專利名稱：難溶鈣鹽的細粉懸浮液和它在牙齒維護劑中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種難溶鈣鹽的細粉懸浮液，由于其納米級尺寸的顆粒和有抗凝集穩(wěn)定性，特別適宜應(yīng)用于牙齒維護劑。
很久以來鈣磷酸鹽不僅作為研磨組分，而且也作為促進牙齒釉質(zhì)的再礦化物質(zhì)加入至牙齒潔凈劑和牙齒維護劑的配方。這特別適合于羥基磷灰石、氟磷灰石、非晶形的磷酸鈣和鈣磷石(磷酸二鈣二水合物)。但是氟化鈣也多次被敘述作為牙齒潔凈劑的組分而且作為固化牙釉和預(yù)防牙齲的組分。
對這些物質(zhì)所希望產(chǎn)生的再礦化作用完全決定于在水中難溶的和在牙膏維護劑中分散組分的顆粒大小。因此建議將這些難溶鈣鹽進行超細微的分布。
DE-A-2134862公開了一種為保護過敏牙齒的牙齒保護劑，它含有羥基磷灰石(Ca5[(PO4)3OH])極細的粉末，但是它們的顆粒大小為6-8μm，因為通過研磨不可能達到更細微的粒度分布。
現(xiàn)有技術(shù)中牙齒保護劑中已有二種分離的組分，其中一種為溶解的鈣鹽和另一種為溶解的磷酸鹽或氟化鹽，它們僅在應(yīng)用前再結(jié)合或先后應(yīng)用，目的是為了在新鮮狀態(tài)下沉淀和在牙齒表面上得到非晶形的或細結(jié)晶的鈣鹽。這些產(chǎn)品的缺點是在使用時很不方便，因為使用者要先后使用二種產(chǎn)品或在使用前將二種產(chǎn)品混合。剛才沉淀的組分中還含有非晶形磷酸鈣或氟化鈣，在放置時沉淀老化、晶體長大和凝聚成較粗大的二次顆粒。由此減少了再礦化作用和影響彌散液的穩(wěn)定性。
本發(fā)明的目的是提供這種難溶的鈣鹽，它們的粒度是納米級的，而且是抗凝聚的。
WO94/04460 A1公開了一種制備非晶形鈣鹽的方法和它們應(yīng)用于牙齒的再礦化。EP786245 A1公開了一種牙齒維護劑，它含有研磨成顆粒大小為0.05至1.0μm的羥基磷灰石。WO98/18719公開了一種羥基磷灰石成分，該羥基磷灰石的顆粒直徑為10-20nm和顆粒長度為50-100nm，它應(yīng)該應(yīng)用于牙膏中。它通過兩次或多次過濾將極稀懸浮液濃縮得到。
EP0499299 A2公開了含有一種尺寸小于100nm的結(jié)晶藥物顆粒的懸浮液，它含有吸附在其表面上的一種表面改性劑，該表面改性劑可以是一種表面活性劑或一種聚合保護膠體。但是沒有說明通過沉淀反應(yīng)得到的無機難溶鹽的穩(wěn)定化處理。WO96/34829 A1公開了一種制備納米級難凝聚顆粒的方法，其中在一種對此顆粒沒有溶解能力的液體介質(zhì)中，在一種表面閉鎖物質(zhì)存在下從它的前身化合物制備這種顆粒的懸浮液。在另一個實施形式中，含有非晶形或部分結(jié)晶納米顆粒的溶膠，在表面閉鎖物質(zhì)存在下，制成懸浮液。作為表面閉鎖物質(zhì)有聚羧酸和非離子表面活性劑。被公開作為適宜的顆粒只有氧化物(水合物)、硫化物、硒化物、碲化物和磷化物，它們由可水解的鹽或有機金屬化合物通過加水或改變pH值沉淀制得。但是沒有公開磷酸鈣或氟化鈣或其懸浮液在牙齒維護劑中的應(yīng)用。
本發(fā)明中發(fā)現(xiàn)，如果在凝聚抑止劑存在下進行沉淀或在凝聚抑止劑存在下進行分散體的再分散，細微分布在水中的難溶鈣鹽的懸浮液可以在沉淀過程中或隨后被穩(wěn)定。
本發(fā)明旨在提供一種難溶鈣鹽的懸浮液，它是選自磷酸鹽、氟化物和氟磷酸鹽在一液體介質(zhì)中組成的，在該介質(zhì)中這些鈣鹽是不溶解或很少溶解的，其特征在于，鈣鹽以直徑為5至50nm和長度為10至150nm的初級顆粒形式存在和用至少為懸浮液總量的0.01重量％的一種水溶性表面活性劑或一種水溶性聚合保護膠體進行抗凝聚的穩(wěn)定化處理。
作為很少溶解的或難溶于水的鹽類可理解為，在水中或在液體懸浮液介質(zhì)中溶解量少于1克/升(20℃)。優(yōu)選適宜的鹽是磷酸羥基鈣(Ca5[OH(PO4)3])或羥基磷灰石、氟磷酸鈣(Ca5[F(PO4)3])或氟磷灰石、摻氟羥基磷灰石Ca5(PO4)3(OH，F(xiàn)])和氟化鈣(CaF2)或氟化物(熒石)。
作為鈣鹽在其中可分散的液體介質(zhì)，首先適宜的是水。從水懸浮液中通過過濾或離心分離出鈣鹽顆粒可以在有機溶劑中再分散，而且也可提供納米級初級顆粒的懸浮液，它不會發(fā)生凝聚。適宜的有機液體介質(zhì)是如水溶性的低級醇、甘醇、聚乙二醇、甘油或它們相互的混合物或它們與水的混合物。
初級顆粒可理解為上述鈣鹽的單個晶體。作為顆粒直徑，在這里應(yīng)理解為最小的直徑，而作為長度應(yīng)理解為晶體顆粒的最大直徑如長棒形的長度。如果稱之為平均顆粒直徑時，應(yīng)理解為是體積平均數(shù)值。
在本發(fā)明范圍中作為水溶性的表面活性劑是指具有表面活性的物質(zhì)，它通過一種含8至22個碳原子的親脂的烷基、烷苯基-或酰基和一種親水的離子或非離子官能團表現(xiàn)其特色，其中親水的離子或非離子官能團賦予表面活性劑的水溶性為大于1克/升(20℃)。適宜的陰離子表面活性劑是如C8-C18-烷烴羧酸(肥皂)-、烷基-(C12-C18)-硫酸半酯(硫酸烷基酯)-、烷基聚二醇醚-硫酸半脂(硫酸醚基酯)-、硫代琥珀酸單C8-C18烷基酯(硫代琥珀酸酯)、C12-C18-酰氧基乙烷磺酸(羥乙磺酸酯)-、C12-C18-酰氨基鏈烷磺酸(?；撬狨?-、N-C12-C18-?；“彼?肌氨酸酯)-、烷基聚二醇醚羧酸(羧基醚酯)-、烷基-(聚二醇醚)-磷酸酯(烷基-(聚二醇醚)-磷酸酯)的堿金屬鹽或銨鹽。
適宜作為陽離子表面活性劑的是如烷基-三甲基氯化銨、烷基-二甲基芐基-氯化銨、烷基氯化吡啶鹽、烷基-二甲基-羥乙基氯化銨、?；溥?甲氧基硫酸鹽和酰氧基乙基-三甲基氯化銨。
適宜作為兩性離子的表面活性劑有如甜菜堿表面活性劑，如烷基-二甲基-羧基甲基-甜菜堿和酰氨基烷基-二甲基-羧基甲基-甜菜堿。
此外兩性的表面活性劑，如烷氨基丙烷-羧酸，它也適合作為離子表面活性劑。
優(yōu)選非離子的表面活性劑，特別是環(huán)氧乙烷與含有活動氫原子的磷脂的加成產(chǎn)物。適宜的非離子表面活性劑是如6-60摩爾環(huán)氧乙烷與直鏈脂肪醇-、脂肪酸-、脂肪胺-、脂肪酸單甘油酯-、山梨糖醇酐-脂肪酸單酯-、烷基苯酚-、糖-脂肪酸單酯-、甲基葡糖苷-脂肪酸單酯-和脂肪酸單乙醇酰胺的加成產(chǎn)物。其它優(yōu)選適宜的非離子表面活性劑是如烷基(低聚)葡糖苷，它通過葡萄糖與C8-C18-脂肪醇轉(zhuǎn)化得到或通過丁基-(低聚)-葡糖苷與脂肪醇進行縮醛轉(zhuǎn)化得到。優(yōu)選適宜的烷基-(低聚)葡糖苷是如帶有(葡糖苷殘基的)平均低聚度為1至2的烷基-(C8-C16)-葡糖苷。這些產(chǎn)物的商品名稱為Plantacare1200或Plantacare600，在市場上可買到。其它優(yōu)選適宜的非離子表面活性劑是通過氫化的蓖麻油的乙氧基化得到的混合物，如通過30、40或60摩爾環(huán)氧乙烷與氫化蓖麻油的加成產(chǎn)物。
最后氧化胺-表面活性劑和糖-脂肪酸酯也適宜作為非離子表面活性劑。
水溶性聚合保護膠體可理解為高分子量化合物，它吸附在納米級顆粒表面上并將其改性成能阻止顆粒凝結(jié)和聚集。適宜的聚合保護膠體是如天然水溶性聚合物，如明膠、酪蛋白、白蛋白、淀粉、植物樹膠和非水溶性天然聚合物的水溶性衍生物如纖維素醚(甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素)、羥乙基-淀粉或羥丙基-瓜耳樹膠。
適宜作為保護膠體的合成水溶性聚合物是如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚天冬氨酸和其它類似物。
根據(jù)本發(fā)明的懸浮液是由水溶性鈣鹽水溶液和水溶性磷酸鹽或氟化鹽水溶液經(jīng)沉淀反應(yīng)得到，此時的沉淀反應(yīng)是在水溶性表面活性劑或水活性聚合保護膠體存在下進行的。它可按下述方式進行在反應(yīng)前將表面活性劑或保護膠體加入磷酸鹽或氟化鹽水溶液或鈣鹽溶液，也可將鈣鹽水溶液與磷酸鹽或氟化物溶液同時加入至表面活性劑或保護膠體水溶液。
一種替代方法是，一種水溶鈣鹽的強酸溶液和pH值小于3的化學(xué)計量的水溶磷酸鹽，在水溶性表面活性劑或水溶性聚合保護膠體存在下，通過含水堿金屬鹽或銨鹽提高pH值進行沉淀。
根據(jù)本發(fā)明懸浮液含難溶鈣鹽的濃度可以在一較寬的約1至40重量％的范圍內(nèi)，其中一方面在制備時通過水溶性鹽的濃縮提高濃度，另一方面可在沉淀反應(yīng)完成以后通過濃縮提高濃度，如通過過濾或離心分離或通過蒸餾餾出一部水來提高濃度，在此過程中不喪失表面活性劑或保護膠體的作用。
表面活性劑或聚合保護膠體在懸浮水溶液中以難溶鈣鹽含量為基含量為0.1至20重量％，優(yōu)選0.1至10重量％。在優(yōu)選的實施方式中，根據(jù)本發(fā)明的懸浮液含有1至40重量％難溶鈣鹽和為了穩(wěn)定用的以鈣鹽重量為基的0.1至10重量％水溶性表面活性劑或水溶性聚合保護膠體。
優(yōu)選適用于抗凝聚進行穩(wěn)定化處理的物質(zhì)是非離子表面活性劑，其量為鈣鹽重量的1至10重量％。烷基-C8-C16-(低聚)-葡糖苷和氫化蓖麻油的乙氧基化物類型的非離子表面活性劑證明具有特別的作用。為了穩(wěn)定化處理它可以與聚合保護膠體同時加入使用。
為了制備在其它液體介質(zhì)中的根據(jù)本發(fā)明的懸浮液，合適的方法是從根據(jù)本發(fā)明的懸浮水溶液出發(fā)，通過過濾或離心分離除去含水相，必要時干燥納米顆粒，隨后在有機溶劑中再分散。此時不要求再新加入表面活性劑或保護膠體，因為納米顆粒在其表面上吸附了用于阻止凝聚所需的穩(wěn)定劑。這些其它介質(zhì)懸浮液的細微分布性和穩(wěn)定性是可與含水懸浮液進行比較的。還有一種可能性是懸浮水溶液與較高沸點的溶劑混合，如與甘油混合，然后蒸餾除去水分。適宜作為有機液體介質(zhì)的，特別是應(yīng)用于牙齒保護劑中，首先是甘油和它與山梨醇的混合液以及必要時與水的混合液。
根據(jù)本發(fā)明的懸浮液，特別是羥基磷灰石、氟磷灰石和氟化鈣適宜作為再礦化組分用于制備潔凈和維護牙膏組合物。通過它具有的特別超細微分布的特性可以使牙釉固化和堵塞小孔和牙質(zhì)小管固化特別迅速而且完整。潔凈和維護牙齒的組合物可以呈膏狀形式、乳狀形式、凝膠或沖洗口腔液形式存在。在液體的制劑中，根據(jù)本發(fā)明的懸浮液分布很容易，鈣鹽保持穩(wěn)定地分散，不會發(fā)生沉降。
一種優(yōu)選的實施形式是含有硅酸、拋光劑、濕潤劑、粘合劑和食用香精的牙膏，它含有0.1-5重量％選自羥基磷灰石、氟磷灰石和氟化鈣族組成的組中的細微分布的鈣鹽，其形式為根據(jù)本發(fā)明的懸浮液。
潔凈和維護牙齒的制劑還可以含有通常數(shù)量的常用組分和助劑。對牙膏來說可以含有-潔凈和拋光物質(zhì)，如白堊巖、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鋁、焦磷酸鈣、磷酸二鈣、不溶的偏磷酸鈉或人造樹脂粉。
-濕潤劑，如甘油、1，2-丙二醇、山梨醇、木糖醇和聚乙二醇。
-粘合劑和稠度調(diào)節(jié)劑，如天然和合成的水溶性聚合物和天然物的水溶性衍生物，如纖維素醚、葉硅酸鹽、硅酸細粉(氣凝膠-硅酸、焦精硅酸)。
-食用香精，如薄荷油、留蘭香油、桉樹油、大茴香油、小茴香油、苦蒿子油、基醋酸酯、肉桂醛、茴香腦、香草醛、百里酚，這些香精的混合物和其它的天然和合成食用香精。
-甜味劑，如Na-糖精、環(huán)拉酸鈉、天冬甜素、雙氧噁噻嗪K、斯替維苷、莫尼林、甘草甜素、甘素、乳糖、麥芽糖或果聚糖。
-防腐劑和抗微生物劑，如對羥基苯甲酸鹽、山梨酸鈉、三氯生、毒菌酚、苯基水楊酸鹽、百里酚等。
-色料，如TiO2或制備有色條紋的顏料。
-緩沖物質(zhì)，如伯-、仲-或叔的堿金屬磷酸鹽、檸檬酸/檸檬酸鈉。
-治愈傷口和消炎生物活性物質(zhì)，如尿囊素、尿素、薁、泛醇、乙酰水楊酸衍生物、植物提取物、維生素如維生素A或維生素E。
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明。
將17克磷酸氫銨溶于軟化水中并充填至200毫升，先10克Plantacare 1200，再加60毫升25％氨液。
二種溶液加熱到75℃，激烈攪拌下混勻。攪拌1小時后離心分離沉淀，多次用水清洗，隨后放置水中，這樣生成5重量％的羥基磷灰石懸浮液。這些顆粒的尺寸為4-10nm×60-130(直徑×長度)。1.2通過再沉淀(改變pH值)和蒸發(fā)濃縮制備羥基磷灰石懸浮液25.43克Ca(NO3)2·4H2O溶于軟化水中，充填至100毫升。8.5克磷酸氫銨溶于軟化水中，充填至100毫升。二種溶液混在一起生成一種膨松的沉淀。向該懸浮液中滴入37％鹽酸，直至該沉淀在pH值為2時完全溶解。
將200毫升軟化水、200毫升25％氨液和20克Cremophor RH 60(BASF，蓖麻油+60EO)制成混合液。在0℃下將磷灰石溶液滴入攪拌中的混合液中，此時生成沉淀。過量的氨液蒸發(fā)除去，接著通過滲析進行無硝酸鹽的清洗。通過在一旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中的濃縮制備出10重量％的羥基磷灰石懸浮液。顆粒的直徑為30nm(體積平均值)，(用一Micro-Trac 3.150超細顆粒分析儀150，通過總的顆粒平均值測定)。1.3通過類似1.2實施例方法制備羥基磷灰石懸浮液(起始于CaCl2)11.95克CaCl2溶于軟化水中，充填至100毫升。同樣地將7.4克磷酸氫銨溶于軟化水中，充填至100毫升。二種溶液混在一起生成膨松的沉淀。滴入37％鹽酸于懸浮液中，直至在pH為2時該沉淀完全溶解。
將200毫升軟化水、200毫升25％氨液和20克Cremophor RH 60(BASF，蓖麻油，+60EO)制成混合液。在0℃時將磷灰石溶液滴入攪拌中的混合液中，此處生成沉淀。過量的氨液通過蒸發(fā)除去，隨后通過滲析清洗除去硝酸鹽。通過在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮生成10重量％的羥基磷灰石懸浮液。顆粒尺寸為10－35nm×20－50nm(直徑×長度)。1.4通過類似實施例1.2的方法，應(yīng)用Arlatone 289(BASF)制備羥基磷灰石懸浮液加入35克Arlatone 289用以替代20克Cremophor RH 60。得到一種含10重量％的羥基磷灰石懸浮液，它的平均顆粒尺寸為40nm(Mico-Trac 3.150，超細顆粒分析儀)。1.5在甘油中制備羥基磷灰石懸浮液0.3摩爾CaCl2溶于2000毫升軟化水中，恒溫至25℃，用氨液調(diào)整pH值至12。隨后在激烈攪拌下恒溫至25℃，用氨水調(diào)整pH值至10，將含0.18摩爾磷酸氫銨的400毫升軟化水溶液緩慢地滴入，在20小時反應(yīng)時間后加入3克Cremophor RH60溶液(40重量％在軟化水中)和通過輸入機械能(攪拌、超聲波)進行分散。隨后懸浮液被多次離心分離，首先用1％Cremophor RH 60水溶液清洗后再用乙醇清洗。緊接著再將物料放入100毫升甘油中。在該甘油懸浮液中具有大小為5－20nm×10－70nm(直徑×長度)的羥基磷灰石顆粒。1.6在甘油中制備摻氟的羥基磷灰石懸浮液0.3摩爾CaCl2溶入2000毫升軟化水中，恒溫至25℃，用氨液調(diào)整pH值至12。對此再加入在50毫升軟化水中含2.27克氟化銨的溶液。隨后在激烈攪拌下恒溫至25℃，并用氨水調(diào)整pH值至10，將含0.18摩爾磷酸氫銨的400毫升軟化水溶液緩慢地滴入。在20小時后加入3克Cremophor RH60溶液(在軟化水中40重量％)，通過機械能(攪拌、超聲波)進行分散。隨后進行多次離心分離，先用1％的Cremophor RH60水溶液清洗，然后用乙醇清洗。接著將此物料放入100毫升甘油中。這樣得到含大小為5－20nm×10－70nm(直徑×長度)的Ca5(PO4)3(OH，F(xiàn))顆粒的甘油懸浮液。1.7通過沉淀制備氟化鈣懸浮液11.95克無水CaCl2溶于軟化水中，充填至100毫升。在一接收器中將200毫升軟化水、35克Arlatone 289(BASF)和15克氟化銨混合。二種溶液冷卻至0℃，然后將第一種溶液加入在強烈攪拌下的第二種溶液。所生成的懸浮液在70℃下的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮，直至固體含量為10重量％。隨后藉助滲析進行清洗。這樣得到含平均(體積重量)顆粒大小為20nm的氟化鈣懸浮液。2.含有納米級顆粒鈣鹽的牙膏
其中應(yīng)用下述商業(yè)產(chǎn)品Plantaren1200C12-C16酯肪醇-低聚-(1.4)-葡糖苷約50重量％，在水中生產(chǎn)廠漢高兩合股份公司CremophorRH 60 蓖麻油(氫化)-聚(60)-甘醇醚生產(chǎn)廠BASFArlatone289 蓖麻油(氫化)-聚(54)-甘醇醚生產(chǎn)廠Atlas Chemie(ICI)Sident8 合成的、非晶形的硅酸，BET 60m2/g搗實的密度350克/升生產(chǎn)廠DEGUSSASident22S氫化硅酸，BET 140m2/g搗實的密度100克/升生產(chǎn)廠DEGUSSAPolywachs1550聚乙二醇，MW1550軟化點45-50℃生產(chǎn)廠RWE/DEATexaponK 1296月桂硫酸鈉粉末生產(chǎn)廠漢高兩合股份公司Cekol500T羧基甲基纖維素鈉粘度(2％在水中，Brookfield LVF，20℃)350-700mPas供貨商Nordmann-RassmannTagatS 聚氧化乙烯-(20)-甘油單硬脂酸酯生產(chǎn)廠Tego Cosmetics(Goldschmidt)
權(quán)利要求
1.難溶鈣鹽的懸浮液，它是由選自磷酸鹽、氟化物和氟磷酸鹽在一液體介質(zhì)中組成的，在該介質(zhì)中這些鹽是不溶解或很少溶解的，其特征在于，鈣鹽以直徑為5至50nm和長為10至150nm的初級顆粒形式存在；并用至少為懸浮液總量的0.01重量％的一種水溶性表面活性劑或一種水溶性聚合保護膠體進行抗凝聚的穩(wěn)定化處理。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的懸浮液，其特征在于，在懸浮液中含有1至40重量％的難溶鈣鹽和為了穩(wěn)定化處理用的難溶鈣鹽重量的0.1至10重量％的一種水溶性表面活性劑或一水溶性聚合保護膠體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的懸浮液，其特征在于，為了穩(wěn)定化處理，含有難溶鈣鹽重量的1至10重量％的非離子表面活性劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的任一懸浮液的制備方法，該方法為由水溶性鈣鹽的水溶液和水溶性磷酸鹽或氟化鹽水溶液進行沉淀的方法，其特征在于，在水溶性表面活性劑或水溶性聚合保護膠體的存在下，進行沉淀。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的任一懸浮液的制備方法，該方法包括從一水溶性鈣鹽的酸性溶液和一具有pH值小于3，化學(xué)計量的水溶性磷酸鹽，通過含水強堿或銨鹽提高pH值，在水溶性表面活性劑或水溶性聚合保護膠體的存在下進行沉淀。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的懸浮液的應(yīng)用，其在潔凈和維護牙齒的組合物中用作再礦化組分。
7.一種牙膏，該牙膏含有一定量的硅酸拋光劑、濕潤劑、膠粘劑和食用香精，其特征在于，在形式為根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的任一懸浮液中含有選自非晶形的磷酸鈣、羥基磷灰石、氟磷灰石和氟化鈣族中的0.1-5重量％的細粉鈣鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及難溶鈣鹽的懸浮液,它是由選自磷酸鹽、氟化物和氟磷酸鹽在一液體介質(zhì)中優(yōu)選在水中組成的,含有直徑為5至50nm和長度為10至150nm的懸浮初級顆粒。所述懸浮液被至少為懸浮液總量的0.01重量%的水溶性表面活性劑或水溶性聚合保護膠體進行抗凝聚的穩(wěn)定化處理。本發(fā)明的懸浮液適宜在組合物中作為清潔和維護牙齒的再礦化組分。
文檔編號A61K8/19GK1330534SQ99814399
公開日2002年1月9日 申請日期1999年12月9日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月18日
發(fā)明者克里斯蒂安·克羅普夫, 烏爾里克·布呂寧豪斯, 阿梅里戈·帕斯圖拉, 羅爾夫·亨佩爾曼, 邁克爾·邁因德斯, 馬塞爾·羅特, 彼得·維爾克尼茨 申請人:漢高兩合股份公司