專利名稱：含鉑絡(luò)合物化合物的藥物和其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含鉑絡(luò)合物的藥物以及它們用于治療腫瘤疾病的用途。
目前，癌癥患者大多數(shù)在手術(shù)前后是靠藥物療法或放射療法進(jìn)行治療的。在用藥物療法治療腫瘤時(shí)，采用化合物進(jìn)行化療，化療時(shí)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)受各種因素的影響。但是，化療經(jīng)常帶來的難題是有令患者難以忍受的副作用，例如脫發(fā)、惡心、嘔吐、疲乏、對(duì)骨髓和白血球的損傷。迄今為止所使用的鉑化合物，例如順鉑或羰鉑(Carboplatin)尤其是這樣。常常也或多或少地引發(fā)嚴(yán)重的繼發(fā)性感染。此外，并不是所有的腫瘤都對(duì)化療敏感，例如腎細(xì)胞癌或胃腸道腫瘤。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種有效治療癌癥疾病的藥物。使用小劑量的這種藥物應(yīng)該是有療效的，對(duì)健康細(xì)胞的毒害應(yīng)盡可能的低并且副作用少。另外，這種藥物還應(yīng)該適用于局部的化療，可以通過門診給藥。而且這種藥物還應(yīng)該減少?gòu)?fù)發(fā)的危險(xiǎn)。長(zhǎng)期儲(chǔ)存這種藥物時(shí)不應(yīng)有藥效損失。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)由鉑和黃原酸酯穩(wěn)定的化合物組成的絡(luò)合物具有足夠的抗腫瘤效果。
因此，本發(fā)明的主題是提供一種含有通式(I)鉑絡(luò)合物的藥物 其中R1和R2彼此獨(dú)立地代表一種具有1-30個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，具有2-30個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基，具有3-30個(gè)碳原子的單環(huán)或多環(huán)烷基，具有4-30個(gè)碳原子的單環(huán)或多環(huán)烯基，或具有6-30個(gè)碳原子的單環(huán)或多環(huán)芳基，其中這些基團(tuán)必要時(shí)可被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
R1和R2可以相同或不同。
R1和R2優(yōu)選地是直鏈C1-14烷基或C3-14環(huán)烷基。R1和R2更優(yōu)選地是CH3CH2。
可以使用任一種直鏈或支鏈的C1-30烷基。這方面的實(shí)例是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、正丁基、正己基、2-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、3-甲基-3-乙基戊基?？紤]到應(yīng)具有較好的溶解性，優(yōu)選地是低級(jí)烷基，例如甲基、乙基、丙基和異丙基。
可以使用任一種直鏈或支鏈的C2-30鏈烯基。這方面的實(shí)例是乙烯基、丙烯基、異丙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、丁烯基或異丁烯基、己烯基或異己烯基、庚烯基或異庚烯基、辛烯基或異辛烯基。優(yōu)選地是乙烯基、丙烯基和異丙烯基。
具有3-30個(gè)碳原子的環(huán)烷基是可以使用的任一種環(huán)烷基。這方面的實(shí)例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基或環(huán)癸基。優(yōu)選地是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
具有4-30個(gè)碳原子的環(huán)鏈烯基是可以使用的任一種環(huán)鏈烯基。這方面的實(shí)例是環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)壬烯基或環(huán)癸烯基。優(yōu)選地是環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基。多環(huán)烷基或多環(huán)鏈烯基的實(shí)例包括降冰片烷、金剛烷或Benzvalen。
此外，R1和R2可以是任一種單環(huán)或多環(huán)的C6-30芳基。這方面的實(shí)例是碳環(huán)、單環(huán)基團(tuán)，例如苯基，雜環(huán)、單環(huán)基團(tuán)，例如噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、呋咱基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、噻唑啉基、三唑基、四唑基、以及雜原子的位置異構(gòu)體，這些基團(tuán)可以包括由碳環(huán)稠合環(huán)組成的基團(tuán)，例如萘基或菲基，由稠合的雜環(huán)組成的基團(tuán)，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫噸基、吩噻噁基(Phenoxathiinyl)、中氮茚基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基(Chinolizinyl)、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基(Phthalzinyl)、1，5-二氮雜萘基、對(duì)二氮萘基(Chinoxalinyl)、喹唑啉基、喹啉基、喋啶基、咔唑基、β-咔啉基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基或由雜環(huán)單環(huán)組成的稠合多環(huán)系統(tǒng)，正如上文定義的，例如呋喃[2，3-b]吡咯基或噻吩并[2，3-b]呋喃基，特別是苯基、呋喃基，例如2-呋喃基、咪唑基，例如2-咪唑基、吡啶基，例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基，例如嘧啶-2-基、噻唑基，例如噻唑-2-基、噻唑啉基，例如噻唑啉-2-基、三唑基，例如三唑-2-基、四唑基，例如四唑-2-基、苯并咪唑基，例如苯并咪唑-2-基、苯并噻唑基，例如苯并噻唑-2-基、嘌呤基，例如嘌呤-7-基或喹啉基，例如4-喹啉基。
各種上述基團(tuán)的優(yōu)選取代基可以從下列基團(tuán)中選擇-鹵素氟、氯、溴、碘；-氨基、烷基氨基、二甲基氨基或乙基氨基、二烷基氨基，例如二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基，其中每個(gè)這樣的二烷基氨基必要時(shí)是以氧化物形式存在的；-氨基烷基，例如氨基甲基或氨基乙基；-二烷基氨基烷基，例如二甲基氨基甲基或二甲基氨基乙基；-二烷基氨基烷氧基，例如二甲基氨基乙氧基；-羥基；-游離、酯化的羧基，例如烷氧基羰基，例如甲氧基羰基或乙氧基羰基，或其一種鹽，例如通過鈉原子或鉀原子轉(zhuǎn)變成的一種鹽；-具有1-8個(gè)碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基，必要時(shí)被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的，例如被氟取代的基團(tuán)，例如三氟甲基；-氧基、氰基、硝基、甲?；??；?，例如乙?；?、丙?；⒍□；?、苯甲?；?酸基，例如乙酸基或下式的基團(tuán)-O-CO-(CH2)nCO2H，其中n＝1-5，-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基；-烷基硫，例如甲基硫、乙基硫、丙基硫、異丙基硫、丁基硫；-氨基甲?；?；-鏈烯基，例如乙烯基、丙烯基；-炔基，例如乙炔基、丙炔基和-芳基，例如苯基、呋喃基、噻吩基。
這些取代基的實(shí)例包括可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的烷基，例如三氟甲基、三氟丁基、五氟丙基、五氟丁基、五氟戊基、六氟丁基或九氟丁基或2-氯乙基。
上式(I)的化合物全部用概念“硫代鉑化合物”描述。
式(I)的化合物優(yōu)選地可用一種方法制備，其特征在于按已知的方法使一種諸如順氯二氨鉑(II)的鉑絡(luò)合物與對(duì)應(yīng)的黃原酸酯進(jìn)行配位體交換反應(yīng)。例如采用一種方法，其特征在于使一種下式的化合物與一種諸如順-二氯二氨鉑(II)的鉑絡(luò)合物進(jìn)行反應(yīng)，分離出獲得的新型鉑絡(luò)合物， 其中Me代表一種堿金屬或堿土金屬，和R代表具有上述定義的R1和R2。
式(I)的化合物適合于治療各種癌癥疾病，例如睪丸腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、小細(xì)胞和非小細(xì)胞支氣管癌、頭頸癌、胸腹部癌癥、子宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌、肉瘤和黑素瘤以及白血病。優(yōu)選地是治療小細(xì)胞支氣管癌或結(jié)腸直腸癌。這種治療也是放射療法或外科手術(shù)治療前后的輔助治療。
式(I)的化合物是極易消化的。D50值的因子約比已知的治療腫瘤的順鉑的因子低3倍。在具有優(yōu)異抗腫瘤療效的劑量下，幾乎不產(chǎn)生副作用。尤其是在使用硫代鉑化合物時(shí)，至今在該方法中沒有出現(xiàn)對(duì)于順鉑來說已知的和可怕的腎毒性。本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它們具有寬的抗腫瘤譜，特別是還起抗腫瘤的作用，而這種腫瘤是迄今為止用鉑化合物(例如順鉑)無法治療的。硫代鉑特別適合于治療實(shí)體腫瘤。
本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是在弱酸中的活性要比在堿性pH值范圍內(nèi)的活性高，這是因?yàn)樵S多的腫瘤組織在早期具有一個(gè)酸性環(huán)境。本發(fā)明人對(duì)雙[O-乙基二硫代carbonato]鉑(II)進(jìn)行了研究，根據(jù)式(I)，鉑配位絡(luò)合物中的鉑與硫原子進(jìn)行絡(luò)合。質(zhì)子化后，形成的兩種硫絡(luò)合物可逆地打開(形成所謂的“水合物”)，會(huì)引發(fā)DNA的交聯(lián)。提高pH值后，再次產(chǎn)生硫原子的離解質(zhì)子和惰性分子。為此，下面列出了依賴于pH的反應(yīng)式 從該反應(yīng)式可以看出式(I)“前藥”的(弱)酸pH值移動(dòng)，會(huì)導(dǎo)致原來的反應(yīng)化合物生成。這一概念通過實(shí)施例得到證實(shí)。
本發(fā)明的藥物可按各種方式給藥，例如口服、腸胃外、皮膚、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、直腸或瘤內(nèi)給藥。優(yōu)選地是靜脈內(nèi)或瘤內(nèi)給藥，即向某些病灶器官或身體部位給藥。藥物是通過任一醫(yī)生在確定的時(shí)間內(nèi)向患者給藥的。既可向人類給藥藥物，也可向哺乳動(dòng)物給藥藥物。
醫(yī)生將根據(jù)患者的特征參數(shù)例如年齡、體重、性別、患病的嚴(yán)重程度等確定本發(fā)明化合物的使用劑量。優(yōu)選的劑量是在0.001-1000毫克/千克體重的范圍內(nèi)。
根據(jù)給藥的類型，按適當(dāng)?shù)姆绞脚渲扑幬?，例如將藥物配制成?jiǎn)單的片劑或糖衣片劑、硬明膠膠囊或軟明膠膠囊、使用前再配制(Rekonstitution)的粉末、顆粒、栓劑、Ovula、注射制劑、輸注液、潤(rùn)發(fā)脂、膏、凝膠、微球體、植入物，它們通常是按開出的處方配制的。
如果需要，可將式(I)的化合物與其他的活性物質(zhì)和藥物組合物中常用的賦形劑一起配制，例如按照需制備的制劑類型，添加滑石、樹膠、阿拉伯樹膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、可可脂、含水或不含水的載體、動(dòng)物或植物源的脂族化合物、石蠟衍生物、二元醇(尤其是聚乙二醇)、各種增塑劑、分散劑或乳化劑、防腐劑。
為了制備液態(tài)制劑，可使用諸如氯化鈉溶液、乙醇、山梨糖醇、甘油、橄欖油、扁桃油、丙二醇或乙二醇類的添加劑。
優(yōu)選地制備輸注液或注射液。最好是水溶液或懸浮液，盡可能在使用前配制它們，例如用凍結(jié)干燥的制劑配制，所述的制劑僅含有活性物質(zhì)或還含有載體，例如甘露糖醇、乳糖、葡萄糖、清蛋白等。對(duì)即可使用的溶液進(jìn)行殺菌，必要時(shí)將它們與諸如防腐劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、增溶劑、緩沖劑和/或調(diào)節(jié)滲透壓的鹽的助劑混合。殺菌可用小孔徑的過濾器通過無菌過濾來實(shí)現(xiàn)，必要時(shí)凍結(jié)干燥該組合物。為了保持無菌，也可使用少量的抗生素。
優(yōu)選地，向需要進(jìn)行抗癌治療的哺乳動(dòng)物給藥劑量單位形式的本發(fā)明藥物。
本發(fā)明也涉及藥物或藥物組合物，它們含有一種治療有效量的活性成分(本發(fā)明的式(I)化合物)和有機(jī)或無機(jī)惰性固體或液態(tài)的可藥用載體或適合于給藥的稀釋劑，它們與活性成分之間不會(huì)發(fā)生不利的相互影響。
本發(fā)明還涉及一種制備藥物組合物的方法，其特征在于將式(I)的化合物與一種可藥用載體混合。
本發(fā)明的藥物特別是指在試驗(yàn)部分描述的化合物，更優(yōu)選地是上式(I)中R1和/或R2相同或不同的化合物，其中R1和R2分別代表甲基、乙基、丙基或異丙基。
本發(fā)明的藥物或藥物組合物包括至少一種如上定義的活性物質(zhì)作為活性組分。如果需要還可向該組合物中加入其他的藥物活性組分，例如免疫抑制劑，例如環(huán)孢菌素、雷怕霉素、15-去氧精胍菌素(Desoxy-spergualin)、OKT3、硫唑嘌呤、細(xì)胞因子(例如TNF)、干擾素等。此外，本發(fā)明的組合物還可含有類甾醇或其他的細(xì)胞抑制藥(例如順鉑、甲氨喋呤、氨蝶呤、達(dá)卡巴嗪、亞硝基尿素化合物、氟尿嘧啶、博來霉素、柔紅霉素(Daunomycin)、柔紅霉素(Daunorubicin)、阿霉素、普卡霉素、絲裂霉素C等)。
下面借助于附圖進(jìn)一步說明本發(fā)明。


圖1用本發(fā)明化合物或?qū)φ战M治療小細(xì)胞支氣管癌后的腫瘤退化或腫瘤生長(zhǎng)。
圖2本發(fā)明化合物對(duì)裸鼠中的人類結(jié)腸癌的抗腫瘤效果。
圖3細(xì)胞抑制藥的效果對(duì)pH值的依賴性。
圖4硫代鉑對(duì)人類異種移植物的抗腫瘤效果。
圖5在用硫代鉑和順鉑治療后腎和小腸的組織病理學(xué)。
借助于下面的實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明。
黃原酸二乙酯-鉑(II)絡(luò)合物(雙[O-乙基二硫代碳酸]鉑(II))的制備方法將1毫摩爾順-二氯二氨鉑(II)溶解在600毫升蒸餾水中，攪拌下加入10毫摩爾乙基黃原酸鉀(Kaliumethylxanthogenat)。在室溫下攪拌6小時(shí)。過濾產(chǎn)生的沉淀物，用蒸餾水洗滌3次，并在真空中干燥。用熱的丙酮再結(jié)晶后，獲得黃色結(jié)晶產(chǎn)物，產(chǎn)物的純度大于98％，產(chǎn)率為68％。
可以明顯看出當(dāng)用實(shí)施例1的化合物治療鼠時(shí)(治療組)，腫瘤尺寸變小，而用對(duì)照組治療鼠時(shí)，腫瘤繼續(xù)長(zhǎng)大。
b)實(shí)施例1化合物對(duì)裸鼠中的人類結(jié)腸癌的抗腫瘤效果將結(jié)腸直腸癌細(xì)胞(SW707)皮下植入6周大的Nu/Nu鼠株NMRI(5×105細(xì)胞的生理鹽水)中。10天后，腫瘤的大小約為10毫米。然后分別向每6只動(dòng)物靜脈內(nèi)注射0.2毫升生理鹽水/0.1％BSA/1％丙酮(對(duì)照組)，7.5毫克/千克實(shí)施例1化合物的生理鹽水/1％BSA/1％丙酮(治療組I)和10毫克/千克順鉑(治療組II)進(jìn)行治療。檢測(cè)每天的腫瘤生長(zhǎng)狀況，將測(cè)定值繪制在圖2中。
由圖2可以看出治療組I的腫瘤生長(zhǎng)得到抑制，而觀察到的對(duì)照組和治療組II的腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)。由此可見本發(fā)明的化合物要比順鉑優(yōu)越的多，甚至對(duì)迄今為止對(duì)鉑化合物(順鉑)無響應(yīng)的腫瘤也起作用。因此，硫代鉑化合物與迄今為止的細(xì)胞抑制藥相比是廣譜的。
令人驚奇地是，實(shí)施例1的化合物在弱酸環(huán)境中具有最大的藥效，而常規(guī)的細(xì)胞抑制藥順鉑在堿性環(huán)境中才有較高的藥效。因?yàn)槟[瘤組織經(jīng)常具有呈弱酸的pH值，顯而易見，實(shí)施例1的化合物由于該特性而具有的藥效比常規(guī)的細(xì)胞抑制藥的藥效高。
另外一塊平板在溫育后16小時(shí)通過酚/氯仿提取液分離DNA，并用醇產(chǎn)生沉淀。如上所述，用中子活化法沉淀每100微克的鉑含量。
治療 鉑含量 鉑含量總細(xì)胞數(shù) DNA(ng/107細(xì)胞) (ng/mg)未治療的，pH6.8 ＜1＜10未治療的，pH7.4 ＜1＜10順鉑，pH6.8 14014.6順鉑，pH7.4 156140硫代鉑，pH6.8 4780 13870硫代鉑，pH7.4 3680 1760由上述數(shù)據(jù)可以看出用硫代鉑溫育后，在pH值6.8的弱酸中，檢測(cè)到的DNA中鉑的含量幾乎是在pH7.4下溫育時(shí)的8倍。借助于順鉑可以看出其轉(zhuǎn)化效果，即在pH7.4時(shí)檢測(cè)到的與順鉑結(jié)合的DNA是pH6.8時(shí)的10倍以上。鉑被細(xì)胞的吸收是依賴于pH的。但是，在使用硫代鉑時(shí)的總吸收量是順鉑的30-100倍。
將人類小細(xì)胞肺癌的H10細(xì)胞(A)或結(jié)腸直腸癌的SW707細(xì)胞(B)皮下注射到Nu/Nu-Swiss鼠中，12天后，當(dāng)腫瘤直徑達(dá)8-10毫米時(shí)，向5只鼠的每只鼠中腹膜內(nèi)注射10％Tween80(*；＝對(duì)照組)，10毫克/千克順鉑(△)或10毫克/千克溶解在濃度為1毫克/毫升的10％Tween80中的硫代鉑(□)。在兩個(gè)方向上測(cè)定腫瘤的大小，計(jì)算相關(guān)的腫瘤生長(zhǎng)。其平均值示于圖4中。
(C)患有小細(xì)胞肺癌組的平均體重。標(biāo)準(zhǔn)偏差低于3％。
由圖4看出在H10細(xì)胞中，順鉑是起作用的，而在結(jié)腸直腸癌(SW707)中，甚至劑量達(dá)10毫克/千克時(shí)也不起作用。在該劑量下，硫代鉑對(duì)兩種癌均起作用。用硫代鉑治療的那一組的平均腫瘤尺寸比用順鉑治療的那一組的尺寸小。用硫代鉑治療小細(xì)胞肺癌時(shí)的腫瘤尺寸是對(duì)照組的23％(即比對(duì)照組的1/4還小)，而用順鉑治療時(shí)，腫瘤尺寸僅是對(duì)照組的一半(圖4A)。在結(jié)腸直腸癌的情況下，順鉑是不起作用的，而用硫代鉑卻可阻止腫瘤生長(zhǎng)(圖4B)。
體重減輕是對(duì)毒性副作用的一種粗略評(píng)估。在用順鉑治療動(dòng)物時(shí)，治療后3天和6天的體重減輕分別為12％和13％，而在硫代鉑組中沒有測(cè)定到體重減輕(圖4C)。
向Swiss鼠腹膜內(nèi)注射15毫克/千克順鉑(A，C)或20毫克/千克硫代鉑(B，D)。4天后，制取小腸(A，B)和腎(C，D)的組織切片，用蘇木精和曙紅進(jìn)行染色。
在用順鉑治療的動(dòng)物中，腎表現(xiàn)出嚴(yán)重退化和腎小管的空泡形成(圖5)。小腸的結(jié)構(gòu)大部分遭到毀壞，在固有層中可以看到大量的浸潤(rùn)物(圖5A)。與此相反，用大劑量的10毫克/千克硫代鉑進(jìn)行治療，腎(圖5D)和小腸(圖5B)的結(jié)構(gòu)不受影響。
權(quán)利要求
1.藥物，其特征在于含有至少一種通式(I)的化合物 其中R1和R2彼此獨(dú)立地代表一種具有1-30個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，具有2-30個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基，具有3-30個(gè)碳原子的單環(huán)或多環(huán)烷基，具有4-30個(gè)碳原子的單環(huán)或多環(huán)鏈烯基，或具有6-30個(gè)碳原子的單環(huán)或多環(huán)芳基，其中這些基團(tuán)必要時(shí)可被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物，其中在式(I)的化合物中，R1和R2分別代表直鏈C1-14烷基或C3-14環(huán)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物，其中在式(I)的化合物中，R1和R2分別代表CH3CH2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的藥物，其中式(I)的化合物是黃原酸二甲酯-鉑(II)絡(luò)合物或黃原酸二乙酯-鉑(II)絡(luò)合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的藥物，包括其他的選自環(huán)孢菌素、雷怕霉素、15-去氧精胍菌素、OKT3和硫唑嘌呤的免疫抑制藥。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的藥物，包括其他的細(xì)胞因子、干擾素或其他的細(xì)胞抑制藥。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的藥物，以劑量單位的形式向需要用抗癌藥進(jìn)行治療的哺乳動(dòng)物給藥。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的藥物，包括另一種可藥用的惰性載體或一種稀釋劑。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的藥物的用途，用于治療癌癥。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中癌癥是小細(xì)胞支氣管癌或結(jié)腸直腸癌。
11.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)藥物的制備方法，其特征在于將式(I)的化合物與一種可藥用載體或稀釋劑混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有至少一種通式(I)的化合物的藥物，其中R
文檔編號(hào)A61K33/24GK1398183SQ99810114
公開日2003年2月19日 申請(qǐng)日期1999年8月25日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月25日
發(fā)明者E·阿姆特曼, G·施林 申請(qǐng)人:德國(guó)癌癥研究公共權(quán)益基金會(huì), 海德堡呂布萊希特-卡爾斯大學(xué)