專利名稱：萘并[2,3－b]雜芳－4－基衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
一直認(rèn)為胰島素抗性在葡萄糖耐受不良的患者中非常普遍。Reaven等(American Journal of Medicine 1976，60，80)采用連續(xù)輸注葡萄糖和胰島素(胰島素/葡萄糖鎖狀(clamp)技術(shù))和口服葡萄糖耐受性試驗(yàn)證實(shí)胰島素抗性存在于多組非肥胖性、非酮病的患者中。這些患者的范圍從臨界葡萄糖耐受性到明顯的、禁食高血糖。這些研究的糖尿病組包括胰島素依賴性(IDDM)患者和非胰島素依賴性(NIDDM)患者。
與持續(xù)胰島素抗性一致的是更易測(cè)定的血胰島素過(guò)多，它可通過(guò)準(zhǔn)確測(cè)定患者血漿中循環(huán)血漿胰島素濃度而測(cè)定。血胰島素過(guò)多是胰島素抗性的結(jié)果，例如存在于肥胖性和/或糖尿病(NIDDM)患者和/或葡萄糖耐受不良患者中，或存在于IDDM患者中，它是與通過(guò)內(nèi)分泌胰腺正常生理釋放的激素相比，過(guò)量注射胰島素的結(jié)果。
已通過(guò)大量試驗(yàn)、臨床和流行病學(xué)研究完全確立了血胰島素過(guò)多與肥胖癥和與大血管的局部缺血性疾病(如動(dòng)脈粥樣硬化)的關(guān)系(Stout，Metabolism 1985，34，7中綜述，Pyorala等在Diabetes/Metabolism Reviews 1987，3，463中詳述)?？诜咸烟秦?fù)荷后1和2小時(shí)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性血漿胰島素升高與冠心病的危險(xiǎn)性的增加密切相關(guān)。
由于大多數(shù)的這些研究實(shí)際上都不將糖尿病患者考慮在內(nèi)，所以涉及動(dòng)脈粥樣硬化病危險(xiǎn)與糖尿病癥狀有關(guān)的數(shù)據(jù)并不多，但卻顯示出與非糖尿病患者的相同的趨勢(shì)(Pyorala等)。然而，糖尿病人群中發(fā)病率和死亡率的統(tǒng)計(jì)學(xué)上的動(dòng)脈粥樣硬化病的發(fā)病率超過(guò)非糖尿病人群(Pyorala等；Jarrett Diabetes/Metabolism Reviews 1989，5，547；Harris等；Mortality from diabetes，in Diabetes in America 1985)。
動(dòng)脈粥樣硬化病的非依賴性危險(xiǎn)因素肥胖癥和高血壓還與胰島素抗性有關(guān)。聯(lián)合應(yīng)用胰島素/葡萄糖鎖狀技術(shù)、示蹤物葡萄糖輸注及間接量熱測(cè)定技術(shù)，已證實(shí)原發(fā)性高血壓病的胰島素抗性處于外周組織(主要為肌肉)，并直接與高血壓的嚴(yán)重程度有關(guān)(DeFronzo和Ferrannini，Diabetes Care 1991，14，173)。在患有高血壓的肥胖者中，胰島素抗性產(chǎn)生血胰島素過(guò)多，并通過(guò)產(chǎn)熱限定進(jìn)一步獲得重量的機(jī)理恢復(fù)，但胰島素也增加腎的鈉再吸收，并可刺激腎、心臟和血管系統(tǒng)中的交感神經(jīng)系統(tǒng)而引起高血壓。
目前認(rèn)為胰島素抗性通常是胰島素受體信號(hào)系統(tǒng)中缺損的結(jié)果，該信號(hào)系統(tǒng)處于胰島素與該受體結(jié)合后的位點(diǎn)上。在大多數(shù)可響應(yīng)胰島素的組織(肌肉、肝臟、脂肪)中顯示的胰島素抗性所積累的科學(xué)證據(jù)強(qiáng)烈地表明胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中缺損存在于該級(jí)聯(lián)的早期階段，尤其是在胰島素受體激酶激活時(shí)，其似乎被減弱(Haring綜述，Diabetalogia 1991，34，848)。
蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)在蛋白質(zhì)的磷酸化的調(diào)節(jié)中起著重要作用。胰島素與其受體的相互作用導(dǎo)致受體蛋白質(zhì)中某些酪氨酸分子的磷酸化，因此激活了該受體激酶。PTP酶能使該活化的胰島素受體去磷酸化，而減弱該酪氨酸激酶的活性。PTP酶還可通過(guò)催化胰島素受體激酶細(xì)胞底物的去磷酸化作用來(lái)調(diào)節(jié)后受體信號(hào)。顯示很可能與該胰島素受體密切相關(guān)、因此很可能調(diào)節(jié)該胰島素受體激酶活性的酶包括PTP1B、LAR、PTPα和SH-PTP2(B.J.Goldstein，J.Cellular Biochemistry 1992，48，33；B.J.Goldstein，Receptor 1993，3，1-15；F.Ahmad和B.J.Goldstein，Biochim.Biophys Acta 1995，1248，57-69)。
McGuire等(Diabetes 1991，40，939)證實(shí)非糖尿病性葡萄糖耐受不良患者比正常受試者在肌肉組織中具有明顯提高的PTP酶活性水平，并且表明輸注胰島素不能抑制PTP酶活性，而在胰島素敏感患者中卻可以。
Meyerovitch等(J.Clinical Invest.1989，84，976)觀察到在兩組IDDM嚙齒類動(dòng)物模型(遺傳性糖尿病BB大鼠和STZ誘發(fā)的糖尿病大鼠)的肝臟中PTP酶活性明顯增加。Sredy等(Metabolism，44，1074，1995)觀察到在肥胖性、糖尿病性ob/ob小鼠(NIDDM的遺傳性嚙齒類動(dòng)物模型)的肝臟中PTP酶活性類似地增加。
已表明本發(fā)明化合物體外可抑制源于大鼠肝臟微粒體的PTP酶以及抑制源于人的重組PTP酶-1B(hPTP-1B)。它們可用于治療與肥胖癥、葡萄糖耐受不良、糖尿病、高血壓和大小血管局部缺血等有關(guān)的胰島素抗性。
B.Reidl等(EP 693491A1)公開(kāi)作為抗菌劑的噁唑烷酮A。 A.Bridges等(EP 568289A2)公開(kāi)作為尿激酶抑制劑的噻吩并噻吩脒B。 H.-M.Chen等，Indian J.Chem.，Sect.BOrg.Chem.Include.Med.Chem.1996，35B(12)，1304-1307公開(kāi)化合物C。 N.R.Guirguis等，J.Prakt.Chem.1990，332(3)，414-418公開(kāi)化合物D。
N.R.Guirguis等，Liebigs Ann.Chem.1986，1003-1011公開(kāi)苯并噻吩E.M.C.Dubroeucq等(EP 248734A1)公開(kāi)作為抗焦慮劑的E(R1＝CO2H)。 T.Kuroda等，J.Org.Chem.1994，59，7353-7357和J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1991，1635-1636公開(kāi)苯并噻吩F。 A.I.Hashem，J.Prakt.Chem.1977，319，689-692公開(kāi)苯并呋喃G。 Y.Akao等，Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP 04016854 A2(日本專利，CA11736570)公開(kāi)含有4-芳基-萘并[2，3-b]噻吩環(huán)系統(tǒng)的6個(gè)化合物。這些化合物是其環(huán)系用于制備電子照相光感受器的環(huán)丁烯二基鎓二聚物。以下結(jié)構(gòu)H所示的是一典型實(shí)例。 J.P.Konopelski等，Synlett 1996，609-611公開(kāi)吲哚I。 P.Molina等，Tetrahedron 1994，50，5027-36和Tetrahedron Lett.，1993，34，2809-2812公開(kāi)吲哚衍生物J。 A.Napolitano等，Tetrahedron 1989，45，6749-60公開(kāi)吲哚K。 G.Dryhurst等，J.Am.Chem.Soc.1989，111，719-726公開(kāi)化合物L(fēng)。 M.d’Ischia等，Tetrahedron 1987，43，431-434公開(kāi)化合物M。 以上公開(kāi)的化合物(A-M)中沒(méi)有一個(gè)含有對(duì)于體外PTP酶抑制活性或體內(nèi)抗糖尿病活性為必需的合適的取代基。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供能用于治療與胰島素抗性或高血糖有關(guān)的代謝紊亂、具有以下結(jié)構(gòu)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1和R2各自獨(dú)立是氫、腈、硝基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、鹵素、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、噻吩基、呋喃基、苯基或者被鹵素、羥基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基或1-6個(gè)碳原子的全氟烷氧基單取代、雙取代或三取代的苯基；R3和R4各自獨(dú)立是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、1-6個(gè)碳原子的氨基烷基、2-7個(gè)碳原子的?；籖5是氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、腈、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、芳氧基、2-12個(gè)碳原子的芳烷氧基、芳硫烷基(sulfanyl)；W是S、O或NR9；R9是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；X是O、-NR6-或-(CH2)pNR6-；R6是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；p是1-4；Y是亞甲基、羰基、-SO2-或-SO-；Z是苯基、雜芳基或萘基；R7和R8各自獨(dú)立是氫、羧基、2-7個(gè)碳原子的?；?、羥基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、1-6個(gè)碳原子的羥基鏈烷?；?、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷氧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的全氟烷氧基羰基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、6-10個(gè)碳原子的芳基、6-10個(gè)碳原子的芳氧基、7-11個(gè)碳原子的芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、7-13個(gè)碳原子的芳基烷氧基、雜芳基、2-7個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基、2-7個(gè)碳原子的全氟鏈烷酰氧基、雜芳酰氧基、7-11芳酰氧基、被R10取代的7-11個(gè)碳原子的芳酰氧基、8-17個(gè)碳原子的芳基鏈烷酰氧基、雜芳基鏈烷酰氧基、四唑基、巰基、腈、氨基、氨基甲?；?、1-6個(gè)碳原子的氨基烷基、-NHSO2CF3、甲?；?、鹵素、硝基、1-6個(gè)碳原子的酰胺基、被甲硫烷基取代的嘧啶基、3-羥基-環(huán)丁-3-烯-4-基-1，2-二酮或季酮酸；R10是氫、鹵素、硝基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷氧基、腈、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基。
當(dāng)本發(fā)明化合物含有堿性部分時(shí)，藥學(xué)上可接受的鹽可由有機(jī)和無(wú)機(jī)酸形成，例如乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸和類似已知的可接受的酸。當(dāng)本發(fā)明化合物含有羧酸根或酚部分或者類似能形成堿加成鹽的部分時(shí)，還可由有機(jī)和無(wú)機(jī)堿形成鹽，優(yōu)選堿金屬鹽，例如鈉、鋰或鉀鹽。
單獨(dú)使用或與其它術(shù)語(yǔ)結(jié)合使用的術(shù)語(yǔ)烷基、烷氧基、鏈烷酰基、酰基被定義為可任選被氟取代的1-6個(gè)碳原子的直或支鏈，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。單獨(dú)使用或與其它術(shù)語(yǔ)結(jié)合使用的術(shù)語(yǔ)二烷基被定義為可任選被氟取代的2-12個(gè)碳原子。單獨(dú)使用或與其它術(shù)語(yǔ)結(jié)合使用的術(shù)語(yǔ)環(huán)烷基被定義為可任選被氟取代的3-8個(gè)碳原子，如環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。單獨(dú)使用或與其它術(shù)語(yǔ)結(jié)合使用的術(shù)語(yǔ)芳基、芳基烷氧基、芳基硫烷基被定義為可任選被氟取代的6-10個(gè)碳原子。單獨(dú)使用或與其它術(shù)語(yǔ)結(jié)合使用的術(shù)語(yǔ)全氟烷基、全氟烷氧基、全氟鏈烷酰氧基、全氟烷氧基羰基被定義為1-6個(gè)碳原子。單獨(dú)使用或與其它術(shù)語(yǔ)結(jié)合使用的術(shù)語(yǔ)芳?；欢x為可任選被氟取代的苯基羰基或萘基羰基。單獨(dú)使用或與其它術(shù)語(yǔ)結(jié)合使用的術(shù)語(yǔ)雜芳基被定義為由碳原子和1-3個(gè)選自N、O和S的雜原子組成的、穩(wěn)定的5-10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，其選自喹啉、異喹啉、吡啶、吲哚、異吲哚、吡咯、喹唑啉、噁唑、噁嗪、異噁唑、異噻唑、吡嗪、噠嗪、嘧啶、噻吩、呋喃、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁二唑、吡唑、吡咯烷酮、苯并噁唑、苯并吡唑、苯并異噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、異苯并噻吩和苯并噻吩。
本發(fā)明化合物可含有不對(duì)稱碳原子，而且某些本發(fā)明化合物可含有一或多個(gè)不對(duì)稱中心，因此可產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映體。盡管I中未標(biāo)示立體化學(xué)，本發(fā)明包括這些光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映體；以及外消旋體和拆分的、對(duì)映異構(gòu)純的R和S立體異構(gòu)體；以及其它的R和S立體異構(gòu)體的混合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是那些式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2各自獨(dú)立是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、溴、碘、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基或被三氟甲基、氯代、甲氧基、-OCF3、噻吩基或呋喃基取代的苯基；R3和R4各自獨(dú)立是1-6個(gè)碳原子的烷基或1-6個(gè)碳原子的全氟烷基；R5是氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、腈、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基或芳硫烷基；W是S或O；X是O、-NR6-或-(CH2)pNR6-；R6是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；p是1-4；Y是亞甲基、羰基、-SO2-或-SO-；Z是苯基、吡啶基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、異噁唑基或異噻唑基；R7和R8各自獨(dú)立是氫、鹵素、羧基、2-7個(gè)碳原子的?；?、1-6個(gè)碳原子的酰胺基、羥基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、1-6個(gè)碳原子的羥基鏈烷?；?、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷氧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的全氟烷氧基羰基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、6-10個(gè)碳原子的芳基、6-10個(gè)碳原子的芳氧基、7-11個(gè)碳原子的芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、7-13個(gè)碳原子的芳烷氧基、吡啶基、2-7個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基、2-7個(gè)碳原子的全氟鏈烷酰氧基、雜芳酰氧基、7-11個(gè)碳原子的芳酰氧基、被R10取代的7-11個(gè)碳原子的芳酰氧基、8-17個(gè)碳原子的芳基鏈烷酰氧基、雜芳基鏈烷酰氧基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、巰基、腈、氨基、-NHSO2CF3、氨基甲?；?-6個(gè)碳原子的氨基烷基、甲酰基、硝基、嘧啶基、被甲硫烷基取代的嘧啶基、3-羥基-環(huán)丁-3-烯-4-基-1，2-二酮；R10是氫、鹵素、硝基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、腈、1-6個(gè)碳原子的烷基。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是那些式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2各自獨(dú)立是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、溴代或環(huán)戊基；R3和R4是1-6個(gè)碳原子的烷基；R5是氫或溴；W是S或O；X是O、-NR6-或-CH2NR6-；R6是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；Y是亞甲基、羰基或-SO2-；Z是苯基、噻吩基、吡唑基或噻唑基；R7和R8各自獨(dú)立是氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的?；?、羧基、羥基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、1-6個(gè)碳原子的烷基、吡啶基、2-7個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基、7-11個(gè)碳原子的芳酰氧基、被R10取代的7-11個(gè)碳原子的芳酰氧基、雜芳酰氧基、8-17個(gè)碳原子的芳基鏈烷酰氧基、四唑基、異噁唑基、腈或被甲硫烷基取代的嘧啶基；R10是氫、鹵素、硝基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、腈、1-6個(gè)碳原子的烷基。
更加優(yōu)選的本發(fā)明化合物是以下化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-異丙基-苯氧基磺酰基]-2-羥基-苯甲酸；4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羥基-苯甲酸；4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-環(huán)戊基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸；4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二異丙基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸；2-乙酰氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯甲酸；2-乙酰氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-環(huán)戊基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸；2-丁酰氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯甲酸；2-苯甲酰氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯甲酸；2-丙酰氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸；5-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-環(huán)戊基-苯氧基磺酰基]-4-甲氧基-噻吩-3-甲酸；5-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-環(huán)戊基-苯氧基磺酰基]-4-羥基-噻吩-3-甲酸；4-[2-環(huán)戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸；4-[2-環(huán)戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸；4-[2-溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-6-乙基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸；4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸；4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸叔丁酯；2-(4-甲氧基-苯甲?；?氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯甲酸；5-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺?；鵠-4-甲氧基-噻吩-3-甲酸；5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸2-環(huán)戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯基酯；4-苯甲酰氧基-5-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺?；鵠-噻吩-3-甲酸；3-[2-環(huán)戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基磺?；鵠-苯甲酸；5-(2-甲硫烷基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酸2-環(huán)戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯基酯；2-苯甲酰氧基-4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯甲酸；2-(4-氯-苯甲?；?氧基-4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯甲酸；煙酸2-羧基-5-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯基酯；煙酸2-羧基-5-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯基酯；4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-2-苯乙酰氧基-苯甲酸；2-(4-氰基-苯甲?；?氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸；2-(3-甲氧基-苯甲?；?氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸；異煙酸5-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-2-羧基-苯基酯。
本發(fā)明還提供制備式I化合物的方法，該方法包括a)使下式化合物 其中Y是CO、SO或SO2，Hal是鹵素，R7、R8和Z定義同上，或者是酸酐(ZR7R8)2O，其中R7和R8和Z定義同上，與下式化合物 其中Q是氫或金屬原子，如Na、Li或Mg，其余所有基團(tuán)定義同上，任選在堿，如吡啶、三乙胺或乙酸鈉存在下，進(jìn)行反應(yīng)生成式I化合物，其中Y是CO、SO或SO2；b)使下式化合物 其中Q’是離去基團(tuán)，如鹵原子(優(yōu)選I、Br或Cl)或者-OSO2R”基團(tuán)，其中R”是烷基或任選取代的芳基(如甲基或?qū)妆交?，R7、R8和Z定義同上，與下式化合物 其中Q是氫或金屬原子，如Na、Li或Mg，其余所有基團(tuán)定義同上，任選在堿，如吡啶、三乙胺或乙酸鈉存在下，進(jìn)行反應(yīng)生成式I化合物，其中Y是CH2；c)使下式酸的活性酯 其中R7、R8和Z定義同上，如1-羥基琥珀酰亞胺酯、1-羥基苯并三唑酯、4-硝基苯基酯或其它本領(lǐng)域所知的適當(dāng)?shù)孽ィc下式胺 其中X是-NR6-，其余包括R6在內(nèi)的所有基團(tuán)定義同上，進(jìn)行反應(yīng)生成式I化合物，其中Y是CO而X是-NR6-；
d)使下式化合物 其中所有基團(tuán)定義同上，與還原劑(如氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁或硼烷)進(jìn)行反應(yīng)生成式I化合物，其中Y是CH2；e)使下式仲胺 其中所有基團(tuán)定義同上，與式Q’R6化合物，其中Q’是離去基團(tuán)，如鹵原子(優(yōu)選I、Br或Cl)或者基團(tuán)-OSO2R”，其中R”是烷基或任選取代的芳基(如甲基或?qū)妆交?，而R6定義同上，任選在堿，如吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺存在下，進(jìn)行反應(yīng)生成式I化合物，其中Y是CH2而X是-NR6-；f)使下式亞胺 其中所有基團(tuán)定義同上，與還原劑(如氫化鋁鋰、硼氫化鈉或經(jīng)催化劑如Raney鎳的氫氣)進(jìn)行反應(yīng)生成式I化合物，其中Y是CH2而X是NH；g)使下式化合物 其中Hal是鹵素，R7、R8和Z定義同上，與下式化合物 其中Q”是烷基，如甲基，其余所有基團(tuán)定義同上，進(jìn)行反應(yīng)生成式I化合物，其中Y是SO2而X是O；h)使下式醇 其中R7、R8和Z定義同上，與下式化合物 其中所有基團(tuán)定義同上，反應(yīng)生成式I化合物，其中X是O而Y是CH2。
以下更詳細(xì)討論本發(fā)明這些反應(yīng)的實(shí)施例。根據(jù)以下方案，用市售提供的起始原料或可用文獻(xiàn)方法制備的起始原料來(lái)制備本發(fā)明化合物。這些方案給出本發(fā)明代表性化合物的制備方法。
方案1 在方案1中，利用Wolff-Kishner條件(肼，然后KOH/1，2-亞乙基二醇回流)，用市售的3-甲基-噻吩-甲醛制備2，3-二甲基噻吩(IIW是S)。在-78℃至室溫下，在惰性氣體(如氮?dú)饣驓鍤?下，最優(yōu)選在非質(zhì)子溶劑(如THF)中，將化合物(II)用1-1.3摩爾量的烷基鋰試劑(如正丁基鋰)處理生成2-鋰化(lithiated)-噻吩或呋喃衍生物。一般在-78℃至室溫下，使該鋰化的類似物與一或多摩爾量的苯甲醛就地反應(yīng)5分鐘至3小時(shí)生成式(IIIQ＝OH)化合物。通過(guò)還原方法，如用鈀催化劑的氫化反應(yīng)，可除去(III)的羥基(Q＝OH)生成式(IIIQ＝H)化合物，但最方便用Nutaitis等的方法除去羥基(Org.Prep.and Proceed.Int.1991，23，403-411)，該方法是在0℃至室溫下，在適當(dāng)溶劑(如乙醚、THF或二氯甲烷)中，將(IIIQ＝OH；W是S或O)與1-10摩爾量的硼氫化鈉攪拌，然后用15分鐘至3小時(shí)時(shí)間慢慢加入1-50摩爾量的三氟乙酸生成式(IIIQ＝H)化合物。另外，可在-78℃至室溫下，使式(II)的2-鋰化類似物在非質(zhì)子溶劑(如THF)中的溶液與一或多摩爾量的芐基鹵(如芐基溴，PhCH2Br)反應(yīng)直接生成式(IIIQ＝H；W是S或O)化合物。
可將式(IIIQ＝H)化合物用一或多摩爾量的市售提供的式(IVX＝-OMe)苯甲酰氯?；墒?VX＝-OMe)的?；难苌?。該酰基化反應(yīng)更容易用1-5摩爾量的Lewis酸催化劑(如四氯化錫或氯化鋁)、在惰性溶劑(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或二硫化碳)中、一般在-78℃至室溫下進(jìn)行。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法，用試劑如草酰氯和亞硫酰氯，用對(duì)應(yīng)的苯甲酸制備該苯甲酰氯(IVX＝-OMe)。該苯甲酰氯(IVX＝-OMe)的原料苯甲酸可從市售獲得或根據(jù)已知方法容易地制備。例如，苯甲酰氯(IV)的酸起始原料可用Schuster等J.Org.Chem.1988，53，5819的改進(jìn)方法制備。因此，可將市售的2，6-二異丙基苯酚在其4-位上溴化(溴/乙酸)、甲基化(碘甲烷/碳酸鉀/DMF)、與正丁基鋰反應(yīng)以進(jìn)行鋰鹵素交換，再使得到的有機(jī)鋰化合物與二氧化碳反應(yīng)生成3，5-二異丙基、4-甲氧基苯甲酸。另外，可一般在室溫下，在氯化鋁存在下，在惰性溶劑如二氯甲烷中，將市售提供的2，6-(單或雙取代的)苯酚甲基化(碘甲烷/碳酸鉀/DMF)、在4-位上用2-氯苯甲酰氯?；?，然后在室溫下，在水/1，2-亞乙基二醇二甲醚中與叔丁醇鉀反應(yīng)生成所要求的2，6-(單或雙取代的)苯甲酸。
式(VX＝-OMe)化合物的環(huán)合反應(yīng)一般最好用1-10摩爾量的強(qiáng)Lewis酸，如三鹵硼烷，最方便用三溴硼烷來(lái)完成。該反應(yīng)最適在-78℃下并溫?zé)嶂潦覝鼗蚣訜嶂?0℃、在鹵烴溶劑如二氯甲烷、在惰性氣體如氮?dú)饣驓鍤庀逻M(jìn)行。該方法不僅隨同時(shí)失去水而實(shí)現(xiàn)環(huán)合反應(yīng)和芳基化，而且還使任何附帶的甲氧基部分去甲基化，并生成式(VIX＝-OH)化合物。
可用一或多摩爾量的適當(dāng)?shù)幕酋；噭?，將?VIX＝-OH)化合物在酚的氧上磺酰化生成式(I)的磺酸酯。該磺?；噭┮话闶欠蓟螂s芳基磺酰氯。該反應(yīng)一般在標(biāo)準(zhǔn)條件下，用適當(dāng)?shù)膲A，如氫化鈉、吡啶或Tris堿，在適當(dāng)?shù)娜軇┲校缍燃淄?、THF或H2O中，在0℃至室溫溫度下進(jìn)行。該原料磺酰氯一般可從市售獲得或者根據(jù)已知的方法容易制備得到。例如，可在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄?、氯仿或乙醚中，通過(guò)使該芳基或雜芳基磺酸與一或多摩爾量的草酰氯或亞硫酰氯反應(yīng)來(lái)制備該芳基或雜芳基磺酰氯。該反應(yīng)一般通過(guò)加入少量的(0.01-0.1摩爾量)二甲基甲酰胺來(lái)催化。另外，可用Barraclough等，Arch.Pharm.(Weinheim)1990，323，507的改進(jìn)方法來(lái)制備該磺酰氯。因此，可在-10℃下，在HOAc/HCl中，用亞硝酸鈉將市售獲得的4-氨基水楊酸鈉二水合物的苯胺重氮化，接著通過(guò)在氯化亞銅(I)存在下，向該反應(yīng)物中加入二氧化硫來(lái)將重氮鹽轉(zhuǎn)化成該磺酰氯。
還可將與Z相連的R7和R8基團(tuán)進(jìn)一步衍生化。例如當(dāng)R7或R8是羧酸或醇的酯時(shí)，可用標(biāo)準(zhǔn)條件，將該化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羧酸或醇的類似物。影響這些轉(zhuǎn)化的條件包括水溶性堿，其中用一或多摩爾量的堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉，在帶有共溶劑如THF、二氧六環(huán)或低級(jí)醇(如甲醇)或THF與低級(jí)醇的混合液的水中，溫度范圍0-40℃。當(dāng)R7或R8是羧酸或酯時(shí)，可用標(biāo)準(zhǔn)條件，如氫化鋁鋰的乙醚液，將該化合物還原成相應(yīng)的伯醇類似物。當(dāng)R7或R8是醛或酮時(shí)，可用金屬催化劑，通過(guò)醇中的鈉、硼氫化鈉以及通過(guò)氫化鋁鋰，將該化合物還原成相應(yīng)的伯醇類似物。當(dāng)R7或R8是醚時(shí)，可通過(guò)在鹵化烴溶劑(如二氯甲烷)中，用1-10摩爾量的強(qiáng)Lewis酸(如三鹵硼烷，最方便用三溴硼烷)，將該化合物轉(zhuǎn)化成游離的醇。當(dāng)R7或R8是醇時(shí)，可通過(guò)在惰性溶劑(如乙醚、二氯甲烷)中，用過(guò)渡金屬氧化劑(如三氧化鉻-吡啶，氯鉻酸吡啶鎓、二氧化錳)，將該化合物氧化成對(duì)應(yīng)的醛、羧酸或酮類似物。還可用DMSO與一些親電分子(二環(huán)己基碳化二亞胺、醋酸酐、三氟乙酸酐、草酰氯和二氧化硫)將醇類氧化。當(dāng)R7或R8是羧酸時(shí)，可將該化合物轉(zhuǎn)化成羧酸酰胺類似物?？捎脴?biāo)準(zhǔn)方法實(shí)現(xiàn)羧酸向羧酸酰胺的轉(zhuǎn)化以完成該轉(zhuǎn)化反應(yīng)。這些方法包括將該酸轉(zhuǎn)化成活化的酸以及與一或多摩爾量的所要求的胺進(jìn)行反應(yīng)。該類別中的胺包括氫氧化銨形式的氨、羥基胺和2-氨基丙腈?；罨人岬姆椒òㄔ谶m當(dāng)?shù)娜軇?如二氯甲烷、氯仿或乙醚)中，使該酸與一或多摩爾量的草酰氯或亞硫酰氯反應(yīng)生成酰氯。該反應(yīng)一般通過(guò)加入少量(0.01-0.1摩爾量)的二甲基甲酰胺來(lái)催化。其它活化該羧酸的方法包括在溫度范圍0-60℃內(nèi)，在適當(dāng)?shù)娜軇?如二氯甲烷或二甲基甲酰胺)中，使該酸與一或多摩爾量的二環(huán)己基碳化二亞胺有或無(wú)一或多摩爾量的羥基苯并三唑進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)R7或R8是硝基時(shí)，可將該化合物還原成對(duì)應(yīng)的氨基化合物，最常在40-100℃下在乙酸乙酯中用二氯化錫進(jìn)行，或者在40-100℃下在乙醇中與肼和蒙脫土反應(yīng)，或者在催化劑(如鈀碳)存在下催化氫化完成。當(dāng)R7或R8是氨基或醇時(shí)，可用一或多摩爾量的適當(dāng)?shù)孽；瘎⒃摶衔秕；?。該酰化劑一般是低?jí)烷基或芳基羧酸酐或低級(jí)烷基或芳基酰氯。該反應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)條件下，如在0℃至室溫下，使用吡啶作為溶劑，有或無(wú)共溶劑如二氯甲烷下進(jìn)行。當(dāng)R7或R8是醇時(shí)，可在室溫至回流溫度下，在乙醚中，在碘化鎂存在下，用低級(jí)烷基或芳基羧酸酐將該醇?；．?dāng)R7或R8是腈時(shí)，可在回流乙酸乙酯中通過(guò)氯化錫(II)、或者在催化劑(如Raney鎳)存在下通過(guò)催化氫化、或者在惰性溶劑(如乙醚)中通過(guò)氫化鋁鋰，將該腈還原成氨基烷基化合物。當(dāng)R7或R8是腈時(shí)，可用標(biāo)準(zhǔn)條件將其轉(zhuǎn)化成羧酸酰胺，例如在室溫至回流溫度下用HCl/H2O的條件，或者用較溫和的方法使該腈與過(guò)氧化氫的堿溶液反應(yīng)進(jìn)行。當(dāng)R7或R8是鹵素或三氟甲磺酸酯時(shí)，可用Liebeskind等(J.Org.Chem.1990，55，5359)的方法，將其轉(zhuǎn)化成3-羥基-環(huán)丁-3-烯-4-基-1，2-二酮。當(dāng)R7或R8是醇時(shí)，可在溫度范圍0-60℃內(nèi)，在適當(dāng)?shù)娜軇?如THF、DMF或DMSO)中，在堿如碳酸鉀或氫氧化鈉存在下，用適當(dāng)?shù)耐榛噭┤缫换蚨嗄柫康耐榛u，將該化合物烷基化。當(dāng)R3或R4是羧酸時(shí)，可在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏒MF中，在堿如三乙胺或DMAP存在下，用偶合劑如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺，將該化合物與4-羥基乙酰乙酸內(nèi)酯偶合。
方案2 式(I)化合物的其它衍生物可通過(guò)以下方法制備。在極性非質(zhì)子溶劑如DMF中，用一或多摩爾量的式(VIII)鹵代烷基芳基或鹵代烷基雜芳基和一或多摩爾量的堿金屬的碳酸鹽(如碳酸鉀)，將式(VIX＝NH2、OH、-CH2NH2)的酚和胺烷基化生成式(I)的烷基化產(chǎn)物。
在Mitsunobu反應(yīng)的條件下(綜述見(jiàn)Oyo Mitsunobu Synthesis，1981，1-27)，使式(VIX＝OH)酚與式(IX)的羥基烷基芳基或羥基烷基雜芳基反應(yīng)生成式(I)的烷基化產(chǎn)物。其它影響該Mitsunobu反應(yīng)的必需的共反應(yīng)劑包括在溫度-20至120℃下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫颐?、THF、苯或甲苯中，一或多摩爾量的低級(jí)烷基的偶氮二羧酸二酯，如偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二異丙酯，以及一或多摩爾量的三芳基膦如三苯膦。
原料式(IX)羥基烷基芳基或羥基烷基雜芳基可由市售獲得或者可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法制備。例如，可用標(biāo)準(zhǔn)條件，如在乙醚中用氫化鋁鋰，將該芳基或雜芳基羧酸或酯還原成對(duì)應(yīng)的伯醇類似物?？捎媒饘俅呋瘎?，通過(guò)醇中的鈉、硼氫化鈉以及通過(guò)氫化鋁鋰，將芳基或雜芳基醛或酮還原成相應(yīng)的伯醇類似物。
原料式(VIII)鹵代烷基芳基或鹵代烷基雜芳基可由市售獲得或者可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)合成方法制備。例如，可在四氯化碳存在下，用試劑如亞硫酰氯、三鹵化磷、三苯膦二鹵化物或三苯膦，將式(IX)羥基烷基芳基或羥基烷基雜芳基轉(zhuǎn)化成鹵代衍生物?；蛘撸稍谌軇┤绫街?，有或無(wú)紫外線照射下，在AIBN存在下，通過(guò)用N-溴代琥珀酰亞胺進(jìn)行烷基芳基或烷基雜芳基的溴化反應(yīng)，來(lái)制備該原料鹵代烷基芳基或鹵代烷基雜芳基。
方案3 (VIX為NH2；OH；-CH2NH2)(IX為NH2；OH；-CH2NH-)
方案3中的式(I)化合物的其它衍生物可通過(guò)以下方法制備。用一或多摩爾量的適當(dāng)?shù)孽；瘎瑢⑹?VIX＝NH2、OH、-CH2NH2)化合物在其的酚的氧或氨基上?；墒?I)化合物。該?；瘎┮话闶欠蓟狒蚍蓟?雜芳基酰氯。該反應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行，如在0℃至室溫下，使用吡啶作為溶劑，有或無(wú)共溶劑如二氯甲烷下進(jìn)行。
方案4 在三步過(guò)程(方案4)中，可將式(VIX是OH)化合物轉(zhuǎn)化成式(VIX＝-CH2NH2)化合物?？稍?℃至室溫下，在二氯甲烷中，在有機(jī)堿如吡啶或三乙胺存在下，使式(VIX＝OH)化合物與三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酰氯反應(yīng)生成化合物(X)?？稍谒?三苯膦)鎳(0)(可由雙(三苯膦)溴化鎳(II)和Zn/PPh3就地生成)存在下，用氰化鉀或氰化鋅，將該三氟甲磺酸酯(X)轉(zhuǎn)化成腈(XI)。在惰性溶劑如乙醚中，通過(guò)在回流乙酸乙酯中用氯化錫(II)、或者通過(guò)催化劑(如Raney鎳)存在下催化氫化或者通過(guò)氫化鋁鋰，將該腈(XI)還原成該氨基烷基化合物(VIX＝-CH2NH2)。
可在方案1中用所制備的化合物(VIX＝-CH2NH2)制備式(IX＝-CH2NH-)磺酰胺，或者在方案2中制備式(IX＝-CH2NH-)氨基烷基衍生物，或者在方案3中制備式(IX＝-CH2NH-)酰胺。
方案5 (VIR1和/或R2為H；X為OH) (VIR1或R2為H；Br；I；-CN；芳基；雜芳基；X為OH)方案5中的式(VI)化合物的另外的衍生物可通過(guò)以下方法制備。在-20℃至室溫的溫度下，在醇性溶劑如甲醇中，在二或多摩爾量的堿金屬氫氧化物如NaOH存在下，用至少二摩爾量的碘，可方便地將式(VIR1和R2是H；X是-OH)的化合物碘化生成式(VIR1和R2是I；X是-OH)的二碘代酚。類似地，可在-20℃至室溫的溫度下，在醇性溶劑如甲醇中，在至少一量的堿金屬氫氧化物如NaOH存在下，用1-1.5摩爾量的碘，由式(VIR1或R2是H；X是-OH)的酚制備式(VIR1或R2是I；X是-OH)的一碘代酚。在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏣HF、DMF或DMSO中，應(yīng)用堿如堿金屬的碳酸鹽或氫氧化物(如碳酸鉀或氫氧化鈉)，通過(guò)使酚部分與適當(dāng)?shù)募谆噭?如一或多摩爾量的碘甲烷或硫酸二甲酯)反應(yīng)，可將一碘代酚(VIR2是I；X是-OH)或二碘代酚(VIR1和R2是I；X是-OH)轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的式(VIR2是I；X是-OMe)或(VIR1和R2是I；X是-OMe)的甲醚衍生物。該反應(yīng)一般在0℃-60℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行?？捎妙愃频姆绞剑谝陨线^(guò)程中用溴代替碘，制備式(VIR1和/或R2是Br；X是-OMe)的單或雙溴化的衍生物。
可使式(VIR2是I；X是-OMe)的單碘代甲基醚衍生物或式(VIR1和R2是I；X是-OMe)的二碘代甲基醚衍生物與一或多摩爾量的氰化銅(I)(用于制備一碘代類似物)或二或多摩爾量的氰化銅(I)(用于制備二碘代衍生物)進(jìn)行反應(yīng)制備式(VIR2是-CN；X是-OMe)的單氰基甲基醚衍生物或式(VIR1和R2是-CN；X是-OMe)二氰基甲基醚。該氰化反應(yīng)一般在100℃-250℃的溫度范圍內(nèi)、應(yīng)用極性非質(zhì)子溶劑如DMF、1-甲基-2-吡咯烷酮或HMPA進(jìn)行。還可使用喹啉或吡啶。應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)脫甲基化方法，包括在-80℃至室溫的溫度下，在二氯甲烷中用一或多摩爾量的三溴化硼或三氯化硼，可將式(VIR1和/或R2是-CN；X是-OMe)的一或二氰基甲氧基類似物轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的式(VIR1和/或R2是-CN；X是-OH)的一或二氰基酚類似物。
在Suzuki反應(yīng)條件下(Journal of the Chemical Society ChemicalCommunications 1979 886和Synthetic Communications 1981 11(7)513)，可使式(VIR1和/或R2是I；X是-OMe)的一或二碘代甲基醚衍生物與芳基硼酸或雜芳基硼酸進(jìn)行反應(yīng)生成式(VIR1和/或R2是芳基或雜芳基；X是-OMe)的產(chǎn)物。其它影響Suzuki反應(yīng)的必需的共反應(yīng)劑包括在溶劑如苯、甲苯或DME/H2O中，一或多摩爾量的金屬催化劑，如四(三苯膦)鈀或乙酸鈀(II)，以及堿，如氫氧化鋇八水合物或碳酸鈉。該原料芳基或雜芳基硼酸可由市售獲得或者根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的合成方法制備。用標(biāo)準(zhǔn)脫甲基化的方法，包括在-78℃至室溫的溫度下，在二氯甲烷中用一或多摩爾量的三溴化硼或三氯化硼，可將式(VIR1和/或R2是芳基或雜芳基；X是-OMe)的一或二芳基或一或二雜芳基甲氧基類似物轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的式(VIR1和/或R2是芳基或雜芳基；X是-OH)的一或二芳基或一或二雜芳基酚類似物。
可在其它方案中利用方案5中制備的所有的式(VIR1和/或R2＝H、I、Br、芳基、雜芳基、腈)化合物來(lái)制備式(I)化合物。例如，可在方案1中用所制備的化合物(VIR1和/或R2＝H、I、Br、芳基、雜芳基、腈；X＝OH)制備式(IR1和/或R2＝H、I、Br、芳基、雜芳基、腈)的磺?；?，或者在方案2中制備式(IR1和/或R2＝H、I、Br、芳基、雜芳基、腈)的-O-烷基化的衍生物，或者在方案3中制備式(IR1和/或R2＝H、I、Br、芳基、雜芳基、腈)的酯?？稍诜桨?、6、7和8中利用并進(jìn)一步合成修飾方案5中所制備的所有的式(VIR1和/或R2＝H、I、Br、芳基、雜芳基、腈)的化合物。
方案6 (VIR5＝H) (VIR5＝I、Br、烷基、全氟烷基、腈、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、芳基硫烷基)可通過(guò)以下方法制備方案6中的式(VIX＝OH；R5＝H)化合物的另外的衍生物。可用一或多摩爾量的適當(dāng)?shù)孽；瘎瑢⑹?VIX＝OH；R5＝H)化合物在其的酚的氧上酰化生成式(VIX＝O-?；?；R5＝H)的化合物。該?；瘎┮话闶堑图?jí)烷基或芳基酸酐或低級(jí)烷基或芳基酰氯。該反應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)條件下，如在0℃至室溫下，使用吡啶作為溶劑，有或無(wú)共溶劑如二氯甲烷下進(jìn)行。然后可在該萘并[2，3-b]噻吩或萘并[2，3-b]呋喃環(huán)的9-位上，將式(VIX＝O-?；?；R5＝H)的酰基化的酚溴化形成式(VIX＝O-?；籖5＝Br)的?；匿宕?。一般在-78℃至室溫的溫度范圍內(nèi)，在惰性溶劑如二氯甲烷或四氯化碳中，避光條件下，用1-1.3摩爾量的分子溴及催化量的氯化鐵(III)進(jìn)行該溴化反應(yīng)。
然后用類似的溴化反應(yīng)，可在萘并[2，3-b]噻吩或萘并[2，3-b]呋喃環(huán)的9-位上，將式(VIX＝OH；R5＝H)的酚溴化形成式(VIX＝OH；R5＝Br)的溴代酚。一般在-78℃至室溫的溫度范圍內(nèi)，在惰性溶劑如二氯甲烷或四氯化碳中，避光條件下，用1-1.3摩爾量的分子溴及催化量的氯化鐵(III)進(jìn)行該溴化反應(yīng)。
可通過(guò)使式(VIX＝O-?；?；R5＝Br)的?；匿宕优c一或多摩爾量的氰化銅(I)反應(yīng)使其轉(zhuǎn)化成式(VIX＝O-酰基；R5＝-CN)的?；那杌?。該氰基化反應(yīng)一般在100℃-250℃的溫度范圍內(nèi)、應(yīng)用極性非質(zhì)子溶劑如DMF、1-甲基-2-吡咯烷酮或HMPA進(jìn)行。還可使用喹啉或吡啶。
然后應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)條件，從所制備的式(VIX＝O-?；?；R5＝Br、CN)的化合物中除去酰基生成式(VIX＝OH；R5＝Br、CN)的化合物。這些條件包括含水堿，其中用一或多摩爾量的堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉)，在水和共溶劑如THF、二氧六環(huán)或低級(jí)醇(如甲醇)或THF與低級(jí)醇的混合液中，溫度范圍0-40℃。還可應(yīng)用酸性條件，其中在室溫至80℃的溫度范圍內(nèi)，在水中，有或無(wú)共溶劑(如THF)下，使該化合物與一或多摩爾量的無(wú)機(jī)酸(如HCl或硫酸)進(jìn)行反應(yīng)。
可用一或多摩爾量的適當(dāng)?shù)幕酋；瘎?，將?VIX＝OH；R5＝H)化合物在其酚的氧上磺?；墒?VIX＝-OSO2R’；R5＝H)的磺酸酯。該磺?；?R’)劑一般是低級(jí)烷基或芳基磺酸酐或低級(jí)烷基或芳基磺酰氯。該反應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行，例如0℃至室溫的溫度下，用吡啶作為溶劑，有或無(wú)共溶劑(如二氯甲烷)的條件。
將式(VIX＝-OSO2R’；R5＝H)的磺酸酯用碘化試劑處理而在萘并[2，3-d]噻吩或萘并[2，3-d]呋喃環(huán)的9-位上進(jìn)行碘化生成式(VIX＝-OSO2R’；R5＝I)的碘代磺酸酯。適當(dāng)?shù)牡饣噭┌ㄔ谑覝刂?0℃溫度范圍內(nèi)，在THF和帶有少量濃硫酸的80％乙酸水溶液的混合液中，0.7或0.7以上摩爾量的分子碘以及0.25或0.25以上摩爾量的碘酸的混合物。
使式(VIX＝-OSO2R’；R5＝I)的碘代磺酸酯與可催化具有全氟烷基的(VI)中碘原子交換的試劑進(jìn)行反應(yīng)生成式(VIX＝-OSO2R’；R5＝全氟烷基)化合物。影響該交換反應(yīng)的試劑和條件包括在140℃-200℃的溫度范圍內(nèi)，在高沸點(diǎn)的惰性溶劑如DMF、DMA或1-甲基-2-吡咯烷酮中，在無(wú)水條件下，使(VIX＝-OSO2R’；R5＝I)與1-10摩爾量的全氟羧酸鈉(RCO2NaR是全氟烷基)和1-5摩爾量的碘化銅(I)進(jìn)行反應(yīng)?；蛘撸稍?40℃-200℃的溫度范圍內(nèi)，在高沸點(diǎn)的惰性溶劑如DMF、DMA或1-甲基-2-吡咯烷酮中，用式(VIX＝-OSO2R’；R5＝I)化合物通過(guò)使其與1-10摩爾量的全氟烷基碘和1-5摩爾量的活化的Cu0進(jìn)行反應(yīng)制備式(VIX＝-OSO2R’；R5＝全氟烷基)化合物。再者，還可在140℃-200℃的溫度范圍內(nèi)，在高沸點(diǎn)的惰性溶劑如DMF、DMA或1-甲基-2-吡咯烷酮中，使式(VIX＝-OSO2R’；R5＝I)化合物與0.5-2摩爾量的雙(三氟甲基)汞和2-4摩爾量的活化的Cu0進(jìn)行反應(yīng)制備式(VIX＝-OSO2R’；R5＝全氟烷基)化合物。
可在140℃-200℃的溫度范圍內(nèi)，在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏒MF、DMA或1-甲基-2-吡咯烷酮中，在鈀催化劑如1-10摩爾％的雙(三苯膦)氯化鈀II存在下，通過(guò)使(VIX＝-OSO2R’；R5＝I)與3或3以上摩爾量的低級(jí)四烷基錫進(jìn)行反應(yīng)制備式(VIX＝-OSO2R’；R5＝烷基)化合物的烷基衍生物。
可用標(biāo)準(zhǔn)條件，從式(VIX＝-OSO2R’；R5＝烷基、全氟烷基)的磺酸酯中除去該磺酸酯基而得到式(VIX＝-OH；R5＝烷基、全氟烷基)的酚。該條件包括含水堿，其中用一或多摩爾量的堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉，在帶有共溶劑如THF、二氧六環(huán)或低級(jí)醇(如甲醇)或THF與低級(jí)醇的混合液的水中，溫度范圍為室溫至110℃。
可在80℃-180℃的溫度范圍內(nèi)，在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏒MF、DMA或1-甲基-2-吡咯烷酮中，在銅(I)或銅(II)催化劑如1-10摩爾％的氯化銅(II)存在下，通過(guò)使(VIX＝OH或-OSO2R’；R5＝I)與3或3以上摩爾量的低級(jí)堿金屬醇鹽(如甲醇鈉)進(jìn)行反應(yīng)制備式(VIX＝OH；R5＝烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基)化合物的烷氧基、芳基烷氧基和芳氧基衍生物。在該反應(yīng)條件下，除去磺酸基。
可在100℃-180℃的溫度范圍內(nèi)，在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏒MF、DMA或1-甲基-2-吡咯烷酮中，通過(guò)使(VIX＝OH或-OSO2R’；R5＝I)與1或多摩爾量的適當(dāng)?shù)牡图?jí)烷基硫醇、芳基硫醇、硫代吡啶或2-N，N-二甲氨基乙基硫醇、1或多摩爾量的堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉)、1或多摩爾量的銅(I)或銅(II)催化劑(如氧化亞銅(I))進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備式(VIX＝OH；R5＝烷基硫烷基、芳基硫烷基)化合物的烷基硫烷基和芳基硫烷基衍生物。在該反應(yīng)條件下，除去磺酸基。
可在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏣HF、DMF或DMSO中，用堿，如堿金屬的碳酸鹽或氫氧化物(如碳酸鉀或氫氧化鈉)，通過(guò)使式(VIX＝OH；R5＝I)的酚部分與適當(dāng)?shù)募谆噭?或多摩爾量的碘甲烷或硫酸二甲酯進(jìn)行反應(yīng)，將式(VIX＝OH；R5＝I)化合物轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的式(VIX＝-OMe；R5＝I)的甲醚衍生物。該反應(yīng)通常在0℃-60℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
在Suzuki反應(yīng)條件下(Journal of the Chemical Society ChemicalCommunications 1979 886和Synthetic Communications 1981 11(7)513)，可使式(VIX＝-OMe；R5＝I)碘代甲基醚衍生物與芳基硼酸或雜芳基硼酸進(jìn)行反應(yīng)生成式(VIR5是芳基或雜芳基；X是-OMe)的產(chǎn)物。其它影響Suzuki反應(yīng)的必需的共反應(yīng)劑包括在溶劑如苯、甲苯或DME/H2O中，一或多摩爾量的金屬催化劑，如四(三苯膦)鈀或乙酸鈀(II))，以及堿，如氫氧化鋇八水合物或碳酸鈉。該原料芳基或雜芳基硼酸可由市售獲得或根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)合成方法制備。
用標(biāo)準(zhǔn)脫甲基化的方法，包括在-78℃至室溫的溫度下，在二氯甲烷中用一或多摩爾量的三溴化硼或三氯化硼，可將式(VIR5是芳基或雜芳基；X是-OMe)的甲氧基類似物轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的式(VIR5是芳基或雜芳基；X是OH)的酚類似物。
可在其它方案中利用方案6中制備的所有的式(VIX＝-OH；R5＝Br、I、烷基、全氟烷基、-CN、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基)化合物來(lái)制備式(I)化合物。例如，可在方案1中用所制備的化合物(VIX＝-OH；R5＝Br、I、烷基、全氟烷基、-CN、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基)來(lái)制備式(IR5＝Br、I、烷基、全氟烷基、-CN、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基)的磺酰基酯，或者在方案2中制備式(IR5＝Br、I、烷基、全氟烷基、-CN、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基)的-O-烷基化的衍生物，或者在方案3中制備式(IR5＝Br、I、烷基、全氟烷基、-CN、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基)的酯?？稍诜桨?、5、7和8中，利用并進(jìn)一步合成修飾方案5中所制備的所有的式(VIR5＝Br、I、烷基、全氟烷基、-CN、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基)化合物。
方案7 (VIR1或R2＝H)(VIR1或R2＝-NO2，-NH2，烷基氨基，二烷基氨基，環(huán)氨基)
在低級(jí)醇溶劑中，最方便用三硝酸鐵(III)，將式(VIR1或R2＝H)化合物一硝化成式(VIR1或R2＝NO2)化合物。
在40-100℃下，在乙酸乙酯中，最容易用二氯化錫；或者在40-100℃下，在乙醇中，用肼和蒙脫石粘土；或者在適當(dāng)溶劑中，在催化劑如鈀碳存在下，通過(guò)催化氫化，將式(VIR1或R2＝NO2)硝基化合物還原成式(VIR1或R2＝NH2)的氨基化合物。
可在極性非質(zhì)子溶劑如DMF中，用一或多摩爾量的鹵代烷基和一或多摩爾量的堿金屬的碳酸鹽(如碳酸鉀)，將式(VIR1或R2＝NH2)的氨基化合物一或二烷基化生成式(VI)的烷基化產(chǎn)物?？捎枚u代烷基試劑(如市售獲得的1，4-二溴丁烷)制備式(VIR1或R2＝環(huán)氨基)的環(huán)氨基化合物。
可在其它方案中利用方案7中制備的所有的式(VIR1或R2＝NO2、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基氨基)化合物來(lái)制備式(I)化合物。例如，可在方案1中用所制備的化合物(VIR1或R2＝NO2，NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基氨基；X＝OH)來(lái)制備式(IR1或R2＝NO2、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基氨基)的磺?；?，或者在方案2中制備式(IR1或R2＝NO2、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基氨基)的烷基化的衍生物，或者在方案3中制備式(IR1或R2＝NO2、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基氨基)的酯?？稍诜桨?、5、6和8中，利用并進(jìn)一步合成修飾方案7中所制備的所有的式(IR1或R2＝NO2、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基氨基)化合物。
方案8 (VIR3和R4＝烷基)(VIR3或R4＝鹵代烷基，羥基烷基，氨基烷基)可使式(VIX是O-?；籖3和R4是烷基)的乙酸酯與鹵化劑，尤其是能引起芐基類型溴化或氯化的鹵化劑，如一或多摩爾量的N-溴代琥珀酰亞胺、N-氯代琥珀酰亞胺或磺酰氯，進(jìn)行反應(yīng)生成式(VIX是O-?；?；R3和/或R4是鹵代烷基)的鹵代乙酸酯。該反應(yīng)方便在0℃至室溫溫度范圍內(nèi)，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄榛蛩穆然贾羞M(jìn)行。
在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏣HF、DMF或二氯甲烷中，可使式(VIX是O-?；?；R3和/或R4是鹵代烷基)的鹵代乙酸酯與一或多當(dāng)量的親核試劑如胺(NHR”R，其中R”和R是H、低級(jí)烷基)進(jìn)行反應(yīng)生成式(VIX是O-?；籖3和/或R4是氨基烷基)的化合物。
可將式(VIX是O-?；?；R3和/或R4是氨基烷基)化合物脫酰基化生成式(VIX是OH；R3和/或R4是氨基烷基)化合物。該脫?；磻?yīng)的條件包括含水堿，其中用一或多摩爾量的堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉)，在帶有共溶劑如THF、二氧六環(huán)或低級(jí)醇(如甲醇)或THF與低級(jí)醇的混合液的水中，溫度范圍0-40℃。還可應(yīng)用酸性條件，其中在室溫至80℃的溫度范圍內(nèi)，在水中，有或無(wú)共溶劑(如THF)下，使該化合物與一或多摩爾量的無(wú)機(jī)酸(如HCl或硫酸)進(jìn)行反應(yīng)。
可在其它方案中利用方案8中制備的所有的式(VIR3和/或R4是氨基烷基、鹵代烷基)化合物來(lái)制備式(I)化合物。例如，可在方案1中用所制備的化合物(VIR3和/或R4是氨基烷基、鹵代烷基；X＝OH)來(lái)制備式(IR3和/或R4是氨基烷基、鹵代烷基)的磺?；ィ蛘咴诜桨?中制備式(IR3和/或R4是氨基烷基、鹵代烷基)的醚衍生物，或者在方案3中制備式(IR3和/或R4是氨基烷基、鹵代烷基)的酯?？稍诜桨?、5、6和7中，利用并進(jìn)一步合成修飾方案8中所制備的所有的式(VIR3和/或R4是氨基烷基、鹵代烷基)化合物。
本發(fā)明化合物可用于治療與胰島素抗性或高血糖有關(guān)的代謝紊亂，尤其是與肥胖癥或葡萄糖耐受不良有關(guān)的代謝紊亂。因此，本發(fā)明化合物尤其可用于治療或抑制II型糖尿病。本發(fā)明化合物還可用于調(diào)節(jié)疾病如I型糖尿病中的葡萄糖水平。
可根據(jù)以下測(cè)定PTP酶抑制作用的標(biāo)準(zhǔn)藥理試驗(yàn)方法，用本發(fā)明代表性化合物來(lái)確定本發(fā)明化合物治療或抑制與胰島素抗性或高血糖有關(guān)的疾病的能力。抑制經(jīng)hPTP1B的三磷酸化的胰島素受體十二磷酸肽去磷酸化作用該標(biāo)準(zhǔn)藥理試驗(yàn)方法采用作為底物的對(duì)應(yīng)于1142-1153胰島素受體激酶結(jié)構(gòu)域的磷酸酪氨?；?，其在1146、1150和1151酪氨酸殘基上磷酸化，來(lái)評(píng)估對(duì)大鼠重組蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶，PTP1B，活性的抑制作用。以下簡(jiǎn)要說(shuō)明所用的該方法及得到的結(jié)果。
根據(jù)Goldstein(見(jiàn)Goldstein等，Mol.Cell.Biochem.109，107，1992)所述方法制備人體重組PTP1B。將所用的酶制品置于微量試管中，該管中裝有500-700μg/ml蛋白質(zhì)的33mM Tris-HCl、2mM EDTA、10％甘油和10mM 2-巰基乙醇溶液。測(cè)定PTP酶活性采用如Lanzetta等(Anal.Biochem.100，95，1979)所述并改進(jìn)以便適用于平板讀數(shù)器的孔雀綠-鉬酸銨方法，來(lái)進(jìn)行納摩爾檢測(cè)重組PTP1B所釋放的磷酸鹽。該試驗(yàn)方法使用作為底物的十二磷酸肽，它由AnaSpec，Inc.(San Jose，CA)定制合成。該肽即TRDIYETDYYRK對(duì)應(yīng)于胰島素受體的1142-1153催化結(jié)構(gòu)域，在其1146、1150和1151酪氨酸殘基上被酪氨酸磷酸化。將該重組rPTPlB用緩沖液(pH 7.4，含有33mM Tris-HCl、2mM EDTA和50mM b-巰基乙醇)稀釋得到大約1000-2000nmol/min/mg蛋白質(zhì)的活性。在37℃下，有或無(wú)試驗(yàn)化合物(6.25mL)，與305.5mL的81.83mM HEPES反應(yīng)緩沖液(pH7.4)、最終濃度為50mM的10.5ml的肽底物，將該稀釋的酶(83.25mL)預(yù)溫育10分鐘，并在裝有滴定板接合器的LABLINE Multi-Blok加熱器中平衡至37℃。加入含有或不含有藥物的預(yù)溫育的重組酶制品(39.5ml)來(lái)引發(fā)脫磷酸化反應(yīng)，該過(guò)程在37℃下進(jìn)行30分鐘。加入200mL孔雀綠-鉬酸銨-吐溫20終止劑(MG/AM/Tw)終止該反應(yīng)。該終止劑由4N HCl以及0.5％吐溫20中的3份0.45％孔雀綠鹽酸鹽、1份4.2％鉬酸銨四水合物所組成。樣品空白可通過(guò)向底物中加入200mL MG/AM/Tw，接著加入39.5ml含有或不含有藥物的該預(yù)溫育的重組酶來(lái)制備。室溫下，使其顯色30分鐘，然后用平板讀數(shù)器(Molecular Devices)在650nm處測(cè)定該樣品的吸收度。樣品和空白都制備一式4份。計(jì)算以磷酸鉀標(biāo)準(zhǔn)曲線為基準(zhǔn)的PTP酶活性用每mg蛋白質(zhì)每min所釋放的磷酸鹽的納摩爾數(shù)來(lái)表示。試驗(yàn)化合物對(duì)重組PTP1B的抑制作用被計(jì)算為磷酸酶對(duì)照的百分?jǐn)?shù)。用PTP酶活性的四參數(shù)非線性邏輯斯諦回歸(采用SAS釋放6.08，PROC NLIN)來(lái)測(cè)定試驗(yàn)化合物的IC50值。結(jié)果如下。
根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥理試驗(yàn)方法所得到的結(jié)果可見(jiàn)，本發(fā)明的代表性化合物能抑制PTP酶的活性，因此可用于治療與胰島素抗性或高血糖有關(guān)的代謝紊亂，尤其是與肥胖癥或葡萄糖耐受不良有關(guān)的代謝紊亂。更詳細(xì)地講，本發(fā)明化合物可用于治療或抑制II型糖尿病，并能調(diào)節(jié)疾病如I型糖尿病中的葡萄糖水平。此處所用術(shù)語(yǔ)“調(diào)節(jié)”是指保持葡萄糖水平在臨床正常范圍之內(nèi)。
這些化合物的有效給藥日劑量是約1-250mg/kg，并可以以單劑量或以二或多個(gè)分劑量給藥?？梢砸匀魏斡杏玫姆绞浇o予這些劑量而使本發(fā)明活性化合物直接進(jìn)入受者血液，包括口服、植入、非腸道(包括靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)和皮下注射)、直腸、陰道和經(jīng)皮給藥。本發(fā)明公開(kāi)的經(jīng)皮給藥包括所有通過(guò)機(jī)體表面和機(jī)體通道的內(nèi)皮(包括上皮和粘液組織)的給藥?？捎帽景l(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以洗劑、乳膏劑、泡沫劑、貼劑、混懸劑、溶液劑和栓劑(直腸和陰道栓)形式進(jìn)行這類給藥。
含有本發(fā)明活性化合物的口服制劑可包括任何常用的口服劑型，包括片劑、膠囊劑、頰內(nèi)劑型、錠劑、糖錠和口服液體、混懸液或溶液劑。膠囊劑可含有該活性化合物以及惰性填充劑和/或稀釋劑，如藥學(xué)上可接受的淀粉(如玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味劑、粉狀的纖維素，如晶體和微晶纖維素、面粉、明膠、樹(shù)膠等的混合物。所用的片劑可通過(guò)常規(guī)壓制、濕制?；蚋芍屏７椒ㄖ苽洌⒖衫盟帉W(xué)上可接受的稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、懸浮劑或穩(wěn)定劑，包括，但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯基吡咯烷酮、明膠、藻酸、阿拉伯膠、黃原膠、檸檬酸鈉、硅酸鹽復(fù)合物、碳酸鈣、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、滑石粉、干淀粉和粉狀的糖。本發(fā)明的口服制劑可利用標(biāo)準(zhǔn)的延遲或延時(shí)釋放劑型來(lái)改變?cè)摶钚曰衔锏奈??？刹捎脗鹘y(tǒng)的材料，包括可可脂，加入或不加可改變?cè)撍▌┤埸c(diǎn)的蜂蠟以及甘油來(lái)制備栓劑。還可使用水溶性栓劑基質(zhì)，如各種分子量的聚乙二醇。
要清楚的是這些化合物的劑量、給藥方案和給藥方式要根據(jù)所治療的疾病和個(gè)體而改變，并要服從醫(yī)師的判斷。優(yōu)選以低劑量開(kāi)始給予本發(fā)明的一或多種化合物，然后增加至達(dá)到要求的效果的劑量。
以下方法說(shuō)明本發(fā)明代表性實(shí)施例的制備過(guò)程。
實(shí)施例14-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-異丙基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸步驟14-氯磺?；?2-羥基苯甲酸室溫下，向攪拌的市售4-氨基水楊酸鈉鹽二水合物(50.25g，0.2379mol)的H2O(119mL)溶液中，加入10％NaOH(3.40mL)水溶液和亞硝酸鈉(18.06g，0.2617mol)的H2O(44mL)溶液。將該溶液加入到劇烈攪拌的濃鹽酸(153mL)和冰醋酸(76mL)混合液中，期間保持反應(yīng)溫度為-10℃。5分鐘后，將該深橙色混懸液加入到劇烈攪拌的、預(yù)先已冷卻至0℃的氯化亞銅(I)(2.355g，0.02379mol)的HOAc(128mL)混合液中。將該反應(yīng)物用二氧化硫飽和0.5小時(shí)。移去冰浴，將該反應(yīng)物攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)物加入碎冰(2L)中猝滅，溫至室溫，過(guò)濾。將該粗產(chǎn)物混懸于20％THF/乙醚(1L)中，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，濃縮得到36.32g(64％)該標(biāo)題化合物，為紅色固體，mp 170-185℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.11-7.16(m，2H)，7.76(d，1H)，13.2-14.4(br.s，2H)。步驟22，3-二甲基噻吩將攪拌的市售3-甲基噻吩甲醛(20g，0.159mol)、水合肼(31mL)和二甘醇(72mL)混合液回流20分鐘。冷卻至低于100℃后，慢慢加入氫氧化鉀(22.9g，0.408mol)，在125-130℃下，將該反應(yīng)混合液加熱1.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合液冷卻至室溫，用H2O猝滅，用乙醚提取。將合并的乙醚提取液用5％HCl水溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮。經(jīng)硅膠純化，用戊烷洗脫得到15.81g(89％)的該標(biāo)題化合物，為油狀物。1H NMR(CDCl3)δ6.97(d，1H，J＝8Hz)，6.77(d，1H，J＝8Hz)，2.35(s，3H)，2.14(s，3H)。步驟32-芐基-4，5-二甲基噻吩在-78℃下，向攪拌的2，3-二甲基噻吩(5.00g，44.6mmol)的THF(89.3mL)溶液中滴加入2.5M丁基鋰的己烷液(17.9mL，44.6mmol)。滴加完畢后，用冰水浴代替干冰/丙酮浴，將該反應(yīng)物攪拌0.75小時(shí)。在-78℃下，向該反應(yīng)物中加入預(yù)先已冷卻至-78℃的芐基溴(5.30mL，44.6mmol)的THF(44.6mL)溶液。加入完畢后，將該反應(yīng)物攪拌18小時(shí)，最后溫?zé)嶂潦覝?。將該反?yīng)物通過(guò)硅膠墊過(guò)濾，用1％EtOAc/石油醚洗脫，濃縮濾液。經(jīng)Biotage KP-Sil純化，用1％EtOAc/石油醚洗脫得到6.960g(77％)的該標(biāo)題化合物，為油狀物。1H NMR(DMSO-d6)δ2.01(s，3H)，2.21(s，3H)，3.98(s，2H)，6.58(s，1H)，7.18-7.37(m，5H)。步驟4(2-芐基-4，5-二甲基噻吩-3-基)-(4-甲氧基-3-異丙基-苯基)-甲酮室溫下，向攪拌的含有3-異丙基-4-甲氧基苯甲酸(27.00g，0.139mol，RN-33537-78-9)和草酰氯(13.3mL，0.153mol)的CH2Cl2(460mL)溶液中加入N，N-DMF(5滴)。2小時(shí)后，將該反應(yīng)液冷卻至-78℃。向該反應(yīng)液中加入氯化錫(IV)(17.89mL，0.153mol)，接著加入已預(yù)先冷卻至-78℃的2-芐基-4，5-二甲基噻吩(28.12g，0.139mol)的CH2Cl2(120mL)溶液。加入完畢后，去掉干冰/丙酮浴，將該反應(yīng)物攪拌18小時(shí)，最后溫?zé)嶂潦覝?。將該反?yīng)物加入到水(2L)中猝滅，用乙醚提取。將合并的乙醚提取液用1N HCl(3×500mL)、H2O(2×500mL)、NaHCO3(2×500mL)、鹽水(1×500mL)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮。經(jīng)硅膠純化，用5％EtOAc/石油醚洗脫得到43.65g(83％)的該標(biāo)題化合物，為油狀物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.13(s，3H)，1.15(s，3H)，1.81(s，3H)，2.26(s，3H)，3.23(q，1H)，3.85(s，2H)，3.88(s，3H)，7.04-7.24(m，6H)，7.55(dd，1H)，7.63(d，1H)。步驟54-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-異丙基-苯酚在-78℃下，向攪拌的(2-芐基-4，5-二甲基噻吩-3-基)-(4-甲氧基-3-異丙基-苯基)-甲酮(6.48g，0.0178mol)的CH2Cl2(75mL)溶液中滴加入三溴化硼(9.4mL，0.099mol)。滴加完畢后，移去干冰/丙酮浴，將該反應(yīng)物攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)物加入到KH2PO4(100mL)中猝滅，用CH2Cl2提取，濃縮。經(jīng)硅膠純化，用5％EtOAc/石油醚洗脫得到1.67g(27％)的該標(biāo)題化合物，為黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ9.49(s，1H)，8.42(s，1H)，7.94(d，1H)，7.47-7.32(m，3H)，7.01(s，1H)，6.93(s，2H)，3.32(m，1H)，2.39(s，3H)，1.59(s，3H)，1.19(d，6H)。步驟6乙酸2-異丙基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯基酯在5℃下，向攪拌的4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-異丙基-苯酚(0.500g，1.44mmol)的吡啶(3.5mL)溶液中加入乙酸酐(0.167mL，1.78mmol)。5.5小時(shí)后，將該反應(yīng)用H2O猝滅，酸化，用乙醚提取。將合并的乙醚提取液用水、鹽水洗滌，濃縮。經(jīng)硅膠純化，用5％和7％EtOAc/石油醚分步梯度洗脫得到0.384g(69％)的該標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，8.00-7.96(d，1H)，7.48-7.31(m，4H)，7.20(s，2H)，3.10(七重峰，1H)，2.40(s，3H)，2.37(s，3H)，1.56(s，3H)，1.16(d，6H)。步驟7乙酸2-異丙基-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯基酯在-78℃下，避光，向攪拌的含有乙酸2-異丙基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯基酯(0.484g，1.25mmol)和氯化鐵(III)(0.011g，0.0662mmol)的CH2Cl2(11mL)溶液中加入溴(0.071mL，1.38mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液。40分鐘后，將該反應(yīng)用稀NaHCO3水溶液猝滅，用水(100mL)稀釋，用乙醚提取。將合并的乙醚提取液用水洗滌，濃縮。經(jīng)Biotage KP-Sil純化，用5％EtOAc/石油醚洗脫得到0.321g(55％)的該標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ8.20(d，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.52-7.43(m，2H)，7.34(d，1H)，7.22(m，2H)，3.09(七重峰，1H)，2.43(s，3H)，2.37(s，3H)，1.54(s，3H)，1.16和115(兩個(gè)雙峰，6H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。MS(EI)，[M+]，1溴同位素方式，466/468；C25H23BrO2S分析計(jì)算值C，64.24；H，4.96；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，63.84；H，4.90，N，0.06。步驟84-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-異丙基-苯酚室溫下，向攪拌的乙酸2-異丙基-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯基酯(0.315g，0.674mmol)的THF∶MeOH(11∶7，18mL)溶液中加入1N KOH(0.81mL)。1.5小時(shí)后，將該反應(yīng)物濃縮，在水(50mL)中形成淤漿，用10％HCl酸化，用乙醚提取。將合并的乙醚提取液用水(2×50mL)洗滌，濃縮，干燥得到0.340g的該標(biāo)題化合物，為灰白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ9.56(s，1H)，8.17(d，1H)，7.64-7.60(ddd，1H)，7.53-7.52(d，1H)，7.46-7.42(ddd，1H)，7.03(d，1H)，6.97-6.91(m，2H)，3.31-3.28(m，1H)，2.42(s，3H)，1.58(s，3H)，1.16(d，6H)。MS(EI)，[M+]，1溴同位素方式，424/426；C23H21BrOS分析計(jì)算值C，64.94；H，4.98；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，64.11；H，4.99；N，0.03。步驟94-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-異丙基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸室溫下，向攪拌的4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-異丙基-苯酚(0.306g，0.744mmol)的0.05M Tris緩沖液pH9∶THF(10∶3，3.56mL，0.2M)懸浮液中加入2.5N NaOH(0.285mL，0.713mmol)，接著加入少量THF形成溶液。0.5小時(shí)后，將該反應(yīng)液冷卻至5℃。向該反應(yīng)物中滴加4-氯磺?；?2-羥基苯甲酸(0.338g，1.43mmol)的THF(2.85mL，0.5M)溶液，期間同時(shí)加入2N NaOH保持pH為10。加完后，將該反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，攪?.5小時(shí)。在5℃下，按以上完全相同的方式再加入4-氯磺?；?2-羥基苯甲酸(0.338g，1.43mmol)的THF(2.85mL，0.5M)溶液，將該反應(yīng)物攪拌1.5小時(shí)。將該反應(yīng)用2N HCl(40mL)猝滅，用EtOAc提取。將合并的有機(jī)提取液用2N HCl(3x)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮。經(jīng)2％H3PO4/MeOH處理的Biotage KP-Sil純化，用15％&25％EtOAc/己烷分步梯度洗脫得到0.294g(66％)的該標(biāo)題化合物，為黃色固體，mp＞225℃。1H NMR(DMSO-d6)δ0.96(d，3H)，1.02(d，3H)，1.48(s，3H)，2.50(s，3H)，3.08(七重峰，1H)，7.26-7.39(m，5H)，7.43(dd，1H)，7.50(t，1H)，7.66(t，1H)，8.05(d，1H)，8.21(d，1H)，IR(KBr)3425，2950，1675，1400和1190cm-1。質(zhì)譜(-ESI)，m/z 623/625(M-H)。C30H25BrO6S2分析計(jì)算值C，57.60；H，4.03；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，57.88；H，4.29；N，0.09.
實(shí)施例24-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸步驟1(2-芐基-4，5-二甲基噻吩-3-基)-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-甲酮根據(jù)實(shí)施例1步驟4的方法，用3，5-二甲基-4-甲氧基苯甲酸(15.2g，84.4mmol，RN-21553-46-8)、草酰氯(9.6mL，110mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(5滴)、2，3-二甲基-5-芐基噻吩(17.1g，84.4mmol)和氯化錫(IV)(10.8mL，92.8mmol)的二氯甲烷液制備該標(biāo)題化合物。最后濃縮該乙醚提取物得到25.2g(82％)的該標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。NMR(DMSO-d6)δ7.40(s，2H)，7.24-7.15(m，3H)，7.06(d，2H)，3.83(s，2H)，3.70(s，3H)，2.28(s，3H)，2.26(s，6H)，1.83(s，3H)。步驟24-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯酚根據(jù)實(shí)施例1步驟5的方法，用(2-芐基-4，5-二甲基噻吩-3-基)-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-甲酮(25.2g，69.2mmol)和三溴化硼(20.9mL，221mmol)的二氯甲烷(420mL)液制備該標(biāo)題化合物。將該粗產(chǎn)物與用類似流程由(2-芐基-4，5-二甲基噻吩-3-基)-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-甲酮(13.9g，38.1mmol)和三溴化硼(11.5mL，122mmol)制得的產(chǎn)物合并，經(jīng)硅膠純化，用10％EtOAc/石油醚洗脫得到24.0g(67％)的該標(biāo)題化合物，為泡沫狀琥珀色殘留物。NMR(DMSO-d6)δ8.41(s，2H)，7.93(d，1H)，7.49-7.39(m，2H)，7.34-7.28(m，H)，6.87(s，2H)，2.38(s，3H)，2.23(s，6H)，1.62(s，3H).MS(EI)，[M+]332。步驟3乙酸4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯基酯根據(jù)實(shí)施例1步驟6的方法，用4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯酚(24.0g，72.2mmol)和乙酸酐(8.9mL，93.9mmol)的吡啶(200mL)液制備該標(biāo)題化合物。經(jīng)硅膠純化，用石油醚∶乙酸乙酯(97∶3)洗脫得到22.4g(79％)的該標(biāo)題化合物，為膏狀固體。NMR(CDCl3)δ8.26(s，1H)，7.87(d，1H)，7.58(d，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.07(s，2H)，2.42(s，3H)，2.41(s，3H)，2.23(s，6H)，1.67(s，3H)。MS(EI)，[M+]374。C24H22O2S分析計(jì)算值C，76.97；H，5.92，N，0.00。實(shí)測(cè)值C，76.17，H，5.75，N，0.22。步驟4乙酸4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯基酯根據(jù)實(shí)施例1步驟7的方法，用乙酸4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯基酯(10.0g，26.7mmol)、氯化鐵(0.23g，1.4mmol)和溴(1.5mL，29.4mmol)的二氯甲烷液制備該標(biāo)題化合物。經(jīng)硅膠純化，用3％&5％EtOAc/石油醚分步梯度洗脫得到6.7g(55％)的該標(biāo)題化合物，為白色固體。NMR(CMSO-d6)δ 8.27(d，1H)，7.60(d，1H)，7.56-7.52(ddd，1H)，7.38-7.34(ddd，1H)，7.06(s，2H)，2.43(s，3H)，2.41(s，3H)，2.22(s，6H)，1.64(s，3H)。MS(EI)，[M+]，1溴同位素方式，452/454。C24H21BrO2S分析計(jì)算值C，63.58，H，4.67，N，0.00。實(shí)測(cè)值C，63.41，H，4.45，N，0.08。步驟54-(9-溴-2 3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯酚根據(jù)實(shí)施例1步驟8的方法，用乙酸4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯基酯(6.5g，14.3mmol)和1N氫氧化鉀(17.2mL，17.2mmol)的四氫呋喃∶甲醇(320mL，3∶1)溶液制備該標(biāo)題化合物。經(jīng)硅膠純化，用3％&5％EtOAc/石油醚分步梯度洗脫得到5.5g(93％)的該標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀固體。NMR(CDCl3)δ8.41(s，1H)，8.16(d，1H)，7.64-7.54(m，2H)，7.46-7.40(m，1H)，6.89(s，2H)，2.41(s，3H)，2.23(s，6H)，1.60(s，3H)。MS(-ESI)，[M-H]1溴同位素方式，409/411。步驟64-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸根據(jù)實(shí)施例1步驟9的方法，用4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯酚(0.302g，0.744mmol)和4-氯磺?；?2-羥基苯甲酸(1.09g，4.61mmol)制備該標(biāo)題化合物。在Dynamax C18上純化，用85％CH3CN/H2O(加0.1％TFA)洗脫得到0.20g(44％)的該標(biāo)題化合物，為黃色固體，mp＞225℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.59(s，3H)，2.16(s，6H)，2.45(s，3H)，7.19(s，2H)，7.46-7.52(m，4H)，7.65-7.69(m，1H)，8.07(d，1H)，8.21(d，1H)。IR(KBr)3450，2900，1675，1385和1185cm-1。質(zhì)譜(-ESI)，m/z 609/611(M-H)。C29H23BrO6S2·0.7H2O分析計(jì)算值C，55.81；H，3.94；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，55.93；H，4.23；N，0.12。
實(shí)施例34-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-環(huán)戊基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸步驟1(2-芐基-4，5-二甲基-噻吩-3-基)-(3-環(huán)戊基-4-甲氧基-苯基)-甲酮根據(jù)實(shí)施例1步驟4的方法，用3-環(huán)戊基-4-甲氧基苯甲酸(5.0g，22.7mmol，RN-59216-82-9)、草酰氯(2.4mL， 27.2mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2滴)、2，3-二甲基-5-芐基噻吩(5.1g，25.0mmol)和氯化錫(IV)(2.9mL，25.0mmol)的二氯甲烷液制備該標(biāo)題化合物。經(jīng)硅膠墊析純化，用5％EtOAc/石油醚洗脫得到4.8g(52％)的該標(biāo)題化合物，為琥珀色油狀物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.61-7.54(m，2H)，7.24-7.14(m，3H)，7.08-7.02(m，3H)，3.87(s，3H)，3.84(s，2H)，3.42-3.30(m，1H)，2.26(s，3H)，2.00-1.85(m，2H)，1.81(s，3H)，1.74-1.58(m，4H)，1.48-1.36(m，2H)。MS(EI)，[M+]404。C26H28O2S分析計(jì)算值C，77.19，H，6.98，N，0.00。實(shí)測(cè)值C，76.26，H，7.24，N，0.04.步驟22-環(huán)戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚根據(jù)實(shí)施例1步驟5的方法，用(2-芐基-4，5-二甲基噻吩-3-基)-(3-環(huán)戊基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(4.8g，11.7mmol)和三溴化硼(3.6mL，37.6mmol)的二氯甲烷液制備該標(biāo)題化合物。經(jīng)硅膠純化，用5％EtOAc/石油醚洗脫得到3.4g(78％)的該標(biāo)題化合物，為白色固體，mp156-158℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.48(s，1H)，8.42(s，1H)，7.93(d，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.35-7.30(m，1H)，7.00(s，1H)，6.95-6.90(m，2H)，3.38-3.28(m，1H)，2.39(s，3H)，1.99-1.90(m，2H)，1.68-1.47(m，6H)，1.60(s，3H)。MS(EI)[M+]372。C25H24OS分析計(jì)算值C，80.60，H，6.49，N，0.00。實(shí)測(cè)值C，80.39，H，6.43，N，0.04。步驟3乙酸2-環(huán)戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯基酯根據(jù)實(shí)施例1步驟6的方法，用2-環(huán)戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(2.8g，7.5mmol)和乙酸酐(0.92mL，9.8mmol)的無(wú)水吡啶(20mL)液制備該標(biāo)題化合物。濃縮最終的有機(jī)提取液得到3.1g(98％)的該標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，7.97(d，1H)，7.47-7.43(m，1H)，7.38-7.36(m，2H)，7.28(s，1H)，7.19(d，2H)，3.14(五重峰，1H)，2.40(s，3H)，2.37(s，3H)，1.99-1.91(m，2H)，1.69-1.40(m，6H)，1.56(s，3H)。MS(EI)，[M+]414。C27H26O2S分析計(jì)算值C，78.23，H，6.32，N，0.00。實(shí)測(cè)值C，77.68，H，6.39，N，0.04。步驟4乙酸2-環(huán)戊基-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯基酯根據(jù)實(shí)施例1步驟7的方法，用乙酸2-環(huán)戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯基酯(2.9g，7.7mmol)、氯化鐵(66mg，0.41mmol)和溴(0.44mL，8.5mmol)的二氯甲烷液制備該標(biāo)題化合物。經(jīng)硅膠純化，用石油醚∶乙酸乙酯(95∶5)洗脫得到2.7g(79％)的該標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ8.28(d，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.39-7.34(m，1H)，7.29(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.14和7.13(d，1H)，3.18(五重峰，1H)，2.44(s，3H)，2.40(s，3H)，2.06-2.02(m，2H)，1.75-1.45(在δ1.60處含有單峰的m，9H)。MS(EI)，[M+]，1溴同位素方式，492/494；C27H25BrO2S分析計(jì)算值C，65.72；H，5.11；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，63.18；H，4.96；N，0.00。步驟54-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-環(huán)戊基-苯酚根據(jù)實(shí)施例1步驟8的方法，用乙酸2-環(huán)戊基-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯基酯(2.7g，5.4mmol)和1N氫氧化鉀(6.5mL，6.5mmol)的四氫呋喃∶甲醇(3∶1，120mL)的溶液制備。濃縮最后的有機(jī)提取液得到2.4g(100％)的該標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ9.54(s，1H)，8.16(d，1H)，7.61(m，1H)，7.52(s，1H)，7.43(m，1H)，7.03(s，1H)，6.93(m，2H)，3.32(m，1H)，2.41(s，3H)，1.94(m，2H)，1.58(s，3H)，1.72-1.42(m，6H)。MS(EI)，[M+]，1溴同位素方式，450/452。C25H23BrOS分析計(jì)算值C，66.52；H，5.13；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，67.17；H，5.25；N，0.04。步驟64-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-環(huán)戊基-苯氧基磺酰基]-2-羥基-苯甲酸根據(jù)實(shí)施例1步驟9的方法，用4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-環(huán)戊基-苯酚(0.289g，0.641mmol)和4-氯磺酰基-2-羥基苯甲酸(0.717g，3.03mmol)制備該標(biāo)題化合物。在Dynamax C18上純化，用100％CH3CN(加0.1％TFA)洗脫得到0.25g(60％)的該標(biāo)題化合物，為黃色固體，mp＞225℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.31-1.36(m，2H)，1.49-1.59(m，5H)，1.61-1.63(m，3H)，1.78-1.82(m，1H)，2.44(s，3H)，3.04-3.10(m，1H)，7.25-7.31(m，3H)，7.34-7.37(m，3H)，7.50(t，1H)，7.66(t，1H)，8.02(d，1H)，8.21(d，1H)。IR(KBr)3425，2900，1650，1400和1175cm-1。質(zhì)譜(-ESI)，m/z 649/651(M-H)。C32H27BrO6S2·0.6H2O分析計(jì)算值C，58.02；H，4.29；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，57.98；H，4.35；N，0.10。
實(shí)施例44-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二異丙基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸步驟1(2-芐基-4，5-二甲基噻吩-3-基)-(3，5-二異丙基-4-甲氧基-苯基)-甲酮根據(jù)實(shí)施例1步驟4的方法，用3，5-二異丙基-4-甲氧基苯甲酸(5.0g，21.2mmol，RN-117439-59-5)、草酰氯(2.2mL，25.4mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2滴)、2，3-二甲基-5-芐基噻吩(4.3g，21.2mmol)和氯化錫(IV)(5.0mL，42.7mmol)和無(wú)水二氯甲烷(82mL)制備該標(biāo)題化合物得到4.1g(45％)的該標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.47(s，2H)，7.23-7.12(m，3H)，7.02-6.99(m，2H)，3.86(s，2H)，3.73(s，3H)，3.31-3.20(m，2H)，2.27(s，3H)，1.82(s，3H)，1.15(d，12H)。MS(EI)，[M+]420。步驟24-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二異丙基-苯酚根據(jù)實(shí)施例1步驟5的方法，用(2-芐基-4，5-二甲基噻吩-3-基)-(3，5-二異丙基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(4.3g，10.1mmol)、三溴化硼(3.1mL，32.4mmol)和二氯甲烷(60mL)制備該標(biāo)題化合物得到1.2g(30％)的該標(biāo)題化合物，為黃色泡沫狀物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，8.24(s，1H)，7.94(d，1H)，7.48-7.32(m，3H)，6.90(s，2H)，3.45-3.35(m，2H)，2.38(s，3H)，1.57(s，3H)，1.15(d，12H)。MS(-ESI)，[M-H]387。步驟3乙酸4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二異丙基-苯基酯根據(jù)實(shí)施例1步驟6的方法，用4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二異丙基-苯酚(5.0g，13.7mmol)、乙酸酐(1.68mL，17.8mmol)和吡啶(85mL)制備該標(biāo)題化合物得到5.37g(91％)該標(biāo)題化合物，為白色固體，mp 243-245℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，7.98(d，1H)，7.49-7.39(m，3H)，7.16(s，2H)，3.01(七重峰，2H)，2.43(s，3H)，2.41(s，3H)，1.56(s，3H)，1.16(d，12H)。MS(EI)，[M+]430；C28H30O2S分析計(jì)算值C，78.10；H，7.02；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，77.95；H，7.04；N，0.07。HPLC分析表明主成分含量99.3％。步驟4乙酸4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二異丙基-苯基酯根據(jù)實(shí)施例1步驟7的方法，用乙酸4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二異丙基-苯基酯(0.80g，18.5mmol)、氯化鐵(16mg，0.1mmol)和溴(0.13mL，2.6mmol)的二氯甲烷(19mL)液制備該標(biāo)題化合物得到0.53g(56％)的該標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ8.21(d，1H)，7.68-7.62(m，1H)，7.60-7.42(m，2H)，7.18(s，2H)，3.00(七重峰，2H)，2.42(s，6H)，1.53(s，3H)，1.14(d，12H)。步驟54-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二異丙基-苯酚根據(jù)實(shí)施例1步驟8的方法，用乙酸4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二異丙基-苯基酯(0.52g，1.0mmol)、1N氫氧化鉀(1.64mL，1.6mmol)、四氫呋喃(18.5mL)和甲醇(11.5mL)制備該標(biāo)題化合物得到0.45g(95％)的該標(biāo)題化合物，為灰白色固體，mp 212-216℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，8.17(d，1H)，7.61(ddd，1H)，7.53(d，1H)，7.44(ddd，1H)，6.92(s，2H)，3.41(七重峰，2H)，2.41(s，3H)，1.55(s，3H)，1.15(d，12H)。MS(EI)，[M+]，1溴同位素方式，466/468。C26H27BrOS分析計(jì)算值C，66.80；H，5.82；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，66.17；H，5.63；N，0.06。步驟64-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二異丙基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸根據(jù)實(shí)施例1步驟9的方法，用4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二異丙基-苯酚(0.291g，0.623mmol)和4-氯磺?；?2-羥基苯甲酸(0.768g，3.24mmol)制備該標(biāo)題化合物。在Dynamax C18上純化，用100％CH3CN(加0.1％TFA)洗脫得到0.09g(22％)的該標(biāo)題化合物，為白色固體，mp＞225℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.09(t，12H)，1.54(s，3H)，2.45(s，3H)，3.14-3.22(m，2H)，7.27(s，2H)，7.41-7.46(m，2H)，7.50-7.53(m，2H)，7.65-7.69(m，1H)，8.09(d，1H)，8.21-8.23(m，1H)。IR(KBr)3400，2950，1700，1375和1180cm-1。質(zhì)譜(-ESI)，m/z665/667(M-H)。C33H31BrO6S2·1.7H2O分析計(jì)算值C，56.76；H，4.97；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，56.73；H，4.81；N，0.12。
實(shí)施例52-乙酰氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸將攪拌的含有4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基苯甲酸(0.350g，0.572mmol)、乙酸酐(4.55mL)和碘化鎂(0.159g，0.572mmol)的無(wú)水乙醚(10.0mL，0.05M)混懸液回流0.5小時(shí)。將該反應(yīng)物冷卻至室溫，用水(150mL)猝滅，用乙醚提取，濃縮。將該粗產(chǎn)物溶于THF∶H2O(1∶1，10mL)中，回流1小時(shí)。將該反應(yīng)液冷卻至室溫，用水(50mL)稀釋，用乙醚和EtOAc提取。將合并的有機(jī)提取液濃縮，經(jīng)2％H3PO4/MeOH處理的硅膠純化，用20％&25％的EtOAc/石油醚分步梯度洗脫得到0.298g(76％)的該標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ1.58(s，3H)，2.15(s，6H)，2.30(s，3H)，2.45(s，3H)，7.20(s，2H)，7.46-7.54(m，2H)，7.67(t，1H)，7.94(d，1H)，8.05(dd，1H)，8.20-8.25(m，2H)，13.75-13.95(br.s，1H)。質(zhì)譜(-ESI)，m/z 651/653(M-H)。
實(shí)施例62-乙酰氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-環(huán)戊基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸根據(jù)實(shí)施例5中的方法，用4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-環(huán)戊基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸(0.293g，0.450mmol)、乙酸酐(3.6mL，38.2mmol)和碘化鎂(0.125g，0.450mmol)制備該標(biāo)題化合物。經(jīng)2％H3PO4/MeOH處理的硅膠純化，用10％&30％的EtOAc/石油醚分步梯度洗脫得到0.245g(79％)的該標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體，mp 155-167℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.32-1.38(m，2H)，1.49-1.53(m，5H)，1.58-1.63(m，3H)，1.78-1.80(m，1H)，2.30(s，3H)，2.45(s，3H)，3.00-3.28(m，1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.36-7.39(m，2H)，7.50(t，1H)，7.67(t，1H)，7.83(d，1H)，7.93(dd，1H)，8.19-8.22(m，2H)，13.6-13.8(br.s，1H)。質(zhì)譜(-ESI)，m/z 691/693 (M-H)。C34H29BrO7S2·0.3H2O分析計(jì)算值C，58.42；H，4.27；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，58.38；H，4.55；N，0.10。
實(shí)施例72-丁酰氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯甲酸根據(jù)實(shí)施例5中的方法，用4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸(0.325g，0.531mmol)、丁酸酐(4.23mL)和碘化鎂(0.148g，0.531mmol)制備該標(biāo)題化合物。經(jīng)2％H3PO4/MeOH處理的Biotage KP-Sil純化，用20％的EtOAc/石油醚洗脫得到0.164g(45％)的該標(biāo)題化合物，為白色固體，mp110-115℃。1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t，3H)，1.58(s，3H)，1.66(六重峰，2H)，2.15(s，6H)，2.45(s，3H)，2.60(t，2H)，7.19(s，2H)，7.46-7.53(m，2H)，7.67(t，1H)，7.92(d，1H)，8.05(dd，1H)，8.23(t，2H)，13.80-13.95(br.s，1H)。質(zhì)譜(-ESI)，m/z 679/681(M-H)。C33H29BrO7S2分析計(jì)算值C，58.15；H，4.29；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，57.83；H，4.61；N，0.04。
實(shí)施例82-苯甲酰氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸根據(jù)實(shí)施例5中的方法，用4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸(0.300g，0.491mmol)、苯甲酸酐(3.33g)和碘化鎂(0.137g，0.491mmol)制備該標(biāo)題化合物。經(jīng)2％H3PO4/MeOH處理的硅膠純化，用10％&15％的EtOAc/石油醚逐步梯度洗脫得到0.144g(41％)的該標(biāo)題化合物，為白色固體，mp 172-185℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.53(s，3H)，2.15(s，6H)，2.32(s，3H)，7.18(s，2H)，7.45-7.47(m，2H)，7.59-7.66(m，3H)，7.77(t，1H)，8.05(d，1H)，8.10-8.13(m，3H)，8.19(d，1H)，8.28(d，1H)，13.8(br.s，1H)。質(zhì)譜(-ESI)，m/z 713/715(M-H)。C36H27BrO7S2·0.75H2O分析計(jì)算值C，59.30；H，3.94；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，59.27；H，3.83；N，0.08。
實(shí)施例92-丙酰氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸根據(jù)實(shí)施例5中的方法，用4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸(0.300g，0.491mmol)、丙酸酐(1.80mL)和碘化鎂(0.137g，0.491mmol)制備該標(biāo)題化合物。經(jīng)2％H3PO4/MeOH處理的硅膠純化，用20％的EtOAc/石油醚洗脫得到0.228g(70％)的該標(biāo)題化合物，為白色固體，mp 182-185℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.14(t，3H)，1.58(s，3H)，2.15(s，6H)，2.45(s，3H)，2.63(q，2H)，7.20(s，2H)，7.48(m，2H)，7.67(t，1H)，7.93(d，1H)，8.05(dd，1H)，8.20-8.25(m，2H)，13.8(br.s，1H)。質(zhì)譜(+APCI)，m/z667/669(M+H)。C32H27BrO7S2·0.6H2O分析計(jì)算值C，56.65；H，4.19；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，56.67；H，4.29；N，0.12。
實(shí)施例105-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-環(huán)戊基-苯氧基磺?；鵠-4-甲氧基-噻吩-3-甲酸步驟15-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-環(huán)戊基-苯氧基磺?；鵠-4-甲氧基-噻吩-3-甲酸甲酯室溫下，向攪拌的4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-環(huán)戊基-苯酚(0.308g，0.683mmol)的N，N-DMF(3.41mL)溶液中一次加入60％NaH/礦物油(27.3mg，0.683mmol)。0.5小時(shí)后，向該反應(yīng)物中加入市售的3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)噻吩-2-磺酰氯(0.204g，0.751mmol)的N，N-DMF(1.37mL)溶液。1小時(shí)后，用1N HCl(50mL)猝滅該反應(yīng)，將同法實(shí)驗(yàn)得到的產(chǎn)物合并，用25％CH2Cl2/EtOAc提取。將合并的有機(jī)提取液用鹽水(3x)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮。經(jīng)Biotage KP-Sil純化，用15％EtOAc/石油醚洗脫得到0.593g(64％)的該標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ1.20-1.41(m，2H)，1.43-1.83(m，9H)，2.44(s，3H)，3.24(五重峰，1H)，3.85(s，3H)，3.99(s，3H)，7.24-7.38(m，4H)，7.50(t，1H)，7.66(t，1H)，8.21(d，1H)，8.81(s，1H)。步驟25-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-環(huán)戊基-苯氧基磺?；鵠-4-甲氧基-噻吩-3-甲酸室溫下，向攪拌的5-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-環(huán)戊基-苯氧基磺?；鵠-4-甲氧基-噻吩-3-甲酸甲酯(0.722g，1.05mmol)的THF∶MeOH(3∶2，10mL)溶液中加入1N KOH(5.26mL)。1.5小時(shí)后，用1N HCl(40mL)猝滅該反應(yīng)，用EtOAc提取。將合并的有機(jī)提取液干燥(MgSO4)，濃縮。經(jīng)2％H3PO4/MeOH處理的Biotage KP-Sil純化，用25％的EtOAc/己烷洗脫得到0.596g(85％)的該標(biāo)題化合物，為白色固體，mp＞225℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.34-1.39(m，2H)，1.49-1.54(m，5H)，1.62-1.73(m，3H)，1.79-1.83(m，1H)，2.43(s，3H)，3.23(五重峰，1H)，3.97(s，3H)，7.24(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.34-7.36(m，2H)，7.49(t，1H)，7.64(t，1H)，8.19(d，1H)，8.72(s，1H)，13.34(br.s，1H)。IR(KBr)3400，2950，1690，1375和860cm-1。質(zhì)譜(-ESI)，m/z669/671(M-H)。C31H27BrO6S3分析計(jì)算值C，55.44；H，4.05；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，55.25；H，4.11；N，0.01。
實(shí)施例115-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-環(huán)戊基-苯氧基磺?；鵠-4-羥基-噻吩-3-甲酸在-78℃下，向攪拌的5-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-環(huán)戊基-苯氧基磺?；鵠-4-甲氧基-噻吩-3-甲酸(0.286g，0.426mmol)的CH2Cl2(2.86mL)混懸液中加入1M BBr3/CH2Cl2(1.32mL，1.32mmol)。加完后，用冰水浴取代干冰/丙酮浴，將該反應(yīng)物攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)用碎冰猝滅，用水(40mL)稀釋，用EtOAc提取。將合并的有機(jī)提取液與相同實(shí)驗(yàn)得到的產(chǎn)物合并，濃縮。經(jīng)2％H3PO4/MeOH處理的Biotage KP-Sil純化，用35％的EtOAc/己烷洗脫得到0.273g(95％)的該標(biāo)題化合物，為淺黃色固體，mp＞230℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.31-1.40(m，2H)，1.47(s，3H)，1.50-1.67(m，5H)，1.80-1.83(m，1H)，2.42(s，3H)，3.32(五重峰，1H)，7.22(dd，1H)，7.31-7.37(m，3H)，7.48(t，1H)，7.64(t，1H)，8.19(d，1H)，8.64(s，1H).IR(KBr)3400，2950，1650，1375和1150cm-1。質(zhì)譜(-ACPD，m/z 665(M-H)。C30H25BrO6S3·0.5H2O分析計(jì)算值C，54.05；H，3.93；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，54.09；H，3.98；N，0.05。
實(shí)施例124-[2-環(huán)戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基磺酰基]-2-羥基-苯甲酸根據(jù)實(shí)施例1步驟9的方法，用4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-環(huán)戊基-苯酚(0.933g，2.07mmol)和4-氯磺?；?2-羥基苯甲酸(1.47g，6.20mmol)制備該標(biāo)題化合物。經(jīng)2％H3PO4/MeOH處理的硅膠純化，用0&10％的EtOAc/己烷分步梯度洗脫得到0.66g(56％)的該標(biāo)題化合物，為淺黃色固體，mp 230-237℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.35(m，2H)，1.45-1.52(m，5H)，1.58-1.63(m，3H)，1.74-1.82(m，1H)，2.40(s，3H)，3.05(q，1H)，7.21-7.29(m，4H)，7.35-7.47(m，4H)，7.97(d，1H)，8.03(d，1H)，8.49(s，1H)。IR(KBr)2950，1675，1390，1190和850cm-1。質(zhì)譜(-ESI)，m/z 571(M-H)。C32H28O6S2·0.2H2O分析計(jì)算值C，66.69；H，4.97；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，66.69；H，5.01；N，0.03。
實(shí)施例134-[2-環(huán)戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸步驟12-芐基-4，5-二甲基呋喃在-78℃下，向攪拌的市售2，3-二甲基呋喃(50g，0.520mol)的THF(2.6L)溶液中滴加1.6M正丁基鋰/己烷(325mL，0.520mol)。加完后，移去干冰/丙酮浴，將該反應(yīng)物攪拌1小時(shí)。在-78℃下，向該反應(yīng)液中滴加入市售的芐基溴(62mL，0.520mol)。加完后，在-78℃下將該反應(yīng)物攪拌6小時(shí)。移去干冰/丙酮浴，再將該反應(yīng)物攪拌7日。真空濃縮該反應(yīng)液，經(jīng)硅膠純化，用己烷洗脫得到75.70g(78％)的該標(biāo)題化合物，為澄清油狀物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.83(s，3H)，2.08(s，3H)，3.83(s，2H)，5.83(s，1H)，7.16-7.30(m，5H)。質(zhì)譜(EI)，m/z186(M+)。步驟2(2-芐基-4，5-二甲基-呋喃-3-基)-(3-環(huán)戊基-4-甲氧基-苯基)-甲酮根據(jù)實(shí)施例1步驟4的方法，用3-環(huán)戊基-4-甲氧基-苯甲酸(10.00g，45.4mmol，RN-59216-82-9)、草酰氯(4.4mL，50.4mmol)、N，N-DMF(5滴)、氯化錫(IV)(5.8mL，49.7mmol)和2-芐基-4，5-二甲基呋喃(10.1g，54.3mmol)的CH2Cl2液制備該標(biāo)題化合物。濃縮最后的有機(jī)提取物得到18.8g的該標(biāo)題化合物，合成純。1H NMR符合。步驟34-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2-環(huán)戊基-苯酚根據(jù)實(shí)施例1步驟5的方法，用(2-芐基-4，5-二甲基呋喃-3-基)-(3-環(huán)戊基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(18.8g，48.4mmol)和三溴化硼(34.8mL，0.367mol)的CH2Cl2液制備該標(biāo)題化合物。經(jīng)硅膠純化，用2、5、10和20％EtOAc/己烷分步梯度洗脫得到1.55g(10％)的該標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.56-1.69(m，9H)，1.96-1.97(m，5H)，2.37(s，3H)，3.33(q，1H，被H2O遮蓋)，6.91-7.00(m，2H)，7.06(d，1H)，7.30(t，1H)，7.41(t，1H)，7.56(d，1H)，7.91(s，1H)，7.98(d，1H)，9.48(s，1H)。步驟44-[2-環(huán)戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸根據(jù)實(shí)施例1步驟9的方法，用4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2-環(huán)戊基-苯酚(0.663g，1.86mmol)和4-氯磺?；?2-羥基苯甲酸(1.10g，4.66mmol)制備該標(biāo)題化合物。經(jīng)2％H3PO4/MeOH處理的硅膠純化，用20％EtOAc/己烷洗脫，然后重結(jié)晶(乙醚/石油醚)得到0.66g該標(biāo)題化合物，為淺黃色固體，mp 258-266℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.06-1.39(m，2H)，1.42-1.55(m，5H)，1.59-1.62(m，3H)，1.75-1.82(m，1H)，2.37(s，3H)，3.04(五重峰，1H)，7.23-7.44(m，8H)，7.97-8.03(m，3H)。IR(KBr)3400，2950，1675，1390和1190cm-1。質(zhì)譜(-ESI)，m/z 555(M-H)。C32H28O7S·0.7H2O分析計(jì)算值C，67.52；H，5.21；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，67.48；H，4.94；N，0.07。
實(shí)施例144-[2-溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-6-乙基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸步驟14-(2-氯苯甲?；?-2-乙基苯甲醚室溫下，向攪拌的含有氯化鋁(20g，0.150mol)、2-氯苯甲酰氯(19mL，0.150mol)的CH2Cl2(100mL)溶液中滴加入2-乙基苯甲醚(20.4g，0.150mol)。4小時(shí)后，將該反應(yīng)物用CH2Cl2(400mL)稀釋，用KH2PO4水溶液(2×200mL)、鹽水(1×200mL)洗滌，通過(guò)Celite過(guò)濾，濃縮得到38.82g(94％)的該標(biāo)題化合物。1H NMR符合。步聚24-(2-氯苯甲?；?-2-乙基苯酚-78℃下，向攪拌的4-(2-氯苯甲?；?-2-乙基苯甲醚(18g，65.5mmol)的CH2Cl2(295mL)溶液中加入三溴化硼(12.4mL，0.131mol)。加完后，將該反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，攪?8小時(shí)。將該反應(yīng)液慢慢倒入碎冰(200g)中，用CH2Cl2提取。將有機(jī)提取液用飽和KH2PO4水溶液(1x)洗滌，再用2.5N NaOH提取。將該水溶性提取液用CH2Cl2(1x)洗滌，用2N HCl酸化，再用CH2Cl2提取，干燥(Na2SO4)，濃縮得到14.48g(85％)的該標(biāo)題化合物。1H NMR符合。質(zhì)譜(+ESI)，m/z 261(M+H)。C15H13ClO2·0.2H2O分析計(jì)算值C，68.16；H，5.11；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，68.18；H，5.15；N，0.00。步驟32-溴-4-(2-氯苯甲?；?-6-乙基苯酚室溫下，向攪拌的含有4-(2-氯苯甲?；?-2-乙基苯酚(13.62g，52.24mmol)和吡啶(0.25mL，3.23mmol)的CH2Cl2(870mL)溶液中滴加入溴(3.3mL，62.29mmol)。48小時(shí)后，將該反應(yīng)物用10％Na2SO4水溶液(1×180mL)、H2O(2×350mL)、鹽水(1×300mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮得到16.50g(93％)的該標(biāo)題化合物。1H NMR符合。步驟42-溴-4-(2-氯苯甲?；?-6-乙基苯甲醚室溫下，向攪拌的含有2-溴-4-(2-氯苯甲?；?-6-乙基苯酚(14.56g，42.82mmol)和K2CO3(8.90g，64.5mmol)的N，N-DMF(11.6mL)混合液中加入碘甲烷(3.98mL，64.4mmol)。48小時(shí)后，將該反應(yīng)用H2O(300mL)猝滅，用己烷提取。將該有機(jī)提取液用H2O(2×100mL)、鹽水(1×100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮。經(jīng)Biotage KP-Sil純化，用0、2.5&5％EtOAc/己烷分步梯度洗脫得到10.0g(66％)的該標(biāo)題化合物。1H NMR符合。質(zhì)譜(EI)，m/z 352(M+)。C16H14BrClO2·0.2H2O分析計(jì)算值C，53.79；H，4.06；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，53.89；H，3.91；N，0.08。步驟53-溴-5-乙基-4-甲氧基苯甲酸室溫下，向攪拌的含有2-溴-4-(2-氯苯甲?；?-6-乙基苯甲醚(10.0g，28.2mmol)和叔丁醇鉀(31.7g，0.283mol)的乙二醇二甲醚(157mL)混合液中加入H2O(1.52mL)。6小時(shí)后，過(guò)濾收集該反應(yīng)固體，用乙醚(2x)洗滌。將該粗產(chǎn)物溶于H2O(200mL)中，用2N HCl酸化(pH＜2)，攪拌7小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀，用H2O(2x)洗滌，干燥得到5.37g(73％)的該標(biāo)題化合物。1H NMR符合，質(zhì)譜(EI)，m/z 258(M+)。步驟6(2-芐基-4，5-二甲基-呋喃-3-基)-(3-溴-5-乙基-4-甲氧基-苯基)-甲酮根據(jù)實(shí)施例1步驟4的方法，用3-溴-5-乙基-4-甲氧基苯甲酸(4.95g，19.1mmol)、草酰氯(1.8mL，20.7mmol)、N，N-DMF(2滴)、氯化錫(IV)(2.50mL，21.4mmol)和2-芐基-2，3-二甲基呋喃(4.30g，23.1mmol)制備該標(biāo)題化合物得到7.85g(96％)的該標(biāo)題化合物。1HNMR符合。步驟72-溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-6-乙基-苯酚根據(jù)實(shí)施例1步驟5的方法，用(2-芐基-4，5-二甲基呋喃-3-基)-(3-溴-5-乙基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(7.85g，18.4mmol)和三溴化硼(13.2mL，0.139mol)制備該標(biāo)題化合物。經(jīng)硅膠純化，用2％EtOAc/己烷洗脫，接著用己烷研磨得到0.85g(12％)的該標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(t，3H)，1.59(s，3H)，2.37(s，3H)，2.64-2.77(m，2H)，7.09(d，1H)，7.31-7.35(m，2H)，7.42(d oft，1H)，7.52(d，1H)，7.95(s，1H)，7.99(d，1H)，9.17(s，1H)。質(zhì)譜(EI)m/z 394(M+)。C22H19Br1O2分析計(jì)算值C，66.85；H，4.84；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，67.07；H，4.85；N，0.05。步驟84-[2-溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-6-乙基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸根據(jù)實(shí)施例1步驟9的方法，用2-溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-6-乙基-苯酚(0.458g，1.16mmol)和4-氯磺?；?2-羥基苯甲酸(0.994g，4.19mmol)制備該標(biāo)題化合物。經(jīng)2％H3PO4/MeOH處理的硅膠純化，用0&10％的EtOAc/己烷分步梯度洗脫得到0.165g的該標(biāo)題化合物，為白色固體，mp 238-243℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.13(t，3H)，1.56(s，3H)，2.39(s，3H)，2.65-2.70(m，2H)，7.37-7.60(m，7H)，8.01-8.08(m，3H)。質(zhì)譜(-ESI)m/z 593(M-H)。C29H23BrO7S分析計(jì)算值C，58.50；H，3.89；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，58.91；H，4.02；N，0.05。
實(shí)施例154-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸步驟14-溴-2，6-二乙基苯重氮四氟硼酸鹽0℃下，向攪拌的市售4-溴-2，6-二乙基苯胺(10.0g，43.9mmol)的無(wú)水乙醇(219mL)溶液中加入48％氟硼酸水溶液(17.2mL)，接著加入亞硝酸叔丁基酯(5.7mL，48.0mmol)。0.5小時(shí)后，將該反應(yīng)物倒入冰冷的乙醚(877mL)中。將得到的沉淀用冷乙醚洗滌，干燥得到9.39g(66％)的該標(biāo)題化合物。1H NMR符合。步驟24-溴-2，6-二乙基苯甲醚將攪拌的含有4-溴-2，6-二乙基苯重氮四氟硼酸鹽(17.25g，52.77mmol)和新研磨的無(wú)水氯化鋅(7.2g，52.9mmol)的甲醇(1.06L)溶液回流6小時(shí)。將該反應(yīng)物冷卻至室溫，用H2O(1.2L)猝滅，用固體氯化鈉飽和，用己烷提取。將合并的有機(jī)提取液用飽和NaHCO3水溶液(1×100mL)、H2O(1×100mL)和鹽水(1×100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮得到12.0g(94％)的該標(biāo)題化合物。1H NMR符合。質(zhì)譜(EI)m/z 242(M+)。步驟33，5-二乙基-4-甲氧基苯甲酸-78℃下，向攪拌的4-溴-2，6-二乙基苯甲醚(12.0g，49.4mmol)的THF(329mL)溶液中滴加入正丁基鋰(27.2mL，43.5mmol)。3小時(shí)后，將該反應(yīng)液倒入碎干冰中，然后溫?zé)嶂潦覝?。將該反?yīng)混合液用EtOAc稀釋，濃縮，混懸于水中，酸化(pH 1)，過(guò)濾，將收集的固體用水洗滌。將該粗產(chǎn)物在己烷(15mL)中制成淤漿，過(guò)濾收集，干燥得到6.76g(66％)的該標(biāo)題化合物。1H NMR符合。IR(KBr)符合。質(zhì)譜(EI)m/z 208(M+)。C12H16O3分析計(jì)算值C，69.21；H，7.74；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，69.28；H，7.49；N，0.07。步驟4(2-芐基-4，5-二甲基-呋喃-3-基)-(3，5-二乙基-4-甲氧基-苯基)-甲酮根據(jù)實(shí)施例1步驟4的方法，用3，5-二乙基-4-甲氧基苯甲酸(10.66g，51.3mmol)、草酰氯(4.90mL，56.3mmol)、N，N-DMF(2滴)、氯化錫(IV)(6.60mL，56.3mmol)和2-芐基-4，5-二甲基呋喃(11.4g，61.3mmol)制備該標(biāo)題化合物得到22.0g該標(biāo)題化合物。1H NMRδ1.13(t，6H)，1.83(s，3H)，2.19(s，3H)，2.61(q，4H)，3.74(s，3H)，3.82(s，2H)，7.05(d，2H)，7.23-7.27(m，3H)，7.42(s，2H)。質(zhì)譜(EI)m/z 376(M+)。步驟54-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2，6-二乙基-苯酚根據(jù)實(shí)施例1步驟5的方法，用(2-芐基-4，5-二甲基呋喃-3-基)-(3，5-二乙基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(22.0g，58.4mmol)和三溴化硼(36.8mL，0.389mol)制備該標(biāo)題化合物。經(jīng)Biotage KP-Sil純化，用0、2&5％EtOAc/己烷分步梯度洗脫，接著用己烷研磨得到1.34g(8％)的該標(biāo)題化合物，為灰白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(t，6H)，1.59(s，3H)，2.37(s，3H)，2.59-2.72(m，4H)，6.89(s，2H)，7.29(d oft，1H)，7.39(d oft，1H)，7.56(d，1H)，7.90(s，1H)，7.96(d，1H)，8.29(s，1H)。IR(KBr)3540，2960，1475，1180和1140cm-1。質(zhì)譜(EI)m/z 344(M+)。C24H24O2·0.3H2O分析計(jì)算值C，82.39；H，7.09；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，82.53；H，7.11；N，0.05。步驟64-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸室溫下，向攪拌的含有4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2，6-二乙基-苯酚(0.317g，0.919mmol)和0.01M硼砂水溶液(6mL)的THF(9mL)的混懸液中加入2.5N NaOH(0.397mL)。向該反應(yīng)液中滴加4-氯磺?；?2-羥基苯甲酸(0.653g，2.76mmol)的THF(12mL)溶液，期間同時(shí)加入2.5N NaOH保持pH為10。48小時(shí)后，再滴加入4-氯磺?；?2-羥基苯甲酸(0.440g，1.86mmol)的THF(12mL)溶液，期間同時(shí)加入2.5N NaOH保持pH為10，將該反應(yīng)物再攪拌48小時(shí)。將該反應(yīng)用1N HCl猝滅，用乙醚提取。將合并的乙醚提取液用鹽水(1x)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮。經(jīng)2％H3PO4/MeOH處理的硅膠純化，用2％EtOAc/己烷洗脫，接著重結(jié)晶(EtOAc/己烷)得到95mg(19％)的該標(biāo)題化合物，為灰白色固體，mp 222-227℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.09(t，6H)，1.55(s，3H)，2.40(s，3H)，2.55-2.60(m，4H)，7.21(s，2H)，7.37-7.39(m，1H)，7.43-7.49(m，3H)，7.53(d of d，1H)，7.99(s，1H)，8.01-8.04(m，1H)，8.08(d，1H)。質(zhì)譜(-ESI)m/z 543(M-H)。C31H28O7S·0.5H2O分析計(jì)算值C，67.25；H，5.28；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，67.14；H，5.21；N，0.08。
實(shí)施例164-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸叔丁酯室溫下，向攪拌的4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸(1.033g，1.689mmol)的EtOAc(16.89mL)混懸液中加入2，2，2-三氯乙酰亞胺酸叔丁基酯(0.7690g，3.379mmol)的環(huán)己烷(3.379mL)溶液。24小時(shí)后，將該反應(yīng)物真空濃縮，混懸于CH2Cl2(10mL)中，通過(guò)1”硅膠墊過(guò)濾，用10％丙酮/己烷洗脫。濃縮濾液得到0.778g(69％)的該標(biāo)題化合物，為灰白色固體，mp 168-172℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.57(s，12H)，2.15(s，6H)，2.43(s，3H)，7.18(s，2H)，7.45-7.55(m，4H)，7.65(t，1H)，7.96(d，1H)，8.19(d，1H)，10.75(s，1H)。IR(KBr)3400，2900，1680，1380和1140cm-1。質(zhì)譜(-ESI)m/z 665/667(M-H)。C33H31BrO6S2分析計(jì)算值C，59.37；H，4.68；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，59.33；H，4.44；N，0.10。
實(shí)施例172-(4-甲氧基-苯甲酰基)氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸步驟12-(4-甲氧基-苯甲?；?氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯甲酸叔丁基酯室溫下，向攪拌的含有4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羥基-苯甲酸叔丁基酯(0.402g，0.602mmol)和吡啶(0.292mL，3.61mmol)的CH2Cl2(6.02mL)溶液中加入對(duì)甲氧基苯甲酰氯(0.208g，1.20mmol)的CH2Cl2(1.20mL)溶液。18小時(shí)后，將該反應(yīng)用水(30mL)猝滅，用乙醚提取。將合并的乙醚提取液用飽和的NaHCO3水溶液(3x)、飽和的CuSO4水溶液(3x)和鹽水(3x)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮。該粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage KP-Sil純化，用15％丙酮/己烷洗脫得到0.354g(73％)的該標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.33(s，9H)，1.54(s，3H)，2.16(s，6H)，2.34(s，3H)，3.90(s，3H)，7.13-7.19(m，4H)，7.46-7.48(m，2H)，7.60-7.70(m，1H)，8.08-8.13(m，4H)，8.20(d，2H)。步驟22-(4-甲氧基-苯甲?；?氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯甲酸室溫下，向攪拌的2-(4-甲氧基-苯甲?；?氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯甲酸叔丁基酯(0.348g，0.434mmol)的CH2Cl2(3.48mL)溶液中加入三氟乙酸(3.48mL)。1.5小時(shí)后，將該反應(yīng)用水(50mL)猝滅，用EtOAc提取。將合并的有機(jī)提取液干燥(MgSO4)，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)2％H3PO4/MeOH處理的Biotage KP-Sil純化，用15％&25％EtOAc/己烷分步梯度洗脫得到0.296g(91％)的該標(biāo)題化合物，為灰白色固體，mp 174-177℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.53(s，3H)，2.14(s，6H)，2.32(s，3H)，3.87(s，3H)，7.12(d，2H)，7.18(s，2H)，7.44-7.49(m，2H)，7.62-7.66(m，1H)，7.98(d，1H)，8.05-8.11(m，3H)，8.19(d，1H)，8.26(d，1H)，13.5-14.0(br s，1H)。IR(KBr)3400，2900，1740，1360和1180cm-1。質(zhì)譜(-ESI)m/z743/745(M-H)。C37H29BrO8S2·0.5H2O分析計(jì)算值C，58.89；H，4.01；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，58.85；H，3.89；N，0.03。
實(shí)施例185-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺酰基]-4-甲氧基-噻吩-3-甲酸步驟1(2-芐基-4，5-二甲基噻吩-3-基)-(3，5-二乙基-4-甲氧基-苯基)-甲酮根據(jù)實(shí)施例1步驟4的方法，用3，5-二乙基-4-甲氧基苯甲酸(9.45g，45.5mmol)、草酰氯(4.35mL，50.0mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2滴)、氯化錫(IV)(5.85mL，50.0mmol)和2-芐基-4，5-二甲基噻吩(11.0g，54.6mmol)制備該標(biāo)題化合物得到17.67g(99％)的該標(biāo)題化合物。1HNMRδ1.13(t，6H)，1.83(s，3H)，2.27(s，3H)，2.64(q，4H)，3.73(s，3H)，3.85(s，2H)，7.04(d，2H)，7.12-7.24(m，3H)，7.43(s，2H)。步驟24-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯酚根據(jù)實(shí)施例1步驟5的方法，用(2-芐基-4，5-二甲基噻吩-3-基)-(3，5-二乙基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(17.67g，45.0mmol)和三溴化硼(12.8mL，0.135mol)制備該標(biāo)題化合物得到16.63g的該標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ1.15(t，6H)，1.61(s，3H)，2.40(s，3H)，2.59-2.73(m，4H)，6.86(s，2H)，7.32(ddd，1H)，7.42(ddd，1H)，7.47(d，1H)，7.93(d，1H)，8.31(s，1H)，8.41(s，1H)。質(zhì)譜(+ESI)m/z 360(M+)。步驟35-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺酰基]-4-甲氧基-噻吩-3-甲酸甲酯根據(jù)實(shí)施例10步驟1的方法，用4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯酚(0.604g，1.67mmol)、60％氫化鈉/礦物油(0.0669g，1.67mmol)和3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)噻吩-2-磺酰氯(0.499g，1.84mmol)制備該標(biāo)題化合物得到0.629g(63％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.10(t，6H)，1.59(s，3H)，2.42(s，3H)，2.57-2.68(m，4H)，3.86(s，3H)，4.02(s，3H)，7.20(s，2H)，7.38-7.50(m，3H)，7.98(d，1H)，8.50(s，1H)，8.81(s，1H)。步驟45-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺?；鵠-4-甲氧基-噻吩-3-甲酸根據(jù)實(shí)施例10步驟2的方法，用5-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺?；鵠-4-甲氧基-噻吩-3-甲酸甲酯(0.608g，1.02mmol)和1N KOH(5.11mL)制備該標(biāo)題化合物。經(jīng)2％H3PO4/MeOH處理的Biotage KP-Sil純化，用25％、40％&60％EtOAc/己烷分步梯度洗脫得到0.390g(66％)的該標(biāo)題化合物，為白色固體，mp＞230℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.09(t，6H)，1.58(s，3H)，2.41(s，3H)，2.57-2.69(m，4H)，4.01(s，3H)，7.18(s，2H)，7.35-7.41(m，2H)，7.44-7.48(m，1H)，7.96(d，1H)，8.49(s，1H)，8.74(s，1H)，13.39(s，1H)。IR(KBr)2950，1700，1540，1360和860cm-1。質(zhì)譜(-ESI)m/z 579(M-H)。C30H28O6S3分析計(jì)算值C，62.05；H，4.86；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，62.15；H，5.09；N，0.06。
實(shí)施例195-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸2-環(huán)戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯基酯。
按照實(shí)施例10步驟1的方法，用4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-環(huán)戊基-苯酚(0.300g，0.805mmol)、60％NaH/礦物油(0.032g，0.805mmol)和市售的5-(吡啶-2-基)噻吩-2-磺酰氯(0.243g，0.935mmol)制備該標(biāo)題化合物。經(jīng)Biotage KP-Sil純化，用5&10％EtOAc/石油醚分步梯度洗脫得到0.10g(21％)的該標(biāo)題化合物，為白色固體，mp 141-142℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.29-1.38(m，2H)，1.46-1.68(m，8H)，1.82-1.85(m，1H)，2.35(s，3H)，3.16(五重峰，1H)，7.25-7.34(m，4H)，7.39(d，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.92-7.97(m，3H)，8.02(d，1H)，8.13(d，1H)，8.48(s，1H)，8.62(d，1H)。質(zhì)譜(+ESI)m/z 596(M+H)。C34H29NO3S3·0.4H2O分析計(jì)算值C，67.72；H，4.98；N，2.32。實(shí)測(cè)值C，67.79；H，4.93；N，2.35。
實(shí)施例204-苯甲酰氧基-5-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺?；鵠-噻吩-3-甲酸步驟15-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺酰基]-4-羥基-噻吩-3-甲酸-78℃下，向攪拌的5-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺?；鵠-4-甲氧基-噻吩-3-甲酸(0.374g，0.644mmol)的CH2Cl2(3.74mL)溶液中加入1M三溴化硼/CH2Cl2(2.00mL)。加完后，用冰水浴代替干冰/丙酮浴，將該反應(yīng)物攪拌1.5小時(shí)。小心加入碎冰中猝滅該反應(yīng)，用水稀釋，用EtOAc提取。將合并的有機(jī)提取液干燥(MgSO4)，濃縮。該粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage KP-Sil純化，用40％EtOAc/己烷洗脫得到0.300g(82％)的該標(biāo)題化合物，為灰白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ1.09(t，6H)，1.59(s，3H)，2.41(s，3H)，2.62-2.73(m，4H)，7.16(s，2H)，7.38-7.47(m，3H)，7.98(d，1H)，8.49(s，1H)，8.68(s，1H)。步驟24-苯甲酰氧基-5-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺?；鵠-噻吩-3-甲酸按照實(shí)施例5的方法，用5-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺?；鵠-4-羥基-噻吩-3-甲酸(0.288g，0.508mmol)、苯甲酸酐(3.44g)和碘化鎂(0.141g，0.508mmol)制備該標(biāo)題化合物。經(jīng)用2％H3PO4/MeOH處理的Biotage KP-Sil純化，用25％EtOAc/己烷洗脫得到0.199g(58％)的該標(biāo)題化合物，為白色固體，mp135-145℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.07(t，6H)，1.54(s，3H)，2.41(s，3H)，2.58-2.70(m，4H)，7.22(s，2H)，7.35-7.37(m，2H)，7.44-7.48(m，1H)，7.64(t，2H)，7.80(t，1H)，7.98(d，1H)，8.12(d，2H)，8.50(s，1H)，8.93-8.94(m，1H)，13.4-13.7(br s，1H)。IR(KBr)3400，2950，1760，1700和1240cm-1。質(zhì)譜(-ESI)m/z 669(M-H)。C36H30O7S3分析計(jì)算值C，64.46；H，4.51；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，64.19；H，4.54；N，0.17。
實(shí)施例213-[2-環(huán)戊基-4(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基磺?；鵠-苯甲酸按照實(shí)施例1步驟9的方法，用4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-環(huán)戊基-苯酚(0.300g，0.805mmol)和市售的3-氯磺?；郊姿?0.600g，2.71mmol)制備該標(biāo)題化合物。經(jīng)用2％H3PO4/MeOH處理的Biotage KP-Sil純化，用20％EtOAc/己烷洗脫，接著用己烷研磨得到0.154g(20％)的該標(biāo)題化合物，為白色固體，mp 120-128℃。1HNMR(DMSO-d6)δ1.23-1.36(m，2H)，1.42-1.52(m，6H)，1.55-1.69(m，3H)，2.42(s，3H)，2.96(五重峰，1H)，7.23-7.29(m，3H)，7.33(d，1H)，7.39(ddd，1H)，7.47(ddd，1H)，7.90(t，1H)，7.97(d，1H)，8.23(dd，1H)，8.27-8.29(m，1H)，8.37-8.39(dt，1H)，8.50(s，1H)，13.6-13.9(br s，1H)。IR(KBr)3400，2950，1700，1380和1190cm-1。質(zhì)譜(-ESI)m/z 555(M-H)。C32H28O5S2·0.65H2O分析計(jì)算值C，67.62；H，5.20；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，67.60；H，4.90；N，0.09。
實(shí)施例225-(2-甲硫烷基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酸2-環(huán)戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯基酯按照實(shí)施例10步驟1的方法，用4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-環(huán)戊基-苯酚(0.300g，0.805mmol)、60％NaH/礦物油(0.032g，0.805mmol)和市售的5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]噻吩-2-磺酰氯(0.272g，0.886mmol)制備該標(biāo)題化合物。經(jīng)Biotage KP-Sil純化，用25％EtOAc/石油醚洗脫得到0.299g(58％)的該標(biāo)題化合物，為黃色固體，mp100-110℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.32-1.37(m，2H)，1.45-1.65(m，8H)，1.84-1.90(m，1H)，2.37(s，3H)，2.55(s，3H)，3.15(五重峰，1H)，7.25-7.38(m，5H)，7.44(ddd，1H)，7.90(d，1H)，7.96(d，1H)，8.08(d，1H)，8.27(d，1H)，8.48(s，1H)，8.77(d，1H)。質(zhì)譜(+APCI)m/z 643(M+H)。C34H30N2O3S4分析計(jì)算值C，63.52；H，4.70；N，4.36。實(shí)測(cè)值C，63.18；H，4.46；N，4.19。
實(shí)施例232-苯甲酰氧基-4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯甲酸步驟14-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸按照實(shí)施例1步驟9的方法，用4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯酚(2.052g，6.171mmol)和4-氯磺?；?2-羥基苯甲酸(5.840g，24.68mmol)制備該標(biāo)題化合物。經(jīng)用2％H3PO4/MeOH處理的Biotage KP-Sil純化，用15&25％EtOAc/己烷分步梯度洗脫得到2.05g(62％)的該標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.60(s，3H)，2.16(s，6H)，2.42(s，3H)，7.17(s，2H)，7.38-7.40(m，2H)，7.47-7.56(m，3H)，7.98(d，1H)，8.09(d，1H)，8.50(s，1H)。步驟24-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸叔丁基酯按照實(shí)施例16的方法，用4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸(0.100g，0.188mmol)和2，2，2-三氯乙酰亞胺酸叔丁基酯(0.0822g，0.375mmol)制備該標(biāo)題化合物得到86mg(78％)的該標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.58(s，9H)，1.60(s，3H)，2.17(s，6H)，2.42(s，3H)，7.17(s，2H)，7.38-7.40(m，2H)，7.46-4.47(m，1H)，7.54-7.57(m，2H)，7.98(d，2H)，8.50(s，1H)，11.05(s，1H)。步驟32-苯甲酰氧基-4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸叔丁基酯按照實(shí)施例17步驟1的方法，用4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸叔丁基酯(0.072g，0.131mmol)、吡啶(63.4μL，0.784mmol)和苯甲酰氯(30.5μL，0.262mmol)制備該標(biāo)題化合物得到定量產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.33(s，9H)，1.57(s，3H)，2.17(s，6H)，2.31(s，3H)，7.17(s，2H)，7.36-7.48(m，3H)，7.62-7.68(m，3H)，7.78-7.82(m，1H)，7.96(t，1H)，8.10-8.24(m，4H)，8.49(s，1H)。步驟42-苯甲酰氧基-4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯甲酸按照實(shí)施例17步驟2的方法，用2-苯甲酰氧基-4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯甲酸叔丁基酯制備該標(biāo)題化合物，得到0.138g標(biāo)題化合物，為白色固體，mp 183-185℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.55(s，3H)，2.16(s，6H)，2.30(s，3H)，7.15(s，2H)，7.34-7.40(m，2H)，7.45(ddd，1H)，7.63(t，2H)，7.76(ddd，1H)，7.96(d，1H)，8.05(d，1H)，8.10-8.14(m，3H)，8.28(d，1H)，8.48(s，1H)，13.7-13.9(br s，1H)。質(zhì)譜(+APCI)m/z 637(M+H)。C36H28O7S2·0.4H2O分析計(jì)算值C，67.15；H，4.51；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，67.23；H，4.40；N，0.10。
實(shí)施例242-(4-氯-苯甲?；?氧基-4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠苯甲酸步驟12-(4-氯-苯甲?；?氧基-4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]苯甲酸叔丁基酯按照實(shí)施例17步驟1的方法，用4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羥基-苯甲酸叔丁基酯(0.362g，0.615mmol)、吡啶(0.298mL，3.69mmol)和4-氯苯甲酰氯(0.156mL，1.23mmol)制備該標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(s，9H)，1.57(s，3H)，2.17(s，6H)，2.33(s，3H)，7.17(s，2H)，7.35-7.40(m，2H)，7.43-7.48(m，1H)，7.72(d，2H)，7.98(d，1H)，8.13-8.24(m，5H)，8.50(s，1H)。步驟22-(4-氯-苯甲?；?氧基-4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠苯甲酸按照實(shí)施例17步驟2的方法，用2-(4-氯-苯甲?；?氧基-4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠苯甲酸叔丁基酯制備該標(biāo)題化合物得到0.282g(68％，兩步收率)該標(biāo)題化合物，為黃色固體，mp 186-193℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.56(s，3H)，2.15(s，6H)，2.32(s，3H)，7.15(s，2H)，7.34-7.37(m，2H)，7.44(ddd，1H)，7.68(d，2H)，7.96(d，1H)，8.08-8.13(m，4H)，8.29(d，1H)，8.48(s，1H)，13.6-14.0(br s，1H)。IR(KBr)3400，2900，1740，1210和840cm-1。質(zhì)譜(+APCI)m/z 671(M+H)。C36H27ClO7S2·0.7H2O分析計(jì)算值C，63.23；H，4.19；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，63.26；H，3.89；N，0.09。
實(shí)施例25煙酸2-羧基-5-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯基酯步驟12-(吡啶-3-基羰基)氧基-4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯甲酸叔丁基酯在75℃下密閉管中，將攪拌的含有4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸叔丁基酯(0.508g，0.863mmol)、煙酸(0.108g，0.863mmol)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(0.272g，1.04mmol)和三乙胺(0.288mL，2.07mmol)的CH2Cl2(8.63mL)溶液在75℃下加熱3日。將該反應(yīng)物冷卻至室溫，濃縮。該粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage KP-Sil純化，用10&15％丙酮/己烷分步梯度洗脫得到0.446g(74％)的該標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(s，9H)，1.58(s，3H)，2.18(s，6H)，2.35(s，3H)，7.18(s，2H)，7.36-7.46(m，3H)，7.68-7.72(m，1H)，7.98(d，1H)，8.15(dd，1H)，8.22-8.26(m，2H)，8.50-8.53(m，2H)，8.95(dd，1H)，9.30(d，1H)。步驟2煙酸2-羧基-5-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯基酯按照實(shí)施例17步驟2的方法，用2-(吡啶-3-基羰基)氧基-4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯甲酸叔丁基酯(0.436g，0.628mmol)制備該標(biāo)題化合物。經(jīng)Biotage KP-Sil純化，用900∶66∶34、850∶100∶50&800∶133∶67(EtOAc∶EtOH∶H2O)分步梯度洗脫得到59mg(15％)該標(biāo)題化合物，為黃色固體，mp161-171℃。1HNMR(DMSO-d6)δ1.57(s，3H)，2.16(s，6H)，2.33(s，3H)，7.16(s，2H)，7.35-7.37(m，2H)，7.44(ddd，1H)，7.67(dd，1H)，7.96(d，1H)，8.12-8.17(m，2H)，8.30(d，1H)，8.46-8.48(m，2H)，8.92(s，1H)，9.26(s，1H)，13.7-14.1(br s，1H)。質(zhì)譜(-APCI)m/z 636(M-H)。C35H27NO7S2·1.3H2O分析計(jì)算值C，63.58；H，4.51；N，2.12。實(shí)測(cè)值C，63.59；H，4.33；N，1.89。
實(shí)施例26煙酸2-羧基-5-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯基酯步驟12-(吡啶-3-基羰基)氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸叔丁基酯根據(jù)實(shí)施例25步驟1的方法，用4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸叔丁基酯(0.500g，0.749mmol)、煙酸(0.092g，0.749mmol)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(0.230g，0.899mmol)和三乙胺(0.251mL，1.80mmol)制備該標(biāo)題化合物。經(jīng)Biotage KP-Sil純化，用20％EtOAc/己烷洗脫得到0.460g(80％)的該標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.34(s，9H)，1.55(s，3H)，2.16(s，6H)，2.36(s，3H)，7.19(s，2H)，7.45-7.46(m，2H)，7.61-7.71(m，2H)，8.12-8.25(m，4H)，8.50(ddd，1H)，8.94(d，1H)，9.29(s，1H)。步驟2煙酸2-羧基-5-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯基酯按照實(shí)施例17步驟2的方法，用2-(吡啶-3-基羰基)氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸叔丁基酯(0.391g，0.506mmol)制備該標(biāo)題化合物。經(jīng)與乙醚研磨純化得到0.215g(48％)該標(biāo)題化合物，為黃色固體，mp 235-238℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.55(s，3H)，2.16(s，6H)，2.35(s，3H)，7.19(s，2H)，7.45-7.47(m，2H)，7.61-7.68(m，2H)，8.11(m，3H)，8.30(d，1H)，8.45(ddd，1H)，8.91(dd，1H)，9.24(d，1H)，13.9(br s，1H)。質(zhì)譜(+APCI)m/z 714(M+H)。C35H26BrNO7S2分析計(jì)算值C，58.66；H，3.66；N，1.95。實(shí)測(cè)值C，58.50；H，3.80；N，1.77。
實(shí)施例274-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-2-苯乙酰氧基-苯甲酸步驟14-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-2-苯乙酰氧基-苯甲酸叔丁基酯按照實(shí)施例17步驟1的方法，用4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸叔丁基酯(0.500g，0.691mmol)、吡啶(0.335mL，4.15mmol)和苯乙酰氯(0.183mL，1.38mmol)制備該標(biāo)題化合物。經(jīng)Biotage KP-Sil純化，用3％EtOAc/石油醚洗脫得到0.272g(51％)的該標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.51(s，9H)，1.56(s，3H)，2.14(s，6H)，2.43(s，3H)，4.04(s，2H)，7.18(s，2H)，7.27-7.37(m，5H)，7.46-7.49(m，2H)，7.66(ddd，1H)，8.01-8.07(m，2H)，8.13-8.21(m，2H)。步驟24-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-2-苯乙酰氧基-苯甲酸按照實(shí)施例17步驟2的方法，用4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯氧基磺酰基]-2-苯乙酰氧基-苯甲酸叔丁基酯(0.272g，0.352mmol)制備該標(biāo)題化合物。經(jīng)2％H3PO4/MeOH處理的硅膠純化，用20％丙酮/己烷洗脫得到0.207g(81％)的該標(biāo)題化合物，為黃色固體，mp 235-238℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.56(s，3H)，2.13(s，6H)，2.43(s，3H)，4.00(s，2H)，7.17(s，2H)，7.25-7.34(m，5H)，7.44-7.51(m，2H)，7.65(ddd，1H)，7.96(d，1H)，8.04(dd，1H)，8.19(d，1H)，8.23(d，1H)，13.8-14.1(br s，1H)。質(zhì)譜(-ESI)m/z 727(M-H)。C37H29BrNO7S2分析計(jì)算值C，60.91；H，4.01；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，60.61；H，4.19；N，-0.36。
實(shí)施例282-(4-氰基-苯甲?；?氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯甲酸步驟12-(4-氰基-苯甲?；?氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯甲酸叔丁基酯按照實(shí)施例17步驟1的方法，用4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羥基-苯甲酸叔丁基酯(0.400g，0.599mmol)、吡啶(0.291mL，3.59mmol)和4-氰基苯甲酰氯(0.199g，1.20mmol)制備該標(biāo)題化合物。經(jīng)Biotage KP-Sil純化，用7&15％EtOAc/石油醚分步梯度洗脫得到0.324g(68％)的該標(biāo)題化合物，為黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ1.34(s，9H)，1.54(s，3H)，2.16(s，6H)，2.36(s，3H)，7.19(s，2H)，7.45-7.46(m，2H)，7.62-7.66(m，1H)，8.11-8.25(m，6H)，8.30(d，2H)。步驟22-(4-氰基-苯甲?；?氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸按照實(shí)施例17步驟2的方法，用2-(4-氰基-苯甲?；?氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯甲酸叔丁基酯(0.440g，0.551mmol)制備該標(biāo)題化合物。經(jīng)2％H3PO4/MeOH處理的硅膠純化，用25％EtOAc/己烷洗脫得到0.188g(46％)的該標(biāo)題化合物，為黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ1.54(s，3H)，2.16(s，6H)，2.36(s，3H)，7.19(s，2H)，7.45-7.46(m，2H)，7.62-7.66(m，1H)，8.08-8.14(m，3H)，8.17-8.20(m，2H)，8.25-8.31(m，3H)，13.7-14.0(br s，1H)。質(zhì)譜(-APCI)m/z 738(M-H)。C37H26BrNO7S2分析計(jì)算值C，60.00；H，3.54；N，1.89。實(shí)測(cè)值C，60.16；H，3.58；N，1.83。
實(shí)施例292-(3-甲氧基-苯甲?；?氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯甲酸步驟12-(4-甲氧基-苯甲?；?氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯甲酸叔丁基酯按照實(shí)施例17步驟1的方法，用4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸叔丁基酯(0.500g，0.691mmol)、吡啶(0.335mL，4.15mmol)和間甲氧基苯甲酰氯(0.194ml，1.38mmol)制備該標(biāo)題化合物。經(jīng)Biotage KP-Sil純化，用5&7％EtOAc/石油醚分步梯度洗脫得到0.504g(68％)的該標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ1.33(s，9H)，1.53(s，3H)，2.15(s，6H)，2.33(s，3H)，3.82(s，3H)，7.19(s，2H)，7.36(dd，1H)，7.45-7.46(m，2H)，7.55(t，1H)，7.61-7.65(m，2H)，7.75(d，1H)，8.08(d，1H)，8.13(dd，1H)，8.18-8.22(m，2H)。質(zhì)譜(+APCI)m/z 818(M+H)。步驟22-(3-甲氧基-苯甲?；?氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯甲酸按照實(shí)施例17步驟2的方法，用2-(4-甲氧基-苯甲?；?氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯甲酸叔丁基酯(0.470g，0.595mmol)制備該標(biāo)題化合物。經(jīng)2％H3PO4/MeOH處理的硅膠純化，用20％丙酮/己烷洗脫得到0.443g(98％)的該標(biāo)題化合物，為黃色固體，mp 126-150℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.53(s，3H)，2.14(s，6H)，2.32(s，3H)，3.81(s，3H)，7.18(s，2H)，7.34(dd，1H)，7.44-7.46(m，2H)，7.52(m，1H)，7.57-7.58(m，1H)，7.61-7.66(m，1H)，7.70(d，1H)，8.03(d，1H)，8.11(dd，1H)，8.18(d，1H)，8.28(d，1H)，13.7-13.9(br s，1H)。質(zhì)譜(-APCI)m/z 743(M-H)。C37H29BrNO8S2分析計(jì)算值C，59.60；H，3.92；N，0.00。實(shí)測(cè)值C，59.42；H，3.97；N，-0.02。
實(shí)施例30異煙酸5-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-2-羧基-苯基酯步驟12-(吡啶-4-基羰基)氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯甲酸叔丁基酯根據(jù)實(shí)施例25步驟1的方法，用4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸叔丁基酯(0.500g，0.691mmol)、異煙酸(0.0851g，0.691mmol)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(0.212g，0.829mmol)和三乙胺(0.327mL，2.35mmol)制備該標(biāo)題化合物。經(jīng)Biotage KP-Sil純化，用25％EtOAc/己烷洗脫得到0.461g(86％)的該標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(s，9H)，1.54(s，3H)，2.17(s，6H)，2.36(s，3H)，7.19(s，2H)，7.45-7.47(m，2H)，7.61-7.66(m，1H)，8.04(dd，2H)，8.13-8.25(m，4H)，8.92(dd，2H)。質(zhì)譜(+ESI)m/z772/774(M+H)。步驟2異煙酸5-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-2-羧基-苯基酯按照實(shí)施例17步驟2的方法，用2-(吡啶-4-基羰基)氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯甲酸叔丁基酯(0.445g，0.576mmol)制備該標(biāo)題化合物。經(jīng)用丙酮結(jié)晶純化得到0.365g(88％)的該標(biāo)題化合物，為白色固體，mp 231-240℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.54(s，3H)，2.16(s，6H)，2.35(s，3H)，7.19(s，2H)，7.44-7.47(m，2H)，7.61-7.65(m，1H)，7.99(dd，2H)，8.13(dd，1H)，8.18-8.20(m，2H)，8.30(d，1H)，8.89(dd，2H)，13.8-14.1(br s，1H)。質(zhì)譜(-APCI)m/z 714/716(M-H)。C35H26NBrO7S2·0.4H2O分析計(jì)算值C，58.08；H，3.73；N，1.94。實(shí)測(cè)值C，58.15；H，3.98；N，1.85。
權(quán)利要求
1.具有以下結(jié)構(gòu)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1和R2各自獨(dú)立是氫、腈、硝基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、鹵素、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、噻吩基、呋喃基、苯基或者被鹵素、羥基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基或1-6個(gè)碳原子的全氟烷氧基單取代、雙取代或三取代的苯基；R3和R4各自獨(dú)立是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、1-6個(gè)碳原子的氨基烷基、2-7個(gè)碳原子的酰基；R5是氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、腈、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、芳氧基、2-12個(gè)碳原子的芳烷氧基、芳硫烷基(sulfanyl)；W是S、O或NR9；R9是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；X是O、-NR6-或-(CH2)pNR6-；R6是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；p是1-4；Y是亞甲基、羰基、-SO2-或-SO-；Z是苯基、雜芳基或萘基；R7和R8各自獨(dú)立是氫、羧基、2-7個(gè)碳原子的?；?、羥基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、1-6個(gè)碳原子的羥基鏈烷?；?-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷氧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的全氟烷氧基羰基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、芳基、芳氧基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、6-12個(gè)碳原子的芳基烷氧基、雜芳基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基、1-6個(gè)碳原子的全氟鏈烷酰氧基、雜芳酰氧基、芳酰氧基、四唑基、巰基、腈、氨基、氨基甲?；?、1-6個(gè)碳原子的氨基烷基、-NHSO2CF3、醛基、鹵素、硝基、酰胺基或任選被巰基取代的嘧啶基、3-羥基-環(huán)丁-3-烯-4-基-1，2-二酮或季酮酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2各自獨(dú)立是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、溴代、碘代、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基或被三氟甲基、氯代、甲氧基、-OCF3、噻吩基或呋喃基取代的苯基；R3和R4各自獨(dú)立是1-6個(gè)碳原子的烷基或1-6個(gè)碳原子的全氟烷基；R5是氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、腈、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基或芳硫烷基；W是S或O；X是O、-NR6-或-(CH2)pNR6-；R6是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；p是1-4；Y是亞甲基、羰基、-SO2-或-SO-；Z是苯基、吡啶基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、異噁唑基或異噻唑基；R7和R8各自獨(dú)立是氫、鹵素、羧基、1-6個(gè)碳原子的?；?、1-6個(gè)碳原子的酰胺基、羥基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、1-6個(gè)碳原子的羥基鏈烷?；?、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷氧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的全氟烷氧基羰基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、芳基、芳氧基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、芳烷氧基、吡啶基、鏈烷酰氧基、全氟鏈烷酰氧基、雜芳酰氧基、芳酰氧基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、巰基、腈、氨基、-NHSO2CF3、氨基甲?；?、1-6個(gè)碳原子的氨基烷基、醛基、鹵素、硝基、酰胺基或嘧啶基或被巰基取代的嘧啶基、3-羥基-環(huán)丁-3-烯-4-基-1，2-二酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2各自獨(dú)立是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、溴代或環(huán)戊基；R3和R4是1-6個(gè)碳原子的烷基；R5是氫或溴；W是S或O；X是O、-NR6-或-CH2NR6-；R6是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；Y是亞甲基、羰基或-SO2-；Z是苯基、噻吩基、吡唑基或噻唑基；R7和R8各自獨(dú)立是氫、鹵素、酰基、羧基、羥基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、1-6個(gè)碳原子的烷基、吡啶基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基、芳酰氧基、四唑基、異噁唑基、腈或嘧啶基或被巰基取代的嘧啶基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-異丙基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-環(huán)戊基-苯氧基磺酰基]-2-羥基-苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二異丙基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是2-乙酰氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是2-乙酰氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-環(huán)戊基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是2-丁酰氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是2-苯甲酰氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是2-丙酰氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是5-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-環(huán)戊基-苯氧基磺?；鵠-4-甲氧基-噻吩-3-甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是5-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-環(huán)戊基-苯氧基磺?；鵠-4-羥基-噻吩-3-甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是4-[2-環(huán)戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是4-[2-環(huán)戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-苯氧基磺酰基]-2-羥基-苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是4-[2-溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-苯氧基磺酰基]-6-乙基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-苯氧基磺酰基)-2，6-二乙基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是4-[2-環(huán)戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是4-[2-溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-6-乙基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺?；鵠-2-羥基-苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羥基-苯甲酸叔丁酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是2-(4-甲氧基-苯甲酰基)氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是5-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺?；鵠-4-甲氧基-噻吩-3-甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸2-環(huán)戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯基酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
26.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是4-苯甲酰氧基-5-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺?；鵠-噻吩-3-甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
27.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是3-[2-環(huán)戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基磺酰基]-苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
28.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是5-(2-甲硫烷基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酸2-環(huán)戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯基酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
29.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是2-苯甲酰氧基-4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
30.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是2-(4-氯-苯甲酰基)氧基-4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
31.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是煙酸2-羧基-5-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯基酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
32.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是煙酸2-羧基-5-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯基酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
33.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-2-苯乙酰氧基-苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
34.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是2-(4-氰基-苯甲?；?氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
35.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是2-(3-甲氧基-苯甲?；?氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺?；鵠-苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
36.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是異煙酸5-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羧基-苯基酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
37.治療需要的哺乳動(dòng)物由胰島素抗性或高血糖所介導(dǎo)的代謝紊亂的方法，該方法包括給予該哺乳動(dòng)物具有以下結(jié)構(gòu)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1和R2各自獨(dú)立是氫、腈、硝基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、鹵素、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、噻吩基、呋喃基、苯基或者被鹵素、羥基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基或1-6個(gè)碳原子的全氟烷氧基單取代、雙取代或三取代的苯基；R3和R4各自獨(dú)立是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、1-6個(gè)碳原子的氨基烷基、2-7個(gè)碳原子的?；?；R5是氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、腈、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、芳氧基、2-12個(gè)碳原子的芳烷氧基、芳硫烷基；W是S、O或NR9；R9是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；X是O、-NR6-或-(CH2)pNR6-；R6是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；p是1-4；Y是亞甲基、羰基、-SO2-或-SO-；Z是苯基、雜芳基或萘基；R7和R8各自獨(dú)立是氫、羧基、2-7個(gè)碳原子的?；?、羥基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、1-6個(gè)碳原子的羥基鏈烷酰基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷氧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的全氟烷氧基羰基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、芳基、芳氧基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、6-12個(gè)碳原子的芳基烷氧基、雜芳基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基、1-6個(gè)碳原子的全氟鏈烷酰氧基、雜芳酰氧基、芳酰氧基、四唑基、巰基、腈、氨基、氨基甲酰基、1-6個(gè)碳原子的氨基烷基、-NHSO2CF3、醛基、鹵素、硝基、酰胺基或任選被巰基取代的嘧啶基、3-羥基-環(huán)丁-3-烯-4-基-1，2-二酮或季酮酸。
38.治療或抑制需要的哺乳動(dòng)物II型糖尿病的方法，該方法包括給予該哺乳動(dòng)物具有以下結(jié)構(gòu)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1和R2各自獨(dú)立是氫、腈、硝基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、鹵素、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、噻吩基、呋喃基、苯基或者被鹵素、羥基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基或1-6個(gè)碳原子的全氟烷氧基單取代、雙取代或三取代的苯基；R3和R4各自獨(dú)立是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、1-6個(gè)碳原子的氨基烷基、2-7個(gè)碳原子的酰基；R5是氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、腈、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、芳氧基、2-12個(gè)碳原子的芳烷氧基、芳硫烷基；W是S、O或NR9；R9是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；X是O、-NR6-或-(CH2)pNR6-；R6是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；p是1-4；Y是亞甲基、羰基、-SO2-或-SO-；Z是苯基、雜芳基或萘基；R7和R8各自獨(dú)立是氫、羧基、2-7個(gè)碳原子的?；⒘u基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、1-6個(gè)碳原子的羥基鏈烷酰基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷氧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的全氟烷氧基羰基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、芳基、芳氧基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、6-12個(gè)碳原子的芳基烷氧基、雜芳基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基、1-6個(gè)碳原子的全氟鏈烷酰氧基、雜芳酰氧基、芳酰氧基、四唑基、巰基、腈、氨基、氨基甲?；?-6個(gè)碳原子的氨基烷基、-NHSO2CF3、醛基、鹵素、硝基、酰胺基或任選被巰基取代的嘧啶基、3-羥基-環(huán)丁-3-烯-4-基-1，2-二酮或季酮酸。
39.調(diào)節(jié)需要的哺乳動(dòng)物葡萄糖水平的方法，該方法包括給予該哺乳動(dòng)物具有以下結(jié)構(gòu)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1和R2各自獨(dú)立是氫、腈、硝基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、鹵素、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、噻吩基、呋喃基、苯基或者被鹵素、羥基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基或1-6個(gè)碳原子的全氟烷氧基單取代、雙取代或三取代的苯基；R3和R4各自獨(dú)立是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、1-6個(gè)碳原子的氨基烷基、2-7個(gè)碳原子的?；?；R5是氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、腈、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、芳氧基、2-12個(gè)碳原子的芳烷氧基、芳硫烷基；W是S、O或NR9；R9是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；X是O、-NR6-或-(CH2)pNR6-；R6是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；p是1-4；Y是亞甲基、羰基、-SO2-或-SO-；Z是苯基、雜芳基或萘基；R7和R8各自獨(dú)立是氫、羧基、2-7個(gè)碳原子的酰基、羥基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、1-6個(gè)碳原子的羥基鏈烷?；?、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷氧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的全氟烷氧基羰基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、芳基、芳氧基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、6-12個(gè)碳原子的芳基烷氧基、雜芳基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基、1-6個(gè)碳原子的全氟鏈烷酰氧基、雜芳酰氧基、芳酰氧基、四唑基、巰基、腈、氨基、氨基甲?；?-6個(gè)碳原子的氨基烷基、-NHSO2CF3、醛基、鹵素、硝基、酰胺基或任選被巰基取代的嘧啶基、3-羥基-環(huán)丁-3-烯-4-基-1，2-二酮或季酮酸。
40.藥用組合物，它包括具有以下結(jié)構(gòu)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥用載體 其中R1和R2各自獨(dú)立是氫、腈、硝基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、鹵素、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、噻吩基、呋喃基、苯基或者被鹵素、羥基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基或1-6個(gè)碳原子的全氟烷氧基單取代、雙取代或三取代的苯基；R3和R4各自獨(dú)立是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、1-6個(gè)碳原子的氨基烷基、2-7個(gè)碳原子的?；籖5是氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、腈、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、芳氧基、2-12個(gè)碳原子的芳烷氧基、芳硫烷基；W是S、O或NR9；R9是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；X是O、-NR6-或-(CH2)pNR6-；R6是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；p是1-4；Y是亞甲基、羰基、-SO2-或-SO-；Z是苯基、雜芳基或萘基；R7和R8各自獨(dú)立是氫、羧基、2-7個(gè)碳原子的酰基、羥基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、1-6個(gè)碳原子的羥基鏈烷?；?、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷氧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的全氟烷氧基羰基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、芳基、芳氧基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、6-12個(gè)碳原子的芳基烷氧基、雜芳基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基、1-6個(gè)碳原子的全氟鏈烷酰氧基、雜芳酰氧基、芳酰氧基、四唑基、巰基、腈、氨基、氨基甲?；?-6個(gè)碳原子的氨基烷基、-NHSO2CF3、醛基、鹵素、硝基、酰胺基或任選被巰基取代的嘧啶基、3-羥基-環(huán)丁-3-烯-4-基-1，2-二酮或季酮酸。
41.權(quán)利要求1-36中任一項(xiàng)的化合物作為藥物的用途。
42.權(quán)利要求1-36中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療哺乳動(dòng)物由胰島素抗性或高血糖介導(dǎo)的代謝紊亂的藥物中的用途。
43.制備具有以下結(jié)構(gòu)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法 其中R1和R2各自獨(dú)立是氫、腈、硝基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、鹵素、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、噻吩基、呋喃基、苯基或者被鹵素、羥基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基或1-6個(gè)碳原子的全氟烷氧基單取代、雙取代或三取代的苯基；R3和R4各自獨(dú)立是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、1-6個(gè)碳原子的氨基烷基、2-7個(gè)碳原子的?；?；R5是氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、腈、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、芳氧基、6-12個(gè)碳原子的芳烷氧基、芳硫烷基；W是S、O或NR9；R9是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；X是O、-NR6-或-(CH2)pNR6-；R6是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；p是1-4；Y是亞甲基、羰基、-SO2-或-SO-；Z是苯基、雜芳基或萘基；R7和R8各自獨(dú)立是氫、羧基、2-7個(gè)碳原子的?；?、羥基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、1-6個(gè)碳原子的羥基鏈烷酰基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2-7個(gè)碳原子的全氟烷氧基羰基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、6-12個(gè)碳原子的芳基、7-13個(gè)碳原子的芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、雜芳基、四唑基、巰基、1-6個(gè)碳原子的烷基硫烷基、腈、氨基、氨基甲?；?、1-6個(gè)碳原子的氨基烷基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、-NHSO2CF3、醛基、鹵素、硝基、1-6個(gè)碳原子的酰胺基、3-羥基-環(huán)丁-3-烯-4-基-1，2-二酮或季酮酸、-OCOR10、-OR10；R10是6-12個(gè)碳原子的芳基、7-13個(gè)碳原子的芳烷基、單環(huán)或雙環(huán)雜芳基或者單環(huán)或雙環(huán)雜芳烷基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基；該方法包括a)使下式化合物 其中Y是CO、SO或SO2，Hal是鹵素，R7、R8和Z定義同上，或者是式(ZR7R8)2O的酸酐，其中R7、R8和Z定義同上，與下式化合物 其中Q是氫或金屬原子，其余所有基團(tuán)定義同上，進(jìn)行反應(yīng)生成式I化合物，其中Y是CO、SO或SO2；b)使下式化合物 其中Q’是離去基團(tuán)，R7、R8和Z定義同上，與下式化合物 其中Q是氫或金屬原子，其余所有基團(tuán)定義同上，進(jìn)行反應(yīng)生成式I化合物，其中Y是CH2；c)使下式酸的活性酯 其中R7、R8和Z定義同上，與下式胺 其中X是-NR6-，其余包括R6在內(nèi)的所有基團(tuán)定義同上，進(jìn)行反應(yīng)生成式I化合物，其中Y是CO而X是-NR6-；d)使下式化合物 其中所有基團(tuán)定義同上，與還原劑進(jìn)行反應(yīng)生成式I化合物，其中Y是CH2；e)使下式仲胺 其中所有基團(tuán)定義同上，與式Q’R6化合物，其中Q’是離去基團(tuán)而R6定義同上，進(jìn)行反應(yīng)生成式I化合物，其中Y是CH2而X是-NR6-；f)使下式亞胺 其中所有基團(tuán)定義同上，與還原劑進(jìn)行反應(yīng)生成式I化合物，其中Y是CH2而X是NH；g)使下式化合物 其中Hal是鹵素，R7、R8和Z定義同上，與下式化合物 其中Q”是烷基，其余所有基團(tuán)定義同上，進(jìn)行反應(yīng)生成式I化合物，其中Y是SO2而X是O；h)使下式醇 其中R7、R8和Z定義同上，與下式化合物 其中所有基團(tuán)定義同上，進(jìn)行反應(yīng)生成式I化合物，其中X是O而Y是CH2。
全文摘要
本發(fā)明提供可用于治療與胰島素抗性或高血糖有關(guān)的代謝紊亂的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R
文檔編號(hào)A61K31/465GK1308625SQ99808364
公開(kāi)日2001年8月15日 申請(qǐng)日期1999年5月10日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月12日
發(fā)明者P·J·多林斯, A·J·迪特里希, J·E·弗羅貝爾 申請(qǐng)人:美國(guó)家用產(chǎn)品公司