專利名稱：含有左甲狀腺素鈉的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的穩(wěn)定的藥物制劑，它包含左甲狀腺素鈉、明膠和填充劑并且不含有機(jī)溶劑殘余物。
該新穎制劑具有改善的穩(wěn)定性并且可以被用作甲狀腺激素制劑。
該新穎制劑還具有改善的活性化合物體外釋放。
本發(fā)明基于獲得藥物制劑形式的新藥物的目的，所述藥物具有比用于相同用途的已知藥物更好的特性。
在聯(lián)邦注冊(cè)第62卷，第15期，1997年8月14日，第43535頁(yè)中，健康和人類服務(wù)部，食品和藥品管理局，分布了這樣的事實(shí)美國(guó)市場(chǎng)上出售的包含左甲狀腺素鈉并且供口服的產(chǎn)品具有穩(wěn)定性問題而且因此必須有高達(dá)20％的過量劑量；生產(chǎn)商必須開發(fā)適宜的新的給藥形式。所以，提高了對(duì)左甲狀腺素鈉片劑的體外釋放的要求。制藥學(xué)論壇專題草擬文本(藥物學(xué)展望(Pharm.Preview)，1995,21,1459-1461)建議，除了生效的試驗(yàn)1(磷酸鹽緩沖液pH7.4，在80分鐘內(nèi)＞55％)之外還要通過試驗(yàn)2(水，在45分鐘內(nèi)＞70％)。
該目的通過發(fā)現(xiàn)新的制劑而實(shí)現(xiàn)。
WO9717951中公開了含有甲狀腺素以及其它添加劑(例如甘氨酸、碳水化合物和無(wú)機(jī)鹽)的制劑。
DE19541128中公開了用硫代硫酸鹽穩(wěn)定的另一種甲狀腺素制劑。
從US5,635,209知道了一種包含左甲狀腺素鈉和碘化鉀的組合制劑。包含甲狀腺素/環(huán)糊精復(fù)合物的另一種含甲狀腺素的制劑公開于WO9719703。
除了左甲狀腺素鈉之外，本發(fā)明的藥物制劑還可以包含碘塞羅寧鈉(liothyronine sodium)。
本發(fā)明優(yōu)選涉及一種如上所述的藥物制劑，其特征在于，它含有5～400μg、優(yōu)選10～300μg、特別是25～300μg的左甲狀腺素鈉。
本發(fā)明還優(yōu)選涉及一種如上所述的藥物制劑，其特征在于，它含有顆粒大小為5μm～25μm的微粉化左甲狀腺素鈉。
本發(fā)明還優(yōu)選涉及一種如上所述的藥物制劑，其特征在于，它含有選自乳糖和/或玉米淀粉和/或微晶纖維素的填充劑。
一種特別優(yōu)選的藥物制劑是這樣的，其特征在于，它是呈片劑形式的固體制劑。
特別優(yōu)選的實(shí)施方案含有25、50、75、100、125、150、175或200μg的左甲狀腺素鈉。
活性化合物對(duì)光、熱和氧敏感。由于這種已知的不穩(wěn)定性，活性化合物在制劑中呈高達(dá)5％的過量劑量。
當(dāng)明膠用作粘合劑時(shí)，本發(fā)明的制劑具有出乎意料的穩(wěn)定性。
如果用另一種常規(guī)粘合劑例如甲基纖維素(Methocel)代替它，甚至在穩(wěn)定性研究開始時(shí)也會(huì)檢測(cè)到活性化合物含量的降低，而且副產(chǎn)物的總和提高。
例如，如果在100μg的批料(其中明膠已被甲基纖維素代替)中測(cè)定活性化合物的起始值，發(fā)現(xiàn)僅為100.48％而不是預(yù)期的105％。
穩(wěn)定性研究表明，含有左甲狀腺素鈉的本發(fā)明片劑如果在30℃以下的溫度下貯存的話，它們能穩(wěn)定至少2年。
此外，如果使用微粉化形式的活性化合物，那么對(duì)于活性化合物左甲狀腺素鈉的釋放出乎意料地有利。左甲狀腺素鈉在水和乙醇中通常都很少量溶解。但是，在顆粒大小為5μm～25μm(達(dá)95％)的情況下，活性化合物在試驗(yàn)1中的釋放達(dá)＞90％(磷酸鹽緩沖液)，在試驗(yàn)2中達(dá)＞80％(水)。
出乎意料的是，還可以不用有機(jī)溶劑而制備本發(fā)明的組合物。如果本發(fā)明方法中使用的水被一種有機(jī)溶劑(例如甲醇)代替，那么在25℃的貯存溫度和60％的相對(duì)濕度下1年后，可以觀察到試驗(yàn)批料中左甲狀腺素鈉的含量降低10％。
用于本發(fā)明藥物制劑的合適填充劑優(yōu)選是乳糖、玉米淀粉和/或微晶纖維素，既可以作為單一填充劑又可以是與另一種的組合。特別優(yōu)選的所述藥物制劑含有玉米淀粉和乳糖。
本發(fā)明還涉及一種用于生產(chǎn)包含左甲狀腺素鈉和作選的碘塞羅寧鈉的藥物制劑的方法，其特征在于，在流化床?；^程中，呈明膠水溶液中的懸浮形式的左甲狀腺素鈉和優(yōu)選的碘塞羅寧鈉被噴霧到填充劑上，然后將崩解劑和潤(rùn)滑劑摻合并且將該混合物壓縮得到片劑。
本發(fā)明還涉及上述方法，其特征在于，所用的崩解劑是交聯(lián)羧甲纖維素鈉，所用的潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。
可以添加其它賦形劑或助劑，例如粘合劑、抗氧化劑、著色劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑和/或芳香物質(zhì)。
優(yōu)選的助流劑或潤(rùn)滑劑例如是滑石、淀粉、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣、硼酸、石蠟、可可脂、聚乙二醇、亮氨酸或苯甲酸鈉；硬脂酸鎂是很特別優(yōu)選的。
下列實(shí)施例涉及本發(fā)明藥物制劑的生產(chǎn)和組成。實(shí)施例1為制備例如兩百萬(wàn)個(gè)片劑，需要如下用量
*額外包含5％過量劑量的左甲狀腺素鈉。**通過干燥再一次脫除水分。制備1．在80～100℃的溫度下，將明膠溶于大約90％的水中。
在室溫下，將左甲狀腺素鈉懸浮于大約10％的水中。
然后在50℃(±5℃)下將懸浮液添加到明膠溶液中。這樣達(dá)到的懸浮液(=?；后w)溫度為45～50℃。
2．將乳糖和玉米淀粉置于流化床造粒機(jī)中。將?；后w噴霧在粉末上。噴霧過程中將?；后w的溫度保持在40～50℃。?；^程中，將入口處溫度保持在大約70℃(±5℃)，出口處溫度保持在20～40℃。噴霧壓力為3～5巴。噴霧后，將顆粒干燥，直到出口處達(dá)到大約為40℃的溫度。
然后根據(jù)已知方法將干顆粒篩分(1mm)(=混合物a)。
相應(yīng)地將交聯(lián)羧甲纖維素鈉和硬脂酸鎂篩分。然后在鼓式混合機(jī)中將各個(gè)組分彼此之間以及與混合物a一起混合10分鐘。
然后將待壓的混合物壓制得到片劑。實(shí)施例2含100μg左甲狀腺素鈉的100mg(±3mg)片劑的組成為左甲狀腺素鈉 0.100mg乳糖一水合物 65.90mg玉米淀粉 25.00mg明膠 5.00mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉 3.50mg硬脂酸鎂 0.50mg100.00mg左甲狀腺素鈉將以大約5％過量劑量存在。實(shí)施例3含100μg左甲狀腺素鈉的100mg(±3mg)片劑的組成為左甲狀腺素鈉 0.100mg碘塞羅寧鈉 0.020mg乳糖一水合物 65.88mg玉米淀粉 25.00mg明膠 5.00mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉 3.50mg硬脂酸鎂 0.50mg100.00mg左甲狀腺素鈉將以大約5％過量劑量存在。
權(quán)利要求
1．一種藥物制劑，它包含左甲狀腺素鈉、明膠和填充劑并且不含有機(jī)溶劑殘余物。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于，還任選含有碘塞羅寧鈉。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于，含有5～400μg的左甲狀腺素鈉。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于，含有顆粒大小為5μm～25μm的微粉化的左甲狀腺素鈉。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于，含有選自乳糖和/或玉米淀粉和/或微晶纖維素的填充劑。
6．根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的藥物制劑，其特征在于，它是片劑形式的固體制劑。
7．生產(chǎn)藥物制劑的方法，其特征在于，在流化床粒化作用中，將呈明膠水溶液中的懸浮形式的左甲狀腺素鈉和任選的碘塞羅寧鈉噴霧到填充劑上，然后將崩解劑和潤(rùn)滑劑摻和并且將該混合物壓縮得到片劑。
8．根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于，所用崩解劑為交聯(lián)羧甲纖維素鈉，所用潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物制劑,它含有左甲狀腺素鈉、明膠和填充劑并且不含有機(jī)溶劑殘余物。本發(fā)明還涉及生產(chǎn)該制劑的方法。
文檔編號(hào)A61K47/26GK1301148SQ99806175
公開日2001年6月27日 申請(qǐng)日期1999年5月5日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月15日
發(fā)明者S·施里德, M·尼施維茲 申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司