專利名稱：生物活性組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物活性組合物，從其中釋放出一種或多種生物活性組份。更具體地講，本發(fā)明涉及生物活性組合物，其中生物活性試劑以超飽和狀態(tài)存在于載體中，而不從其中沉淀出。
背景技術(shù)：
特別是從毒理學的角度，治療疾病或其癥狀時常優(yōu)選將藥物直接轉(zhuǎn)運至作用位點(一個或多個)。如果藥物直接轉(zhuǎn)運至其作用位點則對系統(tǒng)造成危害的危險性常顯著降低，這是熟知的。此外，在出現(xiàn)在作用位點前，系統(tǒng)轉(zhuǎn)運中常發(fā)生藥物的代謝，其導致其生物作用的隨之降低。另一種重要的方面是，例如，在將要過量、過敏反應(yīng)或禁忌藥物給藥的情況中，與口服或注射給藥藥物相比局部組合物的除去要容易。
在本文中，局部給藥特別包括真皮、舌下、齒齦、頰部、透皮、鼻內(nèi)、陰道內(nèi)和直腸給藥，其中所得生物作用可以是局部的和/或系統(tǒng)的。
在如真皮、鼻內(nèi)、陰道內(nèi)、頰部或舌下給藥中，只有非常有限數(shù)量的藥物能以有用的速度自己滲透到人體內(nèi)。于是，為了研究改進傳統(tǒng)非侵入性轉(zhuǎn)運技術(shù)的可行性和開發(fā)用來系統(tǒng)和/或內(nèi)部使用的、新的非侵入性藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)或器具，已進行了大量的研究工作。已公開了達到此目的的三種根本不同的方式。
首先，通過對藥物進行化學修飾改進其滲透性質(zhì)的可能性是人們熟知的。藥物進入體內(nèi)后，通過體內(nèi)化學反應(yīng)(一種或多種)，獲得其藥物活性形式。但是，這種所謂前藥的研究只是偶爾成功的手段。其原因有幾種，如ⅰ)前藥的透過率仍然太低，ⅱ)前藥可能有毒或有害，或ⅲ)該藥物在體內(nèi)向活性形式的轉(zhuǎn)變太慢并/或部分導致滅活或毒性化合物。較早的有關(guān)研究是在藥物和適當?shù)姆春呻x子之間制備離子對。但是，一般來說，這種離子對沒有顯示出對人屏障透過率的任何顯著改善。
其次，可以改變此屏障的性質(zhì)以有利于藥物的轉(zhuǎn)運。達到此目的的方法，例如，超聲波、使用電流或在組合物中使用所謂的透過促進劑。所有這些方法通過破壞此屏障的結(jié)構(gòu)起作用，因此促進藥物通過此屏障擴散進入體內(nèi)，和/或改善藥物在此屏障中的溶解度。但是，這些涉及了如加熱、超聲波及電流的方法沒有設(shè)計得易于患者以方便的形式操作，并因此需要住院，這是所述方法的主要缺點。此外，所有基于改變此屏障性質(zhì)的方法，就毒理學角度而言存在問題，這是由于觀察到ⅰ)已顯示了對屏障細胞的副作用，及ⅱ)該屏障保護性的降低也導致存在于給藥部位的任何物質(zhì)，不僅僅是藥物，透過率的增加。還應(yīng)注意，大多數(shù)已知化學滲透促進劑需要一些時間以發(fā)揮其作用，即顯示出作用時間的滯后，因為觀察到確實增加滲透速率前它們必需固定在屏障中。
第三，藥物進入體內(nèi)的驅(qū)動力可能變化。即在藥物貯庫和身體之間的藥物電化學電位的不同可能加大。基于此研究，藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)產(chǎn)生了藥物通過此屏障的高流量并通常也表現(xiàn)出作用的滯后時間的降低。
基于離子電滲療法的方法中，此研究是通過給此屏障附加電住梯度實現(xiàn)的。顯然，這些方法主要適于具有凈電荷的藥物并因此對無電荷及兩性離子類是不夠有效的，因為后兩個種類的流量主要由于如滲透和電滲透驅(qū)動力改善。離子電滲療法還具有可能改變屏障結(jié)構(gòu)的缺點。
在另一個研究中，通過增加載體中該藥物的化學電位可以促進藥物進入體內(nèi)的流量。這一般是通過調(diào)整此藥物在所述載體中的飽和度化學優(yōu)化此藥物組合物進行的?；诖搜芯康姆椒ㄝ^上述方法提供了一些優(yōu)點，因為比較亞飽和和飽和系統(tǒng)，藥物流量增加。此外，屏障本身的性質(zhì)受影響較小，且藥學作用開始的滯后時間降低。在此研究中有兩個特別重要的方面ⅰ)在此組合物中創(chuàng)造了該藥物的初期高化學電位，ⅱ)施用此組合物后，在該屏障附近維持該藥物的高化學電位。
因此，通常需要制備其中該藥物是飽和的藥物組合物。在施用期間，所述組合物的另一個重要方面是在所用載體中該藥物的溶解度和擴散性排除此藥物在屏障附近的消耗。用于此目的的組合物的實例為微乳液和乳液。
保持此組合物飽和的另一個研究是在此載體中使用過量的藥物(未溶解)，其中該藥物隨后溶解，替換已透過屏障的藥物。
還有一個研究是使用該藥物的超飽和組合物。此時，藥物透過屏障的驅(qū)動力比在飽和組合物中的高，因為與相應(yīng)的飽和組合物比較在超飽和組合物中藥物具有較高的化學電位。例如，這些組合物已按照下列手段或原則制備ⅰ)在與藥物有關(guān)的那些溫度和/或壓力相比，藥物的溶解度較高的溫度和/或壓力下將該藥物溶解(W.L.Chou and S.Riegelmann,J.Pharm.Sci.,vol.60,No.9,pp.1281-1302,1971；WO97/10812),ⅱ)使用結(jié)晶度低或高能多晶型物的固體分散劑或低共熔混合物或固體藥物顆粒(W.L.Chou and S.Riegelmann，出處同上)，ⅲ)將飽和藥物溶液與其非溶劑混合，于是就地或使用前，在抗成核劑的存在或不存在下只進行物理操作(US4940701；US4767751),ⅳ)溶劑向周圍空氣環(huán)境中蒸發(fā)(Coldman等，J.Pharm.Sci.,58,No.9(1969),pp 1098-1102),ⅴ)溶劑滲透進入人體，ⅵ)將人體中水吸進此組合物中，ⅶ)通過從人體中吸收H+，改變組合物中的pH，或ⅷ)在聚合物乳液的含水分散液中分散藥物的含水溶液或乳液(Lichtenberger等，“得自含水聚合物分散液中的、作為親脂性藥物透皮轉(zhuǎn)運載體的聚合物薄膜”，15th Int Symp CRS:Basel 1988；Abstr89)。ⅳ)至ⅶ)的一個重要的共同特性是在此組合物中開始不存在超飽和，因此實際上直到該組合物施用到人體上還未完成超飽和。此外，ⅰ)-ⅷ)所有組合物的一個主要問題是此藥物一般在較短的時間內(nèi)沉淀，此時飽和度顯著降低。
在DD217989中，公開了一種超飽和組合物，其中載體骨架是丙烯酸酯(Scopacryl D)，選擇性地與賦形劑混合，其中聲稱骨架能防止其中存在的超飽和藥物重結(jié)晶。
W.L.Chou和S.Riegelmann(J.Pharm.Sci.,Vol.58,No.12,pp.1505-1510,1969)報告了較高分子量聚乙二醇的骨架中，沉淀溶解在其中的超飽和藥物通常是緩慢的。
其它令人感興趣的現(xiàn)有技術(shù)是WO97/10812，其公開了通過控制藥物和聚合物載體物質(zhì)混合物的熔化來制備超飽和系統(tǒng)的方法。
值得一提的還有GB2306885，其公開了一種組合物，其中在含水載體骨架中獲得超飽和態(tài)。
作為現(xiàn)有技術(shù)，還可參見WO97/00670，其公開了類似于本發(fā)明所用組份的組合物。但是，所述參考文獻沒有公開或建議任何超飽和態(tài)或幾乎沒有本發(fā)明的特征和手段，已發(fā)現(xiàn)這些特征和手段對賦予此組合物穩(wěn)定的、超飽和態(tài)是非常重要的。
總之，上述現(xiàn)有技術(shù)中沒有公開或建議本發(fā)明超飽和組合物的基本特征。
發(fā)明概述本發(fā)明人現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了獲得生物活性組合物的新方法，其為其中存在的超飽和活性組份提供了意外的穩(wěn)定性和高轉(zhuǎn)運速率。按照本發(fā)明，生物活性試劑以基本上穩(wěn)定的超飽和態(tài)存在于載體中。
簡言之，已發(fā)現(xiàn)通過將載體起始物(一種或多種)進行此化學反應(yīng)(一種或多種)，創(chuàng)造了基本上非結(jié)晶或無定型的載體骨架，如此獲得的載體骨架具有特別以驚人穩(wěn)定的超飽和態(tài)維持生物活性試劑的性質(zhì)。在如此制備的組合物中，所述試劑的沉淀基本上或完全被所述載體骨架本身抑制。
在本文中，術(shù)語“生物活性試劑”還包括容易轉(zhuǎn)變?yōu)樯锘钚栽噭┍旧?如通過酶解和/或水解)的前體。
因此，本發(fā)明涉及新的生物活性組合物，其中含有可從其中釋放的生物活性試劑，所述生物活性試劑以超飽和狀態(tài)溶解于和/或分散于載體中，該載體是液體和/或固體基本上非結(jié)晶骨架，且其中所述生物活性試劑的沉淀基本上或完全被抑制。
與本發(fā)明聯(lián)系使用的術(shù)語“液體”應(yīng)廣義地解釋，即可以流動的任何物質(zhì)或粘稠的液體、橡膠、玻璃或塑料；因此，包括權(quán)利要求范圍內(nèi)的溶液、霜、糊、軟膏和凝膠。
本發(fā)明還涉及制備生物活性組合物的方法，包括將生物活性試劑以超飽和狀態(tài)溶解和/或分散于載體中，本發(fā)明還涉及用作藥物的所述組合物。
術(shù)語“藥用活性試劑”在本文中還包括這樣的前體，例如前藥，其容易轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬锘钚栽噭┍旧?如酶解和/或水解)。
因此，本發(fā)明的目的之一是提供了超飽和組合物，共在室溫或者高于或低于室溫下長期保存期間(例如在幾個月或甚至幾年中)不顯示任何顯著的沉淀或作用的損失。
本發(fā)明的另一個目的是提供超飽和組合物，其在給人或動物患者施用期間不顯示任何顯著沉淀或作用的損失。
本發(fā)明的另一個目的是提供載體骨架，其適于制備其中藥物具有特別高超飽和度的組合物(參見下文)。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種載體骨架，其特別適于獲得生物活性試劑的超飽和，這些生物活性試劑在基于水的載體骨架中對水解敏感或者是化學和/或物理不穩(wěn)定的。
本發(fā)明的另一個目的是提供穩(wěn)定的超飽和組合物，其容易操作并在使用時不需要職業(yè)人員的幫助。
作為其活性組份(一種或多種)的高轉(zhuǎn)運速率的結(jié)果，本發(fā)明的另一個目的是提供組合物，其帶來了有效地局部治療，優(yōu)選給小區(qū)域進行真皮或透皮給藥，這是局部給藥的一般優(yōu)點。
發(fā)明詳述更具體地講，本發(fā)明涉及生物活性組合物，其中含有溶解于和/或分散于載體中的生物活性試劑，其中所述載體含有或是液體和/或固體基本上非結(jié)晶酯和/或聚酯骨架，其中所述生物活性試劑以超飽和態(tài)存在，且其中所述生物活性試劑的沉淀基本上或完全被所述骨架抑制。
通過將一種或多種載體起始物進行化學反應(yīng)(一種或多種)可以獲得所述超飽和態(tài)，所述反應(yīng)提供非結(jié)晶酯和/或聚酯載體骨架，在所述化學反應(yīng)(一種或多種)已完成后加入生物活性試劑。
其它優(yōu)選的組合物的實施方案將在權(quán)利要求中限定或參照下文聯(lián)系方法確定。
因此，本發(fā)明還公開了制備生物活性組合物的方法，該方法包括將生物活性試劑溶解于和/或分散于載體中，其中載體起始物，或兩種或多種不同起始物的混合物，進行化學反應(yīng)(一種或多種)以致于形成液體和/或固體非結(jié)晶酯和/或聚酯載體骨架，所述生物活性試劑在所述化學反應(yīng)(一種或多種)完成后并以獲得超飽和態(tài)的量加入到所述載體骨架中。一般來說，這意味著酯或聚酯形成的反應(yīng)(一種或多種)是在不存在所述生物活性試劑的情況下進行的，之后向所述形成的非結(jié)晶骨架中加入所述試劑；所述生物活性試劑的加入量以獲得超飽和態(tài)為準。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述生物活性試劑以固體和/或液體即熔融態(tài)加入，并隨后溶解于所述非結(jié)晶骨架中，優(yōu)選在高于室溫下。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述生物活性試劑以溶液或分散液的形式加入，其隨后溶解于所述非結(jié)晶骨架中，優(yōu)選在高于室溫下。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述生物活性試劑以其高能多晶形體加入，其隨后溶解于所述非結(jié)晶骨架中。
按照本發(fā)明，高于室溫是高于25℃的溫度，例如約25-200℃，優(yōu)選約30-150℃。其它適宜溫度的實例為約35-100℃和40-80℃。
對所述試劑使用的特定加入方法可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何普通包合技術(shù)，而生物活性試劑的所述溶液或分散液可以特別通過溶劑蒸發(fā)、凍干或通過使用方法ⅰ)-ⅶ)中的任何一種(參見上文)制備。
優(yōu)選在本發(fā)明的組合物和其制備方法中，形成的非結(jié)晶酯和/或聚酯骨架用作溶劑或分散介質(zhì)。
所述化學反應(yīng)(一種或多種)一般包括一種或多種酯化反應(yīng)。
所述載體起始物(一種或多種)，其隨后進行所述化學反應(yīng)(一種或多種)，選自單體，酸如二元酸、三元酸和多元酸，醇包括二元醇、三元醇和多元醇，糖及其衍生物，丙烯酸糖酯包括淀粉丙烯酸酯，以及其低聚物、聚合物或預聚物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，所述化學反應(yīng)(一種或多種)進行到獲得所需非結(jié)晶酯和/或聚酯載體骨架的程度就視為完成，其中骨架對特定的生物活性試劑在特定背景中是最佳的。作為非選擇性速率，所述非結(jié)晶酯和/或聚酯載體骨架可以含有少量的起始物(一種或多種)，并仍在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，載體起始物是酸和醇，優(yōu)選枸櫞酸和丙二醇，所述非結(jié)晶骨架包括其酯和/或聚酯。
在另一個實施方案中，只有當其進行所述化學反應(yīng)(一種或多種)以通過化學反應(yīng)(一種或多種)本身提供所需非結(jié)晶載體骨架時，起始物是二或多官能基物質(zhì)。在非限制性公開中，此起始物可以是枸櫞酸，其在酯化條件下提供本發(fā)明的非結(jié)晶枸櫞酸酯和/或聚酯骨架。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，將酯和/或聚酯進行化學反應(yīng)(一種或多種)，如水解，以致于提供非結(jié)晶酯和/或聚酯，酯化以獲得超飽和組合物的量加入生物活性試劑。
按照本發(fā)明，適宜的化學反應(yīng)(一種或多種)包括將所述載體起始物(一種或多種)置于酯化條件下，其一般按照標準參考文獻用于所選擇的起始物(一種或多種)或其混合物。此外，對于所用特定生物活性試劑，例如，就制造時間和可獲得的超飽和度方面，應(yīng)選擇酯化條件以便將制備方法最佳化。一般來說，所述條件包括，例如，將所述載體起始物(一種或多種)置于約-50℃至約300℃，優(yōu)選約0-150℃。可利用的溫度范圍的其它實例為20-100℃和50-80℃。當起始物(一種或多種)是枸櫞酸和丙二醇的混合物時，所述溫度范圍是特別優(yōu)選的。自然地講，選擇并進行所述化學反應(yīng)(一種或多種)以便在每個情況下獲得所述生物活性試劑的最大或最佳轉(zhuǎn)運速率。
優(yōu)選所述化學反應(yīng)(一種或多種)進行1分鐘至6個月，更優(yōu)選約0.5小時至4個月。作為實例，所述時間還可以是1小時至3個月或1至2個月。
按照本發(fā)明，單官能基單體可以引入所述化學反應(yīng)(一種或多種)中，作為控制反應(yīng)終點的手段。
值得注意的是，調(diào)節(jié)構(gòu)成非結(jié)晶骨架的分子的分子量及其分布，可控制生物活性試劑在所述骨架中的溶解度。該分子量分布可能對所述試劑通過所述骨架的擴散速率也是重要的。
優(yōu)選本發(fā)明的生物活性組合物只由一個液相或固相組成。
生物活性試劑的非限制性實例，優(yōu)選適用于本發(fā)明的藥物活性試劑，例如，為鳥核糖甙、皮質(zhì)類固醇、精神藥物激素、昔康類(oxicams)、肽、蛋白質(zhì)及選自如下的試劑抗生素、抗病毒劑、抗微生物劑、抗癌試劑、抗真菌劑、雌激素、抗炎試劑、精神安定劑、黑素細胞刺激劑和腺刺激劑，優(yōu)選皮脂和毛囊皮脂腺的刺激劑，及對肥大細胞分泌有作用的試劑。
在本發(fā)明的首選實施方案中，載體起始物(一種或多種)在不存在所述生物活性試劑的情況下進行酯化反應(yīng)。向如此獲得的非結(jié)晶酯和/或聚酯骨架中，以固態(tài)加入生物活性試劑并在高于室溫下隨后溶解。當如此制備的組合物達到室溫時，就制備了穩(wěn)定的超飽和的組合物。
對于一些生物活性試劑，優(yōu)選在共給藥前不久制備超飽和組合物。確實，超飽和組合物除了適于長期保存和使用外，此組合物對這種制備是有利的。為了選擇生物活性試劑在此組合物中的適宜的超飽和度，由熱動力學定律知，在給定的時間內(nèi)，超飽和度增加了沉淀的危險性。但是，本發(fā)明組合物還適于這樣的特別制劑，其中需要非常高的超飽和度，盡管這樣在某種程度上增加了沉淀的危險性。
本發(fā)明的范圍不限于上述特定實施例，且如果在任何特定情況下確實需要，所描述的發(fā)明可以以任何適宜的方式選擇性地結(jié)合方法ⅰ)-ⅶ)(參見上文)。作為非限制性實例，如果在特定的條件下有利的話，按照本發(fā)明制備的此組合物的pH可以通過加入適宜的酸性或堿性化合物選擇性地進行隨后的修飾。
下列非限制性實施例將進一步說明本發(fā)明。
實驗部分參考組合物將過量的吡羅昔康加入到PEG400中，并在室溫下將此混合物攪拌2周。沉積和離心后，HPLC發(fā)現(xiàn)表明獲得的溶解度s=1.6％。然后，制備吡羅昔康的四種超飽和水溶液，每個飽和度(DS=濃度/溶解度)分別為1.4、1.8、2.3和2.7。它們是通過攪拌下將在水中相應(yīng)量的吡羅昔康加熱至80℃并保持30分鐘制備的，隨后在室溫下平衡，于是達到超飽和溶液。通過目測監(jiān)控室溫下保存時發(fā)生吡羅昔康沉淀的時間(tp)，且結(jié)果見表1.
表1、從其在PEG400中的超飽和溶液中吡羅昔康沉淀的時間溶液吡羅昔康濃度 DS*tp％(w/w)1 2.2 1.4 5h＜tp＜21h2 3.0 1.8 tp＜0.5h3 3.7 2.3 tp＜0.5h4 4.4 2.7 tp＜0.5h*DS=1相當于在PEG400中1.6％(w/w)吡羅昔康(參見上文)。
本發(fā)明的組合物通過在室溫下在玻璃容器中將4份枸櫞酸和6份丙二醇(起始物)混合，隨后將玻璃容器密封制備組合物。攪拌下將溫度升高至80℃并維持2小時。然后讓混合物的溫度回到室溫，隨后將在在70℃下保持26天，冷凍溫度下保持235天并最后在室溫下保持1天。所得混合物是清澈、粘稠并幾乎無色的溶液。上述給出的方法導致枸櫞酸和丙二醇之間酯鍵的形成，于是形成酯載體骨架。按照HPLC分析，所述溶液(即載體骨架)未反應(yīng)的枸櫞酸的含量僅為4.5％。
然后將所述溶液分成4個獨立的溶液，向每個溶液中加入適量的吡羅昔康(見表2)，接著加熱至90℃并至少保持30分鐘或直到所有吡羅昔康已溶解。回到室溫后，就得到了超飽和組合物X1-X4，檢測其tp值。
表2、在組合物X1-X4中超飽和吡羅昔康的tp值(w=周數(shù))組合物吡羅昔康濃度DS* tp％(w/w)X1 2.21.8 tp＞3周X2 3.02.5 tp＞3周X3 3.83.2 tp＞3周X4 4.43.6 2周＜tp＜3周*飽和態(tài)下的滲透速率假定為每24小時82μg。
表2中顯示的DS值是通過使用Franz擴散池檢測獲得的，且對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，在Franz擴散池實驗中化合物通過硅橡膠膜的滲透速率是所述化合物熱力學勢的直接檢測標準，這是熟知的。此外，熱力學勢和飽和度(DS)的直接關(guān)系常是可以推測的。因此，方程式DS=滲透速率/飽和態(tài)下的滲透速率在估計DS值時被認為是有效的。
如表2中所見，所有組合物的X1-X4tp值超過2周。在本發(fā)明申請時，在組合物X1-X3中還沒有觀察到沉淀。確實，特別是與上述表1中描述的tp值相比，表2中描述的實驗證實了本發(fā)明載體骨架的防沉淀性質(zhì)。
此外，在組合物X1-X4中吡羅昔康的超飽和度非常高導致了滲透速率的增加，即非常高的熱力學勢。這通過使用帶有2.011cm2池開放區(qū)的Franz擴散池(FDC-400 Crown Glass Company)測定吡羅昔康通過膜(硅橡膠片NRV,0.005英寸，系列#SM97307)的滲透速率來證實。滲透速率的檢測在25℃下進行24小時，且7∶3(w/w)的PEG400/水混合物用作在此膜另一側(cè)的接受相。供體相和接受相都用石蠟?zāi)っ芊猓颐總€實驗一式三份。作為參考，在Franz擴散池實驗中，從吡羅昔康的飽和丙二醇溶液中的滲透速率測定為每24小時82μg。此結(jié)果示于下

圖1。 吡羅昔康濃度％(w/w)圖1、從組合物X1-X4中滲透出的吡羅昔康的量作為吡羅昔康濃度的函數(shù)。
總之，人們會清楚的意識到按照本發(fā)明制備或得到的生物活性組合物對藥物來說是可利用的。此外，本發(fā)明的生物活性組合物還可用于非醫(yī)藥領(lǐng)域，如護膚化妝品。更具體地講，在給哺乳動物優(yōu)選人的皮膚施用中，以及在生物活性試劑透過生物屏障的任何一般應(yīng)用中，所述組合物應(yīng)是高效的。
權(quán)利要求
1．生物活性組合物，其中含有從其中釋放的生物活性試劑，所述生物活性試劑溶解于和/或分散于載體中，其中所述載體含有液體和/或固體非結(jié)晶酯和/或聚酯骨架，其中所述生物活性試劑以超飽和態(tài)存在。
2．權(quán)利要求1的組合物，其中所述通過將一種或多種載體起始物進行一種或多種化學反應(yīng)以致于形成所述非結(jié)晶酯和/或聚酯骨架，其中生物活性試劑在所述一種或多種化學反應(yīng)完成后加入。
3．權(quán)利要求2的組合物，其中所述非結(jié)晶酯和/或聚酯骨架作為所述生物活性試劑的溶劑或分散介質(zhì)。
4．權(quán)利要求2-3任一項的組合物，其中所述生物活性試劑以固體和/或液體的形式加入，其隨后溶解于所述骨架中，優(yōu)選在高于室溫下。
5．權(quán)利要求2-3任一項的組合物，其中生物活性試劑以溶液或分散液的形式加入，其隨后溶解，優(yōu)選在高于室溫下。
6．權(quán)利要求2-3任一項的組合物，其中所述生物活性試劑其以高能多晶形物的形式或以低結(jié)晶度固體的形式加入。
7．權(quán)利要求2-6任一項的組合物，其中所述生物活性試劑在溫度約25-200℃，優(yōu)選約30-150℃下加入和/或溶解。
8．權(quán)利要求2-7任一項的組合物，其中所述一種或多種化學反應(yīng)包括一種或多種酯化反應(yīng)。
9．權(quán)利要求8的組合物，其中選擇并進行所述一種或多種酯化反應(yīng)以便提供所述生物活性試劑的最佳轉(zhuǎn)運速率。
10．權(quán)利要求2-9任一項的組合物，其中所述一種或多種化學反應(yīng)包括將所述一種或多種載體起始物置于約-50℃至約300℃，優(yōu)選約0-150℃溫度下。
11．權(quán)利要求2-10任一項的組合物，其中所述一種或多種化學反應(yīng)進行1分鐘至6個月，優(yōu)選0.5小時至4個月。
12．權(quán)利要求2-11任一項的組合物，其中所述載體起始物，或兩種或多種不同載體起始物的混合物，選自酸如二元酸、三元酸和多元酸，醇包括二元醇、三元醇和多元醇，糖及其衍生物，丙烯酸糖酯包括淀粉丙烯酸酯，以及其低聚物、聚合物或預聚物。
13．權(quán)利要求12的組合物，其中所述酸是單體酸而所述醇是單體醇。
14．權(quán)利要求13的組合物，其中所述單體酸是枸櫞酸。
15．權(quán)利要求13和14任一項的組合物，其中所述單體醇是丙二醇。
16．上述權(quán)利要求任一項的組合物，其只由單一液相或固相組成。
17．上述權(quán)利要求任一項的組合物，其中生物活性試劑是藥物活性試劑。
18．權(quán)利要求17的組合物，其中藥物活性試劑選自鳥苷、皮質(zhì)類固醇、精神藥物激素、昔康類、肽、蛋白質(zhì)、抗生素、抗病毒劑、抗微生物劑、抗癌試劑、抗真菌劑、雌激素、抗炎劑、精神安定劑、黑素細胞刺激劑和腺刺激劑，優(yōu)選皮脂和毛囊皮脂腺的刺激劑，及對肥大細胞分泌有作用的試劑。
19．權(quán)利要求17和18任一項的組合物用作藥物。
20．給哺乳動物優(yōu)選人局部優(yōu)選真皮施用的上述利要求任一項的組合物。
21．制備生物活性組合物的方法，其包括將生物活性試劑溶解于和/或分散于非結(jié)晶酯和/或聚酯載體中，其中載體起始物，或兩種或多種不同載體起始物的混合物進行一種或多種化學反應(yīng)以便形成液體和/或固體非結(jié)晶酯和/或聚酯載體骨架，上述生物活性試劑在上述一種或多種化學反應(yīng)完成后并以獲得超飽和態(tài)的量加入。
22．權(quán)利要求21的方法，其中所述組合物定義如權(quán)利要求3-20任一項所述。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的生物活性組合物,其中含有從中釋放的生物活性試劑,所述生物活性試劑以超飽和態(tài)溶解于和/或分散于載體中,該載體包括液體和/或固體非結(jié)晶酯和/或聚酯骨架,且其中所述生物活性試劑的沉淀基本上或完全被抑制。所述超飽和態(tài)通過將一種或多種載體起始物進行化學反應(yīng)(一種或多種)獲得的,所述化學處理提供了酯和/或聚酯骨架,此生物活性試劑在所述化學反應(yīng)(一種或多種)完成后加入。
文檔編號A61K47/12GK1309553SQ9980854
公開日2001年8月22日 申請日期1999年5月12日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月14日
發(fā)明者A·林達爾, C·本納迪森, H·哈格斯特萊特, R·布賴蘭德 申請人:拜奧格蘭公司