專利名稱：新型伊憊沙丹,制備所述晶型的方法和含有它的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明的目的是如下通式的2-正丁基-4-螺環(huán)戊烷-1-[(2’-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-咪唑啉-5-酮的新晶型。
此化合物及其制備方法曾在歐洲專利EP 454,511中首次敘述。通式(Ⅰ)的化合物是血管緊張素Ⅱ的拮抗劑，用于治療心血管疾病，如高血壓、心功能不全、心律不齊，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，用于治療青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病和用于治療腎功能不全和糖尿病性腎病。
通式(Ⅰ)化合物的俗名是伊憊沙丹(irbesartan)，在本文的敘述和權(quán)利要求中就使用伊憊沙丹這個詞來指通式(Ⅰ)的化合物。
歐洲專利申請EP 708,103敘述存在著兩種晶型的伊憊沙丹-一種稱作A型的是通過在含有少于大約10％(體積)水的溶劑中結(jié)晶得到的晶型，-另一種稱作B型的是在含有多于大約10％水的與水可混溶的溶劑中結(jié)晶得到的晶型。
這兩種晶型中的每一種的特征在于特定的X射線衍射花樣。
在專利申請EP 708,103中敘述了B晶型是一種互變異構(gòu)體。
在專利申請EP 708,103中指出，處于A晶型的伊憊沙丹呈現(xiàn)不吸濕的穩(wěn)定針狀，且具有高的靜電性能。在以下說明書中，術(shù)語“針狀晶型”就指的是A型伊憊沙丹的結(jié)晶形態(tài)。
我們還知道，這種針型結(jié)晶難于過濾和干燥，它們具有不良的流動性。
我們現(xiàn)在已找到了新型的A型晶型，其特征在于，此晶體的長度與寬度之比為1∶1～10∶1，優(yōu)選1∶1～5∶1。此新型A晶型的伊憊沙丹在以下說明書中將用術(shù)語“磚型”伊憊沙丹來稱呼。
本發(fā)明的另一個目的是制備具有新晶型的A型伊憊沙丹晶體的方法，按照此晶型，該晶體的長度與寬度之比為1∶1～10∶1，優(yōu)選1∶1～5∶1。
此比值越高，針相對于其寬度就越長，因此，此比值的改善意味著所述比值的減小。優(yōu)選使此比值減小到這樣的程度，即比值為1∶1～10∶1，優(yōu)選1∶1～5∶1。
此比值的改善意味著，晶體具有更小的破碎傾向，或更小在潮濕時粘合的傾向，它們可以更快地過濾和干燥，當其干燥時就更容易操作。
本發(fā)明的方法對(同質(zhì))多晶型(現(xiàn)象)沒有影響。
磚型的伊憊沙丹晶體具有如下所述的物理-化學性能。
用西門子D 500 TT型衍射儀測定粉末的X光衍射花樣(衍射角)，在下面的表1中記載了重要(譜)線表Ⅰ
此衍射花樣是在EP 708,103中敘述的A型伊憊沙丹的衍射花樣。
用摩擦生電法來測量該粉末的荷電率讓該粉末經(jīng)受強振動，在此過程中讓其自身帶電，然后將其倒入一個與很靈敏的靜電計相連的法拉第籠上。測量的荷電率為0～-10納庫侖/克。作為比較，用同樣方法測定的針狀A型伊憊沙丹晶體的荷電率為-30～-40納庫侖/克。
用Hosolawa儀器測量的新晶型(敲擊180次)伊憊沙丹晶體的堆積密度為大約0.5kg/m3，而針狀A晶型晶體的堆積密度是大約0.35kg/m3。
按照Carr的方法(參見R.Carr《化學工程》(ChemicalEngineering)1965年1月18日，第163～168頁)計算流動性指數(shù)，并考慮4個實驗值的結(jié)果可壓縮性、安息角、刮平角和內(nèi)聚力。對于磚型晶體該指數(shù)為大約30，而針狀晶體是大約10。
還證實，對于A型伊憊沙丹的兩種晶型，電阻率、最低燃燒能、最低燃燒溫度、摩擦測試結(jié)果和在20L的球中測試的爆炸性都是很接近的。
磚型伊憊沙丹晶體具有降低的荷電率這一事實，即降低儲存靜電電荷的傾向，意味著此晶體可以更容易、更安全地操作。
與針狀晶型相比，磚型晶型的堆積密度和流動性指數(shù)增大50％，這表示產(chǎn)品在化學可操縱性和將其用來制備藥物劑型的水平方面同時得到改善。
按照本發(fā)明，可以使用一種方法來制備磚型伊憊沙丹，此方法的特征在于，讓針狀A型伊憊沙丹晶體懸浮液經(jīng)受至少一次聲波處理和至少一次溫度震蕩處理。
這種聲波處理可以在溫度震蕩處理之后或之前進行。
也可以設想，聲波處理和溫度震蕩處理同時進行。按照本發(fā)明，也可以在兩次溫度震蕩之間進行聲波處理。
另外，聲波處理和/或溫度震蕩處理可以彼此獨立地重復進行。
聲波處理優(yōu)選在溫度震蕩之前進行，更特另的是，聲波處理在兩次溫度震蕩之間進行。
在本說明書中使用的術(shù)語“晶體懸浮液”指的是按照本領域?qū)I(yè)人員已知的方法制備的伊憊沙丹懸浮液。比如，可以通過在有機溶劑如異丙醇的醇類中讓伊憊沙丹晶體生長，以制備伊憊沙丹的飽和溶液，以及將其冷卻到0～50％過飽和的溫度來制備此晶體懸浮液。這時在過飽和溶液中植入1～10％的磚型伊憊沙丹晶種，此晶種來自前一批次。但是，也可以讓晶體懸浮液反復經(jīng)受溫度震蕩和聲波處理，直至得到磚型晶體為止而形成晶種。將放入晶種的溶液冷卻到環(huán)境溫度，形成晶體懸浮液。所述晶體懸浮液就是按照本發(fā)明所使用的。
按照本發(fā)明，聲波處理包括讓此晶體懸浮液接受頻率大約為16kHz～10MHz的聲能處理?？磥砺暡ㄌ幚硗ㄟ^使針狀晶體破碎而限制了其在長度上的增長，減小了能夠聚集靜電電荷的區(qū)域，從而改善了晶體的表面特性?？梢砸蚤g歇、半連續(xù)或連續(xù)的方式采用聲波處理的方法。
為了進行間歇法的聲波處理，在放置于結(jié)晶器中的晶體懸浮液中插入一個超聲波探頭。
聲波處理也可以以連續(xù)或半連續(xù)的方式進行，即以大約10～20升/分/千瓦(L/min/KW)的流量將伊憊沙丹的晶體懸浮液用泵送經(jīng)過聲波處理室，壓力大約為0～100磅/平方英寸(psig)，聲能大約為10,000～30,000焦耳/升(J/L)，頻率大約為16kHz～10MHz。優(yōu)選的流量是16～18L/min/KW，壓力是0～20psig，聲能是16,000～25,000J/L，而頻率是大約20kHz。
上述聲波處理的各參數(shù)，如流量、壓力和頻率隨著希望所制備晶體的長寬比結(jié)果不同而發(fā)生變化。
溫度震蕩的處理包括加熱期和冷卻期。按照本發(fā)明，包括無論按照什么順序的至少一個加熱期和至少一個冷卻期。優(yōu)選加熱期與冷卻期相連，甚至所述加熱期在所述冷卻期之前。很可能溫度震蕩有助于控制顆粒度的良好分布，特別是這傾向于使最細的顆粒溶解，使其增長為最粗大的顆粒。
通過在預定的溫度下加熱和冷卻晶體懸浮液來進行溫度震蕩。加熱直至大約20～100℃就完成了加熱期。按照優(yōu)選的方式，在加熱期的溫度下使大約15～25％在60分鐘(min)內(nèi)溶解，更具體說，使大約20％的晶體在60min內(nèi)溶解。溫度震蕩處理的冷卻期一般在100～-20℃的溫度下進行。優(yōu)選冷卻期在-5～20℃的溫度下，進行大約0～60min，更特定在0～5℃的溫度下，進行0～60min。
應該注意到，為溫度震蕩處理的冷卻期所選擇的溫度低于相應的加熱期所選擇的溫度。在必要時，加熱期和冷卻期可以彼此獨立地重復進行，可以改變特定的參數(shù)以得到所希望的產(chǎn)品。
比如，可以延長加熱期，縮短冷卻期，以產(chǎn)生更短小的晶體，或者可以縮短加熱期并延長冷卻期，以產(chǎn)生寬大的晶體。加熱期和冷卻期的次數(shù)還取決于所希望的結(jié)果。一般說來，如果增加加熱期和冷卻期的次數(shù)，晶體的外形就得到改善，其長寬比就趨向于1∶1。
控制聲波處理和溫度震蕩處理的參數(shù)就能夠控制最終晶體顆粒度和長寬比的分布。
上述使用聲波處理改變伊憊沙丹晶體晶型的方法在工業(yè)范圍實施具有難度。實際上，聲波發(fā)射器在距離所述發(fā)射器幾厘米處的效率就降低了，而且，當連續(xù)工作時，如果增加所處理晶體懸浮液的通過速度，此效率還要下降。
因此，為了進行大量的處理，應用的時間就很長。此外，高能超聲波促使金屬和使用設備焊縫的過早磨損。
用來改變A型伊憊沙丹晶型的另一種方法使用了濕法研磨，即機械剪切針型晶體，將其轉(zhuǎn)化為磚型晶體。此方法的優(yōu)點是容易用于處理工業(yè)規(guī)模的產(chǎn)品。
因此，按照本發(fā)明的另一個方面，它涉及制備磚型伊憊沙丹的方法，其特征在于，它包括如下一些步驟a)在濃度和溫度可使所有伊憊沙丹都溶解的條件下，在醇中制備A型伊憊沙丹溶液；b)將所述溶液冷卻到根據(jù)使該溶液處于亞穩(wěn)定區(qū)域的溶液濃度所選擇的溫度；c)用磚型伊憊沙丹晶體接晶種；d)將伊憊沙丹溶液冷卻到大約20～5℃的溫度；e)用剪切機將如此形成的晶體懸浮液進行機械剪切；f)將此晶體懸浮液重新加熱到大約40～60℃的溫度，使細顆粒溶解；g)將此懸浮液冷卻到大約20～5℃的溫度；h)過濾如此形成的磚型晶體。
按照本發(fā)明，使用了伊憊沙丹在醇類，如乙醇，或者優(yōu)選在異丙醇中的溶液。
對于在異丙醇中的A型伊憊沙丹溶液，

圖1表示出了完全溶解的條件，濃度是以g/L表示，溫度以℃表示。該圖還表示出對含有25g/L至70g/L的伊憊沙丹溶液的亞穩(wěn)定區(qū)域的界限。
比如對于含大約50g/L至70g/L的伊憊沙丹異丙醇溶液，為了使溶液停留在亞穩(wěn)區(qū)，接晶種溫度為45～80℃。
可以在處于其亞穩(wěn)區(qū)的溶液冷卻的任何時候用磚型伊憊沙丹晶體接種伊憊沙丹溶液。根據(jù)溶液濃度不同，接種溫度為25～80℃。加入晶種的比例為1％～25％，優(yōu)選為10％～20％。在接晶種以后，可以在幾分鐘至2小時的時間內(nèi)，優(yōu)選在半小時至1小時的時間內(nèi)保持恒溫。
在步驟b)和d)中，最好按照大約5～20℃/hr，優(yōu)選接近10℃/hr的固定冷卻速度進行冷卻。
在步驟e)中，優(yōu)選用轉(zhuǎn)速大約10,000～15,000轉(zhuǎn)/分的機器進行機械剪切。
具有這樣性能的機器是比如IKA～Werke公司(德國)出品的Turrax型機器。某些這種類型的機器適合于處理工業(yè)規(guī)模的量，可以使流量達100m3/hr。對于工業(yè)規(guī)模的本發(fā)明方法，在2m3的反應器中，流量優(yōu)選為大約500L/hr～4m3/hr。
步驟e)的機械剪切可以將剪切機放入裝有晶體懸浮液的反應器中進行，也可以將晶體懸浮液連續(xù)地通過剪切機來進行。在此情況下，根據(jù)所希望得到的磚型晶體的長寬比來調(diào)節(jié)機器的流量。
為了改善磚型晶體的產(chǎn)率，可以在形成的磚型晶體過濾及干燥之前任選地重復步驟e)、f)和g)。
本發(fā)明的再一個目的是含有具有新型晶型的磚型，即A型伊憊沙丹作為活性成分的藥物組合物。這些藥物組合物可以按照在專利申請EP 747,050中的說明書來制備。
用磚型晶型制備的配方可以含有直至大約80％(重量)的伊憊沙丹或大約85％(重量)的與利尿劑比如雙氫氯噻嗪一起使用的伊憊沙丹。這些配方可以以工業(yè)規(guī)模制備，比如按照已知的方法，如濕法造粒、干法造?；蛑苯訅浩瞥善瑒┗蚰z囊。
通過壓片可以得到重量和含量都均勻的片劑，其物理性能適合于工業(yè)開發(fā)。
1)2-正丁基-4-螺環(huán)戊烷-2-咪唑啉-5-酮按照Adkins和Billica(見《美國化學學會志》(J.Am.Chem.Soc.),1948,70,3121)的方法制備1-氨基環(huán)戊烷羧酸乙酯。
按照Mac Elvain(見《美國化學學會志》，1942,64,1825～1827)的方法制備戊酰亞胺乙酸酯，然后與碳酸鉀反應釋放其鹽酸根，用二氯甲烷萃取。
將1-氨基環(huán)戊烷羧酸乙酯(1.57g)和戊酰亞胺乙酸酯(1.56g)溶解于12mL含有6滴醋酸的二甲苯中。6.5小時以后，回流加熱，真空濃縮反應介質(zhì)，然后在二氧化硅凝膠上，用氯仿/甲醇/醋酸(94/4/2,v/v/v)混合物洗脫，經(jīng)色譜提純該殘渣。在二甲苯存在下，然后在苯存在下將含有所需產(chǎn)物的餾分蒸發(fā)幾次，以除去醋酸。得到1.91g粘稠的油狀產(chǎn)物。
IR(CHCl3):1720cm-1:C=O；1635cm-1:C=N。
請注意在1500～1600cm-1之間看不到吸收帶這一事實表明，在氯仿溶液中，產(chǎn)物是咪唑啉-5-酮。
RMN波譜0.92ppm:t:3H:CH3(正丁基)；1.35ppm第六t:2H:CH3CH2-。
1.50～1.93ppm:m:10H:CH3-CH2-CH2和環(huán)戊烷；2.33ppm:t:2H:CH3-CH2-CH2-CH2-；10.7ppm:m:NH。
質(zhì)譜MH+:195。
在步驟A中制備的2-正丁基-4-螺環(huán)戊烷-2-咪唑啉-5-酮還可以按照在下面敘述的其他操作模式得到，使用環(huán)戊酮作為原料。ⅰ)1-氨基環(huán)戊腈根據(jù)A.Strecker(見《有機合成》(Org.Synth.),1955,3)的方法實施此步驟。
在一個燒瓶中將1.97g氰化鈉溶解于3.9mL水中，加入在5.9mL水中含2.33g氯化銨的溶液，并加入3.5mL的20％氨水，最后在燒瓶中加入3g環(huán)戊酮在3.8mL甲醇中的溶液。攪拌1.5小時以后，在45分鐘內(nèi)加熱到60℃，然后停止加熱，保持攪拌45分鐘，然后冷卻到25℃。用二氯甲烷萃取幾次，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。得到4g油狀所需產(chǎn)物。
將如此得到的1-氨基環(huán)戊腈溶解于300mL丙酮中，在攪拌下加入2.25g二水合草酸在200mL丙酮中的溶液。瀝干形成的沉淀，用丙酮洗滌，然后干燥。
m=4.71g熔點=220℃。
此化合物是1-氨基環(huán)戊腈的半草酸鹽。
ⅱ)1-氨基環(huán)戊烷乙酰胺按照J.Zabicky(見《酰胺化學》(The Chemistry of Amides)，國際科學出版社(Intersciences)，紐約，1970,119)的方法實施此步驟。
將5.1g在前一步中得到的草酸鹽在45分鐘內(nèi)，在攪拌下用7.65mL濃硫酸(d=1.84)處理。觀察到氣體釋放，升溫至100℃。將其冷卻到35℃，倒入到冰-濃氨水混合物(10g/2.8mL)中。連續(xù)用含有5％甲醇的氯仿將形成的懸浮液萃取6次。在水相中加入3mL的氨水(d=0.92)，重新用含有甲醇的氯仿(1/0.5；v/v)萃取。合并有機相，用硫酸鈉干燥、過濾和濃縮。得到白色固體狀的所需產(chǎn)物。
m=3.79g熔點=95℃分析和紅外光譜的結(jié)果使結(jié)構(gòu)得以確認。
ⅲ)2-正丁基-4-螺環(huán)戊烷-2-咪唑啉-5-酮按照H.Takenaka等人的方法(見《雜環(huán)》(Heterocycles),1989,29(6)1185～89)實施此步驟。
將3g在前面步驟中制備的化合物放入70mL無水四氫呋喃和3.3mL三乙胺中，在攪拌下加入3mL戊酰氯在10mL無水四氫呋喃中的溶液，形成白色的懸浮液。此中間形成但未加分離的化合物是(N-戊酰基)-1-氨基環(huán)戊烷羧酸酰胺。加入6g氫氧化鉀錠劑、7mL水和16mL甲醇。加熱回流2.5小時，然后加入9g氯化銨。攪拌15分鐘以后，真空濃縮。將得到的殘渣重新溶解于40mL水中，用10mL乙酸乙酯萃取，然后用5mL乙酸乙酯萃取2次。合并有機相，用硫酸鈉干燥并過濾。將濾液濃縮至干。如此得到4.85g所希望的產(chǎn)物。RMN波譜與前面敘述的化合物相似?？梢蕴砑訚恹}酸來制備此化合物的鹽酸鹽。鹽酸鹽在240℃升華時熔化。
2)1-[(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-正丁基-4-螺環(huán)戊烷-2-咪唑啉-5-酮在氮氣氣氛下制備含250mg氫化鈉(以80％的濃度分散在礦物油中)和5mL二甲基甲酰胺(DMF)的混合物，滴加在10mL DMF中含0.97g 2-正丁基-4-螺環(huán)戊烷-2-咪唑啉-5-酮的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，然后加入在10mL DMF中的1.5g 4-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌1小時以后，減壓蒸發(fā)DMF，然后將殘渣溶解于乙酸乙酯中，用水洗滌有機相，然后用硫酸鈉干燥，過濾及蒸發(fā)。在二氧化硅凝膠上用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物(9/1,v/v)洗脫，將殘渣進行色譜提純?；厥?.68g所需產(chǎn)物。熔點=92～93℃。
3)2-正丁基-4-螺環(huán)戊烷-1-[2’-(三苯基甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-2-咪唑啉-5-酮將1.56g前面的產(chǎn)物、2.6g三丁基錫迭氮化物和30mL二甲苯回流加熱66小時。然后蒸發(fā)二甲苯，將殘渣溶解于20mL二氯甲烷和5mL四氫呋喃中，加入0.8mL的10N蘇打，在攪拌30min后，加入2.5g三苯甲基氯，在攪拌下放置26小時。蒸發(fā)掉溶劑后，將殘渣溶解于乙酸乙酯中，水洗，然后用3％的硫酸氫鉀溶液和水洗滌，干燥并蒸發(fā)。在氧化鋁上用己烷/乙酸乙酯(9/1,v/v)混合物洗脫，將殘渣進行色譜提純。得到1.97g所需化合物。熔點=150～152℃。
4)2-正丁基-4-螺環(huán)戊烷-1-[(2’-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-咪唑啉-5-酮將1.96g在前一步制備的產(chǎn)物溶解于10mL甲醇和10mL四氫呋喃中。將反應介質(zhì)冷卻到5℃后，加入1.5mL 4N的鹽酸，在環(huán)境溫度下攪拌3小時，并在30℃下攪拌1小時。在蒸發(fā)掉溶劑以后，將殘渣溶解于水，加入10N的蘇打?qū)H值調(diào)到12。用乙醚、甲苯，再用乙醚萃取水相。加入1N的鹽酸將水相酸化至pH2，然后用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。在50℃和0.05毫米汞柱(mmHg)下干燥得到的白色固體。得到840mg所需的產(chǎn)物。熔點=180～181℃。
RMN波譜0.75ppm:t:3H:CH3(正丁基)；1.10ppm第六t:2H:CH3CH2-；1.20 ppm第五t:2H:CH3-CH2-CH2-；1.5～2ppm:m:8H:-C5H8；2.2ppm:t:2H:CH3-CH2-CH2-CH2；4.6ppm:s:2H:CH2-C6H4-；7ppm:s:4H:CH2-C6H4-；7.35～7.7ppm:m:4H芳香族H3’、4’、5’、6’N.O.E研究證實咪唑上取代5-酮的位置。
形成的晶體可以用X射線衍射光譜來表征(表1)，與A型伊憊沙丹符合。
如此得到的晶體可以按照如下的方式進行重結(jié)晶。
在840mg得到的產(chǎn)物中加入15mL異丙醇，將該混合物加熱直至完全溶解。讓其恢復到環(huán)境溫度，然后過濾形成的晶體，用水洗滌并干燥。得到805mgA型伊憊沙丹。
B.制備晶種按照如下的操作程序制備以后用作晶種的晶體。
周期Ⅰ在一個裝有機械攪拌的三頸瓶中加入200mL異丙醇和9.4g在步驟A得到的化合物。在攪拌下(大約100轉(zhuǎn)/分)將晶體懸浮液加熱到77.0℃，使其完全溶解。將此溶液冷卻到73.0℃，補充加入0.09mg在步驟A的化合物，以引發(fā)結(jié)晶。在20分鐘內(nèi)將晶體懸浮液冷卻到20.0℃。用外徑0.636m的聲波探頭，以10～15W的聲強將此懸浮液進行聲波處理600秒。
周期Ⅱ?qū)⒃摼w懸浮液加熱到74.0℃，這將溶解大約93％的晶體，僅僅剩下最大的晶體，進行下一次結(jié)晶。
將該混合物在180分鐘內(nèi)冷卻到20.0℃，然后按照如下的降溫梯度降溫
當?shù)竭_20.0℃的溫度時，用聲強10～15W將反應介質(zhì)進行聲波處理600秒。
周期Ⅲ將晶體懸浮液加熱到74.0℃。像在周期Ⅱ一樣，再次按照上面敘述的降溫梯度，在180min內(nèi)將其冷卻到20.0℃，當溫度達到20.0℃時，用聲強10～15W將該晶體懸浮液進行聲波處理600秒。
周期Ⅳ將晶體懸浮液加熱到74.0℃。像在周期Ⅱ一樣，再次按照上面敘述的降溫梯度，在180min內(nèi)將其冷卻到20.0℃，當溫度達到20.0℃時，用聲強10～15W將該晶體懸浮液進行聲波處理600秒。
周期Ⅴ將晶體懸浮液加熱到74.0℃。像在周期Ⅱ一樣，再次按照上面敘述的降溫梯度，在180min內(nèi)將其冷卻到20.0℃，當溫度達到20.0℃時，用聲強10～15W將該晶體懸浮液進行聲波處理600秒。
周期Ⅵ將晶體懸浮液加熱到74.0℃。像在周期Ⅱ一樣，再次按照上面敘述的降溫梯度，在180min內(nèi)將其冷卻到20.0℃。將此晶體懸浮液冷卻到5.0℃，在布氏漏斗上過濾出產(chǎn)品，并在真空和70℃下干燥一夜，就得到晶種。
C．結(jié)晶操作程序?qū)?15g在步驟A中的化合物與10.95L異丙醇混合，形成晶體懸浮液。將其加熱到80℃，使固體完全溶解。這時，按照上面敘述的降溫梯度，在4小時內(nèi)將此晶體懸浮液冷卻到20℃，在73℃時加入5.13g在步驟B中得到的晶種。插入外徑1.27cm的聲波處理探頭以聲強125W處理10分鐘。將該溶液重新加熱到73℃，使小晶體溶解，然后按照上面敘述的降溫梯度，在4小時內(nèi)將其冷卻到20℃。
這時，用125W的聲強將該溶液進行聲波處理10分鐘。將溶液重新加熱到73℃，使小晶體溶解。采用在前面敘述的降溫梯度，在6小時內(nèi)將該溶液冷卻到2℃，然后在2℃下保持溶液1小時。過濾反應介質(zhì)，形成濕的過濾液。在真空和50℃下將其干燥一夜。得到513.4g干燥產(chǎn)物，其寬度長度為1∶2～1∶5。
B)制備晶種在實驗室中，將A型伊憊沙丹的異丙醇溶液相繼加熱和冷卻，在每次冷卻后讓該溶液通過剪切機(Turrax)，從而得到晶種。
C)結(jié)晶的操作程序a)制備在33L異丙醇中含有17.4kg晶種的懸浮液，一次性將其加入到在步驟A中制備的溶液中，并在80℃保持1小時。按照每小時10℃的均勻降溫速度，將反應器的溫度降至20℃。在結(jié)晶結(jié)束時得到的晶體，其長度為300～500μm，寬度為20～50μm，比值為25∶1～6∶1。
b)在35分鐘內(nèi)(流量為4m3/hr)讓晶體懸浮液通過轉(zhuǎn)速12,000轉(zhuǎn)/分的Turrax剪切機，參照IKA/DISPAX反應器DRS 2/10。得到的晶體，其長度為40～110μm，寬度為5～40μm，其比值為8∶1～1∶1。同時還顯現(xiàn)許多細顆粒。
c)將反應器的溫度重新加熱到50℃，在此溫度下保持1小時，使細顆粒溶解。
d)按照10℃/hr的均勻降溫速度，將反應器溫度冷卻到5℃，然后在此溫度下保持1小時。
e)過濾得到磚型晶體(平均長度30μm，平均寬度5μm，比值6∶1)。干燥后，得到121kg磚型晶體，其中異丙醇含量低于1000ppm。實施例3.片劑100份的配方磚型伊憊沙丹70微晶纖維素 24.75Croscarmellose鈉3.75二氧化硅水合膠體0.75硬脂酸鎂0.75實施例4．片劑100份的配方磚型伊憊沙丹70微晶纖維素 12.375Croscarmellose鈉3.75
聚乙二醇 12.375二氧化硅水合膠體 0.75硬脂酸鎂 0.7權(quán)利要求
1．如下通式的晶體化合物 它具有晶體長寬比為1∶1～10∶1的晶型。
2．如權(quán)利要求1的晶體化合物，其中晶體的長寬比為1∶1～5∶1。
3．A型伊憊沙丹的新型晶型，其特征在于晶體的長寬比為1∶1～5∶1。
4．如權(quán)利要求1～3中任何一項的化合物的制備方法，其特征在于，讓通式(Ⅰ)化合物的晶體懸浮液經(jīng)受至少一次聲波處理和至少一次溫度震蕩處理。
5．如權(quán)利要求1～3中任何一項的化合物的制備方法，其特征在于，讓針狀A型伊憊沙丹的晶體懸浮液經(jīng)受至少一次聲波處理和至少一次溫度震蕩處理。
6．如權(quán)利要求4或5中任何一項的方法，其中的溫度震蕩處理包括一個加熱期和一個相應的冷卻期。
7．如權(quán)利要求6的方法，其中的加熱期在冷卻期之前。
8．如權(quán)利要求7的方法，其中的聲波處理的后面接著溫度震蕩處理。
9．如權(quán)利要求4或5中任何一項的方法，其中的聲波處理在溫度震蕩處理之前。
10．如權(quán)利要求4或5中任何一項的方法，其中溫度震蕩處理的同時進行聲波處理。
11．如權(quán)利要求4或5中任何一項的方法，其中在兩次溫度震蕩之間進行聲波處理。
12．如權(quán)利要求4或5中任何一項的方法，其中各自獨立地重復進行聲波處理和/或溫度震蕩處理。
13．如權(quán)利要求4或5中任何一項的方法，其中以間歇、半連續(xù)或連續(xù)的方式進行聲波處理。
14．如權(quán)利要求7的方法，其中溫度震蕩處理的加熱期是在大約20～100℃的溫度下進行的。
15．如權(quán)利要求7的方法，其中溫度震蕩處理的加熱期是在大約60分鐘內(nèi)能夠溶解大約15～25％晶體的溫度下進行的。
16．如權(quán)利要求7的方法，其中溫度震蕩處理的冷卻期是在大約100- ～20℃的溫度下進行的。
17．如權(quán)利要求7的方法，其中溫度震蕩處理的冷卻期是在大約-5～20℃的溫度下進行的。
18．如權(quán)利要求7的方法，其中為溫度震蕩處理的冷卻期選擇的溫度低于為溫度震蕩處理相應的加熱期選擇的溫度。
19．如權(quán)利要求7的方法，其中用長寬比為1∶1～10∶1的伊憊沙丹晶體給晶體懸浮液接晶種。
20．如權(quán)利要求1～3中任何一項的化合物的制備方法，其特征在于該方法包括下面各個步驟a)在濃度和溫度可以使所有伊憊沙丹都溶解的條件下制備針狀A型伊憊沙丹溶液；b)將所述溶液冷卻到根據(jù)使該溶液處于亞穩(wěn)定區(qū)域的溶液濃度所選擇的溫度；c)用磚型伊憊沙丹晶體接晶種；d)將伊憊沙丹溶液冷卻到大約20～5℃的溫度；e)用剪切機將如此形成的晶體懸浮液進行機械剪切；f)將此晶體懸浮液重新加熱到大約40～60℃的溫度，使細顆粒溶解；g)將此晶體懸浮液冷卻到大約20～5℃的溫度；h)過濾如此形成的磚型晶體。
21．如權(quán)利要求20的方法，其中在步驟a)將伊憊沙丹溶解于異丙醇中。
22．如權(quán)利要求20的方法，其中在步驟b)將在異丙醇中含有50～70g/L伊憊沙丹的溶液冷卻到60～80℃的溫度。
23．如權(quán)利要求20的方法，其中在步驟c)用其長寬比為1∶1～10∶1的伊憊沙丹晶體為該溶液接晶種。
24．如權(quán)利要求23的方法，其中在冷卻前幾分鐘至2小時于80～22℃的溫度下保持接種了晶種的溶液。
25．如權(quán)利要求21的方法，其中在步驟b)和步驟d)冷卻速度為大約每小時5～20℃。
26．如權(quán)利要求20的方法，其中在步驟e)，用轉(zhuǎn)速大約10,000～15,000轉(zhuǎn)/分的機器進行機械剪切。
27．如權(quán)利要求26的方法，其中將剪切機直接放入反應器中，或者是讓晶體懸浮液通過剪切機來進行步驟e)的機械剪切。
28．含有如權(quán)利要求1～3中任何一項的化合物和常規(guī)藥物賦形劑的藥物組合物。
29．如權(quán)利要求28的藥物組合物，含有與權(quán)利要求1-3任何一項化合物結(jié)合的利尿劑。
30．如權(quán)利要求29的藥物組合物，其中的利尿劑是雙氫氯噻嗪。
全文摘要
具有改善了晶型,使其晶體的長寬比為1∶1～10∶1,優(yōu)選為1∶1～5∶1的A型伊憊沙丹,和制備此種晶型的方法,其特征在于,讓針狀的A型伊憊沙丹晶體懸浮液經(jīng)受至少一次溫度震蕩處理,或者是讓針狀的A型伊憊沙丹晶體懸浮液經(jīng)受至少一次機械剪切。含有所述晶型伊憊沙丹的藥物組合物。
文檔編號A61P27/02GK1306529SQ9980770
公開日2001年8月1日 申請日期1999年6月10日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月24日
發(fā)明者B·弗蘭克, C·霍夫, S·基昂, M·D·林德魯?shù)? O·蒙尼爾, C·魏 申請人:圣諾菲-合成實驗室公司