專(zhuān)利名稱(chēng)：紫杉醇的與水混溶的藥物組合物的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及可用作藥物組合物的組合物、其制備方法和試劑盒；更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及改進(jìn)的包括紫杉醇和藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑的藥物組合物、其制備方法方法和試劑盒。
相關(guān)領(lǐng)域的描述紫杉醇是一種來(lái)源于短葉紅豆杉(太平洋紫杉)樹(shù)的樹(shù)皮的極好的雙萜抗癌化合物。作為國(guó)家癌癥研究所(NCI’s)大規(guī)模篩選計(jì)劃的一部分，在30年前腫瘤前期臨床篩選過(guò)程中就證實(shí)了其樹(shù)皮的粗提取物的抗腫瘤活性。M.C.Wani等在“抗腫瘤植物藥VI來(lái)自短葉紅豆杉的新型抗白血病和抗腫瘤藥紫杉醇的分離和結(jié)構(gòu)”-《美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J.Am.Chem.Soc.)93；2325-2327(1971)中分離并描述了所述提取物的活性成分紫杉醇。將該文獻(xiàn)和所有其它本文參考的文獻(xiàn)均引入作為參考并完整地重述如下。
在1979年，Schiff和他的同事通過(guò)證實(shí)紫杉醇的新作用機(jī)理而重新開(kāi)始關(guān)注紫杉醇的開(kāi)發(fā)。紫杉醇可使微管蛋白聚合物保持穩(wěn)定并促進(jìn)微管組裝但不會(huì)誘導(dǎo)類(lèi)似于秋水仙堿、長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春堿這樣的抗微管藥的微管拆散。這種穩(wěn)定作用導(dǎo)致微管網(wǎng)絡(luò)的正常動(dòng)態(tài)再組織的抑制。已經(jīng)在單味藥II期研究中報(bào)導(dǎo)了紫杉醇對(duì)乳腺癌、預(yù)先未治療的非小細(xì)胞肺癌、頭和頸部癌癥以及頑固性卵巢癌的增長(zhǎng)的反應(yīng)率(全部和部分)。
令人遺憾的是，紫杉醇難溶于水(小于0.01mg/mL)和其它用于非腸道給藥藥物的常用載體。然而，某些有機(jī)溶劑可以至少部分溶解紫杉醇。不過(guò)，當(dāng)用水稀釋含有紫杉醇的接近飽和溶解度的與水混溶的有機(jī)溶劑時(shí)，該藥物可沉淀出來(lái)。
用表面活性劑增溶化合物使飽和或接近飽和的制劑得到稀釋。因此，為在初期臨床試驗(yàn)中對(duì)人體靜脈給藥藥物，研究人員使用在NS或D5W中稀釋成5％Cremophor EL/5％無(wú)水乙醇的終濃度或該終濃度以下的50％Cremophor EL/50％無(wú)水乙醇(USP)配制了紫杉醇制劑。(Cremophor EL；Badische Anilin und Soda Fabrik AG[BASF]，Ludwigshafen，F(xiàn)ederal Republicof Germany)。注射用紫杉醇濃縮物目前商購(gòu)自Bristol-Myers Squibb Co.(NewYork，NY)、為30-mg(5-mL)的單劑量小瓶。每微升制劑約含有約6mg紫杉醇、527mg Cremophor EL和49.7％(體積/體積)無(wú)水乙醇。給藥前必須進(jìn)一步用NS、D5W、D5NS或D5W-R稀釋該濃縮制劑。有關(guān)紫杉醇的Cremophor制劑的其他信息可以在A(yíng)gharkar等的美國(guó)專(zhuān)利5,504,102號(hào)中找到。
在紫杉醇/Cremophor制劑I期研究中注意到有令人意外的高發(fā)生率的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。至少1位患者的死亡是由該制劑誘發(fā)的過(guò)敏反應(yīng)所導(dǎo)致的。并不清楚這種過(guò)敏反應(yīng)是否與Cremophor EL載體或與紫杉醇有關(guān)。參見(jiàn)D.M.Essayan等“紫杉醇的成功非腸道脫敏作用”-《過(guò)敏反應(yīng)與臨床免疫雜志》(J.Allergy and Clin.Immun.)9742-46(1996)。研究已經(jīng)證實(shí)CremophorEL載體在10分鐘給藥內(nèi)可在狗體內(nèi)誘導(dǎo)組胺釋放和低血壓。
1985年1月，NCI將一封信發(fā)到所有使用紫杉醇進(jìn)行I期研究的研究人員手中，指導(dǎo)他們要增加紫杉醇輸注的期限并用抗組胺類(lèi)藥(H和H2阻斷劑)和類(lèi)固醇預(yù)治療全部受治療者。過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率隨之減少。因?yàn)樵黾虞斪⑵谙薏⒃谕瑫r(shí)加入預(yù)治療藥物，所以不能夠確定輸注速率或預(yù)治療是否是重要因素。
進(jìn)行另外的研究，其中在用類(lèi)固醇(諸如地塞米松)、抗組胺類(lèi)藥(諸如苯海拉明)和H2-拮抗劑(諸如西咪替丁或糠硝烯二胺)前驅(qū)給藥后給藥紫杉醇并在一種試驗(yàn)中將輸注時(shí)間延長(zhǎng)至24小時(shí)以便消除大多數(shù)嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)。參見(jiàn)Einzig等“紫杉醇在患有腎細(xì)胞轉(zhuǎn)移癌患者中的II期試驗(yàn)”-《癌癥研究》(Cancer Investigation)9133-136(1991)；A.B.Miller等“癌癥治療的報(bào)導(dǎo)結(jié)果”-《癌癥》(Cancer)47207-214(1981)。前驅(qū)給藥技術(shù)的另外的描述可以在Carretta等的美國(guó)專(zhuān)利5,670,537號(hào)中找到。
盡管長(zhǎng)輸注期限的應(yīng)用看起來(lái)會(huì)減少過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生，但是長(zhǎng)期輸注對(duì)患者不方便且因需要對(duì)患者監(jiān)測(cè)全部6-24小時(shí)的輸注期限而花費(fèi)昂貴；此外，長(zhǎng)輸注期限要求患者至少要花一夜在醫(yī)院里或臨床治療。減少成本或不方便的需要導(dǎo)致要使輸注方案縮短。這類(lèi)縮短的輸注方案描述在Carretta等的美國(guó)專(zhuān)利5,641,803號(hào)中。
然而，這些縮短的輸注方案仍然需要應(yīng)用預(yù)治療，它對(duì)患者來(lái)說(shuō)是昂貴和費(fèi)力的。另外，即使對(duì)于縮短的輸注時(shí)間來(lái)說(shuō)，仍然要以含Cremophor制劑的形式來(lái)給藥紫杉醇，其中許多臨床醫(yī)師認(rèn)為盡管進(jìn)行了預(yù)治療但是所述的制劑仍然在某些患者中加速過(guò)敏反應(yīng)。
使用Cremophor制劑也存在其它缺陷。聚氯乙烯(PVC)輸注袋和靜脈給藥裝置中通常包括鄰苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)作為使成分柔韌性最大化的增塑劑。DEHP可在一定程度上瀝濾入與PVC物質(zhì)接觸的含水輸注液或血液制品中。使動(dòng)物長(zhǎng)期接觸高劑量(100mg/kg以上)的DEHP已經(jīng)導(dǎo)致了包括生長(zhǎng)遲滯、肝重增加、肝損害、睪丸萎縮、致畸性和致癌性在內(nèi)的毒性作用。共溶劑和表面活性劑可以增加瀝濾的增塑劑的量。Waugh和同事估計(jì)了用商購(gòu)紫杉醇制劑從PVC輸注裝置中提取的DEHP的量。用所試驗(yàn)的所有制劑濃度提取基本量的DEHP。因此，在使用常用含PVC裝置的商購(gòu)制劑過(guò)程中對(duì)接受紫杉醇的患者存在主要健康危害。盡管對(duì)該裝置來(lái)說(shuō)可以使用不同的物質(zhì)來(lái)降低這種危險(xiǎn)性，但是它仍然不是一個(gè)完全的解決方法。
因此，存在對(duì)含有紫杉醇的改進(jìn)制劑、使用這些制劑的治療方法和包括這些制劑的試劑盒的需求以便克服如上所述和本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的常用紫杉醇制劑中存在的難題。
發(fā)明概要在一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及一種組合物，包括紫杉醇和藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑；其中該組合物適合于根據(jù)需要對(duì)宿主給藥，且其中該組合物含有的紫杉醇的濃度大于或等于約1.5mg/mL、根據(jù)移液管/毛細(xì)管法測(cè)定的粘度小于或等于約3.0cp，且它在50℃下可基本上穩(wěn)定4周；且其中當(dāng)對(duì)小鼠靜脈給藥時(shí)，藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑具有的平均LD50大于或等于約2.0mL/kg。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及一種用下列步驟制備的組合物，包括備好紫杉醇；將紫杉醇與藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑混合；其中該組合物適合于根據(jù)需要對(duì)宿主給藥，且其中該組合物含有的紫杉醇的濃度大于或等于約1.5mg/mL、根據(jù)移液管/毛細(xì)管法測(cè)定的粘度小于或等于約3.0cp，且它在攝氏50度下可基本上穩(wěn)定4周；且其中當(dāng)對(duì)小鼠靜脈給藥時(shí)，藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑具有的平均LD50大于或等于約2.0mL/kg。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及一種組合物，包括紫杉醇和藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑；其中該組合物中基本上不含乙醇。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及一種用下列步驟制備的組合物，包括備好紫杉醇；將紫杉醇與藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑混合；其中該組合物中基本上不含乙醇。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及一種組合物，包括紫杉醇和藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑；其中所述的藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑包括N-甲基(methol)吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲基亞砜、丙二醇、芐醇、乙酸乙酯或二甲基乙酰胺。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及一種用下列步驟制備的組合物，包括備好紫杉醇；將紫杉醇與藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑混合；其中所述的藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑包括N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲基亞砜、丙二醇、芐醇、乙酸乙酯或二甲基乙酰胺。
附圖簡(jiǎn)述附
圖1是表示水稀釋液對(duì)紫杉醇制劑粘度的影響的示意圖。
發(fā)明詳述本發(fā)明人已經(jīng)意想不到和出人意料地發(fā)現(xiàn)能夠在一定條件下使用某些藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑而獲得含有紫杉醇(有時(shí)縮寫(xiě)為“PCT”)和這些溶劑的組合物。這些組合物為克服常用含Cremophor的紫杉醇制劑中存在的難題提供了可能性。這類(lèi)發(fā)明組合物在下面更具體描述。
在一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及一種組合物，包括紫杉醇和藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑；其中該組合物適合于根據(jù)需要對(duì)宿主給藥，且其中該組合物含有的紫杉醇的濃度大于或等于約1.5mg/mL、根據(jù)移液管/毛細(xì)管法測(cè)定的粘度小于或等于約3.0cp，且它在50℃下可基本上穩(wěn)定4周；且其中當(dāng)對(duì)小鼠靜脈給藥時(shí)，藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑具有的平均LD50大于或等于約2.0mL/kg。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及上述組合物，其中藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑包括N-甲基吡咯烷酮。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及上述組合物，它還包括藥物上可接受的增溶劑。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及上述組合物，其中所述的藥物上可接受的增溶劑包括三醋精或聚乙氧基化12-羥基硬脂酸。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及上述組合物，條件是在該組合物中不包括藥物上可接受的增溶劑。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及上述組合物，條件是在該組合物中不包括聚乙氧基化蓖麻油。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及一種用下列步驟制備的組合物，所述的步驟包括備好紫杉醇；將紫杉醇與藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑混合；其中該組合物適合于根據(jù)需要對(duì)宿主給藥，且其中該組合物含有的紫杉醇的濃度大于或等于約1.5mg/mL、根據(jù)移液管/毛細(xì)管法測(cè)定的粘度小于或等于約3.0cp，且它在50℃下可基本上穩(wěn)定4周；且其中當(dāng)對(duì)小鼠靜脈給藥時(shí)，藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑具有的平均LD50大于或等于約2.0mL/kg。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及一種根據(jù)需要對(duì)宿主給藥紫杉醇的方法，該方法包括備好如本文所公開(kāi)的組合物并根據(jù)需要對(duì)宿主給藥該組合物。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及包括本文所公開(kāi)的以藥物上可接受劑型的組合物的試劑盒。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及一種組合物，包括紫杉醇和藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑；其中該組合物中基本上不含乙醇。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及上述組合物，其中所述的藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑包括N-甲基吡咯烷酮、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、芐醇、2-吡咯烷酮或苯甲酸芐酯。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及上述組合物，其中所述的藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑包括N-甲基吡咯烷酮。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及上述組合物，它還包括藥物上可接受的增溶劑。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及上述組合物，其中所述的藥物上可接受的增溶劑包括三醋精或聚乙氧基化12-羥基硬脂酸。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及上述組合物，條件是在該組合物中不包括藥物上可接受的增溶劑。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及上述組合物，條件是在該組合物中不包括聚乙氧基化蓖麻油。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及一種用下列步驟制備的組合物，所述的步驟包括備好紫杉醇；將紫杉醇與藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑混合；其中該組合物中基本上不含乙醇。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及一種根據(jù)需要對(duì)宿主給藥紫杉醇的方法，該方法包括下列步驟備好如本文所公開(kāi)的組合物并根據(jù)需要對(duì)宿主給藥該組合物。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及包括本文所公開(kāi)的以藥物上可接受劑型的組合物的試劑盒。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及一種組合物，包括紫杉醇和藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑；其中該組合物中基本上不含乙醇。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及上述組合物，其中所述的藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑包括N-甲基吡咯烷酮、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、芐醇、2-吡咯烷酮或苯甲酸芐酯。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及上述組合物，其中所述的藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑包括N-甲基吡咯烷酮。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及上述組合物，還包括藥物上可接受的增溶劑。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及上述組合物，其中所述的藥物上可接受的增溶劑包括三醋精或聚乙氧基化12-羥基硬脂酸。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及上述組合物，條件是在該組合物中不包括藥物上可接受的增溶劑。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及上述組合物，條件是在該組合物中不包括聚乙氧基化蓖麻油。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及一種用下列步驟制備的組合物，所述的步驟包括備好紫杉醇；將紫杉醇與藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑混合；其中所述的藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑包括N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲基亞砜、丙二醇、芐醇、乙酸乙酯或二甲基乙酰胺。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及一種根據(jù)需要對(duì)宿主給藥紫杉醇的方法，該方法包括下列步驟備好如本文所公開(kāi)的組合物并根據(jù)需要對(duì)宿主給藥該組合物。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及包括藥物上可接受劑型的組合物的試劑盒。
適用于本發(fā)明的藥物級(jí)紫杉醇可以獲自包括國(guó)家癌癥研究所(Bethesda，MD)在內(nèi)的各種來(lái)源。在本發(fā)明的上下文中，紫杉醇指的是紫杉醇本身和紫杉醇衍生物、其類(lèi)似物和其前體藥物。
適用于實(shí)施本發(fā)明的溶劑包括藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑。在本發(fā)明的上下文中，這些溶劑應(yīng)包括一般藥物應(yīng)用上可接受的基本上與水混溶的且基本上是非水的溶劑。優(yōu)選這些溶劑還是非鄰苯二甲酸酯增塑劑的瀝濾溶劑，使得當(dāng)用于醫(yī)療設(shè)備時(shí)，它們基本上不會(huì)瀝濾可存在于醫(yī)療設(shè)備中的鄰苯二甲酸酯增塑劑。更優(yōu)選適用于實(shí)施本發(fā)明的藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑包括但不限于N-甲基吡咯烷酮(NMP)；丙二醇；乙酸乙酯；二甲基亞砜；二甲基乙酰胺；芐醇；2-吡咯烷酮；苯甲酸芐酯；C2-6鏈烷醇；2-乙氧基乙醇；烷基酯類(lèi)諸如乙酸2-乙氧基乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙二醇二乙醚或乙二醇二甲醚；(s)-(-)-乳酸乙基酯；丙酮；甘油；烷基酮類(lèi)諸如甲基乙基酮或二甲基亞砜；四氫呋喃；諸如己內(nèi)酰胺這樣的環(huán)烷基酰胺類(lèi)；癸基甲基亞砜；油酸；諸如N，N-二乙基-m-甲苯甲酰胺這樣的芳香胺類(lèi)；或1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮。
最優(yōu)選的藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑包括N-甲基吡咯烷酮(NMP)、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、芐醇、2-吡咯烷酮或苯甲酸芐酯。還可以將乙醇用作本發(fā)明的藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑，不過(guò)，它對(duì)穩(wěn)定性有負(fù)面影響。另外，還可以將三醋精用作藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑并且某些情況中起增溶劑的作用。
NMP可以以來(lái)自International Specialty Products(Wayne，NJ)的Pharmasolve獲得。芐醇可以獲自J.T.Baker，Inc.。乙醇可以獲自Spectrum，Inc.。三醋精可以獲自Mallinkrodt，Inc。
還可以將增溶劑用于實(shí)施本發(fā)明。增溶是使溶液形成的一種現(xiàn)象。它與具有增加通常在分散介質(zhì)中不溶或僅微溶物質(zhì)的溶解度的能力的溶液中存在的兩親物-那些具有極性和非極性雙重特性的分子有關(guān)。增溶劑通常具有表面活性劑特性。其功能可能是提高溶質(zhì)在溶液中的溶解度而不是起溶劑作用，不過(guò)在另外的情況中，單一化合物可以具有增溶和溶劑特性。用于實(shí)施本發(fā)明的增溶劑包括但不限于三醋精、聚乙二醇類(lèi)(諸如PEG 300、PEG 400或其與3350的混合物)、Polysorbate類(lèi)(諸如Polysorbate20、Polysorbate40、Polysorbate60、Polysorbate65或Polysorbate80)、Poloxamer類(lèi)(諸如Poloxamer124、Poloxamer188、Poloxamer237、Poloxamer338或Poloxamer407)、聚氧乙烯醚類(lèi)(諸如聚氧乙烯2鯨蠟基醚、聚氧乙烯10鯨蠟基醚和聚氧乙烯20鯨蠟基醚、聚氧乙烯4月桂基醚、聚氧乙烯23月桂基醚、聚氧乙烯2油基醚、聚氧乙烯10油基醚、聚氧乙烯20油基醚、聚氧乙烯2硬脂基醚、聚氧乙烯10硬脂基醚、聚氧乙烯20硬脂酰醚、聚氧乙烯100硬脂酰醚)、聚氧乙烯硬脂酸酯類(lèi)(諸如聚氧乙烯30硬脂酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯100硬脂酸酯)、聚乙氧基化硬脂酸酯類(lèi)(諸如聚乙氧基化12-羥基硬脂酸酯)和三丁精。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在本發(fā)明組合物中不包括藥物上可接受的增溶劑。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在本發(fā)明組合物中不包括聚乙氧基化蓖麻油。
可以加入本發(fā)明組合物中的其它物質(zhì)包括環(huán)糊精和環(huán)糊精類(lèi)似物和衍生物以及可提高本發(fā)明組合物穩(wěn)定性、保持溶液形式的產(chǎn)品或防止與本發(fā)明組合物給藥相關(guān)的副作用的其它可溶性賦形劑。環(huán)糊精可以Encapsin從Janssen Pharmaceuticals獲得。
通過(guò)在中度攪拌下將紫杉醇溶于少量藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑可以制備本發(fā)明的組合物。然后用剩余的溶劑和組分制成一定體積的本發(fā)明組合物并劇烈攪拌。在本發(fā)明組合物包括賦形劑的實(shí)施方案中，可以將諸如羥丙基環(huán)糊精這樣的賦形劑溶于部分的藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑。接著將該部分試樣與紫杉醇和如上所述的藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑的預(yù)混合溶液混合。接下來(lái)將混合的部分試樣混合在一起并均在中度攪拌條件下補(bǔ)充剩余體積。
本發(fā)明組合物可以含有每種不同量的紫杉醇、藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑和其它組分。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物含有約0.0001-約1％w/v范圍、更優(yōu)選約0.01-約0.8％w/v范圍量的紫杉醇。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物含有大于或等于約1.5mg/ml、更優(yōu)選大于或等于約2.5mg/ml量的紫杉醇。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物含有約25％w/v-約99.999％w/v、更優(yōu)選約50-約99.99％w/v且更優(yōu)選約75-約99％w/v范圍量的藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物含有約0.001％w/v-約50％w/v、更優(yōu)選約0.01-約30％w/v范圍量的增溶劑。在上下文中w/v之比指的是所述物質(zhì)的重量與所述溶液或制劑的總體積之比。
可以將本發(fā)明組合物用于治療各種癌癥包括但不限于卵巢癌、乳腺癌、肺癌和卡波西肉瘤。
可以按照醫(yī)療上任何合適的方式、優(yōu)選通過(guò)非腸道或口服方式、更優(yōu)選通過(guò)非腸道方式且更優(yōu)選通過(guò)靜脈內(nèi)給藥本發(fā)明的組合物?？梢杂脽o(wú)菌水、生理鹽水、D5W、林格液或其它相當(dāng)?shù)妮斪⒁簛?lái)稀釋本組合物。優(yōu)選的稀釋范圍是本發(fā)明組合物與稀釋輸注液之比約為5∶1-約1∶10v/v。更優(yōu)選稀釋范圍約為2∶1-1∶2。最優(yōu)選稀釋范圍可以是1∶1。在上下文中v/v之比指的是在用輸注液稀釋前組合物的體積與用輸注液稀釋后組合物的體積之比。另外，可以按照大丸劑型給藥本發(fā)明的組合物。
一般來(lái)說(shuō)，紫杉醇的治療劑量范圍約為135-約175mg/m2的紫杉醇?？梢栽诩s30分鐘-約24小時(shí)的范圍內(nèi)給藥該劑量。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于盡管在本發(fā)明范圍內(nèi)關(guān)注的是較大的稀釋體積，但是也需要制成相對(duì)用輸注液稀釋較少的稀釋液作為給藥過(guò)程的一部分。在對(duì)患者給藥本發(fā)明的組合物前可以進(jìn)行常規(guī)的前驅(qū)給藥或不進(jìn)行該過(guò)程以減少過(guò)敏反應(yīng)。另外，可以進(jìn)行脫敏過(guò)程或不進(jìn)行該過(guò)程。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物基本上不含乙醇，不過(guò)，本發(fā)明的各種其它實(shí)施方案中包括含有乙醇的組合物?；旧喜缓掖嫉膬?yōu)選的本發(fā)明組合物意想不到和出人意料地表現(xiàn)出優(yōu)于主要含乙醇的組合物的紫杉醇的化學(xué)穩(wěn)定性。
化學(xué)穩(wěn)定性一般指的是具體物質(zhì)的化學(xué)降解量。顯然，當(dāng)給藥諸如紫杉醇這樣的物質(zhì)時(shí)，需要高度穩(wěn)定的制劑。藥物制劑的化學(xué)穩(wěn)定性取決于該制劑中藥物活性組分的化學(xué)降解量。通?？梢栽谥T如50℃烘箱這樣的加溫條件下進(jìn)行對(duì)諸如非腸道液體產(chǎn)品這樣的藥物制劑的穩(wěn)定性分析。用于加速穩(wěn)定分析的動(dòng)力學(xué)方法不需要包括對(duì)能夠預(yù)測(cè)穩(wěn)定性的降解機(jī)理的具體研究，但優(yōu)選以聲科學(xué)原理和與調(diào)節(jié)要求的適應(yīng)性為基礎(chǔ)。
開(kāi)發(fā)具有可接受的化學(xué)穩(wěn)定性的制劑可能是重要的，特別是在組合物包括類(lèi)似于紫杉醇這樣的細(xì)胞毒性藥物的情況中更是如此。臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)在使用產(chǎn)品前必須確定紫杉醇存在的確切量的不希望的那些產(chǎn)品。另外，調(diào)節(jié)要求可以指定最低的穩(wěn)定性要求。因此，發(fā)現(xiàn)影響穩(wěn)定性的各種因素是在開(kāi)發(fā)新型藥物制劑過(guò)程中的一個(gè)有用的步驟。
本發(fā)明者不希望受到對(duì)乙醇可以導(dǎo)致紫杉醇降解機(jī)理的特定解釋的束縛，這類(lèi)解釋對(duì)實(shí)施本發(fā)明來(lái)說(shuō)是不必要的。然而，它可能有助于考慮到在乙醇存在情況下紫杉醇降解的可能原因的某些假設(shè)機(jī)理?？梢杂么肌⑻貏e是乙醇來(lái)裂解那些含有酯鍵的藥劑諸如紫杉醇。因此，存在的乙醇可以用于增加紫杉醇的降解率并伴隨有穩(wěn)定性的下降。
可接受的穩(wěn)定性從一種情況改變成另一種情況，而它是一種可以被本領(lǐng)域技術(shù)人員適當(dāng)理解為表示對(duì)臨床應(yīng)用上可充分接受的物質(zhì)的足夠化學(xué)穩(wěn)定性的術(shù)語(yǔ)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，紫杉醇在50℃烘箱內(nèi)的4周的化學(xué)穩(wěn)定性大于約85％。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，紫杉醇在50℃烘箱內(nèi)的4周的化學(xué)穩(wěn)定性大于約90％。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，紫杉醇在50℃烘箱內(nèi)的4周的化學(xué)穩(wěn)定性大于約93％。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案中，紫杉醇在50℃烘箱內(nèi)的4周的化學(xué)穩(wěn)定性大于約96％。
在開(kāi)發(fā)藥物制劑中另一個(gè)令人關(guān)注的因素是載體的毒性。盡管各種量的毒性是可接受的，特別是在細(xì)胞毒性制劑中，然而無(wú)論何時(shí)實(shí)施都需要降低載體的毒性。用于載體毒性的一個(gè)替代測(cè)定值是LD50-50％的試驗(yàn)者死于給藥的載體的劑量。LD50的常用模型包括諸如小鼠這樣的可充分接受的動(dòng)物模型。小鼠靜脈LD50值可用于對(duì)不同載體之間的的載體毒性水平進(jìn)行定量并在篩選用于藥物制劑開(kāi)發(fā)的合適載體中起有用的作用。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑在小鼠體內(nèi)具有的靜脈LD50大于或等于約0.5ml/kg、更優(yōu)選大于或等于約1.5ml/kg、更優(yōu)選大于或等于約2.0ml/kg，且最優(yōu)選大于或等于約2.5ml/kg。
本發(fā)明另一個(gè)令人關(guān)注的特征在于本發(fā)明組合物的粘度相對(duì)較低，甚至在高紫杉醇濃度下也是如此。這與Taxol相反，它在高紫杉醇濃度下的粘度相對(duì)較高。如下研究了含紫杉醇制劑的粘度。
通過(guò)確定液體由重力流過(guò)垂直毛細(xì)管時(shí)通過(guò)兩個(gè)刻度之間時(shí)所需的時(shí)間可以測(cè)定牛頓液體的粘度。將本試驗(yàn)中液體流過(guò)的時(shí)間與通過(guò)兩個(gè)刻度之間的公知粘度的液體(通常是水)所需的時(shí)間進(jìn)行比較。如果η1和η2是未知的和標(biāo)準(zhǔn)液體的粘度，那么ρ1和ρ2是所述液體的密度，t1和t2是以秒計(jì)的相應(yīng)流過(guò)時(shí)間，未知液體的絕對(duì)粘度ηrel通過(guò)在下列公式中替換實(shí)驗(yàn)值來(lái)測(cè)定η1/η2＝ρ1t1/ρ2t2(1)η1/η2＝ηrel(2)對(duì)于流過(guò)毛細(xì)管的液體來(lái)說(shuō)，該公式基于泊肅葉定律η=πγ4ΔP81V----(3)]]>其中γ＝毛細(xì)管的半徑，t＝流過(guò)的時(shí)間，ΔP＝液體流過(guò)的壓頭，以達(dá)因/cm2計(jì)，l＝毛細(xì)管的長(zhǎng)度，且V是流過(guò)液體的體積。毛細(xì)管的半徑、長(zhǎng)度和體積是不變的且可以將它們混合成常數(shù)K。因此，η＝KtΔP(4)
壓頭ΔP取決于液體的r、重力加速度和液體高度，后兩個(gè)參數(shù)對(duì)于給定的管來(lái)說(shuō)是不變的，由常數(shù)K’代表。因此，未知物和標(biāo)準(zhǔn)物的粘度如下η1＝K’ρ1t1(5)η2＝K’ρ2t2(6)(5)除以(6)得到公式(1)。
因此，測(cè)定各種含紫杉醇的制劑的粘度是可能的。較低粘度的制劑因其相對(duì)易于流動(dòng)和給藥而是一般需要的。使用移液管/毛細(xì)管法可以測(cè)定粘度。在這種方法中，使用諸如1mL容量移液管這樣的恒定長(zhǎng)度、直徑和體積的標(biāo)準(zhǔn)容量移液管并使用秒表可以測(cè)定具有未知粘度的1mL特定制劑或液體的流過(guò)時(shí)間?？梢詫⒃摿鬟^(guò)時(shí)間與公知粘度的液體的流過(guò)時(shí)間進(jìn)行比較以便獲得未知液體的粘度測(cè)定值。
本發(fā)明另一個(gè)令人關(guān)注的方面涉及稀釋液對(duì)各種含紫杉醇制劑透明度的影響。正如臨床醫(yī)師工作參考書(shū)(Physician’s Desk Reference)(PDR)中所推薦的，Taxol的靜脈給藥制劑在輸注前包括稀釋步驟?？梢杂?.9％的USP注射用氯化鈉，5％的USP注射用葡萄糖，5％USP注射用葡萄糖和0.9％的USP注射用氯化鈉，或5％的USP注射用葡萄糖林格液將Taxol稀釋至終濃度為0.3-1.2mg/ml?？梢砸晕锢矸绞胶突瘜W(xué)方式使該溶液在室溫和室內(nèi)光照條件下穩(wěn)定達(dá)27小時(shí)。當(dāng)用0.9％NaCl按1∶3或1∶4分別稀釋成0.75或0.38mg/mL的藥物濃度時(shí)，Taxol或Taxol相當(dāng)?shù)暮珻remophor的紫杉醇制劑可以維持澄清24±3小時(shí)。然而，那些用0.9％NaCl分別按1∶1或1∶2稀釋成3.0或1.5mg/mL藥物濃度的制劑在該時(shí)間內(nèi)表現(xiàn)出沉淀跡象。相反，當(dāng)按1∶1稀釋成2.5-4mg/mL的濃度范圍時(shí)(取決于共溶劑的組成)，本發(fā)明的組合物可以維持澄清24±3小時(shí)。此外，這些稀釋制劑的粘度可與上述有利于靜脈給藥的含Cremophor制劑的1∶3和1∶4稀釋液向比擬。因此，使用較小體積的稀釋輸注液可以將本發(fā)明的組合物稀釋成稀釋的常用的Taxol或相當(dāng)Taxol制劑的相當(dāng)粘度。這種稀釋的本發(fā)明制劑可以具有多達(dá)24小時(shí)的可接受的物理穩(wěn)定性。
可以對(duì)本發(fā)明的組合物、試劑盒和方法作各種改進(jìn)和改變而不會(huì)脫離本發(fā)明的精神和范圍，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。因此，預(yù)計(jì)本發(fā)明覆蓋對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的所述改進(jìn)和改變，條件是它們屬于所附權(quán)利要求及其相同技術(shù)方案的范圍。另外，下列實(shí)施例用于解釋所要求保護(hù)的本發(fā)明且不應(yīng)將其用來(lái)限定所要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例實(shí)施例1在燒杯中稱(chēng)量4000毫克的NMP。取出部分NMP。然后將該部分試樣與10毫克的紫杉醇在中度攪拌條件下混合。接著將該部分試樣與剩余的NMP物質(zhì)在中度攪拌條件下重新混合。重新混合的混合物的總體積為3.9mL。
接下來(lái)通過(guò)將該混合物的等分試樣放入50℃的測(cè)穩(wěn)定性烘箱內(nèi)來(lái)檢測(cè)這種重新混合的混合物的紫杉醇化學(xué)穩(wěn)定性。以1周的間隔取出樣品并檢測(cè)其化學(xué)穩(wěn)定性。使用HPLC法進(jìn)行穩(wěn)定性檢測(cè)。使用一種LC-F(五氟苯基鍵合相)5μm、100?？状笮 ?.6×250mm的柱。使用UV檢測(cè)器并設(shè)定在227nm。固定相由37∶58∶5的ACN∶水∶MeOH的混合物構(gòu)成(含有1mL/L的H3PO4)。流速為1.2mL/分鐘。所用的稀釋劑是酸性甲醇(含有0.1％乙酸的MeOH)。樣品濃度為0.01mg/mL。注射體積為20μl。保留時(shí)間為14.5分鐘。結(jié)果如下表I中所示。
實(shí)施例2在燒杯中稱(chēng)量4000毫克的乙醇。取出部分乙醇。然后將該部分試樣與10毫克的紫杉醇在中度攪拌條件下混合。接著將該部分試樣與剩余的乙醇物質(zhì)在中度攪拌條件下重新混合。重新混合的混合物的總體積為5.1mL。
接下來(lái)通過(guò)將該混合物的等分試樣放入50℃的測(cè)穩(wěn)定性烘箱內(nèi)來(lái)檢測(cè)這種重新混合的混合物的紫杉醇化學(xué)穩(wěn)定性。使用實(shí)施例1中概括的方法來(lái)測(cè)定紫杉醇的化學(xué)穩(wěn)定性。結(jié)果如下表I中所示。
實(shí)施例3在燒杯中稱(chēng)量2000毫克的乙醇和2000毫克的NMP。取出部分該溶劑。然后將該部分試樣與10毫克的紫杉醇在中度攪拌條件下混合。接著將該部分試樣與剩余的乙醇/NMP物質(zhì)在中度攪拌條件下重新混合。重新混合的混合物的總體積為4.4mL。
接下來(lái)通過(guò)將該混合物的等分試樣放入50℃的測(cè)穩(wěn)定性烘箱內(nèi)來(lái)檢測(cè)這種重新混合的混合物的紫杉醇化學(xué)穩(wěn)定性。使用實(shí)施例1中概括的方法來(lái)測(cè)定紫杉醇的化學(xué)穩(wěn)定性。結(jié)果如下表I中所示。
實(shí)施例4在燒杯中稱(chēng)量2000毫克的NMP和500毫克的三醋精。取出部分該混合物。然后將該部分試樣與10毫克的紫杉醇在中度攪拌條件下混合。接著將該部分試樣與剩余的原始混合物在中度攪拌條件下重新混合。重新混合的混合物的總體積為2.4mL。
接下來(lái)通過(guò)將該混合物的等分試樣放入50℃的測(cè)穩(wěn)定性烘箱內(nèi)來(lái)檢測(cè)這種重新混合的混合物的紫杉醇化學(xué)穩(wěn)定性。使用實(shí)施例1中概括的方法來(lái)測(cè)定紫杉醇的化學(xué)穩(wěn)定性。結(jié)果如下表I中所示。
實(shí)施例5在燒杯中稱(chēng)量2000毫克的乙醇和500毫克的三醋精。取出部分該混合物。然后將該部分試樣與10毫克的紫杉醇在中度攪拌條件下混合。接著將該部分試樣與剩余的原始混合物在中度攪拌條件下重新混合。重新混合的混合物的總體積為3.2mL。
接下來(lái)通過(guò)將該混合物的等分試樣放入50℃的測(cè)穩(wěn)定性烘箱內(nèi)來(lái)檢測(cè)這種重新混合的混合物的紫杉醇化學(xué)穩(wěn)定性。使用實(shí)施例1中概括的方法來(lái)測(cè)定紫杉醇的化學(xué)穩(wěn)定性。結(jié)果如下表I中所示。
實(shí)施例6在燒杯中稱(chēng)量1000毫克的NMP、1000毫克的乙醇和500毫克的三醋精。取出部分該混合物。然后將該部分試樣與10毫克的紫杉醇在中度攪拌條件下混合。接著將該部分試樣與剩余的原始混合物在中度攪拌條件下重新混合。重新混合的混合物的總體積為2.7mL。
接下來(lái)通過(guò)將該混合物的等分試樣放入50℃的測(cè)穩(wěn)定性烘箱內(nèi)來(lái)檢測(cè)這種重新混合的混合物的紫杉醇化學(xué)穩(wěn)定性。使用實(shí)施例1中概括的方法來(lái)測(cè)定紫杉醇的化學(xué)穩(wěn)定性。結(jié)果如下表I中所示。
實(shí)施例7在燒杯中稱(chēng)量2000毫克的NMP和2000毫克的乙醇。取出部分該混合物。然后將該部分試樣與10毫克的紫杉醇在中度攪拌條件下混合。從該燒杯中取出另一個(gè)部分試樣并在中度攪拌下與1000mg的羥丙基環(huán)糊精混合。接著將這兩部分試樣與剩余的原始混合物在中度攪拌條件下重新混合。重新混合的混合物的總體積為5.2mL。
接下來(lái)通過(guò)將該混合物的等分試樣放入50℃的測(cè)穩(wěn)定性烘箱內(nèi)來(lái)檢測(cè)這種重新混合的混合物的紫杉醇化學(xué)穩(wěn)定性。使用實(shí)施例1中概括的方法來(lái)測(cè)定紫杉醇的化學(xué)穩(wěn)定性。結(jié)果如下表I中所示。
實(shí)施例8在燒杯中稱(chēng)量4000毫克的NMP。取出部分NMP。然后將該部分試樣與10毫克的紫杉醇在中度攪拌條件下混合。從該燒杯中取出另一個(gè)部分試樣并在中度攪拌下與1000mg的羥丙基環(huán)糊精混合。接著將這兩部分試樣與剩余的原始混合物在中度攪拌條件下重新混合。重新混合的混合物的總體積為4.9mL。
接下來(lái)通過(guò)將該混合物的等分試樣放入50℃的測(cè)穩(wěn)定性烘箱內(nèi)來(lái)檢測(cè)這種重新混合的混合物的紫杉醇化學(xué)穩(wěn)定性。使用實(shí)施例1中概括的方法來(lái)測(cè)定紫杉醇的化學(xué)穩(wěn)定性。結(jié)果如下表I中所示。
實(shí)施例9在燒杯中稱(chēng)量2000毫克的NMP和2000毫克的芐醇。取出部分的該混合物。然后將該部分試樣與10毫克的紫杉醇在中度攪拌條件下混合。接著將這些部分試樣與剩余的原始混合物在中度攪拌條件下重新混合。重新混合的混合物的總體積為4.2mL。
接下來(lái)通過(guò)將該混合物的等分試樣放入50℃的測(cè)穩(wěn)定性烘箱內(nèi)來(lái)檢測(cè)這種重新混合的混合物的紫杉醇化學(xué)穩(wěn)定性。使用實(shí)施例1中概括的方法來(lái)測(cè)定紫杉醇的化學(xué)穩(wěn)定性。結(jié)果如下表I中所示。
實(shí)施例10在燒杯中稱(chēng)量1000毫克的NMP、1000毫克的芐醇和500毫克的三醋精。取出部分的該混合物。然后將該部分試樣與10毫克的紫杉醇在中度攪拌條件下混合。接著將該部分試樣與剩余的原始混合物在中度攪拌條件下重新混合。重新混合的混合物的總體積為2.4mL。
接下來(lái)通過(guò)將該混合物的等分試樣放入50℃的測(cè)穩(wěn)定性烘箱內(nèi)來(lái)檢測(cè)這種重新混合的混合物的紫杉醇化學(xué)穩(wěn)定性。使用實(shí)施例1中概括的方法來(lái)測(cè)定紫杉醇的化學(xué)穩(wěn)定性。結(jié)果如下表I中所示。
表I總結(jié)報(bào)告(穩(wěn)定性)
實(shí)施例11在燒杯中稱(chēng)量2000毫克的NMP和500毫克的Solutol HS-15。取出部分該混合物。然后將該等分試樣與10毫克的紫杉醇在中度攪拌條件下混合。接著將這部分試樣與剩余的原始混合物在中度攪拌條件下重新混合。重新混合的混合物的總體積為1.98mL。
接下來(lái)通過(guò)將該混合物的等分試樣放入50℃的測(cè)穩(wěn)定性烘箱內(nèi)來(lái)檢測(cè)這種重新混合的混合物的紫杉醇化學(xué)穩(wěn)定性。使用實(shí)施例1中概括的方法來(lái)測(cè)定紫杉醇的化學(xué)穩(wěn)定性。
實(shí)施例12在不同稀釋量下測(cè)試Taxol相當(dāng)?shù)淖仙即贾苿?包括Cremophor、乙醇和紫杉醇)和本發(fā)明組合物的粘度。如上所述在制劑是牛頓液體的假定條件下按照移液管/毛細(xì)管法進(jìn)行粘度測(cè)定。使用1mL恒定長(zhǎng)度、直徑和體積的標(biāo)準(zhǔn)容量移液管并使用秒表測(cè)定具有未知粘度的1mL各種稀釋制劑的流過(guò)時(shí)間。類(lèi)似地，記錄流過(guò)相同管的具有公知粘度為0.89cp的水應(yīng)使用的時(shí)間。
使用泊肅葉定律公式進(jìn)行粘度測(cè)定如上所述，η1/η2＝ρ1t1/ρ2t2，其中下標(biāo)1-表示“未知物”；下標(biāo)2-表示“公知標(biāo)準(zhǔn)物”，且η＝粘度；ρ＝密度；t＝時(shí)間。選擇水作為標(biāo)準(zhǔn)物，得到η2＝0.89cp；ρ2＝1g/ml；t2＝5.87秒。
獲得下列結(jié)果
將結(jié)果繪制在附圖1中。
權(quán)利要求
1.一種組合物，包括紫杉醇和藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑；其中該組合物適合于根據(jù)需要對(duì)宿主給藥，且其中該組合物含有的紫杉醇的濃度大于或等于約1.5mg/mL、根據(jù)移液管/毛細(xì)管法測(cè)定的粘度小于或等于約3.0cp，且它在50℃下可基本上穩(wěn)定4周；且其中當(dāng)對(duì)小鼠靜脈給藥時(shí)，藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑具有的平均LD50大于或等于約2.0mL/kg。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑包括N-甲基吡咯烷酮。
3.權(quán)利要求1的組合物，還包括藥物上可接受的增溶劑。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述的藥物上可接受的增溶劑包括三醋精或聚乙氧基化的12-羥基硬脂酸。
5.權(quán)利要求1的組合物，條件是在該組合物中不包括藥物上可接受的增溶劑。
6.權(quán)利要求1的組合物，條件是在該組合物中不包括聚乙氧基化蓖麻油。
7.一種通過(guò)下列步驟制備的組合物，所述的步驟包括備好紫杉醇；將紫杉醇與藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑混合；其中該組合物適合于根據(jù)需要對(duì)宿主給藥，且其中該組合物含有的紫杉醇的濃度大于或等于約1.5mg/mL、根據(jù)移液管/毛細(xì)管法測(cè)定的粘度小于或等于約3.0cp且它在50℃下可基本上穩(wěn)定4周；且其中當(dāng)對(duì)小鼠靜脈給藥時(shí)，藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑具有的平均LD50大于或等于約2.0mL/kg。
8.一種根據(jù)需要對(duì)宿主給藥紫杉醇的方法，該方法包括下列步驟備好權(quán)利要求1的組合物；并根據(jù)需要對(duì)宿主給藥權(quán)利要求1的組合物。
9.一種根據(jù)需要對(duì)宿主給藥紫杉醇的方法，該方法包括下列步驟備好權(quán)利要求7的組合物；并根據(jù)需要對(duì)宿主給藥權(quán)利要求7的組合物。
10.一種包括藥物上可接受的劑型的權(quán)利要求1的組合物的試劑盒。
11.一種包括藥物上可接受的劑型形式的權(quán)利要求7的組合物的試劑盒。
12.一種組合物，包括紫杉醇和藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑；其中該組合物中基本上不含乙醇。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中所述的藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑包括N-甲基吡咯烷酮、丙二醇、乙酸乙酯、二甲亞砜、二甲基乙酰胺、芐醇、2-吡咯烷酮或苯甲酸芐酯。
14.權(quán)利要求13的組合物，其中所述的藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑包括N-甲基吡咯烷酮。
15.權(quán)利要求12的組合物，還包括藥物上可接受的增溶劑。
16.權(quán)利要求15的組合物，其中所述的藥物上可接受的增溶劑包括三醋精或聚乙氧基化的12-羥基硬脂酸。
17.權(quán)利要求12的組合物，條件是在該組合物中不包括藥物上可接受的增溶劑。
18.權(quán)利要求1的組合物，條件是在該組合物中不包括聚乙氧基化蓖麻油。
19.一種通過(guò)下列步驟制備的組合物，所述的步驟包括備好紫杉醇；將紫杉醇與藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑混合；其中該組合物中基本上不含乙醇。
19.一種根據(jù)需要對(duì)宿主給藥紫杉醇的方法，該方法包括下列步驟備好權(quán)利要求12的組合物；并根據(jù)需要對(duì)宿主給藥權(quán)利要求12的組合物。
20.一種根據(jù)需要對(duì)宿主給藥紫杉醇的方法，該方法包括下列步驟備好權(quán)利要求18的組合物；并根據(jù)需要對(duì)宿主給藥權(quán)利要求18的組合物。
21.一種包括藥物上可接受的劑型的權(quán)利要求12的組合物的試劑盒。
22.一種包括藥物上可接受的劑型的權(quán)利要求18的組合物的試劑盒。
23.一種組合物，包括紫杉醇和藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑；其中所述的藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑包括N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲基亞砜、丙二醇、芐醇、乙酸乙酯或二甲基乙酰胺。
24.權(quán)利要求23的組合物，其中所述的藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑包括N-甲基吡咯烷酮。
25.權(quán)利要求23的組合物，還包括藥物上可接受的增溶劑。
26.權(quán)利要求25的組合物，其中所述的藥物上可接受的增溶劑包括三醋精或聚乙氧基化的12-羥基硬脂酸。
27.權(quán)利要求23的組合物，條件是在該組合物中不包括藥物上可接受的增溶劑。
28.權(quán)利要求23的組合物，條件是在該組合物中不包括聚乙氧基化蓖麻油。
29.一種通過(guò)下列步驟制備的組合物，所述的步驟包括備好紫杉醇；將紫杉醇與藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑混合；其中所述的藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑包括N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲基亞砜、丙二醇、芐醇、乙酸乙酯或二甲基乙酰胺。
30.一種根據(jù)需要對(duì)宿主給藥紫杉醇的方法，該方法包括下列步驟備好權(quán)利要求23的組合物；并根據(jù)需要對(duì)宿主給藥權(quán)利要求23的組合物。
31.一種根據(jù)需要對(duì)宿主給藥紫杉醇的方法，該方法包括下列步驟備好權(quán)利要求29的組合物；并根據(jù)需要對(duì)宿主給藥權(quán)利要求29的組合物。
32.一種包括藥物上可接受的劑型的權(quán)利要求23的組合物的試劑盒。
33.一種包括藥物上可接受的劑型的權(quán)利要求29的組合物的試劑盒。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了包括紫杉醇和藥物上可接受的與水混溶的非水溶劑的組合物以及包括該組合物的試劑盒和該組合物的使用方法。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1368880SQ99812662
公開(kāi)日2002年9月11日 申請(qǐng)日期1999年9月22日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月30日
發(fā)明者約瑟夫·魯賓菲爾德, 拉賈施里·喬希, 阿舒克·Y·戈?duì)? 拉杰什·施羅特里亞 申請(qǐng)人:薩珀根公司