專利名稱：：新的用作金屬蛋白酶抑制劑的取代的芳基異羥肟酸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明一般涉及新的用作金屬蛋白酶抑制劑和TNF抑制劑的取代的芳基異羥肟酸衍生物，含有這些衍生物的藥物組合物以及這些衍生物的使用方法。
背景技術(shù)：
：目前有大量的證據(jù)表明金屬蛋白酶(MP)在結(jié)締組織包括蛋白多糖和膠原失控性崩潰中是非常重要的，這導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的吸收。此外，已表明金屬蛋白酶參與細(xì)胞表面蛋白的加工，這與許多疾病包括炎性疾病有關(guān)。α腫瘤壞死因子(TNF-α)是一種與細(xì)胞有關(guān)的細(xì)胞活素，它具有一個26kd的前導(dǎo)序列至一個17kd的活性部分。TNF-α顯示為是人和動物炎癥、發(fā)熱和急性期反應(yīng)的主要介質(zhì)，類似于在急性感染和休克中所發(fā)現(xiàn)的那樣。過量的TNF-α顯示出致命性。有大量證據(jù)表明，用特異性抗體阻斷TNF-α的作用有益于各種情況，包括自免疫疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Feldmanetal,Lancet,1994,344,1105)和非胰島素依賴型糖尿病(LohmanderL.S.etal,ArthritisRheum.36,1993,1214-22)以及節(jié)段性回腸炎(MacDonaldT.etal.Clin.Exp.Immunol.81,1990,301)。因此，抑制TNF-α產(chǎn)生的化合物對于治療炎性疾病是重要的。近來發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)或金屬蛋白酶族(下文稱作TNF轉(zhuǎn)化酶，TNF-C)以及其他MP可以將TNF-α從與其相關(guān)的細(xì)胞上裂解為可溶形式(Gearingetal,Nature,1994,370,555)。該發(fā)明描述了抑制這種轉(zhuǎn)化、從而抑制活性TNF-α從細(xì)胞中分泌的分子。本發(fā)明化合物抑制由LPS刺激的細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α。此外，本發(fā)明的一些化合物通過基質(zhì)金屬蛋白酶選擇性地抑制TNF-C。該選擇性與現(xiàn)有技術(shù)的化合物相比具有獨特的優(yōu)點，因為已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，非選擇性的MMP抑制劑在臨床實踐中產(chǎn)生與腱炎和纖維組織形成有關(guān)的毒性。本發(fā)明化合物在預(yù)期通過抑制TNF產(chǎn)生積極治療應(yīng)答的濃度并不抑制MMP。因此，可以預(yù)見，本發(fā)明化合物對于服藥的患者來說是安全的，因為他們選擇性地抑制可溶性TNF-α的產(chǎn)生。本發(fā)明新的分子對提供了以機(jī)理為基礎(chǔ)的疾病干預(yù)治療的手段，所述疾病包括、但不限于膿毒性休克、出血性休克、膿毒病綜合征、局部缺血后再灌注損傷、瘧疾、節(jié)段性回腸炎、炎性腸疾病、分支桿菌感染、腦膜炎、牛皮癬、充血性心力衰竭、纖維變性疾病、惡病質(zhì)、移植物排斥、癌、與血管生成有關(guān)的疾病、自免疫疾病、炎性皮膚病、骨和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、放射損傷、過度氧化造成的牙槽損傷、牙周病、HIV、神經(jīng)變性疾病和非胰島素依賴型糖尿病。由于在以MMP介導(dǎo)的組織退化為特征的幾種疾病中發(fā)現(xiàn)了過量TNF-α的產(chǎn)生，因此既能抑制MMP、也能抑制TNF-α產(chǎn)生的化合物在與這兩種機(jī)制有關(guān)的疾病治療中是非常有利的。WO97/20824描述了式A的MMP抑制劑其中環(huán)V包括六個原子，Z是O或S，Ar是芳基或雜芳基。Ar優(yōu)選為任選地具有對位取代基的單環(huán)芳基或是未取代的單環(huán)雜芳基。WO97/20824沒有公開任何其中Ar是二取代苯基或吡啶基或雙環(huán)雜芳基的化合物。本發(fā)明化合物用作處理TNF-α的MP的抑制劑。這些新的分子用作抗炎化合物和軟骨保護(hù)治療藥。本發(fā)明分子對TNF-C和其他金屬蛋白酶的抑制表明他們是抗炎劑。發(fā)明概述因此，本發(fā)明的一個目的是提供新的適宜用作金屬蛋白酶抑制劑的取代的芳基異羥肟酸或其可藥用鹽或其前藥。本發(fā)明的另一個目的是提供一種藥物組合物，該組合物含有可藥用載體和治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或其前藥。本發(fā)明的再一個目的是提供一種治療炎性疾病的方法，該方法包括給需要此治療的宿主施用治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或其前藥。本發(fā)明還有一個目的是提供治療用的新的化合物。本發(fā)明的又一目的是提供新化合物在制備治療與金屬蛋白酶有關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的這些以及其他目的已經(jīng)通過本申請人的發(fā)現(xiàn)得以實現(xiàn)，并且通過下面的詳細(xì)描述將會變得更加清楚，即式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或其前藥是有效的金屬蛋白酶抑制劑，它們對于TNF具有獨特的和特異的抑制性質(zhì)其中A、p、X、Y、Z、Rb、R1、R2、R3和R4如下文所定義。優(yōu)選實施方案的詳細(xì)描述[1]因此，在第一個實施方案中，本發(fā)明提供了新的式Ⅰ化合物或其立體異構(gòu)體或其可藥用鹽，其中環(huán)A是含有0-1個選自O(shè)、NH、S、SO和SO2的另一雜原子的5-8元雜環(huán)，并且被0-3個Ra取代；Ra在任何場合均獨立地選自下列一組基團(tuán)=O、CH3、CH2CH3、CF3、Cl、F、OH、OCH3和OCF3；Rb在任何場合均獨立地為F或CH3；X選自CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)、S(O)2、S(O)NH和S(O)2NH；Y選自(CH2)n、OCH2、CH2O、OCH(CH3)、CH(CH3)O、OC(CH3)2、C(CH3)2O、OCF2、CF2O、S(O)pCH2、CH2S(O)p、NH、NHCH2和CH2NH；Z是CH或N；R1選自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；R2選自F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；R3選自F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；條件是當(dāng)Z是N時，R2和R3不是F、Br或I；R4是H；或者R3與R4與和其相連的碳原子結(jié)合在一起形成含0-2個選自O(shè)、S、NH和N的雜原子的、并且被0-2個Rc取代的5-6元芳環(huán)；Rc選自H、F、Cl、Br、I、NO2、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；當(dāng)R3與R4結(jié)合在一起時，R2選自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；n選自1、2和3；p選自0、1和2。[2]在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了式Ⅰa或Ⅰb化合物其中X選自CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)、S(O)2、S(O)NH和S(O)2NH；Y選自CH2、(CH2)2、OCH2、CH2O、NH、NHCH2和CH2NH；Z是CH或N；R1選自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；R2選自F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；R3選自F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；R4是H；或者R3與R4與和其相連的芳環(huán)結(jié)合在一起形成選自a-aa的芳環(huán)Rc選自H、F、Cl、Br、I、NO2、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；并且R2a選自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3。[3]在進(jìn)一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了選自下列的新化合物或其可藥用鹽(S)-4-[[4-[(3,5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-N-羥基-2,2-二甲基-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-4-[[4-[(3,5-二甲氧基苯基)甲氧基]苯基]磺酰基]-N-羥基-2,2-二甲基-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-4-[[4-[(3,5-二三氟甲基苯基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-N-羥基-2,2-二甲基-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-4-[[4-[(3,5-二溴苯基)甲氧基]苯基]磺酰基]-N-羥基-2,2-二甲基-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-4-[[4-[(3,5-二乙氧基苯基)甲氧基]苯基]磺酰基]-N-羥基-2,2-二甲基-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-4-[[4-[(3,5-二氯苯基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-N-羥基-2,2-二甲基-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-4-[[4-[(2,6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-N-羥基-2,2-二甲基-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-4-[[4-[(2,6-二甲氧基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-N-羥基-2,2-二甲基-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-4-[[4-[(2,6-二乙氧基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-N-羥基-2,2-二甲基-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-4-[[4-[(2,6-二三氟甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]磺酰基]-N-羥基-2,2-二甲基-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-4-[[4-[(2,6-二氯-4-吡啶基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-N-羥基-2,2-二甲基-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-N-羥基-2,2-二甲基-4-[[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]磺酰基]-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-N-羥基-2,2-二甲基-4-[[[4-(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-N-羥基-2,2-二甲基-4-[[[4-(2-氯-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-N-羥基-2,2-二甲基-4-[[[4-(2-甲氧基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-N-羥基-2,2-二甲基-4-[[[4-(2-乙氧基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-N-羥基-2,2-二甲基-4-[[[4-(2-三氟甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-3-硫代嗎啉甲酰胺；1-[[4-[(3,5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[4-[(3,5-二甲氧基苯基)甲氧基]苯基]磺酰基]-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[4-[(3,5-二三氟甲基苯基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[4-[(3,5-二溴苯基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[4-[(3,5-二乙氧基苯基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[4-[(3,5-二氯苯基)甲氧基]苯基]磺酰基]-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[4-[(2,6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[4-[(2,6-二甲氧基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[4-[(2,6-二乙氧基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]磺酰基]-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[4-[(2,6-二三氟甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[4-[(2,6-二氯-4-吡啶基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]磺酰基]-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[[4-(2-氯-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺酰基]-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[[4-(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺酰基]-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[[4-(2-甲氧基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[[4-(2-乙氧基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺酰基]-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[[4-(2-三氟甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺酰基]-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；(S)-N-羥基-2,2-二甲基-4-[[[4-(3-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺酰基]-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-N-羥基-2,2-二甲基-4-[[[4-(3-氯-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺酰基]-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-N-羥基-2,2-二甲基-4-[[[4-(3-甲氧基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺酰基]-3-硫代嗎啉甲酰胺；1-[[[4-(3-氯-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺酰基]-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[[4-(3-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺酰基]-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；和1-[[[4-(3-甲氧基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-D-脯氨酸-N-羥基酰胺。[4]在第二個實施方案中，本發(fā)明提供了新的式Ⅱ化合物或其立體異構(gòu)體或其可藥用鹽，其中環(huán)A是含有0-l個選自O(shè)、NH、S、SO和SO2的另一雜原子的5-8元雜環(huán)，并且被0-3個Ra取代；Ra在任何場合均獨立地選自下列一組基團(tuán)=O、CH3、CH2CH3、CF3、Cl、F、OH、OCH3和OCF3；Rb在任何場合均獨立地為F或CH3；X選自CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)、S(O)2、S(O)NH和S(O)2NH；Y’是S或O；Z是CH或N；R1選自H、F、Cl、Br、I、CH2、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；R2選自F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；R2選自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；條件是當(dāng)Z是N時，R2和R3不是F、Br或I；R4是H；或者R3與R4與和其相連的碳原子結(jié)合在一起形成含0-2個選自O(shè)、S、NH和N的雜原子的、并且被0-1個Rc取代的5-6元芳環(huán)；Rc選自H、F、Cl、Br、I、NO2、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；當(dāng)R3與R4結(jié)合在一起時，R2選自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；n選自1、2和3；p選自0、1和2。[5]在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了式Ⅱa、Ⅱb、Ⅱc或Ⅱd化合物其中X選自CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)、S(O)2、S(O)NH和S(O)2NH；Z是CH或N；R1是H或F；R2選自F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；R3選自F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；R4是H；或者R3與R4與和其相連的芳環(huán)結(jié)合在一起形成選自a-aa的芳環(huán)Rc選自H、F、Cl、Br、I、NO2、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；并且R2a選自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3。在第三個實施方案中，本發(fā)明提供了新的藥物組合物，該組合物含有可藥用載體和治療有效量的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物或其可藥用鹽。在第四個實施方案中，本發(fā)明提供了新的治療或預(yù)防炎性疾病的方法，該方法包括給需要該治療的患者施用治療有效量的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物或其可藥用鹽。在第五個實施方案中，本發(fā)明提供了新的治療或預(yù)防由MMPs、TNF、聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase)或其結(jié)合引起的哺乳動物疾病或病癥的方法，該方法包括給需要該治療的哺乳動物施用治療有效量的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物或其可藥用鹽。在第六個實施方案中，本發(fā)明提供了新的降低患者TNF水平、而不抑制MMPs(包括MMP-1、MMP-2和MMP-9)、以及降低可能由這些酶引起的副作用的方法，該方法包括給需要該治療的哺乳動物施用治療有效量的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物或其可藥用鹽。在第七個實施方案中，本發(fā)明提供了新的治療哺乳動物類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牙周炎、齦炎、角膜潰瘍、多發(fā)性硬化、神經(jīng)變性疾病、牛皮癬、自免疫疾病、節(jié)段性回腸炎、炎性腸疾病或HIV感染的方法，該方法包括給需要該治療的哺乳動物施用治療有效量的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物或其可藥用鹽。在第八個實施方案中，本發(fā)明提供了新的治療哺乳動物發(fā)熱、心血管疾病、出血、血凝固、惡病質(zhì)、厭食、酒精中毒、急性期反應(yīng)(acutephaseresponse)、急性感染、休克、移植物抗宿主反應(yīng)、實體瘤生長和由繼發(fā)性轉(zhuǎn)移瘤造成的腫瘤侵襲、或新血管青光眼的方法，該方法包括給需要該治療的哺乳動物施用治療有效量的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明的第九個實施方案提供了新的優(yōu)選化合物，這些化合物是可口服生物利用的，并且相對于基質(zhì)金屬蛋白酶種類的酶通過其轉(zhuǎn)化酶選擇性抑制TNF-α。在第十個實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療的新的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物。在第十一個實施方案中，本發(fā)明提供了新的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物在制備治療與金屬蛋白酶有關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。定義本文所述化合物可以具有不對稱中心。可以將含有不對稱取代原子的本發(fā)明化合物以旋光活性或外消旋形式分離。如何制備旋光活性形式是本領(lǐng)域公知的，例如通過拆分外消旋體或者從旋光活性原料開始合成。在本文所述化合物中還可以存在許多烯烴、C=N雙鍵等的幾何異構(gòu)體，所有這些穩(wěn)定的異構(gòu)體都將包括在本發(fā)明中。以順式和反式幾何異構(gòu)體描述本發(fā)明化合物，并且它們可以以異構(gòu)體混合物或獨立的異構(gòu)體形式被分離出來。除非具體指明特定的立體異構(gòu)化學(xué)或異構(gòu)形式，否則將包括結(jié)構(gòu)的所有手性、非立體異構(gòu)的、外消旋的形式以及所有幾何異構(gòu)形式。本文所用術(shù)語“取代的”是指在指定原子上的任何一個或多個氫被選自指明基團(tuán)的基團(tuán)置換，條件是指定原子的正?；蟽r不會超出，并且經(jīng)取代得到穩(wěn)定的化合物。當(dāng)取代基是酮(即=0)時，那么該原子上的兩個氫被置換。本發(fā)明包括出現(xiàn)在本發(fā)明化合物中的所有原子的同位素。同位素包括那些具有相同原子序數(shù)、但是質(zhì)量不同的原子。一般性舉例、而非限定性的是，氫的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。對于一個化合物來說，當(dāng)任何可變基團(tuán)(例如Rb)在任何部分或結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)一次以上時，其每次出現(xiàn)時的定義與每次在其他地方出現(xiàn)的定義是獨立的。因此，例如，如果一個基團(tuán)表示被0-2個R6基團(tuán)取代，那么所述基團(tuán)可以任選地被最多兩個R6基團(tuán)取代，并且每次出現(xiàn)的R6從R6的定義中獨立地選擇。再者，只有當(dāng)取代基和/或可變基團(tuán)的組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物，這種組合才是允許的。當(dāng)一個與取代基相連的鍵穿過環(huán)上兩個原子之間相連的鍵時，那么該取代基可以與環(huán)上任何一個原子相連。當(dāng)列出取代基而未指明該取代基通過哪個原子與其他指定結(jié)構(gòu)的化合物相連時，那么該取代基可以通過該取代基中的任何原子結(jié)合。有當(dāng)取代基和/或可變基團(tuán)的組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物，這種組合才是允許的。本文所用“C1-6烷基”或“C1-6亞烷基”包括具有所述碳原子數(shù)目的支鏈和直鏈飽和脂族烴基，其實例包括、但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基；“鏈烯基”或“亞烯基”包括直鏈或支鏈的、并且在鏈的任何穩(wěn)定部位具有一個或多個不飽和碳碳鍵的烴鏈，例如乙烯基、丙烯基等?！版溔不被颉皝喨不卑ㄖ辨溁蛑ф湹?、并且在鏈的任何穩(wěn)定部位具有一個或多個碳碳三鍵的烴鏈，例如乙炔基、丙炔基等。本文所用“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘；“抗衡離子”用于表示小的、負(fù)電荷離子如氯、溴、氫氧根、乙酸根和硫酸根等。本文所用“碳環(huán)”或“碳環(huán)殘基”是指穩(wěn)定的3-至7-元單環(huán)或雙環(huán)或者7-至13-元雙環(huán)或三環(huán)，它們可以是飽和的、部分不飽和的或芳香族的。碳環(huán)的實例包括、但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、環(huán)辛基、[3.3.0]二環(huán)辛烷、[4.3.0]二環(huán)壬烷、[4.4.0]二環(huán)癸烷(十氫萘)、[2.2.2]二環(huán)辛烷、芴基、苯基、萘基、2,3-二氫化茚基、金剛烷基或四氫萘基(四氫萘)。本文所用術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)系”是指穩(wěn)定的5-至8-元單環(huán)或雙環(huán)或者7-至14-元雙環(huán)雜環(huán)，它們是飽和的、部分不飽和的或不飽和的(芳香族的)，并且由碳原子和1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子組成，并且包括其中任何上述定義的雜環(huán)與苯環(huán)稠合的雙環(huán)。氮和硫雜原子可以任選地被氧化。所述雜環(huán)可以在任何雜原子或碳原子上帶上其側(cè)基以形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。如果能形成穩(wěn)定的化合物，本文所述雜環(huán)可以在碳或氮原子上被取代。如果具體提及，雜環(huán)中的氮原子可以任選地被季銨化。優(yōu)選的是，當(dāng)雜環(huán)中S和O原子的總數(shù)大于1時，這些雜原子彼此不相鄰。優(yōu)選在雜環(huán)中S和O原子的總數(shù)不大于1。本文所用術(shù)語“芳族雜環(huán)系”是指穩(wěn)定的5-至7-元單環(huán)或雙環(huán)或者7-至14-元雙環(huán)雜芳環(huán)，它們由碳原子和1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子組成。優(yōu)選的是，在芳族雜環(huán)中S和O原子的總數(shù)不大于1。雜環(huán)的實例包括、但不限于1H-吲唑基、2-吡咯烷酮基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑基、4H-喹嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、吖啶基、azocinyl、苯并咪唑基、苯基呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、苯并二氫吡喃基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、萘啶基、十氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁惡嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、咔啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、氧雜蒽基。優(yōu)選的雜環(huán)包括、但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基或isatinoyl。還包括例如含有上述雜環(huán)的稠環(huán)和螺環(huán)化合物。本文所用短語“可藥用的”是指那些在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)的、適用于與人和動物組織接觸而不產(chǎn)生過分毒性、刺激性、變應(yīng)性反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥、與合理的有益/危險比相稱的化合物、材料、組合物和/或劑型。本文所用術(shù)語“可藥用鹽”是指所公開化合物的衍生物，其中通過制成酸或堿加成鹽將母體化合物修飾?？伤幱名}的實例包括、但不限于堿性殘基如胺的無機(jī)或有機(jī)酸鹽；酸性殘基如羧酸的堿或有機(jī)鹽等?？伤幱名}包括常規(guī)的無毒鹽或母體化合物與例如無毒無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的季銨鹽。例如，所述常規(guī)無毒鹽包括由無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等衍生的鹽；以及由有機(jī)酸制備的鹽，所述有機(jī)酸是例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羥乙磺酸等。本發(fā)明的可藥用鹽可以由含有堿性或酸性部分的母體化合物經(jīng)常規(guī)化學(xué)方法合成。通常，所述鹽可以通過游離酸或堿形式的這些化合物與化學(xué)計量量的適宜的堿或酸在水或有機(jī)溶劑或兩者的混合物中反應(yīng)進(jìn)行制備；一般來說，優(yōu)選非水介質(zhì)例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在Remington’sPharmaceuticalSciences(第17版，MackPublishingCompany,Easton,PA,1985,p.1418)中列出了合適的鹽，其中公開的內(nèi)容引入本文作為參考?！扒八帯卑ㄈ魏喂矁r結(jié)合的栽體，當(dāng)這些前藥給哺乳動物施用時，它們在體內(nèi)釋放出式(Ⅰ)的母體藥物。式(Ⅰ)化合物的前藥是通過修飾化合物中存在的官能團(tuán)制備的，通過這種方式，這些修飾物質(zhì)通過常規(guī)處理或者在體內(nèi)裂解形成母體化合物。前藥包括其中羥基、氨基或巰基與任何基團(tuán)結(jié)合的式(Ⅰ)化合物，當(dāng)前藥或式(Ⅰ)化合物給哺乳動物施用時，上述結(jié)合的基團(tuán)分別裂解形成游離羥基、游離氨基或游離巰基。前藥的實例包括、但不限于式(Ⅰ)化合物中醇和胺官能團(tuán)的乙酸、甲酸和苯甲酸衍生物等。“穩(wěn)定的化合物”和“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”是指那些能夠足以穩(wěn)定地從反應(yīng)混合物中完整地分離至適宜純化程度，并可以配制成有效治療劑的化合物。合成本發(fā)明化合物可以按照合成領(lǐng)域的專業(yè)人員公知的各種方法進(jìn)行制備。可以采用下述方法并結(jié)合合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域已知的合成方法、或者由本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員對其進(jìn)行改進(jìn)來合成本發(fā)明化合物。優(yōu)選的方法包括、但不限于下面所述的方法。所有引用的文獻(xiàn)均全文引入文本作為參考。本發(fā)明的新化合物可以采用本節(jié)中所述的反應(yīng)和技術(shù)進(jìn)行制備。反應(yīng)在適宜于所用反應(yīng)試劑和原料的、并適于完成各轉(zhuǎn)化的溶劑中進(jìn)行。再者，在下面所述合成方法中，應(yīng)該理解，所有建議的反應(yīng)條件包括溶劑的選擇、反應(yīng)氣氛、反應(yīng)溫度、實驗時間和后處理步驟均是對標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件進(jìn)行的選擇，這是容易為本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員認(rèn)同的。有機(jī)合成領(lǐng)域的專業(yè)人員可以理解在分子的可變部分存在的官能團(tuán)必須是與建議的試劑和反應(yīng)相容的。這些與反應(yīng)條件相容的取代基的限制對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來說是顯而易見的，因此必須使用改變的方法。在反應(yīng)方案1中描述了式7的一系列4-取代芳基磺酰胺。合適的環(huán)氨基酯原料(scaffold)(1)用4-羥基苯磺?；?2,R.W.Campbell,H.W.Hill,Jr.J.Org.Chem.,1975,38,1047)處理，得到羥基芳基磺酰胺3。通過下述方法可以使3與4偶合進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)(DEAD,TEA,R5=OH)，或者通過在非質(zhì)子傳遞溶劑中用堿性碳酸鹽處理形成3的堿性鹽、然后與4(R5=Cl、Br、I、OSO2CH3、OSO2Ar)反應(yīng)，得到二芳基磺酰胺5。在酸性(6NHCl，回流)或堿性(LiOH,THF:H2O)條件下將酯皂化，得到羧酸6，后者可以在各種條件下、優(yōu)選使用BOP試劑、DIEA和羥胺鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為異羥肟酸。反應(yīng)方案1合成7的另一種合成順序構(gòu)建了二芳基磺酰胺部分，然后將其與原料1偶合(反應(yīng)方案2)。由酚8開始，采用與前面反應(yīng)方案1中所述同樣的Mitsunobu或烷基化條件，與4相連，得到烷基化的酚9。在該反應(yīng)方案中，選擇4的條件是，它必須使得在9的酚環(huán)上以足夠的產(chǎn)率特定選擇的氯磺?；?，以繼續(xù)后面的合成。將9轉(zhuǎn)化成10的適宜的條件是在合適的溶劑中、在適當(dāng)?shù)臏囟认?、使用氯磺酸。?-溴酚開始另一可選用的合成順序，然后通過金屬化加上氯磺酰基，用磺酰氯終止反應(yīng)。將原料1與磺酰氯10反應(yīng)，然后采用前面反應(yīng)方案1所述的條件將所得中間體5轉(zhuǎn)化為7。反應(yīng)方案2采用反應(yīng)方案3中所列出的順序，可以通過在磺酰胺側(cè)鏈的兩個芳基之間連上氨甲基以合成16。將原料1與4-硝基苯磺酰氯反應(yīng)，得到12。然后將硝基還原，得到胺14。在還原烷基化條件下(通常為氰基硼氫化鈉，甲醇)，用醛14處理13可以使氮取代。然后采用標(biāo)準(zhǔn)條件將酯15轉(zhuǎn)化為異羥肟酸酯16。反應(yīng)方案3在反應(yīng)方案4中列出了異羥肟酸酯21的合成，其中在苯磺酰胺與其他芳基之間的連接基團(tuán)是CH2NH、CH2O或CH2S。將原料1與4-溴甲基苯磺酰氯反應(yīng)，得到芳基磺酰胺18。用芳基或雜芳基胺、醇或硫醇置換溴，得到20。然后在前面所述的條件下將酯20轉(zhuǎn)化成異羥肟酸酯21。反應(yīng)方案4按照反應(yīng)方案5所列出的方法可以由4-羥基苯磺酰胺3制備二芳基醚和二芳基胺類似物23和25。在醋酸銅和胺堿存在下、通過用芳基硼酸(boronicacid)處理3直接制備二芳基醚類似物(Chan,D.M.T.；Winters,M.P.；Monaco,k.L.；Wang,R.35thNat.OrgnicSymposium,SanAntonio,TX,June24,1997,AbstractM92)，得到22，然后將其轉(zhuǎn)化成異羥肟酸酯23。二芳基胺的合成是，首先由3合成三氟甲磺酸酯24(Tf2O,TEA)，然后與芳基胺25偶合(Louie,J.；Driver,M.S.；Hamann,B.C.；Hartig,J.F.,J.Org.Chem.1997,62(5),1268-73,Wolfe,J.P.；Buchwald,S.L.J.Org.Chem.1997,62(5),1264-67)，得到二芳基氨基磺酰胺25，在常規(guī)條件下將其轉(zhuǎn)化為異羥肟酸酯26。反應(yīng)方案5在反應(yīng)方案6中給出了優(yōu)選的3-硫代嗎啉原料的合成實例。將硫代嗎啉29與4-羥基苯磺酰氯在吡啶中反應(yīng)，得到羥基磺酰胺30。用碳酸銫和4-氯甲基-2,6-二甲基吡啶鹽酸鹽烷基化，得到良好產(chǎn)率的醚磺酰胺31。用6NHCl回流15小時進(jìn)行皂化，然后用BOP試劑、DIEA和羥胺鹽酸鹽進(jìn)行處理，得到異羥肟酸酯33。反應(yīng)方案6式Ⅰ化合物的一種非對映體可以比其他的異構(gòu)體顯示出更大的活性。如果需要，可以通過用手性柱進(jìn)行HPLC或者用拆分劑例如樟腦酰氯(camphonicchloride)進(jìn)行拆分(StevenD.Young,etal,AntimicrobialAgentsandChemotheraphy,1995,2602-2605)分離外消旋物質(zhì)。還可以使用手性催化劑或手性配體直接合成手性的式Ⅰ化合物(例如AndrewS.Thompson,eta1,Tet.Lett.1995,26,8937-8940)。通過下面例舉的實施方式的說明，本發(fā)明的其他特征將會變得顯而易見，這些實施例是用于說明本發(fā)明的，而非限制本發(fā)明的范圍。實施例實施例中所用的縮寫如下所定義“1x”是指一次，“2x”指兩次，“3x”指三次，“℃”為攝氏度，“eq”是指當(dāng)量，“g”是克，“mg”是毫克，“mL”是毫升，“1H”表示質(zhì)子，“h”表示小時，“M”是摩爾，“min”為分鐘，“MHz”表示兆赫茲，“Ms”是質(zhì)譜，“NMR”是核磁共振，“rt”為室溫，“tlc”是薄層色譜，“v/v”為體積比，“α”、“β”、“R”和“S”是本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知的立體化學(xué)命名。實施例1(S)-4-[[4-[(2,6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-N-羥基-2,2-二甲基-3-硫代嗎啉甲酰胺1a在室溫，向在吡啶(4毫升)中的3(S)-甲基-2,6-二甲基-硫代嗎啉甲酸酯(0.37克，0.20毫摩爾)中滴加在二氯甲烷(1毫升)中的4-羥基苯磺酰氯(0.41克，0.22毫摩爾)。攪拌反應(yīng)物30分鐘，然后真空除去溶劑，并將殘余物溶解在乙酸乙酯∶水(1∶1,20毫升)中。該混合物用乙酸乙酯萃取3次，合并的提取液用10％檸檬酸(2×50毫升)、水(25毫升)和鹽水(25毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。殘余物經(jīng)閃式色譜純化(二氧化硅，50％乙酸乙酯∶己烷)，得到1a(249毫克，37％)，為淡黃色固體。MS(ESI-pos)m/e406(M+H)+。1b在室溫，向在無水DMSO(4毫升)中的1a(140毫克，0.41毫摩爾)、碘化鈉(79毫克，0.53毫摩爾)和4-氯甲基-2,6-二甲基吡啶鹽酸鹽(101毫克，0.53毫摩爾)中一次性加入碳酸銫(396毫克，1.22毫摩爾)。攪拌反應(yīng)物2.5小時，然后用水(15毫升)稀釋，并用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。合并的有機(jī)層用水(2x)、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后真空除去溶劑。殘余物經(jīng)閃式色譜純化(二氧化硅，50-80％乙酸乙酯∶己烷)，得到1b(157毫克，82％)，為蠟狀白色固體。MS(ESI-pos)m/e465(M+H)+。1c將1b在6N鹽酸(10毫升)中加熱回流15小時。真空除去溶劑，殘余物與甲苯(2x)和氯仿(2x)一起蒸發(fā)干燥。所得1c為易碎的泡沫，該產(chǎn)品無需進(jìn)一步純化即用于下一步反應(yīng)。MS(ESI-pos)m/e451(M+H)+。1d在室溫，向在DMF(3毫升)中的1c(0.34毫摩爾)、BOP試劑(165毫克，0.37毫摩爾)和羥胺鹽酸鹽(71毫克，1.02毫摩爾)中滴加二異丙基乙基胺(440毫克，3.4毫摩爾)。將反應(yīng)物攪拌過夜，真空除去溶劑。反應(yīng)混合物經(jīng)反相HPLC純化(乙腈∶水)，得到(S)-4-[[4一[(2,6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]磺酰基]-N-羥基-2,2-二甲基-3-硫代嗎啉甲酰胺(65毫克，33％)，凍干后為蓬松的白色粉末。MS(ESI-pos)m/e466(M+H)+。實施例2(S)-N-羥基-2,2-二甲基-4-[[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]磺?；鵠-3-硫代嗎啉甲酰胺按照與實施例1類似的方法進(jìn)行實施例2，不同的是用4-氯甲基喹啉代替4-氯甲基-2,6-二甲基吡啶。MS(ESI-pos)m/e488(M+H)+。實施例3[N-[[4-[(2,6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]磺酰基]]-D-脯氨酸-N-羥基酰胺3a所用方法與方法1a類似。MS(ESI-pos)m/e308(M+Na)+。3b所用方法與方法1b類似。MS(ESI-pos)m/e405(M+H)+。3c在室溫，向在THF(3毫升)中的1b中加入在水(1毫升)中的氫氧化鋰(30毫克，0.71毫摩爾)。攪拌反應(yīng)物3小時，然后蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶解在水(10毫升)中，用乙醚(2x)洗滌。傾析出醚層，水層用1N鹽酸(1.5毫升)酸化。真空除去溶劑，殘余物經(jīng)與甲苯(3x)一起真空蒸發(fā)干燥。所得粗產(chǎn)物羧酸3c無需進(jìn)一步純化即用于后面的反應(yīng)。MS(ESI-neg)m/e389(M-H)-。3d所用方法與方法1d類似。MS(ESI-pos)m/e406(M+H)+。實施例4[N-[[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]磺?；鵠]-D-脯氨酸-N-羥基酰胺按照與實施例3類似的方法進(jìn)行實施例4，不同的是用4-氯甲基喹啉代替4-氯甲基-2,6-二甲基吡啶。MS(ESI-pos)m/e428(M+H)+。實施例5[N-[[4-[(2,6-二氯-4-吡啶基)甲氧基]苯基]磺?；鵠]-D-脯氨酸-N-羥基酰胺按照與實施例3類似的方法進(jìn)行實施例5，不同的是用4-溴甲基-2,6-二氯吡啶代替4-氯甲基-2,6-二甲基吡啶。MS(ESI-pos)m/e444和446(M-H)-。下面的各表包括了本發(fā)明典型的實施例。表中的每一項都與表開始處的每個結(jié)構(gòu)式配對。例如，在表1中，實施例1與式a-i中的每一個配對。表1表2<tablesid="table2"num="002"><table>實施例編號#核R2R3R11ACH3CH3-2AOCH3OCH3-3ACF3CF3-4AOCH2CH3OCH2CH3-5AOCH(CH3)2OCH(CH3)2-6AClCl-7ABrBr-8BCH3CH3-</table></tables><tablesid="table3"num="003"><table>9BOCH3OCH3-10BOCH2CH3OCH2CH3-11BOCH(CH3)2OCH(CH3)2-12BClCl-13CH--14CCH3--15COCH3--16COCH2CH3--17COCH(CH3)2--18CCl--19CCH2CH3--20D--H21D--CH322D--OCH323D--Cl</table></tables>表3<tablesid="table5"num="005"><table>6AClCl-7ABrBr-8BCH3CH3-9BOCH3OCH3-10BOCH2CH3OCH2CH3-11BOCH(CH3)2OCH(CH3)2-12BClCl-13CH--14CCH3--15COCH3--16COCH2CH3--17COCH(CH3)2--18CCl--19CCH2CH3--20D--H21D--CH322D--OCH323D--Cl</table></tables>表4表5<tablesid="table6"num="006"><table>實施例編號#R2R31CH3CH32OCH3OCH33CF3CF34OCH2CH3OCH2CH35OCH(CH3)2OCH(CH3)26ClCl7BrBr8CH3CH39OCH3OCH310OCH2CH3OCH2CH311OCH(CH3)2OCH(CH3)2</table></tables>表6<tablesid="table7"num="007"><table>實施例編號#R2Rc1Rc2Rc3R11CH3HHHH2HHHHH3HHClHH4HHCF3HH5HOCH3HHH6CH3HClHH7CH3FHHH8NH2HHHH9CF3HHCF3H10CH3HOCH3HH11CH3HHCF3H12CH3HCF3HH13CH3HHCH3H14CH3ClHClH15CF3HClHH16HHHCF3H17CF3HBrHH18CF3HHHH19CF3CH3HHH</table></tables>表7<tablesid="table9"num="009"><table>實施例編號#核R2R31ACH3CH32AOCH3OCH33ACF3CF34AOCH2CH3OCH2CH35AOCH(CH3)2OCH(CH3)26AClCl7ABrBr8BCH3CH39BCF3CF310BClCl</table></tables>表8<tablesid="table10"num="010"><table>實施例編號#核R2R31ACH3CH32AOCH3OCH33ACF3CF34AOCH2CH3OCH2CH35AOCH(CH3)2OCH(CH3)26AClCl</table></tables>實用性式Ⅰ化合物預(yù)期具有金屬蛋白酶和TNF抑制活性。本發(fā)明提供的化合物還適宜在測定可能的藥物對MPs的抑制活性中用作標(biāo)準(zhǔn)物和試劑。這些標(biāo)準(zhǔn)物和試劑可以制成含有本發(fā)明化合物的商售藥盒。抑制TNF和/或MR產(chǎn)生或發(fā)生作用的化合物可潛在地用于治療或預(yù)防各種炎癥、感染、免疫疾病或惡性病。這些疾病包括、但不限于炎癥、發(fā)熱、心血管疾病、出血、血凝固和急性期反應(yīng)、急性感染、膿毒性休克、出血性(haemodynamic)休克和膿毒病綜合征、局部缺血后再灌注損傷、瘧疾、節(jié)段性回腸炎、分支桿菌感染、腦膜炎、牛皮癬、牙周炎、齦炎、充血性心力衰竭、纖維變性疾病、惡病質(zhì)、和aneroxia、移植物排斥、癌、角膜潰瘍或由繼發(fā)性轉(zhuǎn)移瘤造成的腫瘤侵襲、自免疫疾病、炎性皮膚病、多發(fā)性骨和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、放射損傷、HIV、神經(jīng)變性疾病和過度氧化造成的牙槽損傷(hyperoxicalveolarinjury)。本發(fā)明的一些化合物顯示出在脂多糖刺激的小鼠中抑制TNF產(chǎn)生，例如在小鼠中測定TNF誘導(dǎo)以及在細(xì)胞中進(jìn)行下述測定。本發(fā)明的某些化合物顯示出對在軟骨破壞中的關(guān)鍵酶-聚集蛋白聚糖酶的抑制作用，正如在下面所述的聚集蛋白聚糖酶分析中所測定的。本文所用“μg”是指微克，“mg”是毫克，“g”是克，“μL”是指微升，“mL”指毫升，“L”為升，“nM”表示納摩爾，“μM”是微摩爾，“M”是摩爾并且“nm”是納米。“Sigma”表示Sigma-AldrichCorp.(St.Louis,MO)。如果IC50值或Ki值小于約mM，則認(rèn)為該化合物具有抑制TNF-α產(chǎn)生的活性。PBMC分析從正常供者提供的血液、經(jīng)白細(xì)胞除去法和Ficoll-Paque密度分離法分離，得到人外周血液單核細(xì)胞(PBMC)。在96孔聚苯乙烯培養(yǎng)板上，將PBMC以2×106細(xì)胞/毫升的濃度懸浮在不含血清的0.5毫升PRMI1640中。將細(xì)胞與化合物先孵育10分鐘，然后用1μg/mlLPS(脂多糖，Salmonellatyphimurium)刺激以誘導(dǎo)TNF產(chǎn)生。在37℃，于95％空氣、5％CO2氣氛下孵育5小時后，取出培養(yǎng)物上清液，并通過標(biāo)準(zhǔn)多層結(jié)構(gòu)ELISA檢測TNF的產(chǎn)生。TNF人全血分析將從正常供者抽取的血液置于含有143USP單位肝素/10毫升的試管中。將225μl血液直接置于無菌聚丙烯管中。用無血清DMSO培養(yǎng)基稀釋化合物，并將其加入血樣中，使化合物的最終濃度達(dá)到50、10、5、1、0.5、0.1和0.01μM。DMSO的最終濃度不超過0.5％。將化合物預(yù)孵育15分鐘，然后加入100ng/mlLPS。在5％CO2氣氛中，將培養(yǎng)板孵育5小時。5小時結(jié)束時，向每一試管中加入750μl無血清培養(yǎng)基，并以1200RPM的轉(zhuǎn)速將樣品旋轉(zhuǎn)10分鐘。收集頂部的上清液，通過標(biāo)準(zhǔn)多層結(jié)構(gòu)ELISA檢測TNF的產(chǎn)生。與DMSO處理的培養(yǎng)物相比，化合物對TNF-α產(chǎn)生的50％抑制能力以IC50值給出。在小鼠中的TNF誘導(dǎo)在零時刻對小鼠腹膜內(nèi)或經(jīng)口服施用實驗化合物。施用化合物后，立即給小鼠腹膜內(nèi)注射20毫克D-半乳糖胺和10μg脂多糖。1小時后將動物麻醉并經(jīng)心臟穿刺放血。通過對小鼠TNF特異性的ELISA評價血漿TNF水平。在上述分析中，在1小時時給小鼠施用本發(fā)明典型的化合物導(dǎo)致血漿TNF水平的劑量依賴性抑制。MMP計數(shù)篩選(counterscreen)在25℃，用熒光分析法測定重組MMP-1、2、3和9的酶促活性(Copeland,R.A.；Lombardo,D.；Giannaras,J.andDecicco,C.P.BioorganicMed.Chem.Lett.1955,5,1947-1952)。根據(jù)酶和實驗抑制劑的效能，該分析中酶的最終濃度為0.05-10nM。在所有分析中，允許的肽底物MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA-A1a-Arg-NH2的最終濃度為10μM。在有或無抑制劑存在下，測量初始速度，以產(chǎn)物發(fā)展曲線直線部分的斜率表示。通過抑制劑濃度對每種酶分級速度繪圖、并通過非線性最小二乘方方法使數(shù)據(jù)適合標(biāo)準(zhǔn)等溫線方程式來測定IC50值(Copeland,R.A.Enzymes:APracticalIntroductiontoStructure,MechanismandDataAnalysis,Wiley-VHC,NewYork,1996,pp187-223)。假定在此實驗的所有異羥肟酸均是酶與活性位點Zn原子結(jié)合的競爭抑制劑，正如在前面通過對與相關(guān)異羥肟酸配合的MMP-3的結(jié)晶研究證實的那樣(Rockwell,A.；Melden,M.；Copeland,R.A.；Hardman,K.；Decicco,C.P.andDeGrado,W.F.J.Am.Chem.Soc.1996,118,10337-10338)。以競爭性抑制劑的假定為基礎(chǔ)，如前所述，將IC50值轉(zhuǎn)化為Ki值。劑量與制劑本發(fā)明化合物可以以給藥領(lǐng)域已知的任何可藥用劑型經(jīng)口服給藥?？梢詫⒒钚猿煞种瞥晒腆w劑型例如干粉、顆粒、片劑或膠囊，或者制成液體劑型例如糖漿或水懸浮液。活性成分可以單獨給藥，但是通常是與可藥用載體一同給藥。有關(guān)藥物劑型的有價值的論文是Eemington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishing。本發(fā)明化合物可以以口服劑型給藥，例如片劑、膠囊(均包括持續(xù)釋放或隨時間推移釋放的制劑)、丸劑、粉末、顆粒、酏劑、酊劑、懸浮劑、糖漿和乳液。同樣，它們還可以以靜脈內(nèi)(藥團(tuán)或輸注液)、腹膜內(nèi)、皮下或肌內(nèi)的形式給藥，所有使用的劑型均是藥物領(lǐng)域普通專業(yè)人員公知的?？梢詫⒂行А⒌菬o毒量的所需化合物用作抗炎劑和抗關(guān)節(jié)炎藥。本發(fā)明化合物可以通過使活性成分與該藥物在哺乳動物體內(nèi)的作用部位接觸的任何方式給藥。它們可以以任何可以與藥物聯(lián)合使用的常規(guī)方法給藥，所述藥物可以是單個的治療劑，也可以是治療劑的組合物。它們可以單獨給藥，但是通常是與藥物載體結(jié)合給藥，所述藥物載體是根據(jù)所選擇的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實踐選擇的。當(dāng)然，本發(fā)明化合物的給藥方案將會根據(jù)已知因素而變化，所述因素是例如具體活性成分的藥效學(xué)特性和其給藥方式和途徑；接受治療者的種族、年齡、性別、健康狀況、治療情況和體重；癥狀的性質(zhì)和程度；同時治療的情況；治療頻率；給藥途徑、患者的腎和肝功能以及所需的效果。普通的專業(yè)醫(yī)生和獸醫(yī)可以容易地決定和處方有效量的所需藥物以預(yù)防、對抗(counter)或抑制疾病的發(fā)展。一般來說，當(dāng)用于所述作用時，每種活性成分的日口服劑量在約0.001至1000mg/kg體重/天之間變化，優(yōu)選約0.01-100mg/kg/天，最優(yōu)選約1.0-20mg/kg/天。對于大約70公斤體重的正常成年男性來說，該劑量為70-1400mg/天。對于靜脈內(nèi)給藥，最優(yōu)選的劑量為約1至約10mg/kg/分鐘恒速輸注。有利的是，本發(fā)明化合物可以以日單次劑量給藥，或者將總?cè)談┝恳悦刻於?、三或四次的分劑量給藥。本發(fā)明化合物可以通過局部使用適宜的鼻內(nèi)給藥賦形劑經(jīng)鼻內(nèi)給藥，或者，采用本領(lǐng)域普通專業(yè)人員公知的透皮貼劑經(jīng)皮給藥。對于以透皮給藥系統(tǒng)的形式給藥來說，當(dāng)然是將該劑量連續(xù)給藥、而不是在整個給藥方案中間斷給藥。在本發(fā)明方法中，本文詳述的化合物可以以活性成分的形式給藥，但是通常是以與適宜的藥物稀釋劑、賦形劑或載體(在本文中統(tǒng)稱載體物質(zhì))的混合物形式給藥，這些載體物質(zhì)是針對給藥形式即口服片劑、膠囊、酏劑、糖漿等適當(dāng)選擇的，并且符合常規(guī)的藥學(xué)實踐。例如，對于口服片劑或膠囊形式來說，可以將活性藥物組分與口服、無毒、可藥用的惰性載體混合，所述載體是例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇等；對于口服液體劑型來說，可以將口服藥物組分與口服、無毒、可藥用的惰性載體如乙醇、甘油、和水等混合。此外，當(dāng)需要或必需時，還可以將適宜的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入該混合物中。適宜的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成膠如阿拉伯膠、黃蓍膠、或者藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、和蠟等。該劑型中所用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、和氯化鈉等。崩解劑包括、但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、和黃原膠等。本發(fā)明化合物還可以以脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)例如小單層囊、大單層囊、和多層囊的形式給藥。脂質(zhì)體可以由各種磷脂例如膽固醇、硬脂胺或磷酰膽堿制成。本發(fā)明化合物還可以與可作為靶向的藥物載體的可溶性聚合物偶合。所述聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯酰胺-酚、聚羥基丙基天冬酰胺酚或被棕櫚?；〈木垩跻蚁?聚賴氨酸。此外，本發(fā)明化合物可以與適于達(dá)到藥物控釋目的的可生物降解聚合物偶合，所述聚合物是例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酯(polyorthoester)、聚縮醛、聚二氫吡喃、polycyanoacylates、和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。適于給藥的劑型(藥物組合物)可以在每劑量單位中含有約1毫克至約100毫克活性成分。在這些藥物組合物中，活性成分的含量通常為占組合物總重的約0.5-95％(重量)。活性成分可以以固體劑型如膠囊、片劑和粉末或者以液體劑型如酏劑、糖漿和懸浮液的形式口服給藥。活性成分還可以經(jīng)非腸道、以無菌液體劑型的形式給藥。明膠膠囊可以含有活性成分和粉末載體例如乳糖、淀粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、和硬脂酸等?？梢允褂妙愃频南♂寗┲苽鋲嚎s片。片劑和膠囊均可以制備成持續(xù)釋放的產(chǎn)品以在數(shù)小時期間持續(xù)釋放藥物。壓縮片可以是糖包衣的或是膜包衣的，以掩蓋令人不快的味道并使片與環(huán)境隔離，或者可以是腸溶包衣的以選擇性地在胃腸道崩解?？诜后w劑型可以含有著色劑和矯味劑以使患者易于接受。通常，水、可溶性油、鹽水、右旋糖(葡萄糖)水溶液、以及相關(guān)的糖溶液和二元醇如丙二醇或聚乙二醇是非腸道溶液的適宜載體。非腸道給藥溶液優(yōu)選含有活性成分的水溶性鹽、適宜的穩(wěn)定劑，以及如果需要，還含有緩沖物質(zhì)?？寡趸瘎├鐏喠蛩釟溻c、亞硫酸鈉或抗壞血酸或它們的混合物是適宜的穩(wěn)定劑。還可以使用檸檬酸和其鹽以及EDTA鈉鹽。此外，非腸道溶液可以含有防腐劑例如氯化芐烷銨、對羥基苯甲酸甲酯或丙酯以及氯丁醇。在Remington’sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)中描述了合適的可藥用載體，這是該領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)參考書。本發(fā)明化合物適宜的給藥劑型可以說明如下膠囊通過常規(guī)方法制備膠囊，使每一劑量單位含500毫克活性成分、100毫克纖維素和10毫克硬脂酸鎂。通過用各100毫克活性成分粉末、150毫克乳糖、50毫克纖維素和6毫克硬脂酸鎂裝填標(biāo)準(zhǔn)的拼合式硬膠囊，還可以制備大量的膠囊。糖漿重量％活性成分10液體糖50山梨醇20甘油5矯味劑、著色劑和防腐劑根據(jù)需要水根據(jù)需要通過加入蒸餾水使最終體積達(dá)到100％。水懸浮液重量％活性成分10糖精鈉0.01Keltrol(食品級黃原膠)0.2液體糖5矯味劑、著色劑和防腐劑根據(jù)需要水根據(jù)需要將黃原膠緩緩加入蒸餾水中，然后加入活性成分和其余的配方組分。使最終的懸浮液通過勻漿器以確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量?？稍賾腋〉姆勰┲亓浚セ钚猿煞?0.0乳糖35.0糖10.0阿拉伯膠4.7羧甲基纖維素鈉0.3將每種成分細(xì)細(xì)地粉碎，然后混合均勻?；蛘?，可以制成懸浮液、然后噴霧干燥制成粉末。半固體凝膠重量％活性成分10糖精鈉0.02明膠2矯味劑、著色劑和防腐劑根據(jù)需要水根據(jù)需要在熱水中制備凝膠。將細(xì)細(xì)研磨的活性成分懸浮在明膠溶液中，然后將其余的成分混入其中。將懸浮液裝填到包裝容器中并冷卻形成凝膠。半固體糊重量％活性成分10Gelcarin(角叉菜膠)1糖精鈉0.01明膠2矯味劑、著色劑和防腐劑根據(jù)需要水根據(jù)需要將Gelcarin溶解在熱水(約80℃)中，然后將細(xì)粉狀的活性成分懸浮于該溶液中。在該懸浮液尚溫?zé)釙r，向其中加入糖精鈉和其余的配方成分。將懸浮液均化，然后裝填到合適的容器中?？扇榛暮亓浚セ钚猿煞?0Tween80和Span806Keltrol0.5礦物油63.5將所有成分小心地混合在一起形成均勻的糊。軟明膠膠囊制備活性成分在食用油如豆油、棉籽油或橄欖油中的混合物，并用容積泵注射到明膠中形成含有100毫克活性成分的軟明膠膠囊。將所得膠囊洗滌并干燥。片劑可以通過常規(guī)方法制備片劑，使每劑量單位含有500毫克活性成分、150毫克乳糖、50毫克纖維素和10毫克硬脂酸鎂。還可以通過常規(guī)方法制備大量片劑，使每劑量單位含有100毫克活性成分、0.2毫克膠態(tài)二氧化硅、5毫克硬脂酸鎂、275毫克微晶纖維素、11毫克淀粉和98.8毫克乳糖?？梢赃m當(dāng)?shù)剡M(jìn)行包衣以增加適口性或延緩吸收。注射劑通過將1.5％(重量)的活性成分在10％(體積)的丙二醇和水中攪拌，制備適于注射給藥的非腸道組合物。用氯化鈉制成等滲溶液，并將其滅菌。懸浮液制備口服給藥的水懸浮液，該懸浮液每5毫升含有100毫克細(xì)分散的活性成分、200毫克羧甲基纖維素鈉、5毫克苯甲酸鈉、1.0克山梨醇溶液(U.S.P.)和0.025毫升香蘭素。本發(fā)明化合物可以與第二種治療劑、特別是非甾族抗炎藥物(NSAID)聯(lián)合給藥。式Ⅰ化合物和第二種治療劑可以分別給藥、或者以單一劑量單位的物理結(jié)合形式給藥，可以是如上所述的任何劑型并通過上述各種途徑給藥。式Ⅰ化合物可以與第二種治療劑一起配制成單一劑量單位(即，配制成單一的膠囊、片劑、粉末或液體等)。當(dāng)式Ⅰ化合物與第二種治療劑不配制成單一劑量單位時，式Ⅰ化合物與第二種治療劑基本上可以同時或以任何次序給藥；例如可以先施用前者，然后再施用后者。如果不是同時給藥，優(yōu)選式Ⅰ化合物與第二種治療劑的給藥間隔不超過約1小時，更優(yōu)選不超過約5-30分鐘。式Ⅰ化合物的優(yōu)選給藥途徑是口服。盡管式Ⅰ化舍物與第二種治療劑優(yōu)選以同樣的途徑給藥(即，例如均口服)，但是如果需要，也可以將其分別以不通的途徑和不通的劑型給藥(即，例如聯(lián)合產(chǎn)品中的一種成分可以經(jīng)口服給藥，而另一種成分可以經(jīng)靜脈內(nèi)給藥)。當(dāng)單獨或者與第二種治療劑聯(lián)合給藥時，式Ⅰ化合物的劑量可以根據(jù)各種因素發(fā)生變化，例如上述具體活性成分的藥效學(xué)特性和其給藥方式和途徑；接受治療者的年齡、健康狀況和體重；癥狀的性質(zhì)和程度；同時治療的情況；治療頻率；以及所需的效果。特別是，如果以單一劑量單位給藥，在聯(lián)合施用的活性成分之間存在相互化學(xué)反應(yīng)的可能。因此，當(dāng)式Ⅰ化合物與第二種治療劑以單一劑量單位聯(lián)合給藥時，盡管活性成分合并在同一劑量單位中，但是要使活性成分之間的物理接觸減至最小(即減少接觸)。例如，將一種成分包腸衣。通過將一種成分包上腸衣，不僅僅可以使聯(lián)合給藥的活性成分之間的接觸減至最小，還可以控制其中一種成分在胃腸道釋放，從而使得其中一種成分不在胃中、而是在腸中釋放。還可以將一種活性成分用持續(xù)釋放材料包衣，使其在整個胃腸道中保持持續(xù)的釋放并使聯(lián)合給藥的活性成分之間的物理接觸減至最小。再者，還可以給持續(xù)釋放組分包腸衣，以使該組分僅僅在腸道內(nèi)釋放。其他的途徑還包括將聯(lián)合給藥的產(chǎn)品配制成其中一種成分用持續(xù)釋放和/或腸溶釋放聚合物包衣，而其他成分也用聚合物例如低粘度級的羥丙基甲基纖維素(HPMC)或本領(lǐng)域已知的其他適宜的材料包衣，以進(jìn)一步隔離活性成分。聚合物包衣為阻止與其他成分的相互反應(yīng)提供了附加的屏障。通過本發(fā)明的公開，使本發(fā)明聯(lián)合給藥產(chǎn)品中各組分的接觸減至最小的這些和其他方法對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來說是顯而易見的，不管它們是以單一劑量形式給藥或是以獨立的劑型以同樣的方式同時給藥。本發(fā)明還包括藥盒，它們例如適用于治療或預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，它們包括一個或多個含有藥物組合物的容器，其中含有治療有效量的式Ⅰ化合物。如果需要，這些藥盒還可以包括一個或多個各種常規(guī)的藥盒部分，例如含有一種或多種可藥用載體的容器、附加的容器等，對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來說這是顯而易見的。藥盒中還可以包括說明成分用量、指導(dǎo)用藥、和/或指導(dǎo)混合成分的說明書，說明書可以是內(nèi)附的或是標(biāo)貼形式的。應(yīng)該理解，在本發(fā)明公開中，具體指明的原料和條件對于實施本發(fā)明是重要的，并且只要不妨礙實現(xiàn)本發(fā)明的益處，那些未具體指明的原料和條件并不被排除在外。盡管通過具體實施方式對本發(fā)明進(jìn)行了說明，但是對這些具體實施方式的詳細(xì)描述不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。在不背離本發(fā)明的精神和范圍的條件下，可以對其進(jìn)行等同替換、改變和修正，并且應(yīng)該理解，等同的實施方案是本發(fā)明的一部分。權(quán)利要求1．式Ⅰ化合物或其立體異構(gòu)體或其可藥用鹽，其中環(huán)A是含有0-1個選自O(shè)、NH、S、SO和SO2的另一雜原子的5-8元雜環(huán)，并且被0-3個Ra取代；Ra在任何場合均獨立地選自下列一組基團(tuán)=O、CH3、CH2CH3、CF3、Cl、F、OH、OCH3和OCF3；Rb在任何場合均獨立地為F或CH3；X選自CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)、S(O)2、S(O)NH和S(O)2NH；Y選自(CH2)n、OCH2、CH2O、OCH(CH3)、CH(CH3)O、OC(CH3)2、C(CH3)2O、OCF2、CF2O、S(O)pCH2、CH2S(O)p、NH、NHCH2和CH2NH；Z是CH或N；R1選自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；R2選自F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；R3選自F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；條件是當(dāng)Z是N時，R2和R3不是F、Br或I；R4是H；或者R3與R4與和其相連的碳原子結(jié)合在一起形成含0-2個選自O(shè)、S、NH和N的雜原子的、并且被0-2個Rc取代的5-6元芳環(huán)；Rc選自H、F、Cl、Br、I、NO2、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；當(dāng)R3與R4結(jié)合在一起時，R2選自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；n選自1、2和3；p選自0、1和2。2．權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式Ⅰa或Ⅰb其中X選自CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)、S(O)2、S(O)NH和S(O)2NH；Y選自CH2、(CH2)2、OCH2、CH2O、NH、NHCH2和CH2NH；Z是CH或N；R1選自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；R2選自F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；R3選自F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；R4是H；或者R3與R4與和其相連的芳環(huán)結(jié)合在一起形成選自a-aa的芳環(huán)Rc選自H、F、Cl、Br、I、NO2、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；并且R2a選自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3。3．權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自下列化合物或其可藥用鹽(S)-4-[[4-[(3,5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-N-羥基-2,2-二甲基-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-4-[[4-[(3,5-二甲氧基苯基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-N-羥基-2,2-二甲基-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-4-[[4-[(3,5-二三氟甲基苯基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-N-羥基-2,2-二甲基-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-4-[[4-[(3,5-二溴苯基)甲氧基]苯基]磺酰基]-N-羥基-2,2-二甲基-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-4-[[4-[(3,5-二乙氧基苯基)甲氧基]苯基]磺酰基]-N-羥基-2,2-二甲基-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-4-[[4-[(3,5-二氯苯基)甲氧基]苯基]磺酰基]-N-羥基-2,2-二甲基-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-4-[[4-[(2,6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-N-羥基-2,2-二甲基-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-4-[[4-[(2,6-二甲氧基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-N-羥基-2,2-二甲基-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-4-[[4-[(2,6-二乙氧基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-N-羥基-2,2-二甲基-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-4-[[4-[(2,6-二三氟甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-N-羥基-2,2-二甲基-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-4-[[4-[(2,6---氯-4-吡啶基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-N-羥基-2,2-二甲基-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-N-羥基-2,2-二甲基-4-[[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]磺酰基]-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-N-羥基-2,2-二甲基-4-[[[4-(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-N-羥基-2,2-二甲基-4-[[[4-(2-氯-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺酰基]-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-N-羥基-2,2-二甲基-4-[[[4-(2-甲氧基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-N-羥基-2,2-二甲基-4-[[[4-(2-乙氧基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-N-羥基-2,2-二甲基-4-[[[4-(2-三氟甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-3-硫代嗎啉甲酰胺；1-[[4-[(3,5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[4-[(3,5-二甲氧基苯基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[4-[(3,5-二三氟甲基苯基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[4-[(3,5-二溴苯基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[4-[(3,5-二乙氧基苯基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[4-[(3,5-二氯苯基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[4-[(2,6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[4-[(2,6-二甲氧基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[4-[(2,6-二乙氧基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[4-[(2,6-二三氟甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]磺酰基]-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[4-[(2,6-二氯-4-吡啶基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]磺?；鵠-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[[4-(2-氯-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺酰基]-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[[4-(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺酰基]-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[[4-(2-甲氧基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺酰基]-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[[4-(2-乙氧基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[[4-(2-三氟甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；(S)-N-羥基-2,2-二甲基-4-[[[4-(3-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-N-羥基-2,2-二甲基-4-[[[4-(3-氯-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-3-硫代嗎啉甲酰胺；(S)-N-羥基-2,2-二甲基-4-[[[4-(3-甲氧基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-3-硫代嗎啉甲酰胺；1-[[[4-(3-氯-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；1-[[[4-(3-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺酰基]-D-脯氨酸-N-羥基酰胺；和1-[[[4-(3-甲氧基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺?；鵠-D-脯氨酸-N-羥基酰胺。4．式Ⅱ化合物或其立體異構(gòu)體或其可藥用鹽，其中環(huán)A是含有0-1個選自O(shè)、NH、S、SO和SO2的另一雜原子的5-8元雜環(huán)，并且被0-3個Ra取代；Ra在任何場合均獨立地選自下列一組基團(tuán)=O、CH3、CH2CH3、CF3、Cl、F、OH、OCH3和OCF3；Rb在任何場合均獨立地為F或CH3；X選自CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)、S(O)2、S(O)NH和S(O)2NH；Y’是S或O；Z是CH或N；R1選自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；R2選自F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；R3選自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；條件是當(dāng)Z是N時，R2和R3不是F、Br或I；R4是H；或者R3與R4與和其相連的碳原子結(jié)合在一起形成含0-2個選自O(shè)、S、NH和N的雜原子的、并且被0-1個Rc取代的5-6元芳環(huán)；Rc選自H、F、Cl、Br、I、NO2、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；當(dāng)R3與R4結(jié)合在一起時，R2選自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH2、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；n選自1、2和3；p選自0、1和2。5．權(quán)利要求4的化合物，其中所述化合物是式Ⅱa、Ⅱb、Ⅱc或Ⅱd化合物其中X選自CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)、S(O)2、S(O)NH和S(O)2NH；Z是CH或N；R1是H或F；R2選自F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；R3選自F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；R4是H；或者R3與R4與和其相連的芳環(huán)結(jié)合在一起形成選自a-aa的芳環(huán)Rc選自H、F、Cl、Br、I、NO2、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3；并且R2a選自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CF3和OCF3。6．藥物組合物，該組合物含有可藥用載體和治療有效量的權(quán)利要求1、2、3、4或5的化合物或其可藥用鹽。7．治療或預(yù)防炎性疾病的方法，該方法包括給需要該治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1、2、3、4或5的化合物或其可藥用鹽。8．治療或預(yù)防由MMPs、TNF、聚集蛋白聚糖酶或其結(jié)合引起的哺乳動物疾病或病癥的方法，該方法包括給需要該治療的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1、2、3、4或5的化合物或其可藥用鹽。9．降低患者TNF水平而不抑制MMPs包括MMP-1、MMP-2和MMP-9、以及降低可能由這些酶引起的副作用的方法，該方法包括給需要該治療的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1、2、3、4或5的化合物或其可藥用鹽。10．治療哺乳動物類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牙周炎、齦炎、角膜潰瘍、多發(fā)性硬化、神經(jīng)變性疾病、牛皮癬、自免疫疾病、節(jié)段性回腸炎、炎性腸疾病或HIV感染的方法，該方法包括給需要該治療的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1、2、3、4或5的化合物或其可藥用鹽。11．治療哺乳動物發(fā)熱、心血管疾病、出血、血凝固、惡病質(zhì)、厭食、酒精中毒、急性期反應(yīng)、急性感染、休克、移植物抗宿主反應(yīng)、實體瘤生長和由繼發(fā)性轉(zhuǎn)移瘤造成的腫瘤侵襲、或新血管青光眼的方法，該方法包括給需要該治療的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1、2、3、4或5的化合物或其可藥用鹽。12．用于治療的權(quán)利要求1、2、3、4或5的化合物。13．權(quán)利要求1、2、3、4或5的化合物在制備治療與金屬蛋白酶有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本申請描述了新的式(I)的取代的芳基異羥肟酸化合物或其可藥用鹽,其中環(huán)A是含有0—1個選自N、O和S的另一雜原子的5—8元雜環(huán)。該化合物適于用作金屬蛋白酶抑制劑和TNF抑制劑。文檔編號A61P1/04GK1301265SQ99806146公開日2001年6月27日申請日期1999年5月12日優(yōu)先權(quán)日1998年5月14日發(fā)明者M(jìn)·E·沃斯,C·P·德西科,R·R·維克斯勒申請人:杜邦藥品公司