專利名稱：抗瘧疾制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到以含有與去鐵利硫素(desferrithiocin)相關(guān)的某寫化合物的藥用組合物治療瘧疾。該組合物特別適用于治療惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)的瘧疾。
背景瘧疾是折磨人類最古老和最廣泛傳播的一種疾病。在人類寄生蟲病中，它是最致命的。在發(fā)展中國家它是地方性的，并且每年感染超過500百萬人，其中超過2.7百萬人喪生。在20世紀(jì)中葉，在某種程度上由于用于這種疾病的新治療方法，每年瘧疾的發(fā)生率降低。然而，近些年，包括美國的成千上萬例病例，瘧疾的病例世界范圍內(nèi)顯著提高。這種升高部分地是由于這種疾病耐藥菌株的出現(xiàn)。
瘧疾是由瘧原蟲屬真核瘧原蟲引起的。100種瘧原蟲中，已知四種可引起人體瘧疾。這四種中的三種，間日瘧原蟲(Plasmodiumvivax)、三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)、孵型瘧原蟲(Plasmodiumovale)引起該疾病的相對良性型。第四種，惡性瘧原蟲(Plamodiumfalciparum)，是惡性和最致命的，對世界范圍內(nèi)大多數(shù)瘧疾引起的死亡負(fù)責(zé)。
惡性瘧原蟲經(jīng)雌性按蚊屬(Anopheles)蚊子叮咬進(jìn)入人宿主。感染過的蚊子叮人，并注入小量含有抗凝劑和惡性瘧原蟲寄生蟲的單倍體孢子體的唾液。該孢子體進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)并在一小時左右到達(dá)肝臟。在肝臟內(nèi)它們會進(jìn)入肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，該階段在這種疾病的周期內(nèi)稱為紅細(xì)胞外發(fā)育期。此時期5-7天期間，它們會進(jìn)行多次無性分裂、裂體生殖、倍增30000至40000倍，并制造裂殖體。
作為裂殖體，它們會離開肝臟，重新進(jìn)入血流，侵入紅細(xì)胞，并且開始紅細(xì)胞內(nèi)發(fā)育期。一旦進(jìn)入紅細(xì)胞，惡性瘧原蟲作為一種單核原蟲開始增大。另一個1-3天時期，該原蟲無性分裂以制備含有6-24核的裂殖體。該裂殖體分裂并制備單核裂殖體。這導(dǎo)致紅細(xì)胞溶解和釋放裂殖體進(jìn)入血流以感染其它的紅細(xì)胞。
一些裂殖體分化成大配子體和小配子體，它們不能引起紅細(xì)胞溶解。這些雄性和雌性性別形態(tài)可由蚊子攝取，在那里它們會受精成合子，合子在蚊子唾液腺內(nèi)制備孢子體以便可以再感染其它的人宿主。
瘧疾是無癥狀的，直至紅細(xì)胞內(nèi)期，從紅細(xì)胞同時釋放裂殖體和碎片進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，引起典型的瘧疾征象和癥狀。這些包括陣發(fā)(痙攣和驚厥)、高燒、寒戰(zhàn)(強(qiáng)直和寒戰(zhàn))、大量出汗、嘔吐、貧血、頭痛、肌肉疼痛、脾大和低血糖。惡性瘧原蟲瘧疾內(nèi)，由于裂殖體的釋放發(fā)生在每隔大約48小時，癥狀隔日、每三天發(fā)作一次。在紅細(xì)胞內(nèi)期裂殖體釋放之間，人宿主感覺正常并無癥狀。
惡性瘧原蟲瘧疾最嚴(yán)重的后果是感染的紅細(xì)胞聚集、凝塊或沉積，包括粘著在血管壁上。取決于沉積的位置，由于限制流向重要器官的血液，發(fā)生威脅生命的結(jié)果。這些包括腦型瘧腦病、肺水腫、急性腎衰、嚴(yán)重的血管內(nèi)溶血和血紅蛋白尿。由惡性瘧原蟲瘧疾引起的巨大數(shù)量的死亡主要?dú)w因于這些結(jié)果。
瘧疾傳統(tǒng)的治療方法基于或者控制蚊子的數(shù)量、疫苗，或者化學(xué)療法。對于化學(xué)療法，藥物通常針對疾病的特定階段。這些藥物包括組織殺裂殖體劑，例如氯喹，用于根除肝臟內(nèi)的紅細(xì)胞外發(fā)育期；血液殺裂殖體劑，例如氯喹、葉酸抗體和8-氨基喹啉，優(yōu)選乙胺嘧啶、伯氨喹、撲瘧喹，用于破壞紅細(xì)胞內(nèi)期；殺配子體藥，例如4-氨基喹啉，用于殺配子；以及用于殺孢子體的釘孢子體藥。
近些年，瘧疾的最有效治療方法，尤其適用于惡性瘧原蟲瘧疾的，是4-氨基喹啉、氯喹。選擇該藥治療該疾病能有效抑制間日瘧原蟲型和惡性瘧原蟲型的紅細(xì)胞內(nèi)期。氯喹充當(dāng)一種血液殺裂殖體劑并很少產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。它抑制原生動物細(xì)胞內(nèi)核酸和蛋白質(zhì)合成。它可以用于急性開始惡性的隔日惡性瘧原蟲性瘧疾的治療和預(yù)防。
化學(xué)療法已經(jīng)按預(yù)防性用于許多瘧疾的治療，這已經(jīng)導(dǎo)致引起瘧疾的瘧原蟲屬耐藥性菌株出現(xiàn)。瘧原蟲屬耐氯喹性現(xiàn)在已經(jīng)廣泛流傳，并成為一個嚴(yán)重問題。這導(dǎo)致選擇性的化學(xué)治療劑的發(fā)展。
出現(xiàn)的化合物包括葉酸抗體，包含砜和磺胺藥物，例如氨苯砜、周效磺胺、磺胺嘧啶和磺胺甲氧吡嗪；primines，以及雙胍。這些化合物與p-氨基苯甲酸(PABA)競爭，干擾四氫葉酸的合成，并充當(dāng)血液殺裂殖體劑。然而，它們的有效劑量極其有毒，并且瘧原蟲很容易產(chǎn)生對這些藥物的耐藥性。
瘧原蟲屬產(chǎn)生耐藥性的能力與這些藥物不希望的副作用結(jié)合，導(dǎo)致新的療法不斷發(fā)展。因而，目前可以得到許多適于瘧疾治療的化合物，或者正在發(fā)展。
通過參考Goodman and Gilman’s治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)(ThePharmacological Basis of Therapeutics，)，第8版，McGraw-Hill，Inc.(1993)，41章，978-998頁，可以發(fā)現(xiàn)可用于抗瘧疾治療的抗原生動物化合物。
如上所述，耐一種或多種有效的瘧疾治療的惡性瘧原蟲瘧疾菌株現(xiàn)在是無所不在的。發(fā)展直接攻擊寄生蟲的新化合物時，新的耐藥性菌株產(chǎn)生。此外，有效藥物的持續(xù)的未預(yù)計(jì)的副作用提出了問題。當(dāng)必須給予多種藥物以治療超過一種瘧原蟲屬并發(fā)感染時，這個問題特別實(shí)際，也變得非常普通。因而，不僅更多可以選擇的適于瘧疾，尤其適于惡性瘧原蟲瘧疾的化學(xué)治療法是期望的，而且整個根除瘧原蟲屬寄生蟲的作用新原理也是期望的。這些原理使得耐這些新藥物的寄生蟲的菌株的出現(xiàn)更加困難。
發(fā)明目的本發(fā)明的一項(xiàng)目的是提供一種新族的抗瘧藥，它抗惡性瘧原蟲瘧疾特別有效，并且在治療方法上具有相對低的毒性。
本發(fā)明的另一項(xiàng)目的是提供一種采用該新族的抗瘧藥治療瘧疾的新方法。
本發(fā)明的另一項(xiàng)目的是提供一種治療惡性瘧原蟲瘧疾，尤其是治療耐傳統(tǒng)化學(xué)抗瘧劑的惡性瘧原蟲瘧疾的新方法。
其它的目的對閱讀過下列描述的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將是明顯的。
發(fā)明概述本發(fā)明的一方面是抗瘧藥用組合物，該組合物含有以化學(xué)式(I)表示的化合物，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。該化學(xué)式是 化學(xué)式(I)內(nèi)，取代基定義如下R為OH、OR7或N(OH)R8；R1為H、CH3或可用的電子；R2為H、CH3或可用的電子；R3為H、CH3[如(R)或(S)構(gòu)型]或與R1或R2一起的可用的電子，當(dāng)R1或R2之一是可用的電子時，與R1/R2碳原子形成雙鍵；R4為H、1-4碳原子的酰基或1-4碳原子的烷基；R5為H、OH、1-4碳原子的O-?；?、1-4碳原子的O-烷基，或(CH2)a(R10)b(CH2)aR10(CH2)a(R10)bX；R6為H、OH、1-6碳原子的烷基、鹵原子、(CH2)aR10(CH2)r(R10)Y，或?yàn)?C＝C-C＝C-，當(dāng)R11為可用電子時，它與R11一起形成如下的環(huán)系
R7為一至四碳原子的烷基或任意取代的芐基；R8為H、一至四碳原子的烷基、任意取代的芐基； 或 R9為H、一至四碳原子的烷基或任意取代的芐基；R10為O或CH2；R11為H、OH、1-4碳原子的O-?；?、1-4碳原子的O-烷基或可用的電子；A為N、CH或COH；B為S、O、N、CH2或CH2S；a為2或3；b為0或1；m為1至8的整數(shù)；n為0或1；p為0、1或2；r為2或3；
X為 Y為 和Z為
對于X、Y和Z中間每一個，這些所示的取代基中的每一個如上定義。也包含的是化學(xué)式(I)的化合物，其中含有B和N的環(huán)一半被完全還原，不含雙鍵。應(yīng)該理解的是，本申請的化學(xué)式中的每一個，包括了以化學(xué)式(I)表示的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的各自的立體異構(gòu)體和其混合物。優(yōu)選的方面在詳細(xì)描述中討論。
本發(fā)明的另一方面是化學(xué)式(I)的化合物，其中R為N(OH)R8；R1、R2和R3中間的每一個為H或CH3；R4為H、1-4碳原子的?；?-4碳原子的烷基；R5為H、OH、1-4碳原子的O-酰基、1-4碳原子的O-烷基；R6為H、OH、1-6碳原子的烷基、鹵原子；R8為 R11為H、OH、1-4碳原子的O-?；?、1-4碳原子的O-烷基；A為N或CH；B為S、O、N、CH2或CH2S；n和p為0；Z為 其中所示的取代基中的每一個如上所述。
本發(fā)明的另一方面是化學(xué)式(I)的化合物，其中R為OH、OR7或N(OH)R8；R1、R2和R3中每一個是H或CH3；R4為H、1-4碳原子的?；?-4碳原子的烷基；R5為(CH2)a(R10)b(CH2)aR10(CH2)a(R10)bX；R6為H、OH、1-6碳原子的烷基、鹵原子；R7為一至四碳原子的烷基或任意取代的芐基；R8為H、一至四碳原子的烷基，任意取代的芐基或(CH2)mN(OH)C(O)R9；R9為H、一至四碳原子的烷基或任意取代的芐基；R10為O或CH2；R11為H、OH、1-4碳原子的O-?；?、1-4碳原子的O-烷基；A為N或CH；B為S、O、N、CH2或CH2S；a為2或3；b為0或1；n和p為0；r為2或3；和X為
其中所示的取代基中間的每一個如上所述。
本發(fā)明的另一方面是化學(xué)式(I)的化合物，其中R為OH、OR7或N(OH)R8；R1、R2和R3中每一個是H或CH3；R4為H、1-4碳原子的酰基或1-4碳原子的烷基；R5為H、OH、1-4碳原子的O-?；?、1-4碳原子的O-烷基；R6為(CH2)aR10(CH2)r(R10)Y；R7為一至四碳原子的烷基或任意取代的芐基；R8為H、一至四碳原子的烷基、任意取代的芐基或(CH2)mN(OH)C(O)R9；R9為H、一至四碳原子的烷基或任意取代的芐基；R10為O或CH2；R11為H、OH、1-4碳原子的O-?；?-4碳原子的O-烷基；A為N或CH；B為S、O、N、CH2或CH2S；a為2或3；b為0或1；n和p為0；r為2或3；
Y為 其中所示的取代基中間的每一個如上所述。
本發(fā)明的另一方面是具有如下化學(xué)式的化合物 其中R1為H、CH3；R2為H、CH3；R3為H、CH3；R4為H、1-4碳原子的?；?-4碳原子的烷基；R5為H、OH、1-4碳原子的O-酰基、1-4碳原子的O-烷基；R11為H、OH、1-4碳原子的O-?；?-4碳原子的O-烷基；A為N或CH；B為S、O、N、CH2或CH2S；
a為1、2或3；b為2至8的整數(shù)；n為0或1；p為0、1或2；r為1、2或3；和s為1、2或3。
本發(fā)明的另一方面是化學(xué)式(I)的化合物，其中R為OH、OR7或N(OH)R8；R1、R2和R3為H或CH3；R4為H、1-4碳原子的?；?-4碳原子的烷基；R5為H、OH、1-4碳原子的O-?；?、1-4碳原子的O-烷基；R6為己基R7為一至四碳原子的烷基或任意取代的芐基；R8為H、一至四碳原子的烷基，任意取代的芐基或(CH2)mN(OH)C(O)R9；R9為H、一至四碳原子的烷基或任意取代的芐基；R11為H、OH、1-4碳原子的O-酰基、1-4碳原子的O-烷基或可用的電子；A為N或CH；B為S、O、N、CH2或CH2S；m為1至8的整數(shù)；n為0或1；和p為0、1或2。
本發(fā)明的另一方面是動物瘧疾的治療方法，該方法包括給予抗瘧疾劑量的本發(fā)明概述中提出的化合物。
本發(fā)明的另一方面是用于治療瘧疾的組合物的制備方法，該方法包括上面本發(fā)明概述中提出的化合物與藥學(xué)上可接受的賦形劑的結(jié)合。
本發(fā)明的另一方面是設(shè)計(jì)治療瘧疾的藥物組合物。該組合物包括化學(xué)式(I)或化學(xué)式(IV)的化合物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
本發(fā)明的另一方面是制品，該制品包括具有通過化學(xué)式(I)或(IV)表示的化合物的藥學(xué)組合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑，以及描述該組合物用于治療瘧疾的標(biāo)記。
詳細(xì)地描述和優(yōu)選的實(shí)施方案本發(fā)明基于上述化學(xué)式的鐵-螯合的化合物有效的發(fā)現(xiàn)，即，抑制惡性瘧原蟲性瘧疾。這些化合物奪去了該寄生蟲其代謝過程中必需的鐵。本發(fā)明的化合物在對于人給藥時，完全可以采用由于瘧疾治療需要短暫的給藥間隔而使長期治療所無法使用的劑量來給藥。
應(yīng)用證實(shí)了化合物適于根除瘧原蟲屬寄生蟲，它目標(biāo)為調(diào)節(jié)細(xì)胞鐵的代謝。鐵，地殼中第四豐富的元素，在一切生命中也是普遍存在的。真核細(xì)胞的微生物需要鐵以維持生命。例如，鐵對于由細(xì)胞色素使用和作為帶電蛋白質(zhì)的酶的輔因子是關(guān)鍵的。
鐵螯合劑，例如desferrithiocin(DFT)已經(jīng)用于β-地中海貧血和再生障礙性貧血中輸血誘發(fā)的鐵負(fù)荷過多的治療，在本發(fā)申請的發(fā)明之前，此化合物并不預(yù)計(jì)用于瘧疾的治療。DFT是優(yōu)異的鐵螯合劑。它口服可良好的吸收，并在螯合鐵離子時是高效的。然而，超時使用時它有高腎毒性。由于在患有β-地中海貧血的病人中，螯合治療是輸血誘導(dǎo)的鐵負(fù)荷過多的終生治療，所以這是特別有疑問的。DFT的慢性毒性已經(jīng)導(dǎo)致它徹底放棄慢性鐵負(fù)荷過多的治療，盡管它作為鐵螯合劑是高效的。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，因?yàn)橐员旧暾埞_的化合物治療瘧疾僅需要短暫的給藥間隔，病人可避免與歷史上的DFT和相關(guān)化合物一起使用時的慢性毒性。事實(shí)上，新發(fā)現(xiàn)的用于瘧疾治療的鐵載體毒性的大小，允許新發(fā)現(xiàn)的DFT類似物發(fā)展，該類似物甚至是更有效的鐵螯合劑，然而在該疾病的治療的短時期內(nèi)仍然具有易控制的毒性。因而，對于傳統(tǒng)的鐵螯合治療是不能接受的DFT類似物，成為可行的適于瘧疾治療的替代者，尤其是致命的惡性瘧原蟲瘧疾。
desferrithiocin藥效基因的X-射線晶體照相術(shù)研究表明，三個配位中心，即芳族羥基、二氫噻唑氮和羧基，對于該化合物的鐵清除能力是重要的。對上述官能團(tuán)的任何結(jié)構(gòu)性修正會影響DFT與鐵配位的能力。然而，如何發(fā)生了最小化DFT類似物的毒性的理解，仍然是不清楚的。本發(fā)明提供一個范圍的化合物，它能平衡最佳鐵螯合能力和最小毒性。
本發(fā)明中使用的化合物“烷基”指具有指出的碳原子數(shù)目的完全飽和的烴基。例如，1至6烷基，包括，例如，甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、t-丁基、n-戊基、戊基、n-己基，和類似物。
“酰基”指該化學(xué)式的基團(tuán) 其中R為烴，例如烷基。一至四碳原子的?；≧為一至三碳原子烷基的基團(tuán)。這些包括，例如，乙基(CH3-C(O)-)、丙酰(CH3-CH2-C(O)-)或丁酰(CH3-(CH2)2-C(O)-)或異丁酰。
“己基”指任何同分異構(gòu)的6碳原子烷基，例如己基、1-甲基戊基、1-乙基丁基、1-二甲基丁基和類似物。n-己基基團(tuán)是優(yōu)選的。
“任意取代的芐基”是芐基，即苯甲基(PhCH2-)，它或者是未取代或者以一至四個碳原子、羥基、一至四個碳原子烷氧基、鹵原子、一至四個碳原子?；皖愃莆锶〈?。
用于制備本發(fā)明的組合物和制品和適于治療瘧疾的化合物，概括定義為以化學(xué)式(I)和(IV)表示的化合物。該化合物在本發(fā)明的范圍之內(nèi)的變化包括，本身的化合物、該化合物藥學(xué)上可接受的鹽，和立體異構(gòu)體(例如，對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體)化學(xué)式I如下
化學(xué)式(I)的取代基如下定義R為OH、OR7或N(OH)R8；R1為H、CH3或可用的電子；R2為H、CH3或可用的電子；R3為H、CH3(如(R)或(S)構(gòu)型)或與R1或R2一起的可用的電子，當(dāng)R1或R2之一是可用的電子時，與R1/R2碳原子形成雙鍵；R4為H、1-4碳原子的?；?-4碳原子的烷基；R5為H、OH、1-4碳原子的O-?；?、1-4碳原子的O-烷基，或(CH2)a(R10)b(CH2)aR10(CH2)a(R10)bX；R6為H、OH、1-6碳原子的烷基、鹵原子、(CH2)aR10(CH2)r(R10)Y，或?yàn)?C＝C-C＝C-，當(dāng)R11為可用電子時，它與R11一起形成如下的環(huán)系 R7為一至四碳原子的烷基或任意取代的芐基；R8為H、一至四碳原子的烷基、任意取代的芐基、 或 R9為H、一至四碳原子的烷基或任意取代的芐基；
R10為O或CH2；R11為H、OH、1-4碳原子的O-?；?、1-4碳原子的O-烷基或可用的電子；A為N、CH或COH；B為S、O、N、CH2或CH2S；a為2或3；b為0或1；m為1至8的整數(shù)；n為0或1；p為0、1或2；r為2或3；X為 Y為
和Z為 對于X、Y和Z中間每一個，這些所示的取代基中的每一個如上定義。
本發(fā)明還包括的是化學(xué)式(I)的化合物，其中含有B和N的環(huán)被完全還原，不含雙鍵。這些化合物可分成A為N的基團(tuán)(即，吡啶基衍生物)和A為CH的基團(tuán)(即，苯衍生物)。
當(dāng)A為N時，B為S的并且n和p均為0的那些化合物(二氫噻唑)是尤其有用的。優(yōu)選的化合物中R1、R2和R3中間的每一個為H或CH3；R5和R11中間的每一個為H、OH、1-4碳原子的O-?；?、1-4碳原子的O-烷基；R6為H、OH、1-6碳原子烷基或鹵原子，和R7為一至四碳原子的烷基。
該族中，R4為H、R為OH的化合物是優(yōu)選的。典型化合物是其中R1、R2、R3、R5、R6和R11中間的每一個都為H(表I中的化合物2)。
在R為N(OH)R8的情況，R8為甲基的化合物是有用的。典型化合物是這樣的一種化合物，其中R1、R2、R3、R5、R6和R11中間的每一個都是H(表I中的化合物22)；當(dāng)R8為(CH2)mN(OH)C(O)R9時，典型化合物是這樣的一種化合物，其中R1、R2、R3、R5、R6和R11中間的每一個都是H；m為5；R9為CH3。(表I中的化合物23)；當(dāng)R8為(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2N(OH)Z時，典型化合物是這樣的一種化合物，其中R1、R2、R3、R5、R6和R11中間的每一個都是H(表I中的化合物25)。
當(dāng)A為CH時，其中B為S并且n和p均為0的那些化合物(二氫噻唑)是尤其有用的。優(yōu)選的是該族，其中R1、R2和R3中間的每一個為H或CH3；R5和R11中間的每一個為H、OH、1-4碳原子的O-?；?、1-4碳原子的O-烷基；R6為H、OH、1-6碳原子烷基或鹵原子，和R7為一至四碳原子的烷基。
該族中，R4為H、R為OH的化合物具有特別的意義。
當(dāng)R11為H時，典型化合物包括這樣的一些化合物，其中R1、R2、R3、R5和R6是H(表I中的化合物3)；其中R6是OH，R1、R2、R3和R5中間的每個是H(表I中的化合物29)；其中R6是F，R1、R2、R3和R5中間的每個是H(表I中的化合物29a)；和其中R6是OH、R3為CH3，以及R1、R2和R5是H(表I中的化合物33)。R11為OH的典型化合物為這樣的一些化合物，其中R1、R2、R3、R5和R6是H(表I中的化合物5)；其中R11為H、R6為己基，以及R1、R2、R3、和R5中間的每一個是H的化合物也具有特別的意義。其它的R11為OH的化合物包括這樣的一些化合物，其中R6是OH，R1、R2、R3和R5中間的每個是H。(表I中的化合物35)和一種化合物，其中R6是OH、R3為CH3，以及R1、R2和R5是H(表I中的化合物38)。
R5為(CH2)a(R10)b(CH2)aR10(CH2)a(R10)bX的化合物，由于分子其中有兩個基本相同的部分，該分子可認(rèn)為是“二聚物”。一種具有特別意義的二聚物，其中R11是OH，并且R1和R2每個是H，特別其中a為2，R3和R6每個是H。典型化合物R10為CH2和b為0(表I中的化合物40)；其中R10為O和b為0(表I中的化合物42)；R10是O并且b為1(表I中的化合物43)。
通式(I)表示的另一個“二聚物”，其中的R6為(CH2)aR10(CH2)rR10Y。該二聚物優(yōu)選族為R11為OH、R1和R2每個是H，并且a為3、R3和R5每個是H的化合物。該優(yōu)選的二聚物族中，具有特別意義的化合物是R10為CH2、r為2的化合物(表I的化合物44)；R10為CH2、r為3的化合物(表I的化合物45)；R10為O、r為2的化合物(表I的化合物46)；R10為O、r為3的化合物(表I的化合物47)。
普通的苯/二氫噻唑化合物中，R為N(OH)R8的化合物(即，異羥戊酯)具有重要意義。這些異羥戊酯中，其中R6為(CH2)aR10(CH2)rR10Y二聚物具有特別的興趣，尤其其中R11為OH、并且R1和R2每個是H并且，其中a為3并且R3和R5每個是H。典型化合物其中的R8為CH3、R10為O和r為3(表I的化合物48)。另一個典型的異羥戊酯二聚物其中的R8為(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2N(OH)Z。該二聚物具有重要意義，其中R11為OH，R1和R2每個是H。典型化合物的R3、R5和R6為H(表I的化合物50)。
另一種有益的化合物，換言之，是化學(xué)式(IV)的化合物。
化學(xué)式(IV)中，取代基定義如下R1為H或CH3；R2為H或CH3；R3為H或CH3；R4為H、1-4碳原子的?；?-4碳原子的烷基；R5為H、OH、1-4碳原子的O-?；?、1-4碳原子的O-烷基；R11為H、OH、1-4碳原子的O-?；?-4碳原子的O-烷基；A為N、CH；B為S、O、N、CH2或CH2S；a為1、2或3；b為2至8的整數(shù)；n為0或1；p為0、1或2；r為1、2或3；并且s為為1、2或3。
那些具有特別意義的化合物其中的A為CH，尤其其中的B為S，R4為H，進(jìn)一步地，其中的R11為OH、R1、R2和R5為H，n和p每個是0。典型化合物其中的r和s每個為3，a為2，并且b為2(表I的化合物49)。
表I闡明了對本發(fā)明的組合物、治療方法和制品中特別有益的化合物。表I中，左手邊，直列列出了化學(xué)式(I)的取代基(即A、R1、a，等等)，頂行、水平行給出了化合物數(shù)目(即1-51)。指定為#8的化合物具有特別意義。
表I

表I

(1)R8＝(CH2)2-O-(CH2)2-O(CH2)2-Z，這里A為CH，B為S，R1-6每個為H，R11為H，n為0，和p為0。
表I

(2)R5＝(CH2)a(R10)b(CH2)aR10(CH2)a(R10)bX，這里A為CH，B為S，R為OH，R1-4每個為H，R6為H，R11為OH，n為0以及p為0。(3)R6＝(CH2)aR10(CH2)rR10Y，這里A為CH，B為S，R為OH，R1-5每個為H，R6為H，n為0以及p為0。
表I

(3)R6＝(CH2)aR10(CH2)rR10Y，這里A為CH，B為S，R為OH，R1-5每個為H，R6為H，n為0以及p為0。
(4)參見化學(xué)式(IV)(5)R8＝(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-Z，這里A為CH，B為S，R1-6每個為H，n為0以及p為0。
如上文中指出的，本發(fā)明中使用的化合物包括一切立體化學(xué)異構(gòu)體?；瘜W(xué)式(I)的化合物特征在于至少一個以星號標(biāo)記(*)的不對稱碳原子(另一個可能的手性原子是R1/R2碳原子)。環(huán)繞著這些碳原子的鍵四面體狀排列，并且與該不對稱碳原子連接取代基在固定位置。顯示(s)或(R)構(gòu)型的化學(xué)式(I)表示的化合物光學(xué)對映體分別如下列的(i)和(ii)所示 對本申請而言，R3和(CH2)pC(O)R取代基指定為 此結(jié)構(gòu)可理解為包含(R)和(S)構(gòu)型，以及它們的對映體。
本發(fā)明中有用的化合物可以是(R)和(S)構(gòu)型的，化學(xué)式(I)的(S)消旋體是優(yōu)選的。按照R.S.Cahn，Christopher Ingold和V.Prelog先生建議的步驟，指定特別的構(gòu)型。參見R.T. Morrison和RN Boyd，“有機(jī)化學(xué)”，第三版，130-133頁。如果化學(xué)式(I)的化合物包含兩個手性中心，例如，R1和R2不同時，如果立體異構(gòu)體并不是另一個立體異構(gòu)體的鏡像，這些化合物可以認(rèn)為是非對映異構(gòu)體。因而，各個對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋變體和混合物亦在本發(fā)明和權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
本發(fā)明也包括化學(xué)式(I)和(IV)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，特別是化學(xué)式(I)的羧酸鹽。這些鹽包括，例如，銨鹽和金屬鹽，如堿金屬和堿土金屬鹽，例如，鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，以及二價金屬鹽，例如鋅。也包括與適合的有機(jī)胺成的鹽，例如脂肪族、環(huán)脂肪化合物、環(huán)脂肪-脂肪族或芳香脂肪族的伯、仲或叔單-、二-或者多元胺，以及雜環(huán)基。這些胺是，例如，低烷基胺，例如，三乙基胺，羥基-低級烷基胺，例如，2-羥乙基胺，雙-(2-羥乙基)胺或三-(2-羥乙基)-胺，堿性的羧酸脂肪族脂，例如，4-對氨基苯甲酸2-二乙基氨乙基酯，低級亞烷基胺，例如，1-乙基哌啶，環(huán)烷基胺，例如，雙環(huán)-己胺，或芐胺，例如，N，N′-二芐基-乙二胺，以及吡啶型的成分，例如吡啶，可樂啶(colladine)或喹啉。進(jìn)一步的鹽包括內(nèi)鹽(本發(fā)明的兩性離子化合物)，其中的堿性基團(tuán)，例如，堿性氮原子位于吡啶環(huán)，通過氫離子質(zhì)子注入開始在分子上形成酸性基團(tuán)。
化合物的制備用于本發(fā)明的化合物按照本領(lǐng)域公知的步驟或的步驟，或者按照本申請的闡述可以推導(dǎo)出步驟制備。例如，下列專利和未公開的申請是有益的，并通過在此引證而合并于本文US專利4406905，PCT國際公開號#WO 94/11367，以及PCT國際公開號#WO 97/36885。
某些化合物是已知的，并且對制備本發(fā)明有用的化合物是有用的。這些包括(1)(s)-去甲基desferrithiocin，(2)(s)-去甲基desferrithiocin，N-甲基異羥戊酯。
通常，通過化學(xué)式(II)的化合物與化學(xué)式(III)的化合物反應(yīng)，制備B為S、n為0、以及p為0的有益的化合物。化學(xué)式(II)為
其中R4為H、1-4碳原子的?；?-4碳原子的烷基；R5為H、OH、1-4碳原子的O-?；?、1-4碳原子的O-烷基；R6為H、OH、1-6碳原子的烷基、鹵原子，或?yàn)?C＝C-C＝C-，當(dāng)R11為可用電子時，它與R11一起形成如下的稠環(huán)系 R11為H、OH、1-4碳原子的O-?；?、1-4碳原子的O-烷基或可用電子；A為N、CH或COH；并且W為羧基或羧基的反應(yīng)官能衍生物?；瘜W(xué)式(III)為
其中R1、R2和R3每個是H或CH3。羥基還可以被或不被保護(hù)，以在分離存在的保護(hù)基團(tuán)之后，制備預(yù)期的化合物，并且轉(zhuǎn)化成適合的鹽或異羥戊酯?？梢栽?983年9月27日授權(quán)給Zahner等人的美國專利4406905中，發(fā)現(xiàn)如何制備用于本發(fā)明的化合物的示范性討論。該專利通過在此引證而合并于本文。PCT國際公開號WO94/11367和WO97/36885闡明了其它的關(guān)于如何制備用于本發(fā)明的化合物的討論。這些也(同任何相應(yīng)的美國共懸未決申請一起)通過在此引證而合并于本文。
位于以上化學(xué)式中的游離羥基，可通過常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。這些保護(hù)基團(tuán)使羥基免于不期望的縮合反應(yīng)、取代反應(yīng)和類似反應(yīng)。保護(hù)基團(tuán)可容易地引入和清除，即，不需要不期望的次級反應(yīng)發(fā)生，例如，通過溶劑分解或還原，以本身公知的方式。在“有機(jī)化學(xué)保護(hù)基團(tuán)”，Plenum出版社，倫敦，紐約(1973)以及“現(xiàn)代有機(jī)化學(xué)(Methoden der organischen Chemie)”，Houben-Weyl，第4版，15/1卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart(1974)中，介紹了保護(hù)基團(tuán)及其引入和分離的方法。
適合的羥基保護(hù)基團(tuán)是，例如，?；缛我馊〈牡图壨轷；?，例如，由鹵素取代的，例如2，2-二氯代乙酰，或者碳酸半酯?；?，尤其t-丁氧基-羰基，任意取代的苯氧基羰基，例如，4-氮苯氧基羰基，或2-鹵-低級烷氧羰基例如2，2，2-三氯乙氧基羰基，三苯甲基或甲?；蛴袡C(jī)甲烷硅基，以及容易分離的醚化基團(tuán)，例如t-低級烷基，例如，t-丁基，或2-草酸-或具有5或6個環(huán)原子的2-硫代-環(huán)烷基，例如四氫呋喃或2-四氫吡喃或相應(yīng)的硫代類似物，以及任意取代的1-苯基-低級烷基例如任意取代的苯基或二苯基甲基，例如，鹵素例如氯，低級烷氧化基例如甲氧基，和/或硝基，它們作為苯基的取代基開始被考慮。
以上的羧基W的反應(yīng)官能衍生物是，例如，酸酐、活性酯或活性酰胺、氰、化學(xué)式-C(ORa)3或者-C(＝NH)-Ra，其中Ra為低級烷基。相應(yīng)的衍生物在本領(lǐng)域已知。
酸酐中，混合酐特別適宜?；旌系聂牵?，那些與有機(jī)酸如氫鹵酸一起的，即相應(yīng)的?；u，例如氯或溴，以及疊氮酸，即相應(yīng)的酰基疊氮。進(jìn)一步的混合酐是，例如，那些與有機(jī)羧酸一起的，例如由鹵素例如氟或氯任意取代的低級烷烴羧酸，例如，三甲基乙酸或三氯乙酸，或者與半酯一起的，尤其是羧酸的低級烷基半酯，例如羧酸的乙基或異丁基半酯，或與有機(jī)酸，尤其是脂肪族或芳香族、磺酸一起的，例如，p-甲苯碘酸。這些活性酯中，可提及的是，例如，vinylogous醇酯(即，烯醇，例如vinylogous低級烯醇)，或者亞氨基甲基酯鹵化物，例如二甲基亞氨基甲基酯氯化物(由羧酸和，例如，化學(xué)式(CH3)2N＝C(C1)CH3Cl-的二甲基-(1-氯代次乙基)-亞氨基氯化物制備，由此可獲得，例如N，N-二甲基乙酰胺和碳酰氯)，或者芳基酯，例如優(yōu)選適合取代的苯基酯，例如鹵素取代的苯基酯，如氯，和/或硝基，例如，4-硝基-苯基酯，2，3-二硝基苯基酯或2，3，4，5，6-五-氯代苯基酯，N-異-芳族酯，例如N-芐基三唑酯，例如，1-芐基三唑酯，或N-二?；鶃啺被?，例如N-琥珀酰氨基或N-鄰苯二酰亞氨基酯。適合的活性酰胺是，例如，咪唑酰胺，以及1，2，4-三唑酰胺、四唑酰胺或1，2，4-二噁唑啉酰胺。
在以上化學(xué)式的化合物中，上述羧基W的活化可以在原位進(jìn)行。
以上化學(xué)式有關(guān)半胱氨酸的化合物的反應(yīng)衍生物是這樣一種化合物，其中為了反應(yīng)，以上述化學(xué)式的化合物和羧基活化氨基和/或巰基，換言之，呈現(xiàn)親核形式。例如，通過與亞磷酸鹽反應(yīng)活化氨基。
W代表羧基的以上化合物與半胱氨酸衍生物的反應(yīng)，優(yōu)選在適合的縮合劑或脫水條件下進(jìn)行，例如，通過共沸蒸餾清除反應(yīng)中的水。常規(guī)的縮合劑是，例如，碳二亞胺，例如，N，N′-二乙基-，N，N′-二丙基，N，N′-二環(huán)己基-或N-乙基-N′-(3-二甲基氨丙基)-碳二亞胺，適合的羰基化合物，例如，羰二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物，例如，2-乙基-5苯基-1，2-噁唑鎓-3′-磺酸酯或2-叔-丁基-5-甲基-異噁唑鎓高氯酸鹽，適合的酰氨基化合物，例如，2-乙氧基-1-乙氧基羧基-1，2-二氫化氮雜萘，此外，二苯基磷?；B氮化物?？s合反應(yīng)優(yōu)選在無水反應(yīng)介質(zhì)中實(shí)施，優(yōu)選溶劑或稀釋劑，例如，二氯甲烷、苯或四氫呋喃以及，如果必需的話，冷卻或加熱時，例如，在室溫或略微升高的溫度，和/或惰性氣體下。如果采用W表示羧基酸酐衍生物的化合物，該反應(yīng)基本上在同樣的條件下實(shí)施，在有堿性劑例如鈉或鉀鹽或碳酸，或叔氨基化合物如三-C1-C4-烷基胺，例如，三乙基胺，或吡啶堿如吡啶或喹啉存在的情形下。
按照本發(fā)明，該過程優(yōu)選的形式是以上W表示氰的化學(xué)式與以上半胱氨酸衍生物化學(xué)式反應(yīng)的化合物。該反應(yīng)室溫下在惰性溶劑例如水溶劑中進(jìn)行，或者優(yōu)選地，在稍微升高的溫度，例如，在大約50℃至80℃，并且優(yōu)選在惰性氣體中。羧酸(或其中的反應(yīng)官能衍生物)與該化學(xué)式的化合物 或者與其可轉(zhuǎn)化的化合物反應(yīng)。按照本發(fā)明，優(yōu)選的羧基官能衍生物是N-琥珀酰亞氨基酯。在惰性溶劑，例如質(zhì)子惰性溶劑，例如，二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或二噁烷或C1-C4烷醇，例如甲醇，室溫下或冷卻時，例如，大約0℃，進(jìn)行該反應(yīng)。
在所制備的保護(hù)了一個或多個官能(羥基)團(tuán)的化合物中，后面的可被任意地階段性或同時地、以本質(zhì)上已知的方式、通過溶劑分解作用游離，尤其水解作用或酸解，或者某些情形下也通過謹(jǐn)慎的還原游離。甲硅烷基保護(hù)基可與氟化物，例如，四乙銨氟化物方便地分離。
本發(fā)明的化合物鹽可以以本質(zhì)上已知的方式制備。因而，可以形成具有酸基的化合物鹽，例如，通過以金屬化合物，例如堿土金屬的適合的有機(jī)羧酸鹽處理，例如，α-乙基己酸的鈉鹽，或者以無機(jī)酸的堿金屬或堿土金屬鹽處理，例如，碳酸氫鈉，或者以銨鹽或適合的有機(jī)胺處理，優(yōu)選化學(xué)數(shù)量的數(shù)量或僅僅小量過量的使用的成鹽劑。以常規(guī)方式得到本發(fā)明化合物的酸加成鹽?？芍瞥杀景l(fā)明化合物的內(nèi)鹽(兩性離子形式)，例如，通過中和該化合物或鹽，例如酸加成鹽，至等電點(diǎn)，例如，弱堿性，或通過以液體離子交換器處理。
鹽可以常規(guī)方式轉(zhuǎn)化成游離的化合物金屬和銨鹽可轉(zhuǎn)化成游離的化合物，例如，通過以適合的酸，和酸加成鹽處理，例如，通過以適合堿性劑處理。
原材料可商業(yè)上得到和/或已知，或者通過公知的方法制備。
消旋體可以本質(zhì)上已知的方式分離，例如，在光學(xué)對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)體之后，例如，通過與旋光性酸或堿反應(yīng)。
當(dāng)化合物為羧酸時，羧酸的外消旋混合物通過首先以旋光性胺堿處理溶解，以制備非對映體鹽?？捎糜诖四康牡男庑园穳A的實(shí)例是(R)-(+)-∝-甲基苯基胺，(S)-(-)-∝-甲基苯甲基胺，(1R，2S)-(-)-麻黃素，奎寧，和奎尼丁。如此制備的非對映異構(gòu)的鹽具有不同的性能，例如溶解度，并且非對映異構(gòu)體可因此通過選擇性的重結(jié)晶由合適的溶劑中分離。通過分離出的非對映異構(gòu)體鹽的再酸化，接著可得到旋光性羧酸。
可以選擇地，可以以旋光性乙醇處理羧酸的外消旋混合物，以制備非對映異構(gòu)體酯的混合物。可用于此目的的旋光性乙醇的實(shí)例是(1R，2S，5R)-(-)-甲醇，(1R，2S，5R)-(+)-甲醇，(R)-(-)-2-辛醇，和(S)-(+)-2辛醇。因此而制備的非對映異構(gòu)體酯的混合物然后可通過色譜法分離。接著通過常規(guī)技術(shù)，從分離出的非對映異構(gòu)體酯中得到旋光性羧酸，例如以氫氧化鈉或氫氧化鋰在再酸化之后處理這些酯。
如果化合物為酯，通過采用以上描述的一種方法，首先溶解對應(yīng)的羧酸的外消旋混合物，酯的外消旋體溶入對映異構(gòu)體。借助于類似于用于制備外消旋酯的方法，通過對應(yīng)的旋光羧酸的酯化作用可得到旋光性酯。
可以選擇地，羧酸的外消旋混合物或酯的外消旋混合物，采用適合的手性固定相和適合的洗脫劑，通過高性能液體色譜法可分離成各自的對映體。
此類型化合物反應(yīng)參數(shù)的進(jìn)一步討論可見Bergeron等人的文章，J.Med.Chem.1994，37，1411-1417；J.Med.Chem.1999，42，95-108；J.Med.Chem.1999，42，2432-2440，以及專利申請USSN 08/624,289和08/532,805，這兩篇都通過在此引述而合并于本文。
藥物制劑上述化合物可用于治療瘧疾，因而可用于藥物組合物的制備，該組合物的與有機(jī)或無機(jī)、固體或液體、藥學(xué)上可接受的載體一起的混合物中含有有效量的活性物質(zhì)。因而，本發(fā)明的另一方面是這里描述的與藥學(xué)上可接受的賦形劑一起的一種抗瘧疾組合物。
按照本發(fā)明的藥物組合物適于腸道給藥，例如口服，適于對人體非腸道給藥，例如皮下的或靜脈內(nèi)，該藥物中含有與藥學(xué)上可接受載體一起的藥理學(xué)活性物質(zhì)。活性物質(zhì)的劑量取決于各種因素，例如年齡、體重、瘧疾癥狀的嚴(yán)重程度，以及其它的醫(yī)生應(yīng)識別的因素。
該新藥物制劑含有大約10％至大約95％的活性物質(zhì)，優(yōu)選大約20％至大約90％。按照本發(fā)明的藥物組合物，例如，可以是單位劑型，例如糖錠劑、片劑、膠囊、栓劑或安瓿，并含有大約0.1g至大約2.0g活性組分，優(yōu)選大約0.3g至大約1.0g。
本發(fā)明的藥物組合物以本質(zhì)上公知的方式制備，例如，通過常規(guī)的混合、制粒、成型、溶解或凍干步驟。如果期望，通過與一種或多種固體載體合用得到口服用的藥物組合物，在加入適合的助劑之后如果期望或需要，所得的混合物制粒并加工該混合物或制粒，以制備片劑或糖芯。這樣做期間，它們也可與能釋放活性物質(zhì)或允許它們以控制量分散的塑料載體混合。
適合的載體尤其是填料，例如糖，例如，乳糖、多糖、甘露醇或山梨醇、纖維素制劑和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，以及粘合劑，例如淀粉，例如，玉米、小麥、稻米或馬鈴薯淀粉，明膠，西黃蓍膠，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡絡(luò)烷酮，和/或，如果需要，崩解劑，例如上述的淀粉，以及羧甲基淀粉，交聯(lián)的聚乙烯吡絡(luò)烷酮，瓊脂，海藻酸或其鹽，例如海藻酸鈉。助劑特別是流動性調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如，硅膠，滑石，硬脂酸或其鹽，例如硬脂酸鎂或鈣，和/或聚乙烯丙二醇。為糖芯可提供包衣，如果期望，它們可抗胃酸，其中，那里使用濃縮的糖溶液，該溶液在適合的有機(jī)溶劑或溶劑混合物中任意含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯丙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液或者，為了制造可抗胃酸的包衣，使用合適的纖維素制劑溶液，例如鄰苯二甲酸醋酸纖維系或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。例如，為了識別或?yàn)榱孙@示不同劑量的活性物質(zhì)，可向片劑或糖錠劑加入著色物質(zhì)或顏料。
其它的口服給藥藥物組合物是明膠制的干填膠囊以及明膠制軟的、密封膠囊和增塑劑例如甘油和山梨醇。干填膠囊的混合物中含有顆粒型的活性組分，與填充劑一起，例如，玉米淀粉、粘合劑和/或助流劑，例如滑石或硬脂酸鎂以及任意的穩(wěn)定劑。軟膠囊中，活性組分優(yōu)選溶解或懸浮在適合的液體或蠟狀物質(zhì)中，例如脂肪油，液體石蠟或聚乙烯丙二醇，也可加入穩(wěn)定劑。
其它的口服給藥劑型是，例如，常規(guī)方法制備的糖漿劑，例如，它在懸浮形態(tài)下含有濃度大約為5％至20％的活性組合物，優(yōu)選大約10％，或給藥時可提供適合的單次劑量，例如5或10ml的類似濃度。例如，還適合的劑型是粉末狀或振搖制備的液態(tài)濃縮液，例如，乳劑。這些濃縮液可壓縮成單次劑量數(shù)量。
適于腸道給藥的特別適合的劑型是水溶性形式活性組分的無菌水溶液，例如，水溶性鹽，或無菌注射水懸浮液，該懸浮液含有增強(qiáng)粘度的物質(zhì)，例如，鈉鹽，羧甲基纖維素，山梨醇和/或右旋糖酐，以及任意的穩(wěn)定劑。此外，含有或不含有助劑的活性組分，也可以是凍干形式，并在腸道給藥之前通過加入適合的溶劑形成溶液。
通常，本發(fā)明的注射用組合物可以是1.注射預(yù)備用溶液，或2.僅在使用之前與溶劑合用的干燥可溶性組合物，3.或預(yù)備給藥之前稀釋的液體濃縮液。
制備注射用組合物中，應(yīng)當(dāng)對溶液張性調(diào)節(jié)集中嚴(yán)格的注意力以避免刺激。
載體通常沒有治療活性，并是無毒的，但活性組分以適于吸收的形式位于身體組織中。當(dāng)化合物以水溶液出現(xiàn)時，吸收通常發(fā)生得最迅速和徹底。然而，水溶性液體載體或水不溶性液體的代替物的改變可影響吸收速率。優(yōu)選地，適于皮下組合物的最大值的載體水符合USP注射用水標(biāo)準(zhǔn)的水。通常，混合用的合適質(zhì)量的水通過蒸餾或者反滲透以符合USP標(biāo)準(zhǔn)。在RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy”第19版，1526-1528頁詳細(xì)說明了適合的標(biāo)準(zhǔn)。制備皮下注射用組合物的過程中，可以采用水載體，水溶性載體，以及非水載體。官方認(rèn)可確定的水載體，由于其在腸道普遍地有效利用。
水溶性載體也可用于本發(fā)明的腸道組合物制劑中。采用這些溶劑，主要是影響該化合物的溶解度。該組中最重要的溶劑是乙醇、聚乙二醇和丙二醇。
這些載體包括不揮發(fā)性油，例如，植物起源的允許正常代謝的油。對于USP皮下注射液可注射的組合物，USP規(guī)定限制不飽和度和游離脂肪酸含量。通常使用的油是玉米油，棉籽油，花生油，以及芝麻油。最近發(fā)展的某些中鏈的脂肪酸酯的中性油也是可用的，也叫做分離的椰子油。中鏈脂肪酸，即，大約8至10碳原子，包括化合物MIGLYOL，該化合物售做Dynamit Nobel。五種類型稱之為MIGLYOL810，812，828，829，以及840的MIGLYOL是有益的。在Dynamit Nobel的貿(mào)易文獻(xiàn)中更完整地描述了它們。某一其它的也可用做非水載體的酯是，例如，甘油三酯，丙二醇二酯，以及類似物。
額外物質(zhì)也可以包含在本發(fā)明的注射用組合物中，以增強(qiáng)或保護(hù)該組合物的質(zhì)量。因而，添加的物質(zhì)可影響溶解度，有助于患者舒適，增強(qiáng)化學(xué)穩(wěn)定性，或者保護(hù)制劑抗微生物生長。因而，該組合物可包括適合的溶解劑，使溶液等張的物質(zhì)，充當(dāng)抗氧劑的物質(zhì)，以及充當(dāng)防腐劑以阻止微生物生長的物質(zhì)。這些物質(zhì)含量適合于它們的功能，但不會反向影響該組合物治療瘧疾的作用。適合的抗微生物劑的實(shí)例包括硫柳汞，芐索氯銨，潔爾滅，苯酚，甲基p-羥基苯甲酸鹽和丙基p-羥基苯甲酸鹽。在“Remingtons”1529頁可發(fā)現(xiàn)適合的緩沖液和抗氧化劑。
通常，本發(fā)明無菌、非腸道注射用組合物包含按重計(jì)大約0.1％至按重量計(jì)大約50％的化合物，剩下的為適當(dāng)?shù)馁x形劑或賦形劑類。
制品本發(fā)明的另一方面是包含抗瘧疾組合物的制品，該組合物含有化學(xué)式(I)或化學(xué)式(IV)表示的化合物，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，該制品進(jìn)一步包括給予人體足夠量的抗瘧疾組合物以在時間內(nèi)治療瘧疾的書面說明。這是本發(fā)明的重要的方面，由于在化合物被批準(zhǔn)任何特定用途之前，它必須通過美國食品和藥品管理局的上市批準(zhǔn)。部分的該步驟包括提供一種伴隨該最終被出售的藥物組合物的標(biāo)簽。該標(biāo)簽包括組合物的名稱和其它項(xiàng)，例如臨床藥理學(xué)、作用機(jī)理、抗藥性、藥動學(xué)、吸收率、生物利用度、禁忌癥以及類似項(xiàng)，它也提供必需的劑量，給藥和用途，如上所述。因而，藥物與適合的標(biāo)簽說明結(jié)合對于一旦藥物投入市場后其適當(dāng)?shù)挠猛臼侵匾摹?br> 瘧疾的治療這里使用的術(shù)語“治療”包括了哺乳動物任何通過鐵螯合劑可治療的疾病的治療方法，尤其是人，它包括(i)預(yù)防易患疾病但并沒有診斷具有該疾病的受體發(fā)生疾??；(ii)抑制疾病，即抑制其發(fā)展；或(iii)緩解疾病，即引起疾病康復(fù)。
瘧疾是一種侵犯各種哺乳動物，尤其是人和非人的靈長類，以及某些鳥類的疾病。本發(fā)明的化合物和組合物可用于治療哺乳動物和鳥類的瘧疾。它主要用途在于治療人類由名為惡性瘧原蟲的原生動物經(jīng)起的惡性瘧疾，盡管該化合物也可用于治療更多的良性原生動物引起的瘧疾，例如間日瘧原蟲，三日瘧原蟲，和卵形瘧原蟲。該化合物以能從代謝中奪取寄生蟲的鐵的水平和時間釋放，從而引起寄生蟲的死亡。
通常，本發(fā)明的化合物可以腸道給藥，即口服，或非腸道(即腹膜內(nèi)-IP；肌內(nèi)-IM；皮下-SC；靜脈-IV；等等)，例如通過經(jīng)IV單獨(dú)注入或輸入。皮下給藥是指適于注射用的組合物的形式的藥物注入僅在皮膚之下的網(wǎng)隙結(jié)締組織。注射劑可以是溶液、懸浮液，或能提供控制釋放的活性物的制劑。通常，皮下給藥與適于皮下給藥的賦形劑一起進(jìn)行，這意味著賦形劑必須符合USP在適于注射用組合物上的標(biāo)準(zhǔn)。因而，該組合物需要無菌以避免任何歸因于注射點(diǎn)有菌的并發(fā)癥。治療的特別模式取決于疾病的嚴(yán)重程度，病人的年齡，病人的體型大小，病人的相對健康狀態(tài)，以及其它的治療醫(yī)師應(yīng)考慮的因素。位于組合物中注射用并將被注射的活性組分的含量是治療有效量，換言之，對顯示瘧疾征象和癥狀的動物給藥時，足以導(dǎo)致如上所述的成功治療的用量。治療有效量變化取決于受體，痛苦的嚴(yán)重程度和給藥的方式，并能通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本說明書公開的內(nèi)容按常規(guī)確定。例如，如果病人病情嚴(yán)重并且不能攝取任何食物，于是在直到72小時的時間內(nèi)提供單獨(dú)注入或IV輸入是必要的。在某些情形下，持續(xù)治療直到一個月，通常該治療方法不超過兩星期，優(yōu)選小于一星期。通過征象和癥狀改善的跡象監(jiān)護(hù)病人。
通常范圍的適合的劑量為每天大約1至大約250mg/Kg受體體重，優(yōu)選大約5至大約150mg/Kg。
給出隨后的實(shí)施例以教導(dǎo)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員如何制備用于本發(fā)明的化合物?；衔锏臄?shù)值標(biāo)準(zhǔn)參考本申請表I闡述的化合物?；瘜W(xué)式A、B、C等名稱指伴隨實(shí)施例的反應(yīng)順序或方案。DFT指desferrithiocin。
方案1實(shí)施例1合成化合物2，35-7，9，14-17和22-24通式C的化合物2，35-7，9和14-17，通過環(huán)化縮合的o-羥基芳基腈A與半胱氨酸衍生物B(方案1)合成[Bergeron等人，J.Med.Chem.342072-2078(1991)；Bergeron等人，J.Med.Chem.371411-1417(1994)；Bergeron等人，J.Med.Chem.422432-2440(1999)]。
(S)-和(R)-去甲基DFTs 2通過在pH6磷酸鹽緩沖劑和甲醇中，得自2-羥基吡啶-N-氧化物的2-氰-3-羥基吡啶分別與D-或L-半胱氨酸縮合合成。2-羥基吡啶與D-或L-半胱氨酸的反應(yīng)分別產(chǎn)生(S)-和(R)-去氮雜去甲基DFTs 3。
(S)-去氮雜DFT(9)的產(chǎn)物，等同于4-甲基銅綠酸(aeruginoicacid)的天然產(chǎn)物[Ryoo等人，J.Antibiot.50256-258(1997)]，4′-羥基去氮雜DFT(28)通過2-氰苯酚或2，4-二羥基芐腈分別與(S)-α-甲基半胱氨酸在緩沖的含水CH3OH中進(jìn)行。后面的氰化物通過在醋酸鈉和醋酸中處理2，4-二羥基苯甲醛和硝基乙烷制備。6N HCl中DFT(1)的水解產(chǎn)生罕見的氨基酸(S)-α-甲基半胱氨酸。
三配位基螯合劑15-17，配位中心之間有間隔的(S)-3同系物，如下合成。通過在甲醇磷酸鹽緩沖劑中加熱D-半胱氨酸與2-羥基苯基乙腈制備(S)-4，5-二氫-2-(2-羥基苯基甲基)-4-噻唑羧酸(15)。(S)-4，5-二氫-2-(2-羥苯基)-4-噻唑醋酸(16)和(S)-4，5-二氫-2-(2-羥苯基)-4-噻唑丙酸(17)通過(S)-3-氨基-4-巰基丁酸或(S)-4-氨基-5巰基丙酸分別與2-氰苯酸、酚在甲醇磷酸鹽緩沖劑中反應(yīng)制備。β-或γ-氨基酸由部分保護(hù)的L-天門冬氨酸和L-谷氨酸順序制備[Chauvel等人，J.Med.Chem.371339-1346(1994)；Wilk等人，Neruopeptides 16163-168(1990)]。
(R)-和(S)-4，5-二氫-2-(2-，4-羥苯基)-4-噻唑羧酸(5)通過2，4二羥基芐腈，在磷酸鹽緩沖劑和甲醇中，分別與L-或D-半胱氨酸縮合制備。
合成(S)-4，5-二氫-2-(2-羥基-3-甲氧基苯基)-4-噻唑羧酸(6)的關(guān)鍵步驟是由D-半胱氨酸與2-羥基-3-甲氧基芐腈進(jìn)行環(huán)化縮合制備。
(S)-4，5-二氫-2-(2-羥基-4-羧基苯基)-4-噻唑羧酸(7)通過類似的反應(yīng)程序合成。4-甲?；?3-羥基苯甲酸在醋酸鈉和醋酸中采用硝基乙烷轉(zhuǎn)化成4-氰-3-羥基苯甲酸；與D-半胱氨酸的環(huán)合完成了二羧酸螯合劑7的合成。
2-氰-3-4-羥基吡啶與DL-高半胱氨酸的縮合產(chǎn)生外消旋的2-(3-羥基-2-吡啶)-4H-5，6-二氫-1，3-噻嗪-4-羧酸(14)，一種2位六元的同型物(方案1)[Bergeron等人，J.Med.Chem.371411-1417(1994)]。
實(shí)施例2合成化合物18-20DFT同型物J的稠環(huán)，尤其化合物18-21，通過半胱氨酸B(R3＝H，B＝S，p＝0)的對映異構(gòu)體與o-羥基萘基或-喹啉基腈I的環(huán)化合成(方案2)[Bergeron等人，J.Med.Chem.391575-1581(1996)]。
方案2實(shí)施例3合成化合物22-24(S)-去甲基desferrithiocin(DMDFT，2)的羧酸基轉(zhuǎn)化至N-甲基異羥戊酯或轉(zhuǎn)化至5配位二異羥戊酯，分別產(chǎn)生化合物22和23[Bergeron等人，J.Med.Chem.371411-1417(1994)]。
化合物24，2位N-芐基異羥戊酯，通過在N，N-二異-丙基乙基胺(DIEA；3當(dāng)量)和DMF中，以(苯并三唑-1-基氧代)三(二甲基氨基)膦六氟合磷酸鹽(BOP試劑)激活2位鹽酸N-芐基羥胺的N-?；饔煤铣?。盡管經(jīng)葡聚糖LH-20色譜法分離旋光性的異羥戊酯是可行的，該化合物經(jīng)重結(jié)晶差向異構(gòu)。旋光值從[α]D＝-16.4°減少至實(shí)質(zhì)上的零。由于自發(fā)的差向異構(gòu)化作用，沒有進(jìn)行評價旋光物質(zhì)的生物學(xué)性質(zhì)的嘗試。一切研究中采用的是外消旋產(chǎn)物。
實(shí)施例4合成化合物29，29a，33，35和38化合物29通過如方案1描述的2，5-二羥基芐腈與D-半胱氨酸縮合合成。
方案8
該芳基，按順序，通過在鈉鹽和醋酸中，加熱2，5-二羥基苯甲醛與硝基乙烷制備。
通過類似于5′-羥基去氮雜去甲基DFT29的合成，(S)-4，5-二氫-2-(2，5-二羥苯基)-4-甲基-4-噻唑羧酸(5′-羥基去氮雜DFT，33)由(S)-α-甲基半胱氨酸與2，5-二羥基芐腈在緩沖的含水CH3OH中環(huán)化縮合生成。異構(gòu)的二羥基去氮雜去甲基DFT 35由必要的芳基腈和D-半胱氨酸在甲醇磷酸鹽緩沖劑(pH 6)中合成。二羥基去氮雜DFT 38通過處理(S)-α-甲基半胱氨酸與同組的三羥基芐腈制備。在醋酸鈉和醋酸中加熱2，4，5-三羥基苯甲醛和硝基乙烷，產(chǎn)生相應(yīng)的化合物35和38的三羥基芐腈、芳香族前體。
(S)-4，5-二氫-2-(5-氟-2-羥苯基)-4-甲基-4-噻唑羧酸(5′-氟代去氮雜去甲基DFT，29a)是由D-半胱氨酸在偏酸性緩沖劑中環(huán)合5-氟代-2-羥基芐腈制備而得。該芳香衍生物可通過在二氯乙烯使用異硫氰酸甲酯、氯化鋁和三氯化硼的p-氟代苯酚直接氰化，繼之以在含水堿基中加熱制備[Adachi等人，Syn.Commun.2071-84(1990)]。
實(shí)施例5合成化合物40-43雙-DFT化合物40和41的合成取決于1，3-二甲氧基苯(51)C-2質(zhì)子的酸度，該化合物已經(jīng)金屬化(n-Buli/THF)，在加入兩個芳香環(huán)的情形下接著于2-位與1-溴丙烷[Brown等人，J.Med Chem.32807-826(1989)]和1，4-二碘代丁烷[Tanaka等人，Chem.Lett.1905-1908(1989)]烷基化。因而，51與1，9-二氯壬烷(52a)或1，11-二溴十一烷(52b)分別去質(zhì)子注入和區(qū)域?qū)Ｒ坏耐榛?，生成四甲氧基化合?3a，b(方案3)。以BBr3/CH2Cl2清除四甲基保護(hù)基團(tuán)，收得四苯酚54a，b。苯酚每個環(huán)的Vilsmeier-Haack的鄰甲?；a(chǎn)生二醛55a，b，它在HOAc中與硝基乙烷/NaOAc直接轉(zhuǎn)化成二腈56a，b[Karmarkar等人，Synthesis510-512(1985)]。在這些條件下我們最近已經(jīng)甲酰化2-甲基間苯二酚，制備2，4-二羥基-3-甲基苯甲醛，它生成(S)-4，5-二氫-2-(2，4-二羥基-3-甲基苯酚)-4-噻唑羧酸。為完成己配位螯合劑40和41的合成，雙腈56a，b在pH6緩沖劑內(nèi)經(jīng)D-半胱氨酸(＞2等份)反應(yīng)。
方案3
含醚類似物配位體42和43與1，3-雙(芐氧基)苯(57)合成[Haraldsson等人，Tetrahedron 53215-224(1997)]，它在2-位與0.5等份4-氯代丁基醚(58a)或四(乙二醇)二-p-甲苯磺酸酯(58b)分別甲?；又榛?方案4)。苯酚通過芐基代替甲基保護(hù)，由于BBr3處理會裂開含醚系和甲基醚。制備的合成化合物59a，b在溫和條件下催化去保護(hù)(1atm，Pd/C，CH3OH)，生成四酚60a，b。42和43的合成如方案3實(shí)施。
方案4
實(shí)施例6合成化合物45-50雙DFT化合物44和45的制備取決于間苯二酚(61)在C-4的酰化能力(方案5)。尤其，癸二酸與61一起在三氟代甲烷磺酸中加熱[Koch等人，J.Org.Chem.591216-1218(1994)]，產(chǎn)生二酮63a，b。羰基接著與氫(Pd-C/AcOH)一起轉(zhuǎn)化成亞甲基[Horning等人，J.Am.Chem.Soc.711036-1037(1949)]，生成四苯酚64a，b。Vilsmeier-Haack反應(yīng)產(chǎn)生二醛65a，b，這樣以致于連接在環(huán)的5-位。在如上的二腈66a，b轉(zhuǎn)化之后，與D-半胱氨酸(＞2等份)弱酸條件下的環(huán)化縮合分別產(chǎn)生44和45。
方案5
螯合劑46和47的氧代醚系逐步制備(方案6)。3-(2，4-二羥基苯基)丙酸(67)轉(zhuǎn)化為三芐基衍生物68；在THF內(nèi)以LiAlH4還原的醚產(chǎn)生甲醇69，其中苯酚繼續(xù)芐基保護(hù)[Amsberry等人，J.Org.Chem.555867-5877(1990)]。兩等份的伯醇通過其醇鹽與二碘化乙烯(70a)或1，3-二碘代丙烷(70b)一起處理偶合。71a，b加合物接著催化去芐基，以生成二醚72a，b。采用方案5的工藝達(dá)到完成合成化合物46和47。
方案6
二酸47與N-甲基羥胺(2等份)的偶合采用BOP試劑(過量的DIEA，DMF)[Bergeron等人，J.Med.Chem.371411-1417(1994)]生成雙-異羥戊酯48。二羥胺73與相同的二羧酸(1∶1)和偶合試劑在高稀釋條件下的N-酰化產(chǎn)生大環(huán)螯合劑49。二羥胺K′[Bergeron等人，J.Med.Chem.422881-2886(1999)]與2等份4′-羥基去氮雜去甲基DFT(25)[Bergeron等人，J.Med.Chem.4295-108(1999)]的同類反應(yīng)生成己配位螯合劑50(方案7)。
方案7
實(shí)施例7合成化合物25化合物25通過N-烷化羥胺(K)與(S)-去甲基DFT(2)(方案9)的N-?；蒣Bergeron等人，J.Med.Chem.371411-1417(1994)；Bergeron等人，J.Med.Chem.422881-2886(1999)]。己配位化合物25，(S，S)-N1，N8-雙[4，5-二氫-2-(3-羥基-2-吡啶)-4-噻唑]-N1，N8二羥基-3，6-二噁-1，8-十辛烷二胺，由N1，N8二羥基-3，6-二噁-1，8-十辛烷二胺在每個終點(diǎn)與酸2采用BOP試劑的N-?；苽洹?br> 方案9實(shí)施例8用于本發(fā)明的化合物A.化學(xué)式(I)的化合物的制備，其中A為CH；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R11為H；n為0；p為0；C(O)R為COOH。
2，4-二羥基芐腈按照Ber.Dtsch.Chem.Ges.1981，24，3651的Marcus法制備，如下2，4-二羥基苯甲醛(5.0g，36.2mmol)、醋酸鈉(5.94g，72.4mmol)、硝基乙烷(5.44g，72.4mmol)和冰醋酸(10ml)的混合物回流6小時。冷卻之后，向混合物中灌入冰(100g)，并以乙酸乙酯(4×50ml)提取。結(jié)合的有機(jī)層以飽和NaHCO3洗滌，直至水層pH保持在8，干燥(Na2SO4)，真空清除溶劑。閃光色譜法(SiO2，環(huán)己烷∶醋酸乙酯-1∶1)制得淺黃色固體的2，4-二羥基芐腈(2.87g，59％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.33(d，1H，J＝8.6Hz)，6.43(s，1H)，7.37(d，1H，J＝8.6Hz)，10.35(s，1H)，10.78(s，1H)。IR(KBr)2200cm-1。
D-半胱氨酸鹽酸一水合物(6.8g，38.7mmol)加至如上述制備的2，4-二羥基芐腈(3.5g，25.9mmol)，在脫氣的甲醇(105ml)和0.1M，pH5.95(70ml)磷酸鹽緩沖劑中。仔細(xì)加入NaHCO3(3.25g，38.7mmol)，在70℃于氬氣下攪拌54小時。在減壓下清除揮發(fā)性組分，以1N HCl酸化溶液至pH2。所得的棕色沉淀真空過濾，以水(40ml)和乙醇(20ml)洗滌該固體。在飽和NaHCO3(700ml)溶解粗產(chǎn)物，以乙酸乙酯(2×200ml)水溶液洗滌。水層經(jīng)細(xì)玻璃過濾，并以1NHCl酸化至pH2。沉淀產(chǎn)物真空濾過。水至以乙酸乙酯提取(4×400ml)，干燥混合物有機(jī)提取物(Na2SO4)，真空清除溶劑。與沉淀產(chǎn)物混合的剩余的固體在40℃高真空干燥12小時，制得4，5-二氫-2-(2，4-二羥基苯基)-噻唑-4(S)-羧酸(4.08g，66％)，mp266-268℃(誤差)(Ind.J.Chem，Vol.15B，Kishore等人，255-257頁(1977)，L-異構(gòu)體261-262℃)。1H NMR(300 Mhz，DMSO-d6)δ3.61(m，2H)，5.38(dd，1H，J＝7.2/9.4Hz)，6.31(d，1H，J＝2.3Hz)，6.38(dd，1H，J＝2.3/8.6Hz)，7.25(d，1H，J＝8.6Hz)，10.25(br s，1H)，12.60(br s，1H)，13.15(br s，1H)。C10H9NO4S分析計(jì)算值C50.20，H3.79，N5.85。實(shí)測值C50.13，H3.82，N5.85。
B.化學(xué)式(I)的化合物的制備，其中A為N；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R11為H；n為0；p為0；C(O)R為COOH。
沿著本實(shí)施例A部分的工藝，但以相應(yīng)的吡啶醛替代2，4-二羥基苯甲醛，相應(yīng)的吡啶化合物4，5-二氫-2-(3′，5′-二羥基吡啶-2′-基)-噻唑-4(S)-羧酸。
實(shí)施例9用于本發(fā)明的化合物A.化合物(S)-去甲基desferrithiocin，N-甲基異羥戊酯的制備苯并三唑-1-基氧代三(二甲基氨基)膦己氟代磷酸鹽(BOP)(442.3mg，1.0mmol)加至0℃、(S)-去甲基desferrithiocin溶液(參見實(shí)施例1)(224.2mg，1.0mmol)和鹽酸N-甲基羥胺(83.52mg，1.0mmol)的甲酰胺溶液中。該混合物于0℃攪拌15分鐘，室溫下放置過夜。高真空去除溶劑，殘留物以乙酸乙酯處理(EtOAc，30ml)。以10ml的飽和NaHCO3、飽和NaCl、10％枸椽酸和飽和NaCl洗滌有機(jī)相，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)清除溶劑。葡聚糖凝膠LH-20柱純化殘留物，以3％EtOH/甲苯洗脫，產(chǎn)生120mg的黃色固體的(S)-去甲基desferrithiocin，N-甲基異羥戊酯(47％)α25-41.3°(c2.34)；NMR(CDCl3/d6DMSO)δ3.27(S，3H)3.53(dd，2H，J＝9.6)，5.70(t，1H，J＝9)，7.30(D，2H，J＝3)，8.10(t，1H，J＝3)，8.10(t，1H，J＝3)。分析計(jì)算值(C10H11N2O3S)C，47.42，H，4.38；N，16.59。實(shí)測值C，47.66，H，4.41；N，16.45。
實(shí)施例10動物模型一種療效篩選為正常的(未負(fù)荷鐵)插入膽管的Sprague-Dawley大鼠。此模型中，在口服或腸道給予螯合劑后膽汁和尿的收集，允許迅速測定排泄的數(shù)量和途徑。然而，鐵負(fù)荷的Cebus apella猴用做較好的篩選。迄今，靈長類模型中該鐵螯合劑作用具有數(shù)量上可預(yù)言的給藥后鐵清除數(shù)量和途徑。
活性的主要測量是化合物的療效，如嚙齒動物和靈長類動物模型確定的，并以皮下注射DFO為對照。化合物療效是有關(guān)螯合劑促進(jìn)的、與理論量相關(guān)的鐵排泄的相對評價。例如，己配位螯合劑DFO生成1∶1鐵絡(luò)合物，生成常數(shù)3×1030M-1[Anderegg等人，Helv.Chim.Acta 461409-1422(1963)]；如果功效為100％，給予動物的1mmol的DFO會引起1mmol的鐵絡(luò)合物排泄。實(shí)際上，當(dāng)給予人DFO時，僅僅5％計(jì)算的鐵排泄[Kirking等人，Clin.Pharmacol.10775-783(1991)]。在DFT類似物的情形下，計(jì)算效率基于2∶1絡(luò)合物的生成以及生成常數(shù)假定類似于母體化合物的生成常數(shù)，4×1029M-1[Anderegg等人，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1194-1196(1990)]。
結(jié)果如表II所示。
表II鐵清除效率％化合物鼠猴1(S) 5.5±3.2 16.1±8.5(150μmol/kg po)2(S) 2.4±0.56(po)4.8±2.7(150μmol/kg po)1.8±0.7(sc) 8.0±2.5(300μmol/kg po)8.3±2.7(300μmol/kg po)2(R) 3.9±1.8 0.5±2(300μmol/kg po)3(S) 1.4±0.6(po) 12.4±7.6(300μmol/kg po)3(R) 4.2±1.6(po) 8.2±3.2(300μmol/kg po)15(S) ≤0.516(S) ≤0.517(S) ≤0.59(S) 2.7±0.5(po) 21.5±12(75μmol/kg po)13.1±4(300μmol/kg po)43.3±8.5(300μmol/kg po)14(S) ≤0.55(S) 2.4±0.9(po) 4.2±1.4(150μmol/kg po)5.6±0.9(150μmol/kg H2O中sc)5(S) 5.3±1.7(300μmol/kg po)4.8±1.4(300μmol/kg H2O中po)
5(R) ≤0.5 1.7±0.8(150μmol/kg po)18 2.9±1.3 0.7±0.3(300μmol/kg po)19 3.7±1.1 2.1±0.7(300μmol/kg po)20 12.7±3.2 ≤0.5(75μmol/kg po)21 5.9±3.2 3.5±1.8(150μmol/kg po)6(S) 0.9±0.3(po)0.5±0.9(sc)7(S) ≤0.528(S)≤0.5 17.7±3.9(75μmol/kg po)13.4±5.8(150μmol/kg po)32 4.6±2.1(po)20.6±1.3(sc)22 3.1±0.4(po) 6.9±3.0(150μmol/kg po)5.3±0.7(sc) 13.2±7.7(300μmol/kg po)11.7±5.5(150μmol/kg po)23 2.8±0.8(po) 3.2±2.0(225μmol/kg po)8.5±0.4(sc) 12.8±3.4(225μmol/kg po)24 1±0.1(po) ≤0.5(300μmol/kg po)1.4±0.8(sc) ≤0.5(300μmol/kg po)25 4.6±2.1(po)20.6±1.3(sc)po(口服)和sc(皮下)指給藥途徑實(shí)施例11DESFERRTHIOCIN類物對體內(nèi)瘧原蟲的影響對體內(nèi)瘧原蟲的發(fā)展階段和形態(tài)學(xué)進(jìn)行研究；顯示對細(xì)胞毒性的最小有效濃度。目標(biāo)結(jié)構(gòu)包括核膜、食物泡膜、線粒體蓄積的高電子密度的物質(zhì)、未消化原料和膨脹的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。
為了確定抑制細(xì)胞生長和細(xì)胞毒性的化合物，該寄生蟲暴露于至少兩種不同濃度的藥物。48小時后清除螯合劑。在兩個時間點(diǎn)測定寄生蟲血癥(48和96h)。各種化合物對瘧原蟲的影響迥然不同。為了對照，DFO可作為陽性對照。在開始48-h持續(xù)暴露在10-5M期間，DFO抑制瘧疾發(fā)展，該化合物清除后恢得正常的發(fā)展。然而，10-4M濃度下，DFO是細(xì)胞毒性的；與該化合物48-h培養(yǎng)期內(nèi)瘧原蟲死亡。
表I中標(biāo)記為8和22的化合物在此體外分析中是活性的。可類似試驗(yàn)其它的化合物。
權(quán)利要求
1.一種含有化學(xué)式(I)表示的化合物，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑的抗瘧疾組合物，其中化學(xué)式(I)為 其中R為OH、OR7或N(OH)R8；R1為H、CH3或可用的電子；R2為H、CH3或可用的電子；R3為H、CH3或與R1或R2一起的可用的電子，當(dāng)R1或R2之一是可用的電子時，與R1/R2碳原子形成雙鍵；R4為H、1-4碳原子的?；?-4碳原子的烷基；R5為H、OH、1-4碳原子的O-?；?、1-4碳原子的O-烷基，或(CH2)a(R10)b(CH2)aR10(CH2)a(R10)bX；R6為H、OH、1-6碳原子的烷基、鹵原子、(CH2)aR10(CH2)r(R10)Y，或?yàn)?C＝C-C＝C-，當(dāng)R11為可用電子時，它與R11一起形成如下的環(huán)系 R7為一至四碳原子的烷基或任意取代的芐基；R8為H、一至四碳原子的烷基、任意取代的芐基； 或 R9為H、一至四碳原子的烷基或任意取代的芐基；R10為O或CH2；R11為H、OH、1-4碳原子的O-?；?-4碳原子的O-烷基或可用的電子；A為N、CH或COH；B為S、O、N、CH2或CH2S；a為2或3；b為0或1；m為1至8的整數(shù)；n為0或1；p為0、1或2；r為2或3；X為 Y為 和Z為 其中所示的取代基中的每一個如上定義，或者其中含有B和N的環(huán)被完全還原、不含雙鍵的化學(xué)式(I)的化合物，或者化學(xué)式(I)表示的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或該化合物的立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的混合物。
2.權(quán)利要求1的抗瘧疾組合物，其中A為N。
3.權(quán)利要求2的抗瘧疾組合物，其中B為S，n和p為0。
4.權(quán)利要求3的抗瘧疾組合物，其中R1、R2和R3中間的每一個為H或CH3；R5和R11每個為H、OH、1-4碳原子的O-?；?、1-4碳原子的O-烷基；R6為H、OH、1-6碳原子的烷基、鹵原子，以及R7為1-4碳原子烷基。
5.權(quán)利要求4的抗瘧疾組合物，其中R4為H。
6.權(quán)利要求5的抗瘧疾組合物，其中R為OH。
7.權(quán)利要求6的抗瘧疾組合物，其中R1、R2、R3、R5、R6和R11為H。
8.權(quán)利要求5的抗瘧疾組合物，其中R為N(OH)R8。
9.權(quán)利要求8的抗瘧疾組合物，其中R8為CH3。
10.權(quán)利要求9的抗瘧疾組合物，其中R1、R2、R3、R5、R6和R11為H。
11.權(quán)利要求8的抗瘧疾組合物，其中R8為(CH2)mN(OH)COR9。
12.權(quán)利要求11的抗瘧疾組合物，其中R1、R2、R3、R5、R6和R11為H；m為5；R9為CH3。
13.權(quán)利要求8的抗瘧疾組合物，其中R8為(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2N(OH)Z。
14.權(quán)利要求13的抗瘧疾組合物，其中R1、R2、R3、R5、R6和R11為H。
15.權(quán)利要求1的抗瘧疾組合物，其中A為CH。
16.權(quán)利要求15的抗瘧疾組合物，其中B為S，n和p每個為0。
17.權(quán)利要求16的抗瘧疾組合物，其中R1、R2和R3中每一個為H或CH3；R5和R11每個為H、OH、1-4碳原子的O-?；?、1-4碳原子的O-烷基；R6為H、OH、1-6碳原子的烷基、鹵原子，以及R7為1-4碳原子烷基。
18.權(quán)利要求17的抗瘧疾組合物，其中R4為H。
19.權(quán)利要求18的抗瘧疾組合物，其中R為OH。
20.權(quán)利要求19的抗瘧疾組合物，其中R11為H。
21.權(quán)利要求20的抗瘧疾組合物，其中R1、R2、R3、R5和R6每個為H。
22.權(quán)利要求20的抗瘧疾組合物，其中R6為OH，并且R1、R2、R3和R5每個為H。
23.權(quán)利要求20的抗瘧疾組合物，其中R6為F，并且R1、R2、R3和R5每個為H。
24.權(quán)利要求20的抗瘧疾組合物，其中R6為OH，R3為CH3，并且R1、R2和R5每個為H。
25.權(quán)利要求19的抗瘧疾組合物，其中R11為OH。
26.權(quán)利要求25的抗瘧疾組合物，其中R1、R2、R3、R5和R6每個為H。
27.權(quán)利要求25的抗瘧疾組合物，其中R6為己基，并且R1、R2、R3和R5每個為H。
28.權(quán)利要求25的抗瘧疾組合物，其中R6為OH，并且R1、R2、R3和R5每個為H。
29.權(quán)利要求25的抗瘧疾組合物，其中R6為OH，R3為CH3，并且R1、R2和R5每個為H。
30.權(quán)利要求19的抗瘧疾組合物，其中R5為(CH2)a(R10)b(CH2)a(R10)b(CH2)a(R10)bX。
31.權(quán)利要求30的抗瘧疾組合物，其中R11為OH，R1和R2每個為H。
32.權(quán)利要求31的抗瘧疾組合物，其中a為2，R3和R6每個為H。
33.權(quán)利要求32的抗瘧疾組合物，其中R10為CH2，b為0。
34.權(quán)利要求32的抗瘧疾組合物，其中R10為CH2，b為1。
35.權(quán)利要求32的抗瘧疾組合物，其中R10為O，b為0。
36.權(quán)利要求32的抗瘧疾組合物，其中R10為O，b為1。
37.權(quán)利要求19的抗瘧疾組合物，其中R6為(CH2)aR10(CH2)rR10Y。
38.權(quán)利要求37的抗瘧疾組合物，其中R11為OH，R1和R2每個為H。
39.權(quán)利要求38的抗瘧疾組合物，其中a為3，R3和R5每個為H。
40.權(quán)利要求39的抗瘧疾組合物，其中R10為CH2，r為2。
41.權(quán)利要求39的抗瘧疾組合物，其中R10為CH2，r為3。
42.權(quán)利要求39的抗瘧疾組合物，其中R10為O，r為2。
43.權(quán)利要求39的抗瘧疾組合物，其中R10為O，r為3。
44.權(quán)利要求18的抗瘧疾組合物，其中R為N(OH)R8。
45.權(quán)利要求44的抗瘧疾組合物，其中R6為(CH2)aR10(CH2)rR10Y。
46.權(quán)利要求45的抗瘧疾組合物，其中R11為OH，R1和R2每個為H。
47.權(quán)利要求46的抗瘧疾組合物，其中a為3，R3和R5每個為H。
48.權(quán)利要求47的抗瘧疾組合物，其中R8為CH3，R10為O，r為3。
49.權(quán)利要求44的抗瘧疾組合物，其中R6為(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2N(OH)Z。
50.權(quán)利要求49的抗瘧疾組合物，其中R11為OH。
51.權(quán)利要求50的抗瘧疾組合物，其中R1和R2每個為H。
52.權(quán)利要求51的抗瘧疾組合物，其中R3、R5和R6為H。
53.該化學(xué)式的化合物 其中R為N(OH)R8；R1、R2和R3中間的每一個為H或CH3；R4為H、1-4碳原子的?；?-4碳原子的烷基；R5為H、OH、1-4碳原子的O-?；?、1-4碳原子的O-烷基；R6為H、OH、1-6碳原子的烷基、鹵原子R8為 R11為H、OH、1-4碳原子的O-?；?、1-4碳原子的O-烷基；A為N或CH；B為S、O、N、CH2或CH2S；n和p為0；Z為 其中所示的取代基中的每一個如上定義，或者化學(xué)式(I)表示的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或該化合物的立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的混合物。
54.權(quán)利要求53的化合物，其中A為CH，B為S。
55.權(quán)利要求54的化合物，其中R4為H。
56.權(quán)利要求55的化合物，其中R1和R2每個為H。
57.權(quán)利要求56的化合物，其中R11為OH，R3、R5和R6每個為H。
58.權(quán)利要求53的化合物，其中A為N、B為S，R1、R2、R3、R5、R6和R11每個為H。
59.該化學(xué)式的化合物 其中；R為OH或N(OH)R8；R1、R2和R3中間的每一個為H或CH3；R4為H、1-4碳原子的?；?-4碳原子的烷基；R5為(CH2)a(R10)b(CH2)aR10(CH2)a(R10)bX；R6為H、OH、1-6碳原子的烷基、鹵原子；R8為H、一至四碳原子的烷基、任意取代的芐基或(CH2)mN(OH)C(O)R9；R9為H、一至四碳原子的烷基或任意取代的芐基；R10為O或CH2；R11為H、OH、1-4碳原子的O-?；?、1-4碳原子的O-烷基；A為N或CH；B為S、O、N、CH2或CH2S；a為2或3；b為0或1；n和p每個為0；r為2或3；和X為 其中所示的取代基中的每一個如上定義，或者化學(xué)式(I)表示的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或該化合物的立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的混合物。
60.權(quán)利要求59的化合物，其中A為CH和B為S。
61.權(quán)利要求60的化合物，其中R4為H，R和R11為OH，R1和R2每個為H。
62.權(quán)利要求61的化合物，其中a為2，R3和R6為H。
63.權(quán)利要求62的化合物，其中R10為CH2和b為0。
64.權(quán)利要求62的化合物，其中R10為CH2和b為1。
65.權(quán)利要求62的化合物，其中R10為O和b為0。
66.權(quán)利要求62的化合物，其中R10為O和b為1。
67.該化學(xué)式的化合物 其中R為OH或N(OH)R8；R1、R2和R3中間的每一個為H或CH3；R4為H、1-4碳原子的?；?-4碳原子的烷基；R5為H、OH、1-4碳原子的酰基或1-4碳原子的烷基；R6為(CH2)aR10(CH2)rR10Y；R8為H、一至四碳原子的烷基、任意取代的芐基或(CH2)mN(OH)C(O)R9；R9為H、一至四碳原子的烷基或任意取代的芐基；R10為O或CH2；R11為H、OH、1-4碳原子的O-?；?-4碳原子的O-烷基；A為N或CH；B為S、O、N、CH2或CH2S；a為2或3；b為0或1；n和p每個為0；r為2或3；和Y為 其中所示的取代基中的每一個如上定義，或者化學(xué)式(I)表示的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或該化合物的立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的混合物。
68.權(quán)利要求67的化合物，A為CH，B為S。
69.權(quán)利要求68的化合物，其中a為3，R1、R2、R3和R5每個為H，R和R11為OH。
70.權(quán)利要求69的化合物，其中R10為CH2，r為2。
71.權(quán)利要求69的化合物，其中R10為CH2，r為3。
72.權(quán)利要求69的化合物，其中R10為O，r為2。
73.權(quán)利要求69的化合物，其中R10為O，r為3。
74.該化學(xué)式的化合物 其中R1為H、CH3；R2為H、CH3；R3為H、CH3；R4為H、1-4碳原子的?；?-4碳原子的烷基；R5為H、OH、1-4碳原子的O-?；?、1-4碳原子的O-烷基；R11為H、OH、1-4碳原子的O-?；?、1-4碳原子的O-烷基；A為N或CH；B為S、O、N、CH2或CH2S；a為1、2或3；b為2至8的整數(shù)；n為0或1；p為0、1或2；r為1、2或3；和s為1、2或3，或該化合物藥學(xué)上可接受的鹽，或該化合物的立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的混合物。
75.權(quán)利要求74的化合物，其中A為CH。
76.權(quán)利要求75的化合物，其中B為S。
77.權(quán)利要求76的化合物，其中R4為H。
78.權(quán)利要求77的化合物，其中R11為OH，R1、R2和R5每個為H，n和p為0。
79.權(quán)利要求78的化合物，其中r和s為3，a為2，b為2。
80.該式的化合物 其中R為OH或N(OH)R8；R1、R2和R3為H或CH3；R4為H、1-4碳原子的?；?-4碳原子的烷基；R5為H、OH、1-4碳原子的O-?；?、1-4碳原子的O-烷基；R6為己基R8為H、一至四碳原子的烷基、任意取代的芐基或(CH2)mN(OH)C(O)R9；R9為H、一至四碳原子的烷基或任意取代的芐基；R11為H、OH、1-4碳原子的O-酰基、1-4碳原子的O-烷基；A為N或CH；B為S、O、N、CH2或CH2S；m為1至8的整數(shù)；n為0或1；和p為0、1或2，或者化學(xué)式(I)的化合物，其中含有B和N的環(huán)被完全還原且不含雙鍵，或者以化學(xué)式(I)表示的該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和該化合物的立體異構(gòu)體和其立體異構(gòu)體的混合物。
81.權(quán)利要求80的化合物，其中A為CH。
82.權(quán)利要求81的化合物，其中B為S。
83.權(quán)利要求82的化合物，其中R為OH。
84.權(quán)利要求83的化合物，其中R11為OH，R1、R2和R5每個為H，n和p為0。
85.一種治療動物瘧疾的方法，該方法包括給予動物有效抗瘧疾量的權(quán)利要求1-52的任意抗瘧疾組合物或者權(quán)利要求53-84的任意化合物。
86.一種制備治療瘧疾的組合物的方法，該方法包括權(quán)利要求1-52或權(quán)利要求53-84的闡述的任意化合物與一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的結(jié)合。
87.一種制品，其包括藥物組合物，該藥物組合物包括權(quán)利要求1-52或權(quán)利要求53-84的闡述的任意化合物、藥學(xué)上可接受的賦形劑，以及說明該組合物治療瘧疾用途的標(biāo)簽。
全文摘要
描述了適用于人類感染瘧原蟲的瘧疾的治療方法、制備的物品、以及組合物。該方法包括給予治療有效劑量的化學(xué)式(I)或(IV)，即，可減少瘧原蟲數(shù)量的充分量。本發(fā)明的組合物包括化學(xué)式(I)或(IV)的化合物和藥學(xué)上的賦形劑。制成品是標(biāo)明治療瘧疾的組合物。取代基在說明書中詳細(xì)描述。
文檔編號A61K31/4439GK1585639SQ99810403
公開日2005年2月23日 申請日期1999年9月21日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月21日
發(fā)明者雷蒙德·J·伯杰恩, 加里·M·布坦?jié)h姆 申請人:佛羅里達(dá)大學(xué)研究基金會, 哥倫比亞大學(xué)紐約市托管人