樣的活性制劑可以是維生素、癌癥化療劑、抗霉菌劑、口服避孕藥、尼古丁或尼古丁替代劑、礦物質(zhì)、止痛藥、抗酸劑、骨骼肌松弛藥、抗組胺劑、減充血?jiǎng)?、抗菌劑、麻醉劑、?zhèn)咳劑、利尿劑、消炎藥、抗菌素、AID藥、神經(jīng)疾病藥物、抗病毒藥物、心理療法制劑、抗糖尿病制劑和心血管藥物、營(yíng)養(yǎng)素和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑。
因此，本發(fā)明實(shí)施方案的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是提供向人體輸送藥物或活性劑的新方法。
另外，本發(fā)明實(shí)施方案的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是提供向人體輸送藥物的方法，該方法與設(shè)計(jì)為在胃腸道吸收的藥物相比，吸收提高了。
另外，本發(fā)明實(shí)施方案的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是提供一種服用藥物或制劑的方法，與一般的口服相比，用量降低了，但還能達(dá)到同樣的效果。
另外，本發(fā)明實(shí)施方案的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是提供一種人體服用藥物或制劑的方法，該方法迄今為止是非腸道服用的。
另外，本發(fā)明實(shí)施方案的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是提供一種比目前方法更美味的服藥方法。
而且，本發(fā)明實(shí)施方案的優(yōu)點(diǎn)是提供一種改進(jìn)的輸送藥物方法。
本發(fā)明還提供一種具有活性藥物的口香糖的制備方法，用以控制其釋放。向口香糖涂層中添加這樣的活性藥物，使活性藥物全身性的傳輸。本發(fā)明還涉及如此制備的口香糖制品?；钚运幬锟梢蕴砑舆M(jìn)蔗糖型口香糖制品和蔗糖型涂層中。該制品可以是所含糖漿含低或高水分的低水分或高水分的制品。活性藥物也可以用于低糖或無(wú)糖的口香糖中，且涂層可以采用山梨醇、甘露糖醇、其它多元醇或碳水化合物。非糖制品可以包括低或高水分的的無(wú)糖口香糖。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述本發(fā)明提供向人體輸送藥物和其它活性劑的改進(jìn)方法，以及包含有這樣的藥物和制劑的制品。根據(jù)本發(fā)明，藥物或活性劑包含在口香糖涂層中，與一些現(xiàn)有技術(shù)中所述藥物或活性劑直接包含在口香糖組合物中形成對(duì)照。
因此，隨著口香糖的咀嚼；活性劑更快地釋放進(jìn)唾液中。在繼續(xù)咀嚼期間，由于口香糖通過(guò)口腔前庭中的口腔粘膜產(chǎn)生壓力，使唾液中的藥物或活性劑接著被壓迫?？谇徽衬ぶС炙幬镂铡Ｅc一般的口服藥物形成對(duì)照的是，其中溶液用于吸收的接觸非常簡(jiǎn)短，而難以通過(guò)口腔粘膜被感知，相信在咀嚼期間，活性劑和/或藥物遺留在口腔前庭，且可以通過(guò)口腔粘膜被壓迫或分隔。與一般的口服相比，可以實(shí)現(xiàn)藥物轉(zhuǎn)化粘液質(zhì)吸收的增加，以及藥物生物可利用率的提高。與一般口服中咽下相比，藥物或活性劑吸收得更快。確實(shí)，吸收接近非腸道吸收，且生物可利用率也比口服高很多。
在口香糖涂層中藥物或活性劑的用量比一般口服用量少的情況下，仍可以達(dá)到效果，并實(shí)現(xiàn)同樣的生物可利用率。在一些情況下，對(duì)于某種藥物和制劑，采用口香糖通過(guò)口腔前庭服用藥物或制劑，即使與非腸道服用相比，也可以提供增強(qiáng)的治療效果。
例如，公知咖啡因用作興奮劑，用以緩解困倦。它在肝臟中幾乎完全代謝，且因此被分類為低間隙、流獨(dú)立藥物。這意味著通過(guò)輸送至肝臟，其失活率不受影響，且只由肝臟酶活性的改變而改變。
申請(qǐng)序列號(hào)為09/386818美國(guó)專利中詳細(xì)描述的數(shù)據(jù)，在此引入作為參考，其中提出當(dāng)通過(guò)口香糖而不是藥丸服用咖啡因時(shí)，吸收率常數(shù)(Ka)明顯提高。這意味著咖啡因以非?？斓乃俣冗M(jìn)入體循環(huán)。也記載了在動(dòng)態(tài)響應(yīng)開(kāi)始的類似改變，例如，機(jī)敏和性能。
當(dāng)將咖啡因以約0.2％至約5％的量添加進(jìn)棒狀口香糖時(shí)，咖啡因給口香糖帶來(lái)了強(qiáng)烈的苦味，并在整個(gè)咀嚼期中持續(xù)。用量越高，苦味越強(qiáng)。在約0.2％時(shí)，即每2.7g口香糖有約5mg，苦味低于閾值區(qū)間，不易被識(shí)別。棒狀口香糖中味覺(jué)區(qū)間一般是在咖啡因含量是約0.4％(10mg)至約4％(100mg)。60-80mg的咖啡因含量約相當(dāng)于平常一杯咖啡中的咖啡因含量。在每個(gè)棒狀口香糖中的咖啡因目標(biāo)含量是約40mg，其范圍是約25-60mg，這樣使得5個(gè)棒包裝的口香糖將含有約200mg的咖啡因，或相當(dāng)于兩濃杯的咖啡。然而，在此含量下，咖啡因的苦味遮蓋了最初的口味，并在整個(gè)咀嚼期持續(xù)。
對(duì)于涂敷的顆?？谙闾?，每丸一般重約1.5g。然而，一個(gè)涂敷的口香糖丸約等于1/2的棒狀口香糖。兩個(gè)口香糖丸約等于一個(gè)棒狀口香糖，且合起來(lái)的重量是約3g。上述每棒狀口香糖的目標(biāo)含量是40mg相當(dāng)于每粒涂敷的口香糖丸20mg，或每?？谙闾峭璺秶羌s12至30mg的咖啡因。也就是說(shuō)，在一個(gè)涂敷的口香糖中咖啡因含約0.8％至約2％，或目標(biāo)含量是1.3％。
咖啡因微溶于水，且因此可以從棒狀口香糖中適度地緩慢釋放?？Х纫蛟谑覝叵拢约s2.1％溶于水，在80C下水中溶解15％，在沸水中溶解40％。下面顯示出咖啡因的適度緩慢釋放
咀嚼時(shí)間 咖啡因釋放率％0分鐘--5分鐘5610分鐘 7320分鐘 8840分鐘 97一般，高水溶性成分，例如在棒狀口香糖中的糖，只在咀嚼5分鐘之后就釋放了約80-90％。對(duì)于咖啡因，只有約50％被釋放，而其余的50％在咀嚼5分鐘之后，仍遺留在口香糖中。在20分鐘之后，幾乎90％的咖啡因被釋放。
即使咖啡因溶于熱水中，并混合進(jìn)棒狀口香糖中，當(dāng)口香糖被冷卻或保持在室溫條件下，咖啡因可以復(fù)原回其正常的結(jié)晶狀態(tài)，并以類似于如上所述的速率釋放。
當(dāng)活性劑例如咖啡因添加進(jìn)口香糖涂層中時(shí)，活性劑將具有提高的水溶性，且從口香糖涂層中快速釋放進(jìn)口中。根據(jù)活性劑，其一般不是水溶性的，通過(guò)將該活性劑添加進(jìn)口香糖涂層中時(shí)會(huì)提高活性劑從口香糖中的釋放。大多數(shù)水溶活性劑可以容易地添加進(jìn)口香糖涂層中，以提供更均勻的釋放。根據(jù)活性劑，從口香糖釋放進(jìn)口中的量可以被最有效地調(diào)節(jié)。
本發(fā)明也可以包括其它制劑或藥物。本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)“活性劑”指的是一旦咽下和/或代謝，具有所需的治療或生理學(xué)效果的化合物。該治療效果可以降低生物體內(nèi)異物或其它腸內(nèi)菌群或動(dòng)物群的生長(zhǎng)，改變酶活性，提供源自疾病的肉體上緩解(例如，減輕了病痛、酸回流或其它不適)，對(duì)決定情緒和行為的分子腦化學(xué)有影響。當(dāng)然，這些是通過(guò)治療效果證明的合適的實(shí)施例。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠容易地認(rèn)識(shí)到，特定的制劑具有給定的治療效果或與給定的治療效果有關(guān)。
該活性藥物可以是傳統(tǒng)上用作藥物，并將其自身通過(guò)口腔服用的任何制劑。這樣的活性制劑可以是維生素、癌癥化療劑、抗霉菌劑、口服避孕藥、尼古丁或尼古丁替代劑、礦物質(zhì)、止痛藥、抗酸劑、骨骼肌松弛藥、抗組胺劑、減充血?jiǎng)?、麻醉劑、?zhèn)咳劑、利尿劑、消炎藥、抗菌素、抗病毒藥物、心理療法制劑、抗糖尿病制劑和心血管藥物、生物工程藥物、營(yíng)養(yǎng)素和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑。維生素和輔酶可以被輸送用于本發(fā)明，包括但不僅限于水或脂溶性維生素例如，硫胺、核黃素、煙酸、吡哆辛、泛酸、生物素、黃素、膽堿、肌醇、和對(duì)氨苯甲酸、肉毒堿、維生素C、維生素D和其類似物、維生素A和類胡蘿卜素、視黃酸、維生素E和維生素K。
癌癥化療劑的例子包括但不僅限于順氯氨鉑(CDDP)、丙卡巴肼、氮芥、環(huán)磷酰胺、喜樹(shù)堿、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、重硫酸鹽、硝基鹽酸胺苯嚼二唑、放線菌素柔紅霉素、阿霉素、博來(lái)霉素、普卡霉素(plicomycin)、絲裂霉素、依托泊甙(VP16)、他莫昔芬、紫杉酚、transplatinum、5-氟尿嘧啶、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿和氨甲蝶呤或其任意類似物或衍生物變體。
可以使用的抗微生物劑包括但不限于萘夫西林、苯唑西林、萬(wàn)古霉素、克林霉素、紅霉素、甲氧芐啶-磺胺甲基異嚼唑、利福平、環(huán)丙沙星、廣譜盤(pán)尼西林、阿莫西林、慶大霉素、頭孢曲松、頭孢噻肟、氯霉素、克拉維酸鉀、舒巴坦、丙磺舒、多西環(huán)素、放線壯觀素、頭孢克肟、青霉素G、米諾環(huán)素、P-乳酰胺抑制劑、美洛西林、哌拉西林、氨曲南、諾氟沙星、甲氧芐啶、頭孢他啶、氨苯砜。
可以釋放的抗真菌劑包括但不限于酮康唑、氟康唑、制霉菌素、伊曲康唑、氯美曲唑和兩性霉素B?？梢允褂玫目共《緞┌ǖ幌抻诎⑽袈屙f、曲氟尿苷、碘苷、膦甲酸、更昔洛韋、齊多夫定、二脫氧胞嘧啶、二脫氧次黃苷、stavudine、泛昔洛韋、二脫氧肌苷、扎西他賓、rifimantadine和細(xì)胞因子。
抗酸劑包括西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁、奧美拉唑、鉍抗酸劑、甲硝唑抗酸劑、四環(huán)素抗酸劑、甲紅霉素-克拉霉素抗酸劑、氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸氫鈉、碳酸氫鈣和其它碳酸鹽、硅酸鹽和磷酸鹽。
抗組胺劑代表性的有(但不限于)西咪替丁、雷尼替丁、苯海拉明、prylamine、異丙嗪、氯苯那敏、氯環(huán)利嗪、特非那定、卡比沙明馬來(lái)酸鹽、氯馬斯丁富馬酸鹽、苯海拉明鹽酸鹽、茶苯海明、prilaminemaleate、芐吡二胺鹽酸鹽、曲吡那敏枸櫞酸鹽、氯苯那敏馬來(lái)酸鹽、溴苯吡丙胺馬來(lái)酸鹽、安泰樂(lè)雙羥萘酸鹽、安泰樂(lè)鹽酸鹽、賽克利嗪乳酸鹽、賽克利嗪鹽酸鹽、氯苯甲嗪鹽酸鹽、阿伐斯汀、西替利嗪鹽酸鹽、阿司咪唑、左卡巴斯汀鹽酸鹽和氯雷他定。
減充血?jiǎng)┖玩?zhèn)咳劑包括如下制劑右美沙芬氫溴酸鹽、左旋撲嗽芬、那可丁、噴托維林、卡拉美芬、氯苯達(dá)諾、偽麻黃堿鹽酸鹽、偽麻黃堿硫酸鹽、苯福林、苯海拉明、海罌粟堿、福爾可定和苯佐那酯。
麻醉劑包括依托咪酯、氯胺酮、普魯泊福和本諾代因(例如利眠寧、地西泮、氯氮鎓、哈拉西泮、氟西泮、夸西泮、艾司唑侖、三唑侖、阿普唑侖、咪達(dá)唑侖、替馬西泮、奧沙西泮、勞拉西泮)、苯佐卡因、達(dá)克羅寧、布比卡因、依替卡因、利多卡因、甲哌卡因、普羅星、丙胺卡因、普魯卡因、丙美卡因、羅哌卡因、丁卡因。其它有用的制劑可以包括異戊巴比妥、阿普比妥、仲丁比妥、異丁巴比妥、甲苯比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、硫噴妥、paral、水合三氯乙醛、乙氯維諾、clutethimide、methprylon、炔己蟻胺和甲丙氨酯。
止痛劑包括阿片樣物質(zhì)和其它藥物如嗎啡、mepidine、dentanyl、舒芬太尼、阿芬他尼、阿斯匹林、撲熱息痛、布洛芬、消炎痛、甲氧奈普酸、阿托品硫酸、異可卡因、midrin、axotal、firinal、精神錯(cuò)亂劑、麥角和麥角衍生物(wigraine、加非葛、練肌劑、酒石酸麥角胺、雙氫麥角胺)、舒馬曲坦和酮洛芬。
利尿劑包括但不限于乙酰唑胺、雙氯非那胺、醋甲唑胺、呋塞米、布美他尼、依地尼酸、torseimde、azosemide、莫唑胺、吡咯他尼、曲帕胺、芐氟噻嗪、芐噻嗪、氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、甲氯噻嗪、多噻嗪、三氯噻嗪、吲達(dá)帕胺、美扎拉宗、喹乙宗、阿米洛利、三氨蝶呤、sprion lactone、坎利酮和坎利酮酸鉀。
消炎藥包括但不限于水楊酸衍生物(例如阿斯匹林)、吲哚和茚乙酸(吲哚美辛、舒林酸和依托度酸)雜芳基乙酸(托美丁、雙氯酚酸鈉和酮咯酸)芳基丙酸衍生物(布洛芬、萘普生、酮洛芬、fenopren、嚼哌拉嗪)、鄰氨基苯甲酸(甲芬那酸、甲氯芬那酸)、烯酸(吡羅昔康、滕諾息卡、保泰松和oxyphenthatrazone)。
精神治療劑包括氯丙嗪、苯磺酸甲砜噠嗪、硫利達(dá)嗪、millazinetindal、permitil、氟奮乃靜、奮乃靜、三氟啦嗪、suprazine、氯丙硫蒽、氨砜噻噸、clozaril、氟哌啶醇、halperon、琥珀酸克塞平、鹽酸嗎啉吲酮、匹莫齊特、利哌酮、阿普唑侖、chordiaepoxide、氯硝西泮、氯氮鎓、地西泮、哈拉西泮、氯羥去甲安定、奧沙西泮、普拉西泮、丁螺環(huán)酮、elvavil、氯丙咪嗪、鹽酸多慮平、多慮平、米帕明、馬來(lái)酸三甲丙咪嗪、阿莫沙平、地昔帕明、地昔帕明、麥普替林、去甲替林、普羅替林、氟西汀、luvox、帕羅西丁、舍曲林、effexor、wellbutrin、serzone、氯哌三唑酮、苯乙肼、pamate、優(yōu)麥克斯。
心血管制劑包括但不限于甘油三硝酸酯、異山梨醇二硝基鹽、硝普鈉、卡托普利、依那普利、依那拉普利拉、喹那普利、賴諾普利、雷米普利、洛沙坦、氨力農(nóng)、linnone、維司力農(nóng)、肼屈嗪、尼可地爾、普羅扎平、多沙唑嗪、布那唑嗪、tamulosin、育亨賓堿、萘心安、美托洛爾、納多洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、艾司洛爾、吲哚洛爾、醋丁洛爾、拉貝洛爾、酚妥拉明、卡維地洛、布新洛爾、維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和多巴酚丁胺、或者如西替那非枸櫞酸鹽(sildenafilcitrate)(Viagra)的性功能障礙劑。
假設(shè)根據(jù)該活性劑或藥物，所得口香糖在其中可用于治療咳嗽、感冒、運(yùn)動(dòng)病、變態(tài)反應(yīng)、發(fā)燒、疼痛、炎癥、咽喉痛、感冒瘡、偏頭痛、竇問(wèn)題、腹瀉、糖尿病、胃炎、抑郁癥、焦慮、高血壓、咽痛以及其它疾病和癥狀。這些口香糖還可用于改善大量濫用停藥的嗜欲或用于抑制食欲。通過(guò)舉例和限制的具體活性劑或藥物包括咖啡因、阿斯匹林、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、茶苯海明、奧美拉唑、達(dá)克羅寧鹽酸鹽、氯苯那敏馬來(lái)酸鹽、偽麻黃堿鹽酸鹽、右美沙芬氫溴酸鹽、苯佐卡因、萘普生鈉和尼古丁。
可以配制成適宜口香糖制品的組合物在例如US 5,858,423、US5,858,413、US 5,858,412和US 5,858,383中有記載。此外，Goodman和Gilman的“治療學(xué)藥物基礎(chǔ)”(Hardman等人編輯，McGraw Hill，NY出版)提供了有用藥物的綜合指導(dǎo)及其作用機(jī)理。藥用口香糖在釋放例如US 5,866,179和US 5,889,028中所述的尼古丁的制劑特別有效。US5,846,557描述了含有止咳劑的常規(guī)口香糖組合物。將這些披露了將藥用制劑加入可以口咀嚼的制品的專利加入本文作為參考。應(yīng)理解為，本發(fā)明口香糖制品和涂層不限于本文上面所列的制劑，事實(shí)上導(dǎo)致本身消化的任何藥用或其它活性劑都可以配制成本發(fā)明的口香糖。
還可將營(yíng)養(yǎng)素和營(yíng)養(yǎng)添加劑作為活性劑添加到口香糖和口香糖涂層中。其中有草藥和植物藥材，它們包括，但不限于，辣椒、春黃菊、貓爪、松果菊屬、大蒜、姜、銀杏、各種人參、綠茶、金海豹、卡瓦胡椒、可樂(lè)果、蕁麻、西番蓮、美洲蒲葵、St.John草和纈草。還包括礦物質(zhì)添加劑如鈣、銅、碘、鐵、鎂、錳、鉬、磷、硒和鋅。還可作為活性劑添加到口香糖中的其它營(yíng)養(yǎng)素有安息香、果糖低聚糖類、葡糖胺、葡萄籽提取物、瓜拉那、菊粉、磷脂酰絲氨酸、植物甾醇、植物化學(xué)品、異黃酮、卵磷脂、番茄紅素、低聚果糖、多元酚和歐車前以及失重劑如啶甲酸鉻和苯丙醇胺。
口香糖涂層中優(yōu)選以每克口香糖產(chǎn)品(核心＋涂層重)中含有約12微克-250毫克的量含有這些制劑或藥物。具體含量取決于活性劑。例如，如果啶甲酸鉻為實(shí)施方式中的活性成分，那么它將以每份50微克(1.5g/每丸口香糖)的量存在；阿斯匹林將以一份1.5g(顆粒)中含有325毫克的量存在。
而本發(fā)明特別涉及活性劑在口香糖涂層中的使用，也可以認(rèn)識(shí)到在口香糖中具有一部分活性劑有好處。藥物或制劑在口香糖制品和涂層中的含量經(jīng)過(guò)選擇，以便當(dāng)咀嚼口香糖時(shí)在唾液中產(chǎn)生足夠高濃度的藥物或制劑。
例如，當(dāng)制劑為興奮劑如尼古丁或咖啡因時(shí)，興奮劑在口香糖和涂層中的含量應(yīng)使得口香糖咀嚼2分鐘時(shí)其產(chǎn)生唾液興奮劑含量為約15-440ppm。在該水平下，足夠量的興奮劑釋放到咀嚼者中，產(chǎn)生所需治療效果。如果使用藥物如藥用制劑(例如止痛劑)的話，在口香糖和涂層中應(yīng)具有足夠的藥用制劑，使得口香糖產(chǎn)品咀嚼2分鐘之后唾液含量為約1700-約4400ppm。對(duì)植物性藥材制劑(例如春黃菊、卡瓦胡椒、可樂(lè)果、堅(jiān)果、人參和松果菊屬)而言，制劑應(yīng)以足夠量存在，使得口香糖產(chǎn)品咀嚼2分鐘時(shí)唾液含量為約85-1100ppm。就代謝劑而言，例如啶甲酸鉻和氫氧化-殼質(zhì)酸，這些制劑應(yīng)以咀嚼至少2分鐘時(shí)唾液含量為約0.5-約900ppm的量存在。如果制劑為維生素或礦物質(zhì)(例如，磷脂酰絲氨酸、維生素C和鋅)，那么制劑應(yīng)以咀嚼2分鐘時(shí)維生素或礦物質(zhì)的唾液含量為約10-約250ppm的量存在。
根據(jù)本發(fā)明，按照制劑或藥物，劑量機(jī)理可以改變。例如，如果藥物為止痛劑，那么口香糖產(chǎn)品將以“所需”基礎(chǔ)服用。當(dāng)然，與口服止痛劑相似，對(duì)咀嚼的口香糖產(chǎn)品的片數(shù)應(yīng)有限制，例如，通常每4小時(shí)不超過(guò)1粒，經(jīng)常每天不超過(guò)4-5次。如果制劑為例如用于提高表現(xiàn)的咖啡因的興奮劑時(shí)，在一優(yōu)選實(shí)施方式中在產(chǎn)生作用之前10分鐘或之內(nèi)咀嚼口香糖產(chǎn)品。
藥物或制劑可以包含在各種不同口香糖組合物的涂層中?，F(xiàn)在以口香糖為例，根據(jù)本發(fā)明，該口香糖可以各種已知的不同口香糖為基礎(chǔ)。例如，口香糖可以為低或高水分、蔗糖或無(wú)蔗糖、含蠟或不含蠟、低熱值(經(jīng)過(guò)高基或低熱值填充劑)，和/或可以含有牙制劑。
活性劑可以與甜味劑一起添加進(jìn)口香糖涂層中，更具體地說(shuō)為高強(qiáng)度甜味劑，例如祝馬丁、二氫查耳酮、乙酰舒泛K、阿斯巴甜、N-取代的APM衍生物如新甜精(neotame)、三氯半乳蔗糖、天胺甜精、糖精和環(huán)磺酸鹽。這些還可以具有降低不愉快味道如苦味的效果。其它苦味抑制劑或掩蓋劑還可以與活性劑和甜味劑組合，從而使不愉快味道如苦味降低。
藥物活性劑也可以與涂敷的口香糖組合。單一活性劑可以添加到口香糖涂層中用于快速釋放，且也添加到具有或不具有膠囊的口香糖芯用于緩慢釋放。如果活性劑對(duì)膠基具有親和力，它在沒(méi)有包膠的情況下，自然提供較慢的釋放。如果活性劑快速釋放，它就不得不被包膠或包埋，用以達(dá)到所需的釋放時(shí)間。
出于多種原因，藥物活性劑的組合可以用于口香糖涂層和口香糖芯中。在一些情況下，藥物可以彼此反應(yīng)，并且應(yīng)保持彼此接觸。在其它情況下，藥物組合可用于多種藥物可以有效的各種癥狀。例如，如假麻黃堿的減充血?jiǎng)┛梢约尤氲娇谙闾峭繉又校缛缺椒影返目菇M胺劑可加入口香糖中心，從而治療感冒/變態(tài)反應(yīng)癥狀。就喉痛而言，例如達(dá)克羅寧鹽酸鹽的麻醉劑可用于口香糖涂層中，并且例如氯化鯨蠟基吡啶鎓的抗菌劑可添加到口香糖芯。此外，任意其它物質(zhì)如用于緩解咳嗽的右甲嗎南氫溴酸鹽或類似酮洛芬的止痛劑或者可以添加到口香糖涂層或者可以添加到口香糖中心中用于感冒癥狀。用于其它類疾病的藥物活性劑的其它組合也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在許多情況下，活性藥物可能具有低質(zhì)量的異味或苦味，特別是如果加入口香糖涂層中時(shí)。在大多數(shù)情況下，該異味可以用高強(qiáng)度甜味劑掩蓋，但是在其它情況下，可能需要苦味抑制劑降低藥物的苦味。
大量苦味抑制劑可以與活性劑一起用于食品產(chǎn)品中。一些優(yōu)選的苦味抑制劑為以下文章中討論的鈉鹽《通過(guò)鈉抑制苦味苦味刺激物中的變化》，R.A.S.Breslin和G.K.Beceuchenp，來(lái)自Monell ChemicalSenses Center，Philadelphia，Pennsylvania。討論的鈉鹽為乙酸鈉和葡萄糖酸鈉?？赡芤灿行У钠渌c鹽為甘氨酸鈉、抗壞血酸鈉和甘油磷酸鈉。其中，最優(yōu)選葡萄糖酸鈉和甘氨酸鈉，這是因?yàn)樗鼈兙哂械偷南涛恫⑶腋行У亟档土舜蠖鄶?shù)活性藥物的苦味。
大多數(shù)鈉鹽都非常易溶于水并且易于從口香糖涂層中釋放起到苦味抑制劑的作用。大多數(shù)情況下，易于從口香糖中心釋放的鈉鹽可以通過(guò)包封加以改善，使得其甚至更快地從口香糖釋放。然而，在一些情況下鈉鹽被包封或包埋之后獲得從口香糖的延遲釋放。通?？辔兑种苿?yīng)最有效地釋放活性藥物。
通過(guò)藥物的粒徑也可以影響藥物從口香糖涂層的釋放。小粒徑釋放地較快，而大粒徑釋放地較慢。通過(guò)將藥物溶于液體，并用于口香糖涂層中，也可以實(shí)現(xiàn)快速釋放?？梢詫⑺幬锶苡谌軇L(fēng)味劑或用作吸收強(qiáng)化劑的其它透皮載體中并添加到口香糖或口香糖涂層中。還可以將吸收強(qiáng)化劑添加與活性成分分開(kāi)添加到口香糖或口香糖涂層中。它們的存在可以有助于藥物揮發(fā)或增加轉(zhuǎn)化粘液質(zhì)通過(guò)鼻粘膜或肺對(duì)活性劑的吸收。這些溶劑、風(fēng)味劑或透皮載體可以更快將藥物運(yùn)輸通過(guò)口腔粘膜。
可以通過(guò)增加風(fēng)味劑的量以及添加其它風(fēng)味劑組分如薄荷醇和薄荷醇衍生物、檸檬烯、香芹酮、異薄荷醇、桉油醇、薄荷酮、芘、樟腦和樟腦衍生物、以及單萜天然產(chǎn)物、單萜衍生物和倍半萜，包括石竹烯和可巴烯，來(lái)進(jìn)行更快吸收?？捎糜谠黾油钙の盏钠渌d體有乙醇、聚乙二醇、2-吡咯烷酮類、豆蔻酸、Brij-35(表面活性劑)、對(duì)苯基苯酚、硝基苯、硬脂醇、鯨蠟醇、巴豆油、液體石蠟、二甲亞砜(DMSO)、非離子表面活性劑、脂質(zhì)體、卵磷脂片斷和長(zhǎng)鏈兩性分子(分子在一端具有極性或非離子化基團(tuán)，在另一端具有非極性基團(tuán))。
口香糖的制片公開(kāi)于U.K.1,489,832、US 4,753,805、EP 0 221850，以及意大利專利公布號(hào)1,273,487中。這些專利公開(kāi)了將活性劑加入口香糖中然后制片。作為本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，活性劑可以包封或包埋并添加到口香糖制片中，然后制片并作為核心使用，用于用含有活性劑的糖、多元醇或膜涂布的涂布口香糖顆粒。該口香糖核心可以含有一種活性劑或多種活性藥物，并且涂層可以含有一種或多種活性藥物。該形式將獲得獨(dú)特的口香糖產(chǎn)品。
一般說(shuō)來(lái)，口香糖組合物一般含有水溶性填充部分、水不溶性咀嚼膠基部分和一般水不溶性風(fēng)味劑。在咀嚼時(shí)的一段時(shí)間內(nèi)水溶性部分驅(qū)散部分風(fēng)味劑。膠基部分在整個(gè)咀嚼過(guò)程中留在口中。
不溶性膠基通常含有彈性體、樹(shù)脂、脂和油、軟化劑和無(wú)機(jī)填料。膠基可以含有蠟或者不含蠟。不溶性膠基可以占口香糖重量的約5％-約95wt％，更常見(jiàn)的膠基占口香糖的10％-約50％，并且在一些優(yōu)選實(shí)施方式中為口香糖重量的約25％-約35wt％。
在一特定實(shí)施方式中，本發(fā)明的口香糖膠基含有約20％-約60wt％的合成彈性體、約0％-約30wt％的天然彈性體、約5％-約55wt％的彈性體增塑劑、約4％-約35wt％的填料、約5％-約35wt％的軟化劑、以及任選少量(約1wt％或更低)的各種成分如著色劑和抗氧化劑等。
合成彈性體可以包括，但不限于，具有GPC重均分子量為約10,000-約95,000的聚異丁烯、異丁烯-異戊二烯共聚物(丁基彈性體)、苯乙烯-丁二烯之比為約1∶3-約3∶1的苯乙烯-丁二烯共聚物、GPC重均分子量為約2,000-約90,000的聚乙酸乙烯酯、聚異戊二烯、聚乙烯、月桂酸乙烯酯的含量為共聚物重量的約5％-約50％的乙酸乙烯酯-月桂酸乙烯酯共聚物，及其組合。
優(yōu)選聚異丁烯的GPC重均分子量為50,000-80,000，苯乙烯-丁二烯為1∶1-1∶3范圍的苯乙烯-丁二烯，聚乙酸乙烯酯的GBC重均分子量為10,000-65,000，且典型地將較高分子量聚乙酸乙烯酯用于泡泡膠基，就乙酸乙烯酯-月桂酸乙烯酯而言，優(yōu)選月桂酸乙烯酯含量為10-45％。
天然彈性體可以包括例如例如冒煙或液體膠乳和銀膠菊的天然橡膠以及例如節(jié)路頓膠、lechi caspi、perillo、香豆乳汁、massarandubabalata、massaranduba chocolate、nispero、rosindinha、糖膠樹(shù)膠、guttahang kang的天然樹(shù)膠，及其組合。正如下面所討論的，優(yōu)選的合成彈性體和天然彈性體的濃度可以根據(jù)使用該膠基的口香糖是否為粘性或常規(guī)泡泡糖或常規(guī)口香糖來(lái)變化。優(yōu)選的天然彈性體包括節(jié)路頓膠、糖膠樹(shù)膠、香豆乳汁和massaranduba balata。
彈性體增塑劑可以包括，但不限于，天然松香酯如甘油酯或部分氫化松香、聚合松香的甘油酯、部分二聚松香的甘油酯、松香的甘油酯、部分氫化松香的季戊四醇酯、松香的甲基酯和部分氫化甲基酯、松香的季戊四醇酯；合成物如由α-蒎烯、β-蒎烯和/或d-檸檬烯獲得的萜樹(shù)脂；及前面的任意適當(dāng)組合。優(yōu)選的彈性體增塑劑還可以根據(jù)特定應(yīng)用以及所用彈性體的類型加以變化。
填料/組織形成劑可以包括碳酸鎂和碳酸鈣、碎石灰石、硅酸鹽類如硅酸鎂和硅酸鋁、粘土、礬土、滑石、氧化鈦、磷酸一-、二-、三-鈣、纖維素聚合物如木材，及其組合。
軟化劑/乳化劑可以包括牛油、氫化牛油、氫化和部分氫化植物油、可可脂、甘油一硬脂酸酯、甘油三乙酸酯、卵磷脂、一酸-、二酸-和三酸甘油酯、乙酸化一甘油酯、脂肪酸(例如硬脂酸、棕櫚酸、油酸和亞油酸)，及其組合。
著色劑和增白劑可以包括FD&C-型染料和色淀、水果和蔬菜提取物、二氧化鈦及其組合。
該膠基可以含有蠟或者不含蠟。無(wú)蠟?zāi)z基的例子公開(kāi)在US5,286,500中，將其公開(kāi)的內(nèi)容加入本文作為參考。
除了水不溶性膠基部分之外，典型的口香糖組合物包括水溶性散裝部分和一種或多種風(fēng)味劑。該水溶性部分可以包括散裝甜味劑、高強(qiáng)度甜味劑、風(fēng)味劑、軟化劑、乳化劑、色素、抗酸劑、填料、抗氧化劑、以及提供所需性能的其它組分。
將軟化劑加入口香糖中，以使口香糖的咀嚼性和口感最佳化。這些軟化劑，還稱作增塑劑，通常占口香糖重量的約0.5％-約15％。軟化劑可以包括甘油、卵磷脂及其組合。含水甜味劑溶液如含有山梨糖醇、氫化淀粉水解液、玉米糖漿及其組合的那些，還可用作口香糖中的軟化劑和粘合劑。
散裝甜味劑包括蔗糖和非糖組分。散裝甜味劑典型地占口香糖重量的約5％-約95％，更典型地約20％-約80％，最常見(jiàn)的約30％-約60％。糖甜味劑通常包括在口香糖制品中常見(jiàn)的含糖組分，單獨(dú)或組合包括但不限于，蔗糖、葡萄糖、麥芽糖、糊精、干燥轉(zhuǎn)化糖、果糖(fructose)、果糖(levulose)、半乳糖、玉米糖漿固體等。無(wú)蔗糖甜味劑單獨(dú)及其組合包括，但不限于，糖醇如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、氫化淀粉水解液、麥芽糖醇等。
也可以單獨(dú)或與上述組合使用高強(qiáng)度人工甜味劑。優(yōu)選的甜味劑包括，但不限于，三氯半乳蔗糖、阿斯巴甜、N-取代的APM衍生物如新甜精、天胺甜精、糖精及其鹽、環(huán)己氨磺酸及其鹽、甘草酸鹽、二氫查耳酮、祝馬丁、莫尼林等及其類似物、單獨(dú)或組合。為了提供更長(zhǎng)延續(xù)的甜味和風(fēng)味知覺(jué)，可以根據(jù)需要包封或其它控制至少部分人工甜味劑的釋放?？梢允褂美鐫裨炝！⑾炘炝?、噴霧干燥、噴霧冷卻、流化床涂布、凝聚和纖維伸長(zhǎng)的技術(shù)實(shí)現(xiàn)所需釋放特性。
可以將蔗糖和/或非蔗糖甜味劑的組合用于口香糖。此外，軟化劑還可以提供例如具有含水糖或糖醇溶液的其它甜味。
如果希望口香糖的熱值低，那么可以使用低熱值填充劑。低熱值填充劑的例子包括聚葡萄糖；Raftilose、Raftilin；果低聚糖(NutraFlora)；巴糖低聚糖、瓜爾膠水解液(Sun Fiber)；或難消化的糊精(Fibersol)。然而，可以使用其它低熱值填充劑。
如果需要的話，也可以使用各種風(fēng)味劑。這些風(fēng)味劑可以口香糖重量的約0.1-約15wt％的量使用，優(yōu)選約0.2％-約5wt％。風(fēng)味劑可以包括香精油、合成風(fēng)味劑或其混合物包括，但不限于，得自植物和水果的油例如柑橘油、水果香精、胡椒薄荷油、綠薄荷油、其它薄荷油、丁香油、冬綠樹(shù)油、茴香油等及其類似物。還可以使用人工風(fēng)味劑和組分?？梢詫⑻烊缓腿斯わL(fēng)味劑以任意感覺(jué)中樞可接受的方式組合。
一般說(shuō)來(lái)，口香糖是通過(guò)相繼將各種口香糖成分加入到本領(lǐng)域中已知的商購(gòu)混合器中制成的。在這些成分充分混合之后，將口香糖塊從混合器中倒出并成型為所需形狀如壓片并切割成條、擠成大塊或澆鑄成顆粒，然后涂布或平涂。
一般通過(guò)首先將膠基熔融并將其添加到正在運(yùn)轉(zhuǎn)的混合器中來(lái)將這些成分混合。膠基本身還可以在混合器中熔融。此時(shí)還可以加入色素或乳化劑。例如甘油的軟化劑也可以在此時(shí)與糖漿和部分填充劑一起加入。再將另外部分填充劑加入混合器中。風(fēng)味劑典型地與最后部分填充劑一起加入。以本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的典型方式將其它任選成分加入該配料中。
整個(gè)混合過(guò)程典型地花費(fèi)5-15分鐘，但是可能需要更長(zhǎng)混合時(shí)間。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以想到上述步驟的許多變化。
在本發(fā)明中，藥物或活性劑用于口香糖顆粒的涂敷/上糖衣。顆?；蚯蛐慰谙闾且猿Ｒ?guī)口香糖方式制備，但形成的顆粒是枕頭形或球形。該丸/球可以接著用糖涂敷或用常規(guī)上糖衣技術(shù)上糖衣，以制成獨(dú)特的涂敷的顆?？谙闾恰Ｔ摶钚詣┛梢匀苡陲L(fēng)味劑中，或可以與其它經(jīng)常用于一些常規(guī)上糖衣工藝中的粉末混合?；钚詣┡c其它口香糖成分隔離，這些成分減緩其從口香糖中的釋放?；钚詣┑牧渴羌s10ppm至30％wt.的口香糖涂層。涂層的量是約20％至約50％的成品重量，但可以是75％的口香糖總重量。該活性劑的用量是基于一個(gè)或兩個(gè)顆?？谙闾堑膭┝?。
常規(guī)上糖衣工藝通常用蔗糖，但是最近在上糖衣方面的進(jìn)展允許使用其它碳水化合物代替蔗糖。這些組分中一些包括，但不限于葡萄糖、麥芽糖、巴糖、木糖醇、乳糖醇、氫化異麥芽糖、赤蘚醇、麥芽糖醇和其它新的糖醇或其組合。這些物質(zhì)可以與上糖衣改進(jìn)劑混合，這些上糖衣改進(jìn)劑包括，但不限于，阿拉伯膠、麥芽糖糊精，玉米糖漿、明膠、纖維素類物質(zhì)如羧甲基纖維素或羧乙基纖維素、淀粉和改性淀粉、植物膠如藻酸鹽、槐樹(shù)豆膠、瓜爾膠和西黃蓍膠、不溶性碳酸鹽如碳酸鈣或碳酸鎂和滑石。還可以加入防粘劑作為上糖衣改進(jìn)劑，在開(kāi)發(fā)新型上糖衣或涂布口香糖產(chǎn)品時(shí)它允許使用各種碳水化合物和糖醇。風(fēng)味劑還可以與蔗糖或無(wú)蔗糖涂層以及活性劑一起加入，從而獲得獨(dú)特的產(chǎn)品特征。
另一類上糖衣涂敷還可以將活性劑與口香糖成分隔離。該技術(shù)稱之為膜涂，它更常用于醫(yī)藥而不是口香糖中，但是步驟是相似的。將一膜如蟲(chóng)膠、玉米醇溶蛋白或纖維素類物料涂布到顆粒產(chǎn)品上，從而在產(chǎn)品表面上形成一薄膜。該膜的涂布是通過(guò)將聚合物、增塑劑和溶劑(任選顏料)混合并將該混合物噴在顆粒表面上。這可以在常規(guī)類型的上糖衣設(shè)備中進(jìn)行，或更先進(jìn)的side-vended涂布鍋中進(jìn)行。由于大多數(shù)活性劑為醇溶性的，因此它們可以容易地加入該類膜中。當(dāng)使用如醇的溶劑時(shí)，需要另外預(yù)防火災(zāi)和爆炸，必需使用特定設(shè)備。
在膜涂時(shí)一些膜聚合物可以使用水作溶劑。對(duì)聚合物和膜涂技術(shù)的最近進(jìn)展形成了使用涂布時(shí)溶劑伴隨著的問(wèn)題。這些先進(jìn)技術(shù)使其可以將含水膜涂布到顆?；蚩谙闾钱a(chǎn)品中?？梢詫⒁恍┗钚詣┨砑拥皆摵せ蛘呱踔链既軇┠ぶ?，其中活性劑高度溶解。該膜還可以含有風(fēng)味劑以及聚合物和增塑劑?；钚詣┻€可以溶于含水或非水溶劑中并用含水膜涂布在表面上。在一些情況下，膜和糖或多元醇組合涂布可能是有用的，特別是如果活性劑與膜涂材料一起加入時(shí)。同樣，該膜涂可以在涂布過(guò)程之前、中間或之后進(jìn)行。這賦予了獨(dú)特地從膜涂產(chǎn)品釋放活性劑。
將具有活性藥物的涂膜涂布到口香糖產(chǎn)品上之后，然后可以將硬殼糖或多元醇涂層涂布到該膜涂產(chǎn)品上。在一些情況下，還可以將軟殼糖或多元醇涂層用在該膜涂產(chǎn)品上。涂布到丸?？谙闾巧系耐坎剂客ǔ？梢詾榭谙闾钱a(chǎn)品的約0.5％-約3％。硬殼或軟殼的覆蓋量可以為約20％-約75％。當(dāng)用膜涂而不用糖/多元醇涂層加入活性劑時(shí)，可以使得產(chǎn)品中活性劑的量的更易控制。此外，糖/多元醇覆蓋層能夠賦予產(chǎn)品中活性劑更佳的穩(wěn)定性。
如上所述，涂層可以含有例如風(fēng)味劑的成分，以及人工甜味劑和分散劑、著色劑、成膜劑和粘合劑。本發(fā)明中的風(fēng)味劑包括本領(lǐng)域公知的那些如香精油、合成風(fēng)味劑及其混合物，包括但不限于得自蔬菜或水果的油如例如柑橘油、水果香精、胡椒薄荷油、綠薄荷油、其它薄荷油、丁香油、冬綠樹(shù)油、茴香油及其類似物等。風(fēng)味劑的使用量使得涂層含有約0.2％-約3％風(fēng)味劑，并且優(yōu)選約0.7％-約2.0％風(fēng)味劑?；钚詣┛梢耘c用于涂層的風(fēng)味劑預(yù)混合。
涂層中所用的人工甜味劑包括但不限于合成物、糖精、祝馬丁、天胺甜素、糖精鹽、阿斯巴甜、N-取代的APM衍生物如新甜精、三氯半乳蔗糖和乙酰舒泛-K。加入到涂布糖漿中的量使得涂層含有約0.01％-約0.5％，優(yōu)選約0.1％-約0.3％人工甜味劑。
為了增白或減少粘附的目的，經(jīng)常將分散劑加入糖漿涂層中。用于涂布糖漿中的本發(fā)明分散劑包括二氧化鈦、滑石或任意其它防粘化合物。二氧化鈦是本發(fā)明目前優(yōu)選的分散劑?？梢詫⒃摲稚┘尤胪糠筇菨{中，使得涂層含有約0.1％-約1.0％，優(yōu)選約0.3％-約0.6％的該制劑。
優(yōu)選以染料或色淀形式將著色劑直接加入糖漿中。本發(fā)明的著色劑包括食品級(jí)染料。優(yōu)選加入到該糖漿中的成膜劑包括甲基纖維素、明膠、羥丙基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素等及其組合。粘合劑可以口香糖中心上的最初涂層加入或者可以直接加入到該糖漿中。本發(fā)明的粘合劑包括阿拉伯膠、talha樹(shù)膠(另一類阿拉伯膠)、藻酸鹽、纖維素類、植物樹(shù)膠等。
最初涂層以含有約30％-約80％或者85％的本文前面所述的涂層成分和約15％或20％-約70％的溶劑如水的液體糖漿存在。一般說(shuō)來(lái)，在旋涂鍋中進(jìn)行涂布過(guò)程。將蔗糖或無(wú)蔗糖口香糖芯片放在旋涂鍋中形成一移動(dòng)塊。
將最終形成涂層的物料或糖漿涂布或分布在口香糖芯片上?？梢栽谙蚩谙闾切就坎继菨{之前、期間和之后添加風(fēng)味劑。一旦涂層干燥形成硬表面之后，可以進(jìn)行其它糖漿添加，從而生產(chǎn)多個(gè)涂層或多層硬涂層。
在硬涂層上糖衣過(guò)程中，在約100°F-約240°F的溫度下將糖漿加入口香糖芯片上。為了防止多元醇或糖在糖漿中結(jié)晶，在整個(gè)該過(guò)程中糖漿溫度大部分在約130°F-約200°F。糖漿可以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意方式與口香糖中心片混合、噴在其上、倒在其上、或加入其中。
一般說(shuō)來(lái)，通過(guò)涂布單一涂層、使其干燥，然后重復(fù)該過(guò)程可以獲得多層。每一涂布步驟加入的固體量主要取決于涂布糖漿的濃度。可以在口香糖芯片上涂布任意多層。一般，在口香糖芯片上涂布不超過(guò)約75-100層。本發(fā)明包括涂布足夠量的糖漿，獲得一含有約10％-約75％的可食涂布層。當(dāng)需要更高劑量的活性劑時(shí)，最終產(chǎn)品可以含有高于75％涂層。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以想到，為了獲得大量涂層，可以將大量預(yù)先測(cè)定的涂布糖漿等分試樣涂布到口香糖芯片上。然而，涂布到口香糖芯片上的糖漿等分試樣的體積在整個(gè)涂布過(guò)程中可以變化。
一旦將糖漿涂布到口香糖芯片上之后，本發(fā)明包括在惰性介質(zhì)中將濕糖漿干燥。優(yōu)選的干燥介質(zhì)包括空氣。在約70-115°F的溫度下強(qiáng)制干空氣與濕糖漿涂層接觸。更優(yōu)選干空氣的溫度范圍為約80-約100°F。本發(fā)明還包括干空氣具有低于約15％的相對(duì)濕度，優(yōu)選干空氣的相對(duì)濕度低于約8％。
干空氣可以本領(lǐng)域已知的任意方式通過(guò)糖漿涂布的口香糖芯并與其混合。一般使干空氣以一流速在糖漿涂布的口香糖芯的床上吹過(guò)，或者圍繞或通過(guò)該床，對(duì)大規(guī)模操作而言，該流速為約2800立方尺/分鐘。如果處理的物料較少，或者如果使用的設(shè)備較小，那么所用流速較低。
多年來(lái)，一直將風(fēng)味劑加入顆?？谙闾堑奶峭繉又?，從而提高口香糖的整體風(fēng)味。這些風(fēng)味劑包括綠薄荷風(fēng)味劑、胡椒薄荷風(fēng)味劑、冬綠樹(shù)風(fēng)味劑和水果風(fēng)味劑。通常就在涂布到核心上之前或者一起加入在含有核心的旋轉(zhuǎn)鍋中的一個(gè)或多個(gè)涂布應(yīng)用核心中之前將這些風(fēng)味劑與涂布糖漿預(yù)混合。通常該涂布糖漿非常熱，約130°F-200°F，并且如果與涂布糖漿太早預(yù)混合，那么風(fēng)味劑可能揮發(fā)掉。
將濃縮的涂布糖漿以熱液體涂布到口香糖核心上，糖或多元醇可以結(jié)晶，然后用溫?zé)岣煽諝鈱⑼繉痈稍铩＿@樣重復(fù)約30-100次，從而獲得增重約40％-75％的硬殼涂布產(chǎn)品。在1、2、3或甚至4或更多這些涂布應(yīng)用中涂布風(fēng)味劑。每次加入風(fēng)味劑之后，將幾個(gè)無(wú)風(fēng)味涂層涂布覆蓋在風(fēng)味劑上，然后涂布下一個(gè)風(fēng)味劑涂層。這樣減少了涂布過(guò)程中風(fēng)味劑的揮發(fā)。
對(duì)薄荷風(fēng)味劑如綠薄荷、胡椒薄荷和冬綠樹(shù)而言，一些風(fēng)味劑組分揮發(fā)了，但是保留足夠的風(fēng)味劑，使產(chǎn)品具有強(qiáng)烈、高效風(fēng)味。水果風(fēng)味劑可能含有酯，其更易揮發(fā)，并且易燃和/或爆炸，因此通常不將這類水果風(fēng)味劑用于涂層中。
在本發(fā)明的實(shí)施方式中，將活性劑與阿拉伯膠溶液預(yù)混合，成為一糊劑，然后將其涂布到核心上。為了降低粘性，在涂布之前預(yù)混合物可以與少量涂布糖漿混合。當(dāng)阿拉伯膠將活性劑粘附到核心上之后，連續(xù)進(jìn)行強(qiáng)制空氣干燥。然后將其它涂層涂布并覆蓋在活性劑上，并將處理過(guò)的活性劑包埋在涂層中?？谙闾侵破穼?shí)施例通過(guò)解釋和說(shuō)明提供本發(fā)明的以下實(shí)施例和對(duì)比實(shí)施例。
如上所述，口香糖制品可以制成蔗糖或無(wú)蔗糖型制品。這些制品制成用于涂布/上糖衣的丸形或枕型顆?；驁A球或任意其它形狀。然而，通常將顆粒中心的口香糖制品調(diào)整至膠基比棒形口香糖中的高，從而獲得消費(fèi)者更易接受的口香糖塊。
請(qǐng)注意，如果將總產(chǎn)品的約25％的涂層以蔗糖或多元醇添加到顆粒核心時(shí)，顆粒核心中的膠基也應(yīng)增加25％。同樣，如果涂布33％涂層時(shí)，膠基水平也應(yīng)增加33％。結(jié)果，相應(yīng)于除風(fēng)味劑之外的其它成分的降低，口香糖中心經(jīng)常配制約25％-約40％膠基。當(dāng)將活性劑添加到顆粒涂層中時(shí)，甚至可以使用更高含量的膠基。通常當(dāng)膠基易于將風(fēng)味劑粘合到口香糖中時(shí)，風(fēng)味劑隨膠基水平增加，并且需要更多風(fēng)味劑來(lái)提供良好風(fēng)味的產(chǎn)品。然而也可以將風(fēng)味劑添加到涂層中，從而使風(fēng)味效果增強(qiáng)并且使風(fēng)味感知加大。
對(duì)上述本發(fā)明的實(shí)施方式進(jìn)行的各種改變或改進(jìn)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。盡管本發(fā)明僅就硬涂布的口香糖進(jìn)行了描述，但是應(yīng)理解為，該方法可用于涂布其它食品，如糖果，其中具有達(dá)克羅寧鹽酸鹽的涂層將具有實(shí)用性。
表l中所列的配方包括多種糖形配方，其中活性藥物在將其溶于水或與多種水性溶劑混合之后，添加進(jìn)口香糖涂層中。達(dá)克羅寧鹽酸鹽是一種活性藥物，用作咽喉痛的口服麻醉劑。
多種口香糖配方可以做成丸形或枕頭形顆?；驁A球形或任意其它形狀的涂敷/上糖衣產(chǎn)品。如上所述，口香糖配方一般調(diào)整成較高含量的膠基以提供消費(fèi)者更易接受的口香糖塊大小。
一些典型的糖型口香糖芯配方示于表1中?？谙闾切九浞娇梢曰虿豢梢院羞_(dá)克羅寧鹽酸鹽。
表1(重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例1 實(shí)施例2 實(shí)施例3 實(shí)施例4 實(shí)施例5 實(shí)施例6糖 52.0 48.7 47.5544.0 40.7 38.55膠基26.0 30.0 35.0026.0 30.0 35.00玉米糖漿 20.0 19.0 15.0018.0 17.0 14.00甘油 1.0 1.0 1.00 1.0 1.0 1.00胡椒薄荷香精1.0 1.0 1.00 1.0 1.0 1.00一水合 -- -10.0 10.0 10.00葡萄糖達(dá)克羅寧鹽酸鹽 - 0.3 0.45 - 0.3 0.45具有或不具有活性達(dá)克羅寧鹽酸鹽的口香糖芯，也可以做成類似于其它具有低、中和高水分含量的制品。較高含量的膠基的使用，相應(yīng)地降低了其它成分的含量。還有，其它糖和多元醇可以用于口香糖芯。達(dá)克羅寧鹽酸鹽可以只加入口香糖芯，或加入涂層而沒(méi)有加入糖芯，或口香糖芯和涂層中均有添加。涂敷的口香糖塊約1.5g，為獲得3mg的達(dá)克羅寧鹽酸鹽，總糖塊必須含0.2％。
達(dá)克羅寧鹽酸鹽接著可以被用于多種顆?？谙闾堑耐繉优浞街小Ｏ率霰?顯示了一些糖和葡萄糖型配方表2(干重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例7 實(shí)施例8 實(shí)施例9 實(shí)施例10 實(shí)施例11 實(shí)施例12糖 97.0 95.2 93.5 96.8 94.993.0阿拉伯樹(shù)膠 2.0 3.0 4.0 2.03.0 4.0二氧化鈦 0.5 1.0 1.0 - - -碳酸鈣 - - - 0.51.0 2.0風(fēng)味劑 0.3 0.5 0.8 0.50.8 0.3蠟 0.1 0.1 0.1 0.10.1 0.1達(dá)克羅寧 0.1 0.2 0.6a)0.10.2 0.6a)鹽酸鹽表2(續(xù)上)(干重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例13實(shí)施例14實(shí)施例15實(shí)施例16一水合葡萄糖 97.5 95.297.093.9阿拉伯樹(shù)膠 1.5 3.0 1.5 3.0二氧化鈦 0.5 1.0 - -碳酸鈣-- 1.0 2.0風(fēng)味劑0.3 0.5 0.2 0.4蠟 0.1 0.1 0.1 0.1達(dá)克羅寧鹽酸鹽 0.1 0.2 0.2 0.6a)a)所有的活性劑均在涂層中，占產(chǎn)品的33％。
通過(guò)將糖和阿拉伯樹(shù)膠溶于沸水中，制成約75％的固形物的糖漿，且二氧化鈦或碳酸鈣懸浮在糖漿中，由此糖漿制成上述制品。一些葡萄糖可以以干料的形式被添加，其中也可以含有活性劑。達(dá)克羅寧鹽酸鹽可以被溶于水中，并不與熱糖漿混合，但添加進(jìn)涂層間，或其可以被添加進(jìn)熱糖漿中，且用于涂敷的早期階段或用于整個(gè)涂敷過(guò)程。風(fēng)味劑沒(méi)有與熱糖漿混合，但以低含量與一種或多種涂料一起添加。達(dá)克羅寧鹽酸鹽可以溶于風(fēng)味劑中，并添加進(jìn)涂層中。在最后的涂料涂敷和干燥之后，涂敷蠟以得到光滑拋光。
達(dá)克羅寧鹽酸鹽也可以用于無(wú)糖口香糖芯的涂層中。象糖型口香糖芯，膠基與涂敷到芯的涂層的量成正比增長(zhǎng)。具有或不具有達(dá)克羅寧鹽酸鹽的低和高水分口香糖的制品可以被用來(lái)制成口香糖芯。一般，膠基的量可以增加到30-46％，而其它成分成比例地降低。一些典型的口香糖配方列于表3。
表3(重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例17 實(shí)施例18 實(shí)施例19 實(shí)施例20 實(shí)施例21 實(shí)施例22 實(shí)施例23膠基 35.0 35.0 30.0 30.0 30.0 40.0 50.0碳酸鈣- - 5.0 10.0 15.0 --山梨糖醇 43.3 45.0 45.9 40.3 44.5 41.4 26.1甘露糖醇 10.0 10.0 5.0 10.0 - 8.0 10.0甘油 - 8.0 2.0 - 8.0 2.0 2.0山梨糖醇 10.0 - 10.0 8.0 - 6.0a)10.0a)液體風(fēng)味劑1.5 1.5 1.5 1.5 2.0 2.0 1.3高效 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.3 0.2甜味劑達(dá)克羅寧 - 0.3 0.4 - 0.3 0.3 0.4鹽酸鹽b)a)Lycasin牌氫化淀粉水解產(chǎn)物代替山梨糖醇液體b)該物料可以溶于水、甘油、山梨糖醇液體或HSH。
在上述口香糖芯中所用的高效甜味劑是阿斯巴甜。然而，其它的高效甜味劑例如天胺甜精、乙酰舒泛K、乙酰舒泛鹽、環(huán)磺酸和其鹽、糖精和其鹽、新甜精、三氯半乳蔗糖、祝馬丁、莫尼林、二氫查耳酮、卡哈苡苷、甘草甜素和其組合可以用于具有調(diào)節(jié)甜味劑含量的任何實(shí)施例。
氧化葡萄糖漿和其它多元醇例如麥芽糖醇、木糖醇、乳糖醇和氫化異麥芽糖也可以以不同含量用于口香糖芯。不同的甘油或山梨糖醇液體可以調(diào)節(jié)質(zhì)地?？谙闾切镜奶鹞兑部梢酝ㄟ^(guò)不同含量的高效甜味劑調(diào)節(jié)。
達(dá)克羅寧鹽酸鹽可以與木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、氫化異麥芽糖和赤蘚醇用于無(wú)糖涂層。下表提供了木糖涂層的配方表4(干重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例24 實(shí)施例25 實(shí)施例26 實(shí)施例27 實(shí)施例28 實(shí)施例29木糖醇 94.7 92.2 90.1 90.0 89.7 88.2阿拉伯樹(shù)膠 4.0 6.0 7.0 8.5 8.5 10.0風(fēng)味劑 0.5 0.5 0.7 0.7 0.9 0.5二氧化鈦 0.5 0.9 - 0.5 0.5**0.5**滑石0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1蠟 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1色素*- - 1.4 - - -達(dá)克羅寧鹽 0.1 0.2 0.6a)0.1 0.2 0.6a)酸鹽*分散在木糖醇溶液中的色淀染料**料碳酸鈣代替二氧化鈦a)所有的活性劑在口香糖涂層中，是口香糖產(chǎn)品的33％。
通過(guò)將木糖醇/阿拉伯樹(shù)膠溶液進(jìn)行多次涂敷并進(jìn)行空氣干燥，采用上述配方對(duì)顆粒進(jìn)行涂敷。色素或增白劑也混合進(jìn)溶液中。達(dá)克羅寧鹽酸鹽可以溶于水中，并添加進(jìn)涂層中，或與熱糖漿混合，并用于涂敷的早期或用于整個(gè)涂敷過(guò)程。在顆粒被涂敷和干燥之后，添加滑石和蠟進(jìn)行拋光。
基于山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇和氫化異麥芽糖、阿拉伯樹(shù)膠的涂料配方可以用作粘合劑和成膜劑，且結(jié)晶改性劑有助于涂層。一般，只使用純糖漿，這些多元醇更是難以涂敷的，但借助于合適的技術(shù)，可以制成良好的光滑的硬殼。然而，優(yōu)選在顆粒變得很粘之前添加干料，以加快干燥過(guò)程。可以使用下述配方表5(干重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例30 實(shí)施例31 實(shí)施例32 實(shí)施例33 實(shí)施例34 實(shí)施例35麥芽糖醇 96.7 94.7 91.5 86.7 75.9 68.9麥芽糖醇粉 - - - 10.0 20.0 25.0阿拉伯樹(shù)膠 2.0 4.0 6.0 2.0 3.0 4.0風(fēng)味劑 0.5 0.4 0.7 0.5 0.3 0.7二氧化鈦 0.5 0.5 1.0 0.5 0.4 0.6滑石0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1蠟 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1達(dá)克羅寧 0.1 0.2 0.6a)0.1 0.2 0.6a)鹽酸鹽a)所有的活性劑在口香糖涂層中，占口香糖產(chǎn)品的33％。
麥芽糖醇粉在涂敷早期以干料形式使用。木糖醇、阿拉伯樹(shù)膠和增白劑混合成糖漿，并對(duì)顆粒涂敷。達(dá)克羅寧鹽酸鹽可以前述木糖醇涂層同樣的方式進(jìn)行涂敷，或可以與干料預(yù)混合。在所有涂層涂敷和干燥之后，添加滑石和蠟進(jìn)行拋光。
以類似的方式，具有山梨糖醇、乳糖醇和氫化異麥芽糖的涂層，可以表5中涂層配方制備，其中用任意一個(gè)其它多元醇代替麥芽糖醇，且用多元醇粉代替麥芽糖醇粉。象麥芽糖醇一樣，在涂敷和干燥期間，其它多元醇可以變粘，這樣可能需要干粉料，用以提供合適的干燥。在涂敷過(guò)程的后期，幾乎不用阿拉伯樹(shù)膠，且使用更純的多元醇糖漿來(lái)提供光滑的表面。另外，在涂敷過(guò)程的早期，只使用干料。
除了干料與特定的多元醇，可以向干料添加其它的成分，以幫助吸收水分。這些物料可以是惰性的例如滑石、碳酸鈣、碳酸鎂、淀粉、例如阿拉伯半乳聚糖、塔哈樹(shù)膠、阿拉伯樹(shù)膠的樹(shù)膠或其它吸水物料。另外，粉狀甜味劑或風(fēng)味劑可以與干料，并與活性藥物一起添加。
一些多元醇例如山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、赤蘚醇或氫化異麥芽糖與糖或木糖醇相比，甜度不夠，這樣可以向涂層中加入高效甜味劑，例如阿斯巴甜、乙酰舒泛K、乙酰舒泛鹽、環(huán)磺酸和其鹽、糖精和其鹽、天胺甜精、三氯半乳蔗糖、祝馬丁、莫尼林、二氫查耳酮、甘草甜素、新甜精和其組合。如果涂敷熱糖漿，熱量將削弱甜度，這樣只可以使用穩(wěn)定的甜味劑。一般，高效甜味劑與多元醇/阿拉伯樹(shù)膠溶液一起添加，以獲得涂層中均勻的分布。
一些典型的具有馬來(lái)酸氯苯那敏的糖型口香糖芯的配方列于表6。馬來(lái)酸氯苯那敏是用作抗組胺劑的活性藥物?？谙闾切九浞娇梢曰虿豢梢院旭R來(lái)酸氯苯那敏。
表6(重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例36 實(shí)施例37 實(shí)施例38 實(shí)施例39 實(shí)施例40 實(shí)施例41糖 52.0 48.73 47.59 44.0 40.7338.59膠基 26.0 30.0 35.00 26.0 30.0 35.00玉米糖 20.0 19.0 15.00 18.0 17.0 14.00甘油 1.0 1.01.00 1.0 1.0 1.00薄荷香精1.0 1.01.00 1.0 1.0 1.00一水合 -- - 10.0 10.0 10.00葡萄糖活性馬來(lái)酸 -a)0.27 0.41 -a)0.27 0.41氯苯那敏a)所有的活性劑在口香糖涂層中，占口香糖產(chǎn)品的33％。
具有或不具有活性馬來(lái)酸氯苯那敏的口香糖芯也可以類似于其它低、中和高水分含量的制品的方式制備。采用較高含量的膠基，相應(yīng)地降低了其它成分。而且是多元醇的其它糖可以用于口香糖芯中。馬來(lái)酸氯苯那敏可以只添加進(jìn)口香糖芯，或添加進(jìn)口香糖涂層，而沒(méi)有添加進(jìn)糖芯，或添加進(jìn)糖芯和涂層中。涂敷的口香糖塊是約1.5g，這樣獲得4mg的馬來(lái)酸氯苯那敏，整個(gè)糖塊必須含有0.27％。
馬來(lái)酸氯苯那敏可以用于多種顆?？谙闾侵破返耐繉优浞街小Ｏ率霰?顯示了一些糖和葡萄糖型配方
表7(干重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例42 實(shí)施例43 實(shí)施例44 實(shí)施例45 實(shí)施例46 實(shí)施例47糖 96.83 95.13 93.29 96.63 94.83 92.79阿拉伯樹(shù)膠 2.0 3.04.0 2.0 3.0 4.0二氧化鈦 0.5 1.01.0 - - -碳酸鈣- - - 0.5 1.0 2.0風(fēng)味劑0.3 0.50.8 0.5 0.8 0.3蠟 0.1 0.10.1 0.1 0.1 0.1馬來(lái)酸氯苯那敏 0.27 0.27 0.81a)0.27 0.27 0.81a)表7(續(xù)上)(干重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例48 實(shí)施例49 實(shí)施例50 實(shí)施例51一水合葡萄糖 97.33 95.13 96.93 93.69阿拉伯樹(shù)膠1.5 3.0 1.5 3.0二氧化鈦 0.5 1.0 - -碳酸鈣 - - 1.0 2.0風(fēng)味劑 0.3 0.5 0.2 0.4蠟0.1 0.1 0.1 0.1馬來(lái)酸氯苯那敏 0.27 0.27 0.27 0.81a)a)所有的活性劑均在涂層中，占產(chǎn)品的33％。
通過(guò)將糖和阿拉伯樹(shù)膠溶于沸水中制成約75％的固形物的糖漿，且二氧化鈦或碳酸鈣懸浮在糖漿中，由此糖漿制成上述制品。一些葡萄糖可以以干料的形式被添加，其中也可以含有活性劑。馬來(lái)酸氯苯那敏可以被溶于水中，并不與熱糖漿混合，但添加進(jìn)涂層間，或其可以被添加進(jìn)熱糖漿中，且用于涂敷的早期階段或用于整個(gè)涂敷過(guò)程。風(fēng)味劑沒(méi)有與熱糖漿混合，但以低含量與一種或多種涂料一起添加。馬來(lái)酸氯苯那敏可以溶于風(fēng)味劑中，并添加進(jìn)涂層中。在最后的涂料涂敷和干燥之后，涂敷蠟進(jìn)行拋光光滑。
馬來(lái)酸氯苯那敏也可以用于無(wú)糖口香糖芯的涂層中。象糖型口香糖芯，膠基與涂敷到芯的涂層的量成正比增長(zhǎng)。具有或不具有馬來(lái)酸氯苯那敏的低和高水分口香糖的制品可以被用來(lái)制成口香糖芯。一般，膠基的量可以增加到30-46％，而其它成分成比例地降低。一些典型的口香糖配方列于表8。
表8(重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例52 實(shí)施例53 實(shí)施例54 實(shí)施例55 實(shí)施例56 實(shí)施例57 實(shí)施例58膠基 35.0 35.0 30.0 30.0 30.0 40.0 50.0碳酸鈣 - - 5.0 10.0 15.0 - -山梨糖醇43.3 45.03 45.89 40.3 44.53 41.29 25.96甘露糖醇10.0 10.0 5.0 10.0 - 8.0 10.0甘油 - 8.0 2.0 - 8.0 2.0 2.0山梨糖醇10.0 - 10.0 8.0 - 6.0a)10.0a)液體風(fēng)味劑 1.5 1.5 1.5 1.5 2.0 2.0 1.3高效 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.3 0.2甜味劑馬來(lái)酸氯苯 -c)0.27 0.41 -c)0.27 0.41 0.54那敏b)a)Lycasin牌氫化淀粉水解產(chǎn)物代替山梨糖醇液體b)該物料可以溶于水、甘油、山梨糖醇液體或HSH。
c)所有的活性劑均在涂層中，占產(chǎn)品的33％。
在上述口香糖芯中所用的高效甜味劑是阿斯巴甜。然而，其它的高效甜味劑例如天胺甜精、乙酰舒泛K、乙酰舒泛鹽、環(huán)磺酸和其鹽、糖精和其鹽、新甜精、三氯半乳蔗糖、祝馬丁、莫尼林、二氫查耳酮、卡哈苡苷、甘草甜素和其組合可以用于具有調(diào)節(jié)甜味劑含量的任何實(shí)施例。
氧化葡萄糖漿和其它多元醇例如麥芽糖醇、木糖醇、乳糖醇和氫化異麥芽糖也可以以不同含量用于口香糖芯。不同的甘油或山梨糖醇液體可以調(diào)節(jié)質(zhì)地?？谙闾切镜奶鹞兑部梢酝ㄟ^(guò)不同含量的高效甜味劑調(diào)節(jié)。
馬來(lái)酸氯苯那敏可以與木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、氫化異麥芽糖和赤蘚醇用于無(wú)糖涂層。下表提供了木糖涂層的配方表9(干重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例59 實(shí)施例60 實(shí)施例61 實(shí)施例62 實(shí)施例63 實(shí)施例64木糖醇 94.53 92.1389.89 89.83 89.63 87.99阿拉伯樹(shù)膠 4.0 6.0 7.08.5 8.5 10.0風(fēng)味劑 0.5 0.5 0.70.7 0.9 0.5二氧化鈦 0.5 0.9 - 0.5 0.5**0.5**滑石0.1 0.1 0.10.1 0.1 0.1蠟 0.1 0.1 0.10.1 0.1 0.1色素*- -1.4- - -馬來(lái)酸氯 0.27 0.27 0.81a)0.27 0.27 0.81a)苯那敏*色淀染料分散進(jìn)木糖醇溶液**碳酸鈣代替二氧化鈦a)所有的活性劑在口香糖涂層中，占口香糖產(chǎn)品的33％。
通過(guò)將木糖醇/阿拉伯樹(shù)膠溶液進(jìn)行多次涂敷并進(jìn)行空氣干燥，采用上述配方對(duì)顆粒進(jìn)行涂敷。色素或增白劑也混合進(jìn)溶液中。馬來(lái)酸氯苯那敏可以溶于水或風(fēng)味劑中，并添加進(jìn)涂層中，或與熱糖漿混合，并用于涂敷的早期或用于整個(gè)涂敷過(guò)程。在顆粒被涂敷和干燥之后，添加滑石和蠟進(jìn)行拋光。
基于山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、赤蘚醇和氫化異麥芽糖、阿拉伯樹(shù)膠的涂料配方可以用作粘合劑和成膜劑，且結(jié)晶改性劑有助于涂層。一般，只使用純糖漿，這些多元醇是很難以涂敷的，但借助于合適的技術(shù)，可以制成良好的光滑硬殼。然而，優(yōu)選在顆粒變得很粘之前添加干料，以加快干燥過(guò)程。可以使用下述配方表10(干重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例65 實(shí)施例66 實(shí)施例67 實(shí)施例68 實(shí)施例69 實(shí)施例70麥芽糖醇 96.5394.63 91.29 86.53 75.83 68.69麥芽糖醇粉 -- - 10.0 20.0 25.0阿拉伯樹(shù)膠 2.0 4.06.0 2.0 3.0 4.0風(fēng)味劑 0.5 0.40.7 0.5 0.3 0.7二氧化鈦 0.5 0.51.0 0.5 0.4 0.6滑石0.1 0.10.1 0.1 0.1 0.1蠟 0.1 0.10.1 0.1 0.1 0.1馬來(lái)酸氯苯 0.27 0.27 0.81a)0.27 0.27 0.81a)那敏a)所有的活性劑在口香糖涂層中，占口香糖產(chǎn)品的33％。
麥芽糖醇粉在涂敷早期以干料形式使用。木糖醇、阿拉伯樹(shù)膠和增白劑混合成糖漿，并對(duì)顆粒涂敷。在所有涂層涂敷和干燥之后，添加滑石和蠟以進(jìn)行拋光。馬來(lái)酸氯苯那敏可以前述木糖醇涂層同樣的方式進(jìn)行涂敷，或可以與干料預(yù)混合。
以類似的方式，具有山梨糖醇、乳糖醇和氫化異麥芽糖的涂層，可以表10中涂層配方制備，其中用任意一個(gè)其它多元醇代替麥芽糖醇，且用多元醇粉代替麥芽糖醇粉。象麥芽糖醇一樣，在涂敷和干燥期間，其它多元醇可以變粘，這樣可能需要干粉料，用以提供合適的干燥。在涂敷過(guò)程的后期，幾乎不用阿拉伯樹(shù)膠，且使用更純的多元醇糖漿來(lái)提供光滑的表面。另外，在涂敷過(guò)程的早期，只使用干料。
除了干料與特定的多元醇，可以向干料添加其它的成分，以幫助吸收水分。這些物料可以是惰性的例如滑石、碳酸鈣、碳酸鎂、淀粉、例如阿拉伯半乳聚糖、塔哈樹(shù)膠、阿拉伯樹(shù)膠的樹(shù)膠或其它吸水物料。另外，粉狀甜味劑或風(fēng)味劑可以與干料，并與活性藥物一起添加。
一些多元醇例如山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、赤蘚醇或氫化異麥芽糖與糖或木糖醇相比，甜度不夠，這樣可以向涂層中加入高效甜味劑，例如阿斯巴甜、乙酰舒泛K、乙酰舒泛鹽、環(huán)磺酸和其鹽、糖精和其鹽、天胺甜精、三氯半乳蔗糖、祝馬丁、莫尼林、二氫查耳酮、甘草甜素、新甜精和其組合。如果涂敷熱糖漿，熱量將削弱甜度，這樣只可以使用穩(wěn)定的甜味劑。一般，高效甜味劑與多元醇/阿拉伯樹(shù)膠溶液一起添加，以獲得涂層中均勻的分布。
一些典型的含鹽酸偽麻黃堿的糖型口香糖芯的配方列于表11，它是鼻減充血?jiǎng)?，作為活性藥物?br> 表11(重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例71 實(shí)施例72 實(shí)施例73 實(shí)施例74 實(shí)施例75 實(shí)施例76糖 52.0 48.0 46.5 44.0 40.0 37.5膠基 26.0 30.0 35.0 26.0 30.0 35.0玉米糖漿20.0 19.0 15.00 18.0 17.0 14.0甘油 1.0 1.0 1.00 1.0 1.0 1.00胡椒薄荷1.0 1.0 1.00 1.0 1.0 1.00香精一水合 - - - 10.0 10.0 10.00葡萄糖活性鹽酸偽 -a)1.0 1.5 -a)1.0 1.5麻黃堿a)所有的活性劑在口香糖涂層中，占口香糖產(chǎn)品的33％。
具有或不具有活性鹽酸偽麻黃堿的口香糖芯也可以類似于其它低、中和高水分含量的制品的方式制備。采用較高含量的膠基，相應(yīng)地降低了其它成分。而且是多元醇的其它糖可以用于口香糖芯中。鹽酸偽麻黃堿可以只添加進(jìn)口香糖芯，或添加進(jìn)口香糖涂層，而沒(méi)有添加進(jìn)糖芯，或添加進(jìn)糖芯和涂層中。涂敷的口香糖塊是約1.5g，這樣獲得30mg的鹽酸偽麻黃堿，整個(gè)糖塊必須含有1.0％。
基于多種顆粒口香糖制品，鹽酸偽麻黃堿可以用于涂層配方中。下述表12顯示了一些糖和葡萄糖型配方
表12(干重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例77 實(shí)施例78 實(shí)施例79 實(shí)施例80 實(shí)施例81 實(shí)施例82糖95.1 94.4 91.1 94.9 94.1 90.6阿拉伯 2.0 3.0 4.0 2.0 3.0 4.0樹(shù)膠二氧化鈦 0.5 1.0 1.0 - - -碳酸鈣 - - - 0.5 1.0 2.0風(fēng)味劑 0.3 0.5 0.8 0.5 0.8 0.3蠟0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1鹽酸偽 2.0 2.0 3.0a)2.0 1.0 3.0a)麻黃堿表12(續(xù)上)(干重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例83實(shí)施例84實(shí)施例85實(shí)施例86一水合葡萄糖 95.6 94.4 96.291.5阿拉伯樹(shù)膠 1.53.0 1.5 3.0二氧化鈦 0.51.0 - -碳酸鈣- -1.0 2.0風(fēng)味劑0.30.5 0.2 0.4蠟 0.10.1 0.1 0.1鹽酸偽麻黃堿 2.01.0 1.0 3.0a)a)所有的活性劑均在涂層中，占產(chǎn)品的33％。
通過(guò)將糖和阿拉伯樹(shù)膠溶于沸水中，制成約75％的固形物的糖漿，且二氧化鈦或碳酸鈣懸浮在糖漿中，由此糖漿制成上述制品。鹽酸偽麻黃堿可以被溶于水中，并不與熱糖漿混合，但添加進(jìn)涂層間，或其可以被添加進(jìn)熱糖漿中，且用于涂敷的早期階段或用于整個(gè)涂敷過(guò)程。風(fēng)味劑沒(méi)有與熱糖漿混合，但以低含量與一種或多種涂料一起添加。鹽酸偽麻黃堿可以溶于風(fēng)味劑中，并添加進(jìn)涂層中。在最后的涂料涂敷和干燥之后，涂敷蠟進(jìn)行拋光光滑。
如表13所示，一些糖或葡萄糖可以干料的形式添加，其也含有活性劑。
表13(干重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例87 實(shí)施例88 實(shí)施例89 實(shí)施例90 實(shí)施例91 實(shí)施例92糖76.5 78.4 - - 86.5 -一水合葡萄糖 - - 76.5 83.3 -84.1糖粉*20.0 15.0 - - --葡萄糖粉*- - 20.0 10.0 --阿拉伯樹(shù)膠粉 2.0 3.0 2.0 3.08.0 8.0阿拉伯樹(shù)膠- - - - 4.0 4.0溶液風(fēng)味劑 0.4 0.5 0.4 0.60.4 0.8蠟0.1 0.1 0.1 0.10.1 0.1鹽酸偽麻黃堿 1.0 3.0a)1.0 3.0a)1.0 3.0a)*可以使用粉和/或結(jié)晶糖。
a)所有的活性劑均在涂層中，占產(chǎn)品的33％。
在實(shí)施例87-90中，阿拉伯樹(shù)膠粉被混合進(jìn)糖漿中。在實(shí)施例91和92中，在涂敷的第一階段阿拉伯樹(shù)膠溶液被涂敷之后，阿拉伯樹(shù)膠粉干混進(jìn)來(lái)，接著形成糖溶液或葡萄糖溶液的硬殼涂層。
鹽酸偽麻黃堿也可以用于無(wú)糖口香糖芯的涂層中。象糖型口香糖芯，膠基與涂敷到芯的涂層的量成正比增加。具有或不具有鹽酸偽麻黃堿的低和高水分口香糖的制品可以被用來(lái)制成口香糖。一般，膠基的量可以增加到30-46％，而其它成分成比例地降低。一些典型的口香糖配方列于表14。
表14(重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例93 實(shí)施例94 實(shí)施例95 實(shí)施例96 實(shí)施例97 實(shí)施例98 實(shí)施例99膠基 35.0 35.0 30.0 30.0 30.0 40.0 50.0碳酸鈣 --5.0 10.0 15.0 --山梨糖醇43.3 44.3 44.8 40.3 43.8 40.2 24.5甘露糖醇10.0 10.0 5.0 10.0 -8.0 10.0甘油 -8.0 2.0 -8.0 2.0 2.0山梨糖醇10.0 -10.0 8.0 -6.0a)10.0a)液體風(fēng)味劑 1.5 1.5 1.5 1.5 2.0 2.0 1.3高效甜味0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.3 0.2劑鹽酸偽 -c)1.0 1.5 -c)1.0 1.5 2.0麻黃堿b)a)Lycasin牌氫化淀粉水解產(chǎn)物代替山梨糖醇液體b)該物料可以溶于水、甘油、山梨糖醇液體或HSH。
c)所有的活性劑均在涂層中，占產(chǎn)品的33％。
在上述口香糖芯中所用的高效甜味劑是阿斯巴甜。然而，其它的高效甜味劑例如天胺甜精、乙酰舒泛K、乙酰舒泛鹽、環(huán)磺酸和其鹽、糖精和其鹽、新甜精、三氯半乳蔗糖、祝馬丁、莫尼林、二氫查耳酮、卡哈苡苷、甘草甜素和其組合可以用于具有調(diào)節(jié)甜味劑含量的任何實(shí)施例。
Lycasin牌產(chǎn)品和其它多元醇例如麥芽糖醇、赤蘚醇、木糖醇、乳糖醇和氫化異麥芽糖也可以以不同含量用于口香糖芯。不同的甘油或山梨糖醇液體可以調(diào)節(jié)質(zhì)地?？谙闾切镜奶鹞兑部梢酝ㄟ^(guò)不同含量的高效甜味劑調(diào)節(jié)。
鹽酸偽麻黃堿可以與木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、氫化異麥芽糖和赤蘚醇用于無(wú)糖涂層。下表提供了木糖涂層的配方表15(干重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例100 實(shí)施例101 實(shí)施例102 實(shí)施例103 實(shí)施例104 實(shí)施例105木糖醇 92.8 91.4 87.7 88.1 88.9 85.8阿拉伯樹(shù)膠4.0 6.0 7.0 8.5 8.5 10.0風(fēng)味劑 0.5 0.5 0.7 0.7 0.9 0.5二氧化鈦 0.5 0.9 - 0.5 0.5**0.5**滑石 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1蠟0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1色素*- - 1.4 - - -鹽酸偽 2.0 1.0 3.0a)2.0 1.0 3.0a)麻黃堿*色淀染料分散進(jìn)木糖醇溶液**碳酸鈣代替二氧化鈦a)所有的活性劑在口香糖涂層中，占口香糖產(chǎn)品的33％。
通過(guò)將木糖醇/阿拉伯樹(shù)膠溶液進(jìn)行多次涂敷并進(jìn)行空氣干燥，采用上述配方對(duì)顆粒進(jìn)行涂敷。色素或增白劑也混合進(jìn)溶液中。鹽酸偽麻黃堿可以溶于水或風(fēng)味劑中，并添加進(jìn)涂層中，或與熱糖漿混合，并用于涂敷的早期或用于整個(gè)涂敷過(guò)程。在顆粒被涂敷和干燥之后，添加滑石和蠟進(jìn)行拋光。
基于山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、赤蘚醇和氫化異麥芽糖、阿拉伯樹(shù)膠的涂料配方可以用作粘合劑和成膜劑，且結(jié)晶改性劑有助于涂層。一般，只使用純糖漿，這些多元醇是很難以涂敷的，但借助于合適的技術(shù)，可以制成良好的光滑硬殼。然而，優(yōu)選在顆粒變得很粘之前添加干料，以加快干燥過(guò)程?？梢允褂孟率雠浞奖?6(干重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例106 實(shí)施例107 實(shí)施例108 實(shí)施例109 實(shí)施例110 實(shí)施例111麥芽糖醇 94.8 93.9 89.1 84.8 75.1 66.5麥芽糖醇粉- - - 10.0 20.0 25.0阿拉伯樹(shù)膠2.0 4.0 6.0 2.0 3.0 4.0風(fēng)味劑 0.5 0.4 0.7 0.5 0.3 0.7二氧化鈦 0.5 0.5 1.0 0.5 0.4 0.6滑石 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1蠟0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1鹽酸偽 2.0 1.0 3.0a)2.0 1.0 3.0a)麻黃堿a)所有的活性劑在口香糖涂層中，占口香糖產(chǎn)品的33％。
麥芽糖醇粉在涂敷早期以干料形式使用。木糖醇、阿拉伯樹(shù)膠和增白劑混合成糖漿，并對(duì)顆粒涂敷。在所有涂層涂敷和干燥之后，添加滑石和蠟進(jìn)行拋光。鹽酸偽麻黃堿可以前述木糖醇涂層同樣的方式進(jìn)行涂敷，或可以與干料預(yù)混合。
以類似的方式，具有山梨糖醇、乳糖醇和氫化異麥芽糖的涂層，可以表16中涂層配方制備，其中用任意一個(gè)其它多元醇代替麥芽糖醇，且用多元醇粉代替麥芽糖醇粉。象麥芽糖醇一樣，在涂敷和干燥期間，其它多元醇可能變粘，這樣可能需要干粉料，用以提供合適的干燥。在涂敷過(guò)程的后期，幾乎不用阿拉伯樹(shù)膠，且使用更純的多元醇糖漿來(lái)提供光滑的表面。另外，在涂敷過(guò)程的早期，只使用干料。
除了干料與特定的多元醇，可以向干料添加其它的成分，以幫助吸收水分。這些物料可以是惰性的例如滑石、碳酸鈣、碳酸鎂、淀粉、例如阿拉伯半乳聚糖、塔哈樹(shù)膠、阿拉伯樹(shù)膠的樹(shù)膠或其它吸水物料。另外，粉狀甜味劑或風(fēng)味劑可以與干料，并與活性藥物一起添加。
一些多元醇例如山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、赤蘚醇或氫化異麥芽糖與糖或木糖醇相比，甜度不夠，這樣可以向涂層中加入高效甜味劑，例如阿斯巴甜、乙酰舒泛K、乙酰舒泛鹽、環(huán)磺酸和其鹽、糖精和其鹽、天胺甜精、三氯半乳蔗糖、祝馬丁、莫尼林、二氫查耳酮、甘草甜素、新甜精和其組合。如果涂敷熱糖漿，熱量將削弱甜度，這樣只可以使用穩(wěn)定的甜味劑。一般，高效甜味劑與多元醇/阿拉伯樹(shù)膠溶液一起添加，以獲得涂層中均勻的分布。
液體風(fēng)味劑的添加一般不貫穿整個(gè)涂敷期間，在該過(guò)程的特定點(diǎn)添加。當(dāng)添加風(fēng)味劑時(shí)，較少的空氣用來(lái)干燥，直至風(fēng)味劑涂層被再次涂敷并干燥。風(fēng)味劑可以是各種的綠薄荷、胡椒薄荷、冬綠樹(shù)、肉桂和水果風(fēng)味劑，以產(chǎn)生出多種風(fēng)味的口香糖。
一些典型的糖型口香糖芯的配方列于表17，其中氯化十六烷基吡啶(CPC)可以作為活性藥物添加。該藥物可以用作口腔抗菌劑，以減少口臭或降低口腔細(xì)菌。這些配方制品提供了1.5g的糖塊，含5mg的CPC或0.33％的CPC?？谙闾切究梢曰虿豢梢院蠧PC，其被包封以控制釋放。
表17(重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例112 實(shí)施例113 實(shí)施例114 實(shí)施例115 實(shí)施例116 實(shí)施例117糖52.0 48.67 47.5 44.0 40.67 38.5膠基 26.0 30.0 35.0 26.0 30.0 35.0玉米糖漿 20.0 19.0 15.0 18.0 17.0 14.0甘油 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0胡椒薄荷香精 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0一水合葡萄糖 - - - 10.0 10.0 10.0活性CPC -a)0.33 0.5 -a)0.33 0.5a)所有的活性劑在口香糖涂層中，占口香糖產(chǎn)品的33％。
具有或不具有CPC的口香糖芯也可以類似于其它低、中和高水分含量的制品的方式制備。采用較高含量的膠基，相應(yīng)地降低了其它成分。而且其它糖和多元醇可以用于口香糖芯中。氯化十六烷基吡啶可以只添加進(jìn)口香糖芯，或添加進(jìn)口香糖涂層，而更多添加進(jìn)糖芯，或添加進(jìn)糖芯和涂層中。
基于多種顆?？谙闾侵破?，CPC可以用于涂層配方中。下述表18顯示了一些糖和葡萄糖型配方
表18(干重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例118 實(shí)施例119 實(shí)施例120 實(shí)施例121 實(shí)施例122 實(shí)施例123糖 96.6 95.07 93.1 96.4 94.77 92.6阿拉伯樹(shù)膠 2.0 3.0 4.0 2.0 3.0 4.0二氧化鈦 0.5 1.0 1.0 - - -碳酸鈣 - - - 0.5 1.0 2.0風(fēng)味劑 0.3 0.5 0.8 0.5 0.8 0.3蠟 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1CPC 0.5 0.33 1.0a)0.5 0.33 1.0a)表18(續(xù)上)(干重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例124實(shí)施例125實(shí)施例126實(shí)施例127一水合葡萄糖 97.1 95.0796.8793.5阿拉伯樹(shù)膠 1.5 3.0 1.5 3.0二氧化鈦0.5 1.0 --碳酸鈣 --1.0 2.0風(fēng)味劑 0.3 0.5 0.2 0.4蠟 0.1 0.1 0.1 0.1CPC 0.5 0.33 0.33 1.0a)a)所有的活性劑均在涂層中，占產(chǎn)品的33％。
通過(guò)將糖和阿拉伯樹(shù)膠溶于沸水中，制成約75％的固形物的糖漿，且二氧化鈦或碳酸鈣懸浮在糖漿中，由此糖漿制成上述制品。CPC可以被溶于水中，并不與熱糖漿混合，但添加進(jìn)涂層間，或其可以被添加進(jìn)熱糖漿中，且用于涂敷的早期階段或用于整個(gè)涂敷過(guò)程。風(fēng)味劑沒(méi)有與熱糖漿混合，但以低含量與一種或多種涂料一起添加。CPC可以與風(fēng)味劑預(yù)先混合。在最后的涂料涂敷和干燥之后，涂敷蠟進(jìn)行拋光光滑。
上述方法提供了一硬殼涂層。通常使用作為干料的糖粉或一水合葡萄糖。這帶來(lái)了一些較軟的涂層。可以使用干料構(gòu)成涂層，但接著用純糖漿結(jié)束涂敷，得到一硬殼。CPC可以干粉的形式與干料添加到涂層。表19提供了這些類型的配方。
表19(干重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例128 實(shí)施例129 實(shí)施例130 實(shí)施例131 實(shí)施例132 實(shí)施例133糖 77.17 80.4 - -87.17 -一水合葡萄糖 - - 77.17 85.3 - 86.1糖粉*20.0 15.0 - -- -葡萄糖粉*- - 20.0 10.0 - -阿拉伯樹(shù)膠粉 2.0 3.0 2.0 3.0 8.08.0阿拉伯 - - - -4.04.0樹(shù)膠溶液風(fēng)味劑 0.4 0.5 0.4 0.6 0.40.8蠟 0.1 0.1 0.1 0.1 0.10.1CPC 0.33 1.0a)0.33 1.0a)0.33 1.0a)*可以使用粉和/或結(jié)晶糖。
a)所有的活性劑均在涂層中，占產(chǎn)品的33％。
在實(shí)施例128-131中，阿拉伯樹(shù)膠粉被混合進(jìn)糖漿中。在實(shí)施例132和133中，在涂敷的第一階段阿拉伯樹(shù)膠溶液被涂敷之后，阿拉伯樹(shù)膠粉干混進(jìn)來(lái)，接著形成糖溶液或葡萄糖溶液的硬殼涂層。
氯化十六烷基吡啶也可以用于無(wú)糖口香糖芯的涂層中。象糖型口香糖芯，膠基與涂敷到芯的涂層的量成正比增長(zhǎng)。具有或不具有氯化十六烷基吡啶的低和高水分口香糖的制品類似其它制品可以被用來(lái)制成口香糖芯。一般，膠基的含量可以增加到30-46％，而其它成分成比例地降低。一些典型的口香糖配方列于表20。
表20(重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例134 實(shí)施例135 實(shí)施例136 實(shí)施例137 實(shí)施例138 實(shí)施例139 實(shí)施例140膠基 35.0 35.0 30.0 30.0 30.0 40.0 50.0碳酸鈣 - - 5.0 10.0 15.0 - -山梨糖醇43.3 44.97 45.8 40.3 44.4741.2 25.84甘露糖醇10.0 10.0 5.0 10.0 -8.010.0甘油 - 8.0 2.0 - 8.0 2.02.0山梨糖醇10.0 - 10.0 8.0-6.0a)10.0a)液體風(fēng)味劑 1.5 1.5 1.5 1.52.0 2.01.3高效甜味劑 0.2 0.2 0.2 0.20.2 0.30.2CPCb)-c)0.33 0.5 -c)0.33 0.50.66a)Lycasin牌氫化淀粉水解產(chǎn)物代替山梨糖醇液體b)該物料可以溶于水、甘油、山梨糖醇液體或HSH。
c)所有的活性劑均在涂層中，占產(chǎn)品的33％。
在上述口香糖芯中所用的高效甜味劑是阿斯巴甜。然而，其它的高效甜味劑例如天胺甜精、乙酰舒泛K、乙酰舒泛鹽、環(huán)磺酸和其鹽、糖精和其鹽、新甜精、三氯半乳蔗糖、祝馬丁、莫尼林、二氫查耳酮、卡哈苡苷、甘草甜素和其組合可以用于具有調(diào)節(jié)甜味劑含量的任何實(shí)施例。
Lycasin牌產(chǎn)品和其它多元醇例如麥芽糖醇、木糖醇、赤蘚醇、乳糖醇和氫化異麥芽糖也可以以不同含量用于口香糖芯。通過(guò)變化甘油或山梨糖醇液體可以調(diào)節(jié)質(zhì)地。口香糖芯的甜味也可以通過(guò)不同含量的高效甜味劑調(diào)節(jié)。
氯化十六烷基吡啶可以與木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、氫化異麥芽糖和赤蘚醇用于無(wú)糖涂層。下表提供了木糖醇涂層的配方表21(干重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例141 實(shí)施例142 實(shí)施例143 實(shí)施例144 實(shí)施例145 實(shí)施例146木糖醇 94.3 92.07 89.7 89.6 89.57 87.8阿拉伯樹(shù)膠 4.0 6.0 7.0 8.5 8.5 10.0風(fēng)味劑 0.5 0.5 0.7 0.7 0.9 0.5二氧化鈦 0.5 0.9 - 0.5 0.5**0.5**滑石0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1蠟 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1色素*- - 1.4 - - -CPC 0.5 0.33 1.0a)0.5 0.33 1.0a)*分散在木糖醇溶液中的色淀染料**碳酸鈣代替二氧化鈦a)所有的活性劑在口香糖涂層中，占口香糖產(chǎn)品的33％。
通過(guò)將木糖醇/阿拉伯樹(shù)膠溶液進(jìn)行多次涂敷并進(jìn)行空氣干燥，采用上述配方對(duì)顆粒進(jìn)行涂敷。色素或增白劑也混合進(jìn)溶液中。CPC可以溶于水或風(fēng)味劑中，并添加進(jìn)涂層中，或與熱糖漿混合，并用于涂敷的早期或用于整個(gè)涂敷過(guò)程。CPC也可以風(fēng)味劑混合用于涂層。在顆粒被涂敷和干燥之后，添加滑石和蠟進(jìn)行拋光。
基于山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、赤蘚醇和氫化異麥芽糖、阿拉伯樹(shù)膠的涂料配方可以用作粘合劑和成膜劑，且結(jié)晶改性劑有助于涂層。一般，只使用純糖漿，這些多元醇是很難以涂敷的，但借助于合適的技術(shù)，可以制成良好的光滑硬殼。然而，優(yōu)選在顆粒變得很粘之前添加干料，以加快干燥過(guò)程。可以使用下述配方表22(干重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例147 實(shí)施例148 實(shí)施例149 實(shí)施例150 實(shí)施例151 實(shí)施例152麥芽糖醇 96.3 94.57 91.1 86.3 75.77 68.5麥芽糖醇粉-- - 10.0 20.0 25.0阿拉伯半乳2.0 4.0 6.0 2.0 3.0 4.0聚糖風(fēng)味劑 0.5 0.4 0.7 0.5 0.3 0.7二氧化鈦 0.5 0.5 1.0 0.5 0.4 0.6滑石 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1蠟0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1氯化十六烷0.5 0.33 1.0a)0.5 0.33 1.0a)基吡啶a)所有的活性劑在口香糖涂層中，占口香糖產(chǎn)品的33％。
麥芽糖醇粉在涂敷早期以干料形式使用。木糖醇、阿拉伯樹(shù)膠和增白劑混合成糖漿，并對(duì)顆粒涂敷。在所有涂層涂敷和干燥之后，添加滑石和蠟進(jìn)行拋光。氯化十六烷基吡啶可以前述木糖醇涂層同樣的方式進(jìn)行涂敷，或可以與干料預(yù)混合。
以類似的方式，具有山梨糖醇、乳糖醇和氫化異麥芽糖的涂層，可以表22中涂層配方制備，其中用任意一個(gè)其它多元醇代替麥芽糖醇，且用多元醇粉代替麥芽糖醇粉。象麥芽糖醇一樣，在涂敷和干燥期間，其它多元醇可以變粘，這樣可能需要干粉料，用以提供合適的干燥。在涂敷過(guò)程的后期，幾乎不用阿拉伯樹(shù)膠，且使用更純的多元醇糖漿來(lái)提供光滑的表面。另外，在涂敷過(guò)程的早期，只使用干料。
除了干料與特定的多元醇，可以向干料添加其它的成分，以幫助吸收水分。這些物料可以是惰性的例如滑石、碳酸鈣、碳酸鎂、淀粉、例如阿拉伯半乳聚糖、塔哈樹(shù)膠、阿拉伯樹(shù)膠的樹(shù)膠或其它吸水物料。另外，粉狀甜味劑或風(fēng)味劑可以與干料一起添加。
一些多元醇例如山梨糖醇、麥芽糖醇、赤蘚醇、乳糖醇或氫化異麥芽糖與糖或木糖醇相比，甜度不夠，這樣可以向涂層中加入高效甜味劑，例如阿斯巴甜、乙酰舒泛K、乙酰舒泛鹽、環(huán)磺酸和其鹽、糖精和其鹽、天胺甜精、三氯半乳蔗糖、祝馬丁、莫尼林、二氫查耳酮、甘草甜素、新甜精和其組合。如果涂敷熱糖漿，熱量削弱了甜度，這樣只可以使用穩(wěn)定的甜味劑。一般，高效甜味劑與多元醇/阿拉伯樹(shù)膠溶液一起添加，以獲得涂層中均勻的分布。
液體風(fēng)味劑的添加一般不貫穿整個(gè)涂敷期間，在該過(guò)程的特定點(diǎn)添加。當(dāng)添加風(fēng)味劑時(shí)，較少的空氣用來(lái)干燥，直至風(fēng)味劑涂層被下一次涂敷并干燥。風(fēng)味劑可以是各種的綠薄荷、胡椒薄荷、冬綠樹(shù)、肉桂和水果風(fēng)味劑，以產(chǎn)生出多種風(fēng)味的口香糖制品。
一些典型的糖型口香糖芯的配方列于表23，其中酮洛芬可以作為活性藥物添加。酮洛芬是一種止痛藥，以減少發(fā)炎和疼痛。這些配方制品提供了1.5g的糖塊，含12.5mg的酮洛芬或總口香糖制品0.83％的酮洛芬?？谙闾切究梢曰虿豢梢院邪獾?，或控制釋放量的酮洛芬。
表23(重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例153 實(shí)施例154 實(shí)施例155 實(shí)施例156 實(shí)施例157 實(shí)施例158糖 52.0 48.1746.75 44.0 40.17 37.75膠基 26.0 30.0 35.026.0 30.0 35.0玉米糖漿 20.0 19.0 15.018.0 17.0 14.0甘油 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.00薄荷香精 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.00一水合--- 10.0 10.0 10.0葡萄糖酮洛芬-a)0.83 1.25-a)0.83 1.25a)所有的活性劑在口香糖涂層中，占口香糖產(chǎn)品的33％。
具有或不具有酮洛芬的口香糖芯也可以類似于其它低、中和高水分含量的制品的方式制備。采用較高含量的膠基，相應(yīng)地降低了其它成分。而且其它糖和多元醇可以用于口香糖芯中。酮洛芬可以只添加進(jìn)口香糖芯，或添加進(jìn)口香糖涂層，而沒(méi)有添加進(jìn)糖芯，或添加進(jìn)糖芯和涂層中。
基于多種顆粒口香糖制品，酮洛芬可以用于涂層配方中。下述表18顯示了一些糖和葡萄糖型配方
表24(干重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例159 實(shí)施例160 實(shí)施例161 實(shí)施例162 實(shí)施例163 實(shí)施例164糖96.1 94.57 91.695.994.2791.1阿拉伯樹(shù)膠2.0 3.0 4.0 2.0 3.0 4.0二氧化鈦 0.5 1.0 1.0 - --碳酸鈣 - - - 0.5 1.0 2.0風(fēng)味劑 0.3 0.5 0.8 0.5 0.8 0.3蠟0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1酮洛芬 1.0 0.83 2.5a)1.0 0.83 2.5a)表24(續(xù)上)(干重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例165實(shí)施例166實(shí)施例167實(shí)施例168一水合葡萄糖96.6 94.5796.3792.0阿拉伯樹(shù)膠 1.5 3.0 1.5 3.0二氧化鈦 0.5 1.0 --碳酸鈣 --1.0 2.0風(fēng)味劑 0.3 0.5 0.2 0.4蠟 0.1 0.1 0.1 0.1酮洛芬 1.0 0.83 0.83 2.5a)a)所有的活性劑均在涂層中，占產(chǎn)品的33％。
通過(guò)將糖和阿拉伯樹(shù)膠溶于沸水中，制成約75％的固形物的糖漿，且二氧化鈦或碳酸鈣懸浮在糖漿中，由此糖漿制成上述制品。酮洛芬可以被溶于水中，并不與熱糖漿混合，但添加進(jìn)涂層間，或其可以被添加進(jìn)熱糖漿中，且用于涂敷的早期階段或用于整個(gè)涂敷過(guò)程。風(fēng)味劑沒(méi)有與熱糖漿混合，但以低含量與一種或多種涂料一起添加。酮洛芬可以與風(fēng)味劑預(yù)混合。在最后的涂料涂敷和干燥之后，涂敷蠟以進(jìn)行光滑拋光。
上述方法提供了一硬殼涂層。通常使用作為干料的糖粉或一水合葡萄糖。這帶來(lái)了較軟一些的涂層?？梢允褂酶闪蠘?gòu)成涂層，但接著用純糖漿結(jié)束涂敷，得到一硬殼。表25提供了這些類型的配方。
表25(干重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例169 實(shí)施例170 實(shí)施例171 實(shí)施例172 實(shí)施例173 實(shí)施例174糖 76.67 78.9 - - 86.67 -一水合 - - 76.67 83.8 - 84.6葡萄糖糖粉*20.0 15.0 - - - -葡萄糖粉*- - 20.0 10.0 - -阿拉伯 2.0 3.0 2.0 3.0 8.0 8.0樹(shù)膠粉阿拉伯 - - - - 4.0 4.0樹(shù)膠溶液風(fēng)味劑 0.4 0.5 0.4 0.6 0.4 0.8蠟 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1酮洛芬 0.83 2.5a)0.83 2.5a)0.83 2.5a)*可以使用粉和/或結(jié)晶糖。
a)所有的活性劑均在涂層中，占產(chǎn)品的33％。
在實(shí)施例169-172中，阿拉伯樹(shù)膠粉被混合進(jìn)糖漿中。在實(shí)施例173和174中，在涂敷的第一階段阿拉伯樹(shù)膠溶液被涂敷之后，阿拉伯樹(shù)膠粉干混進(jìn)來(lái)，接著形成糖溶液或葡萄糖溶液的硬殼涂層。
酮洛芬也可以用于無(wú)糖口香糖芯的涂層中。象糖型口香糖芯，膠基與涂敷到芯的涂層的量成正比增長(zhǎng)。具有或不具有酮洛芬的低和高水分口香糖的制品可以被用來(lái)制成口香糖芯。一般，膠基的量可以增加到30-46％，而其它成分成比例地降低。一些典型的口香糖配方列于表26。
表26(重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例175 實(shí)施例176 實(shí)施例177 實(shí)施例178 實(shí)施例179 實(shí)施例180 實(shí)施例181膠基35.0 35.0 30.0 30.0 30.0 40.0 50.0碳酸鈣 - - 5.0 10.0 15.0 - -山梨糖醇 43.3 44.47 45.05 40.3 43.97 40.45 24.83甘露糖醇 10.0 10.0 5.0 10.0 - 8.0 10.0甘油- 8.0 2.0 -8.0 2.0 2.0山梨糖醇 10.0 - 10.0 8.0 - 6.0a)10.0a)液體風(fēng)味劑 1.51.5 1.5 1.5 2.0 2.0 1.3高效甜味劑 0.20.2 0.2 0.2 0.2 0.3 0.2酮基-c)0.83 1.25 -c)0.83 1.25 1.67布洛芬b)a)Lycasin牌氫化淀粉水解產(chǎn)物代替山梨糖醇液體b)該物料可以溶于水、甘油、山梨糖醇液體、HSH或風(fēng)味劑。
c)所有的活性劑均在涂層中，占產(chǎn)品的33％。
在上述口香糖芯中所用的高效甜味劑是阿斯巴甜。然而，其它的高效甜味劑例如天胺甜精、乙酰舒泛K、乙酰舒泛鹽、環(huán)磺酸和其鹽、糖精和其鹽、新甜精、三氯半乳蔗糖、祝馬丁、莫尼林、二氫查耳酮、卡哈苡昔、甘草甜素和其組合可以用于具有調(diào)節(jié)甜味劑含量的任何實(shí)施例。
Lycasin牌產(chǎn)品和其它多元醇例如麥芽糖醇、木糖醇、乳糖醇和氫化異麥芽糖也可以以不同含量用于口香糖芯。通過(guò)改變甘油或山梨糖醇液體可以調(diào)節(jié)質(zhì)地?？谙闾切镜奶鹞兑部梢酝ㄟ^(guò)不同含量的高效甜味劑調(diào)節(jié)。
酮洛芬可以與木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、氫化異麥芽糖和赤蘚醇用于無(wú)糖涂層。下表提供了木糖醇涂層的配方表27(干重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例182 實(shí)施例183 實(shí)施例184 實(shí)施例185 實(shí)施例186 實(shí)施例187木糖醇 93.8 91.57 88.2 89.1 89.07 86.3阿拉伯樹(shù)膠4.0 6.07.0 8.5 8.5 10.0風(fēng)味劑 0.5 0.50.7 0.7 0.9 0.5二氧化鈦 0.5 0.9- 0.5 0.5**0.5**滑石 0.1 0.10.1 0.1 0.1 0.1蠟0.1 0.10.1 0.1 0.1 0.1色素*- - 1.4 - - -酮洛芬 1.0 0.83 2.5a)1.0 0.83 2.5a)*色淀染料分散進(jìn)入木糖醇溶液**碳酸鈣代替二氧化鈦a)所有的活性劑在口香糖涂層中，是口香糖產(chǎn)品的33％。
通過(guò)將木糖醇/阿拉伯樹(shù)膠溶液進(jìn)行多次涂敷并進(jìn)行空氣干燥，采用上述配方對(duì)顆粒進(jìn)行涂敷。色素或增白劑也混合進(jìn)溶液中。在顆粒被涂敷和干燥之后，添加滑石和蠟以進(jìn)行拋光。酮洛芬可以溶于水或風(fēng)味劑中，并添加進(jìn)涂層中，或與熱糖漿混合，并用于涂敷的早期或用于整個(gè)涂敷過(guò)程。
基于山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、赤蘚醇和氫化異麥芽糖、阿拉伯樹(shù)膠的涂料配方可以用作粘合劑和成膜劑，且結(jié)晶改性劑有助于涂層。一般，只使用純糖漿，這些多元醇更是難以涂敷的，但借助于合適的技術(shù)，可以制成良好的光滑硬殼。然而，優(yōu)選在顆粒變得很粘之前添加干料，以加快干燥過(guò)程。可以使用下述配方表28(干重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例188 實(shí)施例189 實(shí)施例190 實(shí)施例191 實(shí)施例192 實(shí)施例193麥芽糖醇 95.8 94.07 89.6 85.8 75.27 67.0麥芽糖醇粉 - - - 10.0 20.0 25.0阿拉伯樹(shù)膠 2.0 4.0 6.0 2.0 3.0 4.0風(fēng)味劑 0.5 0.4 0.7 0.5 0.3 0.7二氧化鈦 0.5 0.5 1.0 0.5 0.4 0.6滑石0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1蠟 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1酮洛芬 1.0 0.83 2.5a)1.0 0.83 2.5a)a)所有的活性劑在口香糖涂層中，占口香糖產(chǎn)品的33％。
麥芽糖醇粉在涂敷早期以干料形式使用。麥芽糖醇、阿拉伯樹(shù)膠和增白劑混合成糖漿，并對(duì)顆粒涂敷。在所有涂層涂敷和干燥之后，添加滑石和蠟以進(jìn)行拋光。酮洛芬可以前述木糖醇涂層同樣的方式進(jìn)行涂敷，或可以與干料預(yù)混合并添加進(jìn)涂層。
以類似的方式，具有山梨糖醇、乳糖醇和氫化異麥芽糖的涂層，可以表28中涂層配方制備，其中用任意一個(gè)其它多元醇代替麥芽糖醇，且用多元醇粉代替麥芽糖醇粉。象麥芽糖醇一樣，在涂敷和干燥期間，其它多元醇可以變粘，這樣可能需要干粉料，用以提供合適的干燥。在涂敷過(guò)程的后期，幾乎不用阿拉伯樹(shù)膠，且使用更純的多元醇糖漿來(lái)提供光滑的表面。另外，在涂敷過(guò)程的早期，只使用干料。
除了干料與特定的多元醇，可以向干料添加其它的成分，以幫助吸收水分。這些物料可以是惰性的例如滑石、碳酸鈣、碳酸鎂、淀粉、例如阿拉伯半乳聚糖、塔哈樹(shù)膠、阿拉伯樹(shù)膠的樹(shù)膠或其它吸水物料。另外，粉狀甜味劑或風(fēng)味劑可以與干料一起添加。
一些多元醇例如山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、赤蘚醇或氫化異麥芽糖與糖或木糖醇相比，甜度不夠，這樣可以向涂層中加入高效甜味劑，例如阿斯巴甜、乙酰舒泛K、乙酰舒泛鹽、環(huán)磺酸和其鹽、糖精和其鹽、天胺甜精、三氯半乳蔗糖、祝馬丁、莫尼林、二氫查耳酮、甘草甜素、新甜精和其組合。如果涂敷熱糖漿，熱量將削弱甜度，這樣只可以使用穩(wěn)定的甜味劑。一般，高效甜味劑與多元醇/阿拉伯樹(shù)膠溶液一起添加，以獲得涂層中均勻的分布。
一些典型的糖型口香糖芯的配方列于表29，其中氫溴酸美沙芬可以作為活性藥物添加。該物質(zhì)是一種鎮(zhèn)咳藥，用于減緩咳嗽。這些配方制品提供了1.5g的糖塊，含15mg的氫溴酸美沙芬或占口香糖1.0％的氫溴酸美沙芬?？谙闾切究梢曰虿豢梢院袣滗逅崦郎撤?。
表29(重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例194 實(shí)施例195 實(shí)施例196 實(shí)施例197 實(shí)施例198 實(shí)施例199糖 52.0 48.0 46.5 44.0 40.0 37.5膠基 26.0 30.0 35.0 26.0 30.0 35.0玉米糖漿 20.0 19.0 15.0 18.0 17.0 14.0甘油 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0胡椒薄荷香精 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0一水合- - - 10.0 10.0 10.0葡萄糖氫溴酸-a)1.0 1.5 -a)1.0 1.5美沙芬a)所有的活性劑在口香糖涂層中，占口香糖產(chǎn)品的33％。
具有或不具有氫溴酸美沙芬的口香糖芯也可以類似于其它低、中和高水分含量的制品的方式制備。采用較高含量的膠基，相應(yīng)地降低了其它成分。而且其它糖和多元醇可以用于口香糖芯中。氫溴酸美沙芬可以只添加進(jìn)口香糖芯，或添加進(jìn)口香糖涂層，而沒(méi)有添加進(jìn)糖芯，或添加進(jìn)糖芯和涂層中。
基于多種顆粒口香糖制品，氫溴酸美沙芬可以用于涂層配方中。下述表30顯示了一些糖和葡萄糖型配方表30(干重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例200 實(shí)施例201 實(shí)施例202 實(shí)施例203 實(shí)施例204 實(shí)施例205糖95.1 94.4 91.1 94.9 94.1 90.6阿拉伯樹(shù)膠2.03.0 4.0 2.0 3.0 4.0二氧化鈦 0.51.0 1.0 - - -碳酸鈣 - - - 0.5 1.0 2.0風(fēng)味劑 0.30.5 0.8 0.5 0.8 0.3蠟0.10.1 0.1 0.1 0.1 0.1氫溴酸 2.01.0 3.0a)2.0 1.0 3.0a)美沙芬表30(續(xù)上)(干重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例206實(shí)施例207實(shí)施例208實(shí)施例209一水合葡萄糖 95.6 94.4 96.2 91.5阿拉伯樹(shù)膠 1.5 3.0 1.5 3.0二氧化鈦 0.5 1.0 --碳酸鈣--1.0 2.0風(fēng)味劑0.3 0.5 0.2 0.4蠟 0.1 0.1 0.1 0.1氫溴酸美沙芬 2.0 1.0 1.0 3.0a)a)所有的活性劑均在涂層中，占產(chǎn)品的33％。
通過(guò)將糖和阿拉伯樹(shù)膠溶于沸水中，制成約75％的固形物的糖漿，且二氧化鈦或碳酸鈣懸浮在糖漿中，由此糖漿制成上述制品。氫溴酸美沙芬可以被溶于水中，并不與熱糖漿混合，但添加進(jìn)涂層間，或其可以被添加進(jìn)熱糖漿中，且用于涂敷的早期階段或用于整個(gè)涂敷過(guò)程。風(fēng)味劑沒(méi)有與熱糖漿混合，但以低含量與一種或多種涂料一起添加。氫溴酸美沙芬可以與風(fēng)味劑預(yù)混合。在最后的涂料涂敷和干燥之后，涂敷蠟以得到光滑的拋光外殼。
上述方法提供了一硬殼涂層。通常使用作為干料的糖粉或一水合葡萄糖。這帶來(lái)了較軟一些的涂層。可以使用干料構(gòu)成涂層，但接著用純糖漿結(jié)束涂敷，得到一硬殼。氫溴酸美沙芬可加入所述的干料中。表31提供了這些類型的配方。
表31(干重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例210 實(shí)施例211 實(shí)施例212 實(shí)施例213 實(shí)施例214 實(shí)施例215糖76.5 78.4 - - 86.5 -一水合葡萄糖 - -76.5 83.3 - 84.1糖粉*20.0 15.0 - - - -葡萄糖粉*- -20.0 10.0 - -阿拉伯樹(shù)膠粉 2.03.0 2.0 3.0 8.0 8.0阿拉伯樹(shù)膠溶 - -- - 4.0 4.0液風(fēng)味劑 0.40.5 0.4 0.6 0.4 0.8蠟0.10.1 0.1 0.1 0.1 0.1氫溴酸美沙芬 1.03.0a)1.0 3.0a)1.0 3.0a)*可以使用粉和/或結(jié)晶糖。
a)所有的活性劑均在涂層中，占產(chǎn)品的33％。
在實(shí)施例210-213中，阿拉伯樹(shù)膠粉被混合進(jìn)糖漿中。在實(shí)施例214和215中，在涂敷的第一階段阿拉伯樹(shù)膠溶液被涂敷之后，阿拉伯樹(shù)膠粉干混進(jìn)來(lái)，接著形成糖溶液或葡萄糖溶液的硬殼涂層。
氫溴酸美沙芬也可以用于無(wú)糖口香糖芯的涂層中。象糖型口香糖芯，膠基與涂敷到芯的涂層的量成正比增長(zhǎng)。具有或不具有氫溴酸美沙芬的低和高水分口香糖的制品可以被用來(lái)制成口香糖芯。一般，膠基的量可以增加到30-46％，而其它成分成比例地降低。一些典型的口香糖配方列于表32。
表32(重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例216 實(shí)施例217 實(shí)施例218 實(shí)施例219 實(shí)施例220 實(shí)施例221 實(shí)施例222膠基 35.0 35.0 30.0 30.0 30.0 40.0 50.0碳酸鈣- - 5.010.0 15.0 - -山梨糖醇 43.3 44.3 43.3 40.3 43.8 38.7 24.5甘露糖醇 10.0 10.0 5.010.0 -8.0 10.0甘油 - 8.0 2.0- 8.0 2.0 2.0山梨糖醇 10.0 - 10.0 8.0 -6.0a)10.0a)液體風(fēng)味劑1.5 1.5 1.51.5 2.0 2.0 1.3高效 0.2 0.2 0.20.2 0.2 0.3 0.2甜味劑氫溴酸-c)1.0 3.0-c)1.0 3.0 2.0美沙芬b)a)Lycasin牌氫化淀粉水解產(chǎn)物代替山梨糖醇液體b)該物料可以溶于水、甘油、山梨糖醇液體、HSH或風(fēng)味劑。
c)所有的活性劑均在涂層中，占產(chǎn)品的33％。
在上述口香糖芯中所用的高效甜味劑是阿斯巴甜。然而，其它的高效甜味劑例如天胺甜精、乙酰舒泛K、乙酰舒泛鹽、環(huán)磺酸和其鹽、糖精和其鹽、新甜精、三氯半乳蔗糖、祝馬丁、莫尼林、二氫查耳酮、卡哈苡苷、甘草甜素和其組合可以用于具有調(diào)節(jié)甜味劑含量的任何實(shí)施例。
Lycasin牌產(chǎn)品和其它多元醇例如麥芽糖醇、木糖醇、乳糖醇和氫化異麥芽糖也可以以不同含量用于口香糖芯。通過(guò)改變甘油或山梨糖醇液體可以調(diào)節(jié)質(zhì)地?？谙闾切镜奶鹞兑部梢酝ㄟ^(guò)不同含量的高效甜味劑調(diào)節(jié)。
氫溴酸美沙芬可以與木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、氫化異麥芽糖和赤蘚醇用于無(wú)糖涂層。下表提供了木糖醇涂層的配方表33(干重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例223 實(shí)施例224 實(shí)施例225 實(shí)施例226 實(shí)施例227 實(shí)施例228木糖醇 92.8 91.4 87.7 88.1 88.9 85.8阿拉伯樹(shù)膠 4.0 6.07.0 8.5 8.5 10.0風(fēng)味劑 0.5 0.50.7 0.7 0.9 0.5二氧化鈦0.5 0.9- 0.5 0.5**0.5**滑石 0.1 0.10.1 0.1 0.1 0.1蠟 0.1 0.10.1 0.1 0.1 0.1色素*- - 1.4 -- -氫溴酸 2.0 1.03.0a)2.0 1.0 3.0a)美沙芬*色淀染料分散進(jìn)入木糖醇溶液**碳酸鈣代替二氧化鈦a)所有的活性劑在口香糖涂層中，占口香糖產(chǎn)品的33％。
通過(guò)將木糖醇/阿拉伯樹(shù)膠溶液進(jìn)行多次涂敷并進(jìn)行空氣干燥，采用上述配方對(duì)顆粒進(jìn)行涂敷。色素或增白劑也混合進(jìn)溶液中。在顆粒被涂敷和干燥之后，添加滑石和蠟以提供拋光的外殼。氫溴酸美沙芬可以溶于水或風(fēng)味劑中，并添加進(jìn)涂層中，或與熱糖漿混合，并用于涂敷的早期或用于整個(gè)涂敷過(guò)程。
基于山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、赤蘚醇和氫化異麥芽糖、阿拉伯樹(shù)膠的涂料配方可以用作粘合劑和成膜劑，且結(jié)晶改性劑有助于涂層。一般，只使用純糖漿，這些多元醇更是難以涂敷的，但借助于合適的技術(shù)，可以制成良好的光滑硬殼。然而，優(yōu)選在顆粒變得很粘之前添加干料，以加快干燥過(guò)程?？梢允褂孟率雠浞奖?4(干重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例229 實(shí)施例230 實(shí)施例231 實(shí)施例232 實(shí)施例233 實(shí)施例234麥芽糖醇 94.8 93.9 87.1 91.8 85.1 76.5麥芽糖醇粉 - - - 5.0 10.0 15.0阿拉伯樹(shù)膠 2.04.0 6.0 2.0 3.0 4.0風(fēng)味劑 0.50.4 0.7 0.5 0.3 0.7二氧化鈦 0.50.5 1.0 0.5 0.4 0.6滑石0.10.1 0.1 0.1 0.1 0.1蠟 0.10.1 0.1 0.1 0.1 0.1氫溴酸美沙芬2.01.0 3.0a)2.0 1.0 3.0a)a)所有的活性劑在口香糖涂層中，占口香糖產(chǎn)品的33％。
麥芽糖醇粉在涂敷早期以干料形式使用。麥芽糖醇、阿拉伯樹(shù)膠和增白劑混合成糖漿，并對(duì)顆粒涂敷。在所有涂層涂敷和干燥之后，添加滑石和蠟以進(jìn)行拋光。氫溴酸美沙芬可以前述木糖醇涂層同樣的方式進(jìn)行涂敷，或可以與干料預(yù)混合并添加進(jìn)涂層。
以類似的方式，具有山梨糖醇、乳糖醇和氫化異麥芽糖的涂層，可以表34中涂層配方制備，其中用任意一個(gè)其它多元醇代替麥芽糖醇，且用多元醇粉代替麥芽糖醇粉。象麥芽糖醇一樣，在涂敷和干燥期間，其它多元醇可以變粘，這樣可能需要干粉料，用以提供合適的干燥。在涂敷過(guò)程的后期，幾乎不用阿拉伯樹(shù)膠，且使用更純的多元醇糖漿來(lái)提供光滑的表面。另外，在涂敷過(guò)程的早期，只使用干料。
除了干料與特定的多元醇，可以向干料添加其它的成分，以幫助吸收水分。這些物料可以是惰性的例如滑石、碳酸鈣、碳酸鎂、淀粉、例如阿拉伯半乳聚糖、塔哈樹(shù)膠、阿拉伯樹(shù)膠的樹(shù)膠或其它吸水物料。另外，粉狀甜味劑或風(fēng)味劑可以與干料一起添加。
一些多元醇例如山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、赤蘚醇或氫化異麥芽糖與糖或木糖醇相比，甜度不夠，這樣可以向涂層中加入高效甜味劑，例如阿斯巴甜、乙酰舒泛K、乙酰舒泛鹽、環(huán)磺酸和其鹽、糖精和其鹽、天胺甜精、三氯半乳蔗糖、祝馬丁、莫尼林、二氫查耳酮、甘草甜素、新甜精和其組合。如果涂敷熱糖漿，熱量將削弱甜度，這樣只可以使用穩(wěn)定的甜味劑。一般，高效甜味劑與多元醇/阿拉伯樹(shù)膠溶液一起添加，以獲得涂層中均勻的分布。
液體風(fēng)味劑的添加一般不貫穿整個(gè)涂敷期間，在該過(guò)程的特定點(diǎn)添加。當(dāng)添加風(fēng)味劑時(shí)，較少的空氣用來(lái)干燥，直至風(fēng)味劑涂層被下一次涂敷并干燥。風(fēng)味劑可以是各種的綠薄荷、胡椒薄荷、冬綠樹(shù)、肉桂和水果風(fēng)味劑，以產(chǎn)生出多種風(fēng)味的口香糖。
下述口香糖芯作成口香糖顆粒芯，其涂敷用口香糖涂敷配方和工藝實(shí)施例235口香糖芯 ％膠基47.0山梨糖醇39.52液體山梨糖醇7.5風(fēng)味劑 2.36包封的風(fēng)味劑2.0甘油0.75包封的甜味劑0.87100口香糖涂層涂層糖漿1％ 涂層糖漿2％木糖醇 63.0374.35水 11.1413.1540％塔哈樹(shù)膠溶液20.877.96二氧化鈦增白劑 0.37 0.44胡椒薄荷香精*0.81 0.0咖啡因 3.78 4.10100 100.0*風(fēng)味劑在涂敷糖漿的第10次和第15次涂層后分別兩次添加。
原始的芯糖塊重量是0.956g?？谙闾潜煌糠蟮玫降淖罱K糖塊重量是1.46g，得到34.5％的涂層。涂層糖漿1第一次涂敷涂層的60％，使糖塊重量為1.26g。涂敷涂層糖漿2得到最終的糖塊重量。對(duì)5個(gè)糖塊進(jìn)行單塊分析，每一糖塊產(chǎn)生26.1mg咖啡因的重量。對(duì)于兩塊的劑量，咖啡因含量是52.2mg。
該口香糖產(chǎn)品用于咖啡因吸收研究，以比較咖啡因從口香糖和飲料的釋放和吸收攝取。當(dāng)通過(guò)血漿咖啡因測(cè)定，與飲料中同樣含量相比時(shí)，該測(cè)試的結(jié)果顯示出口香糖是咖啡因較快的輸送載體。在通過(guò)口香糖攝入后，與同樣劑量的咖啡因通過(guò)咖啡、可樂(lè)和茶攝入之后相比，測(cè)試對(duì)象的血漿中咖啡因攝取較快。
在口香糖和三種飲料之間的咖啡因攝入的比較，通過(guò)統(tǒng)計(jì)證明，在下述一種或多種參數(shù)方面明顯不同1.對(duì)于口香糖與飲料相比，在攝入咖啡因之后的10至30分鐘內(nèi)，血漿咖啡濃度明顯較大。這種相關(guān)數(shù)表明攝入較快。
2.對(duì)于口香糖與一種或多種飲料(2)相比，血漿吸收速率常數(shù)(A-速率)較大。對(duì)于口香糖與一種或多種飲料(2)相比，血漿吸收半存留期(吸收半存留期)較小。對(duì)于口香糖與一種或多種飲料(2)相比，峰值咖啡因血漿濃度時(shí)間(T-max)較小。
進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究，其中有六個(gè)對(duì)象參與其中，抽取血液，并分離血漿。事先采集血樣，且在預(yù)定的時(shí)間間隔后通過(guò)測(cè)試輸送載體釋放50-55mg的咖啡因。完成5個(gè)不同的研究口香糖(吞咽唾液，G2)，口香糖(咳出唾液，G3)，咖啡(咽下COF)，可樂(lè)(咽下COK)和茶(咽下T)。搜集5ml的血液樣品，并分離、貯存血漿部分，并提取和分析。對(duì)于流體中咖啡因的提取和分析，開(kāi)發(fā)出一種方法，其報(bào)告結(jié)果作為血漿中咖啡因的濃度。
對(duì)來(lái)自于六個(gè)參與研究的對(duì)象的數(shù)據(jù)進(jìn)行收集、分析，并用在特定時(shí)間間隔測(cè)定的平均血漿咖啡因濃度作圖?；谄骄颠M(jìn)行差異分析(ANOVA)以確定統(tǒng)計(jì)顯著性。
通過(guò)Wagner1967年的Residuals方法使用藥動(dòng)學(xué)軟件包確定藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。通過(guò)對(duì)線性回歸的圖的吸收相分析，也確定了吸收速率參數(shù)和吸收半存留期，這是因?yàn)槲障嘧裱慵?jí)動(dòng)力學(xué)。
結(jié)論如下1.與通過(guò)咖啡和可樂(lè)攝取同樣劑量的方式相比，通過(guò)口香糖攝取的方式，在服藥10至25分鐘(T10-T25)的早期時(shí)間間隔內(nèi)，血漿中的咖啡因攝入較快。例如，與咖啡0.186μg/ml和可樂(lè)0.236μg/ml相比，在咀嚼口香糖后的血漿咖啡因的平均含量(在T＝10分鐘時(shí))是0.545μg/ml。換言之，從3種不同的載體攝取同樣劑量的咖啡因，在T10時(shí)，在口香糖方式中血漿中的咖啡因超過(guò)飲用咖啡3倍多，超過(guò)飲用可樂(lè)2倍多。茶研究的結(jié)果變化太大，這是由于儀器問(wèn)題和對(duì)樣品反復(fù)冷凍/解凍。它們沒(méi)有包括在計(jì)算內(nèi)。
2.在該研究中，典型的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、T-max，A-速率常數(shù)、吸收半存留期不能解釋在這段引起注意的時(shí)期(T10-T25)快速攝取的真相。這部分是由于使用了Residuals方法。該方法起源于使用藥動(dòng)學(xué)曲線，在數(shù)據(jù)上該曲線沒(méi)有太多的波動(dòng)，其中藥濃度(通常每隔1小時(shí)測(cè)定)增長(zhǎng)達(dá)到峰T-max，接著降低，沒(méi)有任何波動(dòng)。與之相比，數(shù)據(jù)含較小的波動(dòng)，這最有可能是以下因素的組合每隔5分鐘而不是每隔一刻鐘至1小時(shí)測(cè)量一次血漿濃度，咖啡因與血漿蛋白結(jié)合，發(fā)現(xiàn)舌下和腸吸收的組合。該血漿咖啡因濃度遵循典型的藥動(dòng)學(xué)曲線同樣的趨勢(shì)，不同之處在于濃度增長(zhǎng)到了一個(gè)寬闊T-max，接著降低，而曲線中的一些點(diǎn)上下波動(dòng)。
A-速率常數(shù)和吸收半存留期也通過(guò)線性回歸測(cè)定。在該平均值中沒(méi)有注意到明顯的不同，然而注意到了一個(gè)趨勢(shì)對(duì)于對(duì)象1-4口香糖研究(G2)的A-速率大于咖啡和可樂(lè)，而G2的吸收半存留期研究小于咖啡和可樂(lè)。例如，對(duì)于對(duì)象1-4，G2的吸收半存留期平均是13±4分鐘，對(duì)于對(duì)象5和6是是28±2分鐘，顯示出對(duì)象1-4較快的吸收。這主要是對(duì)象之間舌下吸收的速率不同，對(duì)于對(duì)象1-4舌下的咖啡因吸收量是21±7mg，而對(duì)于對(duì)象5和6是10±1mg，這可以解釋為對(duì)象1-4，A-速率增加，而吸收半存留期降低。將對(duì)象1-4和對(duì)象5和6分別進(jìn)行ANOVA，顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上對(duì)象1-4的可樂(lè)的吸收半存留期大于G2的吸收半存留期(p＝0.10)，而統(tǒng)計(jì)學(xué)上G2的A速率大于可樂(lè)和咖啡的A-速率(p＝0.05)。
3.通過(guò)口香糖的攝取，顯示出舌下吸收的因顯著含量的咖啡直接進(jìn)入了血流。這證明了經(jīng)過(guò)了唾液被咳出的咖啡因化的口香糖測(cè)試。盡管唾液被咳出，卻有20-50％的咖啡因通過(guò)口腔被吸收。這歸因子早期攝入血流中。
**在3次獨(dú)立的糖漿添加進(jìn)涂層糖漿1之后，再添加3份風(fēng)味劑。
***在完成涂敷之后拋光。
原始的芯糖塊重量是0.995g?？谙闾潜煌糠蟮玫降淖罱K糖塊重量是1.52g，得到34.5％的涂層。涂層糖漿3第一次涂敷涂層的60％，使糖塊重量為1.30g。涂敷涂層糖漿4得到最終的糖塊重量。對(duì)5個(gè)糖塊進(jìn)行單塊分析，每一糖塊產(chǎn)生20.0±0.8mg的重量。對(duì)于兩塊的劑量，咖啡因含量是40.0mg。
該口香糖產(chǎn)品用于咖啡因吸收研究，以比較咖啡因從口香糖和飲料的釋放和吸收攝取。當(dāng)通過(guò)血漿咖啡因測(cè)定，與丸劑中同樣含量相比時(shí)，該測(cè)試的結(jié)果顯示出口香糖是咖啡因較快的輸送載體。在通過(guò)口香糖攝入后，與同樣劑量的咖啡因通過(guò)丸劑攝入之后相比，測(cè)試對(duì)象的血漿中咖啡因攝取較快。
對(duì)來(lái)自于六個(gè)參與各項(xiàng)研究的對(duì)象的數(shù)據(jù)進(jìn)行收集、分析，并用在特定時(shí)間間隔測(cè)定的平均血漿咖啡因濃度作圖。基于平均值進(jìn)行差異分析(ANOVA)以確定統(tǒng)計(jì)顯著性。使用藥動(dòng)學(xué)軟件包進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)試。測(cè)試的口香糖是顆粒實(shí)施例235，在涂層中含所有的咖啡因，在咀嚼兩顆口香糖(指定為G2、G4或50mg顆粒)后，攝取咖啡因約50mg，而在實(shí)施例236，在涂層和糖芯中含咖啡因，在咀嚼兩顆口香糖(指定為G5或40mg顆粒)后，攝取咖啡因約40mg。所述的兩種口香糖與含約50mg的咖啡因的Pro-PlusTM丸劑(指定為丸劑1、丸劑2或50mg丸劑)進(jìn)行比較。Pro-PlusTM50mg片劑由授權(quán)廠商制造，該廠商是PP Products，40 Broadwater Road，Welayn Garden City，Harts，AL7 Bay，UK。以每丸劑48.3mg±1.4mg咖啡因進(jìn)行咖啡因分析(平均n＝5)。
基于如下所述，作出口香糖比丸劑在血流中咖啡因攝取較快的結(jié)論1.與通過(guò)丸劑(50mg)攝取同樣劑量的方式相比，通過(guò)口香糖攝取的方式，在服藥5至50分鐘(T5-T50)的早期時(shí)間間隔內(nèi)，血漿中的咖啡因攝入較快。例如，同樣劑量的咖啡因通過(guò)兩種不同的載體吸收，基于平均值，與咽下一丸劑(0.06μg/m1)相比，在咀嚼口香糖(0.205μg/ml)后，T5的血漿咖啡因的平均含量是丸劑的30多倍。在T10時(shí)，在咀嚼口香糖(0.546μg/ml)方式中血漿中的咖啡因超過(guò)攝取丸劑(0.034μg/ml)16倍多。平均血漿咖啡因量明顯大于在T5的a＝0.01，和T10的a＝0.005的丸劑。
2.通過(guò)50mg顆?？谙闾?實(shí)施例235)攝取咖啡因與通過(guò)50mg丸劑攝取相比，典型的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、T-max(峰值血漿咖啡因濃度的時(shí)間)和吸收半存留期(吸收度半存留期，咖啡因濃度是峰值1/2的時(shí)間)明顯不同。與丸劑相比，證明通過(guò)口香糖攝取吸收的血漿咖啡因較快，這是由于口香糖的平均血漿吸收半存留期和平均血漿T-Max比丸劑明顯的小。對(duì)于50mg顆粒口香糖，平均吸收半存留期＝12.84分鐘，而平均T-Max-36.5分鐘，而50mg的丸劑，其平均吸收半存留期＝24.47分鐘(丸劑明顯地大于口香糖，a＝0.0075)，而平均T-Max＝73.67分鐘(丸劑明顯地大于口香糖，a＝0.005)。換言之，與口香糖攝取同樣的咖啡因劑量相比，在咽下丸劑之后，需要花費(fèi)更長(zhǎng)的時(shí)間達(dá)到1/2的峰值血漿咖啡因濃度和峰值血漿咖啡因濃度。
3.與50mg丸劑相比，50mg顆?？谙闾?實(shí)施例235)吸收速率常數(shù)(速率是咖啡因吸收進(jìn)血流的速率)明顯較大，表明以口香糖攝取的咖啡因吸收速率大于以丸劑攝取同樣劑量咖啡因的速率。對(duì)于50mg的顆粒口香糖，平均吸收速率常數(shù)＝0.060，而50mg丸劑的平均吸收速率常數(shù)＝0.031(口香糖明顯大于丸劑，a＝0.005)。
4.該試驗(yàn)也證明了，與通過(guò)丸劑攝取50mg咖啡因相比，通過(guò)實(shí)施例236的40mg顆?？谙闾菙z取的方式，在服藥10至30分鐘(T10-T30)的早期時(shí)間間隔內(nèi)，血漿中的咖啡因攝入較快。明顯的用量范圍是a＝0.05至a＝0.20。例如，與丸劑0.034μg/ml相比，在咀嚼40mg顆?？谙闾呛蟮难獫{咖啡因的平均含量(在T＝10分鐘時(shí))是0.228μg/ml(明顯略有不同)。換言之，從兩種不同的載體攝取咖啡因，在T10時(shí)，在咀嚼實(shí)施例236口香糖之后，血漿中的咖啡因超過(guò)服用丸劑6.7倍多，即使丸劑輸送約50mg咖啡因，而實(shí)施例236輸送約40mg。在T5時(shí)，在咀嚼實(shí)施例236的口香糖之后，血漿中的咖啡因超過(guò)服用丸劑13倍多。
5.通過(guò)40mg實(shí)施例236的顆?？谙闾菙z取咖啡因與通過(guò)50mg丸劑攝取相比，典型的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、T-max和吸收半存留期明顯不同。與丸劑相比，證明通過(guò)口香糖攝取吸收的血漿咖啡因較快，這是由于口香糖的平均血漿吸收半存留期和平均血漿T-Max比丸劑明顯的小。對(duì)于50mg實(shí)施例235的口香糖，平均吸收半存留期＝18.33分鐘，而平均T-Max＝45分鐘，而50mg的丸劑，其平均吸收半存留期＝24.47分鐘(丸劑明顯地大于口香糖，a＝0.05)，而平均T-Max＝73.67分鐘(丸劑明顯地大于口香糖，a＝0.15)。即使實(shí)施例236攝取40mg咖啡因與通過(guò)丸劑攝取50mg相比，丸劑比口香糖需要花費(fèi)更長(zhǎng)的時(shí)間達(dá)到1/2的峰值血漿咖啡因濃度和峰值血漿咖啡因濃度。
6.基于如下所述，可以判定配方中所有的咖啡因均在顆粒口香糖涂層中的口香糖其攝取到血漿中咖啡因的速度，比配方中的咖啡因在涂層和糖芯中的口香糖更快對(duì)于50mg顆?？谙闾呛蛯?shí)施例235的口香糖，典型的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)T-max和吸收半存留期比丸劑大，盡管對(duì)于50mg顆?？谙闾?實(shí)施例235)(分別是a＝0.0075，a＝0.005)明顯差異的量大于實(shí)施例236(a＝0.05，a＝0.15)。對(duì)于50mg顆粒口香糖或?qū)嵤├?36，吸收速率常數(shù)明顯低于丸劑。而且，對(duì)于50mg顆?？谙闾?實(shí)施例235)a＝0.005明顯差異量水平大于實(shí)施例236的0.20。
7.綜合兩個(gè)完整的咖啡因研究的結(jié)論，顯示出測(cè)試的通過(guò)多種攝取載體血漿中咖啡因攝取速率遵循以下模式所有咖啡因在涂層中的顆?？谙闾牵究Х纫蛟谕繉雍吞切局械念w?？谙闾恰诛嬃峡Х?可樂(lè)＞丸劑選擇咖啡因作為藥物攝取測(cè)試的模型，因?yàn)樗缓藴?zhǔn)為食用級(jí)的、藥理學(xué)活性劑，它容易在血漿中以寬范圍藥劑量被發(fā)現(xiàn)。通過(guò)許多攝取載體，包括液體(咖啡、可樂(lè)和丸劑)它被廣泛地食用。通過(guò)不同的攝取載體服藥，即液體糖漿和丸劑這樣兩種口服攝取載體?？Х纫蚧娘嬃虾屯鑴┡c咖啡因化的口香糖相比進(jìn)行測(cè)試，將揭示出以液體或涂敷的丸劑與涂敷的口香糖服用同樣藥物，會(huì)發(fā)生怎樣的變化。
應(yīng)該理解本發(fā)明的組合物和方法能夠被引進(jìn)多種實(shí)施方案中，但以上只對(duì)其中的一些進(jìn)行舉例說(shuō)明和描述。本發(fā)明可以以不脫離其精神和實(shí)質(zhì)的其它方式實(shí)施。應(yīng)該理解所述的實(shí)施方案只是舉例說(shuō)明，而不是對(duì)本發(fā)明范圍進(jìn)行限制，因此通過(guò)所附加的權(quán)利要求而不是前面的說(shuō)明，來(lái)描述本發(fā)明的范圍。該權(quán)利要求的同等意義和范圍內(nèi)的所有變化，均應(yīng)包含在其范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種含活性劑的涂敷的口香糖制品，其中活性劑選自維生素、癌癥化療劑、抗霉菌劑、口服避孕藥、尼古丁或尼古丁替代劑、礦物質(zhì)、止痛藥、抗酸劑、骨骼肌松弛藥、抗組胺劑、減充血?jiǎng)?、麻醉劑、?zhèn)咳劑、利尿劑、消炎藥、抗菌素、抗病毒藥物、心理療法制劑、抗糖尿病制劑、心血管藥物、生物工程藥物、營(yíng)養(yǎng)素和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，其中活性劑是口香糖顆粒上涂層的一部分。
2.一種在涂層中含至少一種活性劑，以便于改善活性劑在口中的釋放的涂敷的口香糖制品的制備方法，包括以下步驟a)提供一種口香糖制品核；b)提供一種涂敷溶液；c)將口香糖核用涂敷溶液涂敷，以提供涂敷的口香糖制品，該涂層每克涂敷的口香糖制品包括約12微克至約250毫克的活性劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中在涂敷核之前，將活性劑混合進(jìn)涂敷溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中在添加到涂敷溶液之前活性劑也與溶劑混合，并將得到的混合物添加進(jìn)口香糖涂層。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中溶劑是水、醇或風(fēng)味劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中被混合進(jìn)涂敷溶液的高效甜味劑選自阿斯巴甜、天胺甜精、乙酰舒泛鹽、環(huán)磺酸和其鹽、糖精和其鹽、新甜精、祝馬丁、莫尼林、二氫查耳酮、三氯半乳蔗糖和其組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述的活性劑選自維生素、止痛藥、抗酸劑、抗組胺劑、鎮(zhèn)咳藥、抗菌劑、減充血?jiǎng)┖吐樽韯?br> 8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述的止痛藥選自阿斯匹林、撲熱息痛、酮洛芬、萘普生和布洛芬。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述的抗酸劑選自西咪替丁、雷尼替丁、奧美拉唑和法莫替丁。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述的抗組胺劑選自西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和馬來(lái)酸氯苯那敏。
11.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述的減充血?jiǎng)┖玩?zhèn)咳劑選自右美沙芬氫溴酸鹽和偽麻黃堿鹽酸鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中活性劑是營(yíng)養(yǎng)素。
13.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述的活性劑是尼古丁或尼古丁替代劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中涂敷操作包括涂敷溶液的多次涂敷，和涂敷溶液的涂層之間的粉料涂敷。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中活性劑被包括在粉料中。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中活性劑包含在涂敷溶液和粉料中。
17.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中活性劑也包含在口香糖核中。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中在口香糖核中和涂層中的活性劑是相同的。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中在核中的活性劑與在涂層中的活性劑不同。
20.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中在用于涂層或核中之前，至少一種在涂層和核中的活性劑經(jīng)改性劑處理。
21.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中使用至少兩種不同的涂敷溶液來(lái)制造涂層。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中活性劑與至少兩種不同的涂敷溶液中的第一種混合并涂敷以形成膜，涂敷沒(méi)有活性劑的第二種涂敷溶液以覆蓋涂敷核的膜。
23.一種在涂層中含至少一種活性劑，以便于改善活性劑在口中的釋放的涂敷的口香糖制品的制備方法，包括以下步驟a)提供一種口香糖制品核；b)提供一種涂敷溶液；c)將口香糖制品核用涂敷溶液涂敷，以提供涂敷的口香糖制品，在口香糖制品涂層中包含約0.2％至約5％的活性劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中涂層中活性劑的含量是約0.01％至約2.5％的涂層量。
25.一種在涂層中含至少一種活性劑，以便于改善活性劑在口中的吸收的涂敷的口香糖制品的制備方法，包括以下步驟a)提供一種口香糖制品核；b)提供一種涂敷溶液；c)將口香糖制品核用涂敷溶液涂敷，以提供涂敷的口香糖制品，該涂層每克涂敷的口香糖制品包括約12微克至約250毫克的活性劑，還有吸收增強(qiáng)劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中吸收增強(qiáng)劑選自溶劑、風(fēng)味劑和透皮載體。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中透皮載體選自乙醇、聚乙二醇、2-吡咯烷酮類、豆蔻酸、對(duì)苯基苯酚、硝基苯、硬脂醇、鯨蠟醇、巴豆油、液體石蠟、二甲亞砜、非離子表面活性劑、脂質(zhì)體、卵磷脂片斷和長(zhǎng)鏈兩性分子。
28.一種向人體輸送活性劑的方法，包括以下步驟a)提供一種具有涂層的口香糖制品，該涂層包括活性劑；b)咀嚼口香糖制品，使活性劑從口香糖涂層釋放進(jìn)人的口腔；和c)連續(xù)咀嚼口香糖制品，從而使得活性劑通過(guò)人體口腔粘膜進(jìn)入人體全身系統(tǒng)。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中口香糖至少咀嚼2分鐘。
30.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中活性劑選自止痛藥、骨骼肌松弛藥、抗菌素、抗病毒藥物、抗組胺劑、減充血?jiǎng)?、消炎藥、抗酸劑、心理療法制劑、胰島素、維生素、礦物質(zhì)和心血管制劑。
31.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，包括每天至少兩次咀嚼口香糖制品的步驟，所述的口香糖制品包括活性劑。
32.一種降低活性劑需要量以實(shí)現(xiàn)吞咽普通活性劑對(duì)人體的效果，包括以下步驟a)提供一種在涂層中包括活性劑的口香糖，該涂層一般被人體吞咽以達(dá)到特定的效果，該口香糖制品具有低于一般用量的活性劑，該活性劑通過(guò)吞咽達(dá)到效果；b)咀嚼該口香糖制品，從而使活性劑釋放進(jìn)人體的唾液中和c)繼續(xù)咀嚼口香糖，使活性劑通過(guò)人體口腔中的口腔粘膜。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中活性劑是藥物。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中藥物選自止痛藥、骨骼肌松弛藥、抗菌素、抗病毒藥物、抗組胺劑、減充血?jiǎng)⑾姿?、抗酸劑、心理療法制劑和心血管制劑?br> 35.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中口香糖制品至少咀嚼2分鐘。
36.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，包括每天至少兩次咀嚼口香糖制品的步驟，所述的口香糖制品包括活性劑。
37.一種輸送活性劑的方法，包括以下步驟a)提供一種具有涂層的口香糖，該涂層中包括有活性劑；和b)在人體口腔中，咀嚼口香糖至少2分鐘。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中活性劑選自止痛藥、骨骼肌松弛藥、抗菌素、抗病毒藥物、抗組胺劑、減充血?jiǎng)⑾姿?、抗酸劑、心理療法制劑和心血管制劑?br> 39.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，包括每天至少兩次咀嚼口香糖的步驟，所述的口香糖包括活性劑。
全文摘要
一種改善了活性劑釋放的口香糖的制備方法,以及由此制備的口香糖,其獲得是通過(guò)向口香糖涂層中添加活性劑而實(shí)現(xiàn)的。該活性劑被添加進(jìn)涂敷溶液中的涂料或與風(fēng)味劑或溶劑預(yù)混合。該涂敷溶液可以含有甜味劑或其它透皮增強(qiáng)劑以獲得轉(zhuǎn)化粘液質(zhì)吸收的提高。活性劑也可以用于口香糖核。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1330516SQ99814499
公開(kāi)日2002年1月9日 申請(qǐng)日期1999年12月14日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月15日
發(fā)明者索尼婭·S·約翰遜, 戴維·W·雷科德, 邁克爾·J·格林伯格, 邁克爾·A·里德, 維克托·V·古達(dá)斯, 菲利普·G·施內(nèi)爾, 唐納德·A·塞義勒斯塔德, 亨利·T·蒂爾平, 邁克爾·P·拉塞爾, 戴維·L·威特克威茨, 祖·H·宋, 唐納德·J·湯森, 羅伯特·J·亞特卡, 羅納德·L·里姆, 克里斯廷·L·克里沃, 威廉·J·沃卡斯 申請(qǐng)人:Wm.雷格利Jr.公司