專利名稱：：作為抗菌劑的異羥肟酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及將異羥肟酸衍生物作為抗菌劑的用途。
背景技術(shù)：
：一般來說，細(xì)菌病原體被分成革蘭氏陽性或革蘭氏陰性。許多抗菌劑(包括抗生素)都是對一種或另一種革蘭氏家族的病原體專一性的。同時對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性的病原體有效的抗菌劑因而被認(rèn)為有廣譜活性。為人所知的有許多類的抗菌劑，包括青霉素和頭孢霉素，四環(huán)素，磺胺藥，單菌霉素，氟喹諾酮和喹諾酮，氨基糖苷類，糖肽，大環(huán)內(nèi)酯物，多粘菌素，林肯胺，甲氧芐胺嘧啶和氯霉素。這些抗菌類的作用的基本機(jī)制是不同的。細(xì)菌對許多已知的抗菌劑的抗性是一個增長的問題。因此，對發(fā)現(xiàn)替代抗菌劑的技術(shù)有著持續(xù)的需要，尤其是對那些和已知種類具有截然不同的作用機(jī)制的抗菌劑。在革蘭氏陽性病原體中，如葡萄球菌，鏈球菌，分枝細(xì)菌和腸球菌，抗性菌株已演化/產(chǎn)生，使得它們特別難被消除。這些菌種的例子有甲氧苯青霉素抗性的金黃色葡萄球菌(MRSA)，甲氧苯青霉素抗性的凝固酶陰性的葡萄球菌(MRCNS)，青霉素抗性的肺炎鏈球菌和多抗性的糞便腸球菌。病原性的細(xì)菌常常對氨基糖苷類，β-內(nèi)酰胺(青霉素和頭孢霉素)，和氯霉素類的抗生素有抗性。這種抗性包括通過水解或形成非活性衍生物的抗生素酶催化失活?？股卅?內(nèi)酰胺(青霉素和頭孢霉素)家族以具有β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)為特征。在臨床分離物中對這個抗生素家族的抗性通常是由于抗性細(xì)菌制造的“青霉素酶”(β-內(nèi)酰胺酶)水解β-內(nèi)酰胺環(huán)，從而消除了它的抗菌活性。近來，出現(xiàn)了對萬古霉素抗性菌種的腸球菌。(WoodfordN.1998糖肽抗性的腸球菌經(jīng)驗(yàn)十年。醫(yī)學(xué)微生物雜志。47(10):849-62)。萬古霉素抗性的腸球菌特別危險，它們是醫(yī)院感染的常見原因，而且對大多數(shù)抗生素天然具有抗性。萬古霉素通過連接到細(xì)胞壁肽聚糖前體的末端D-Ala-D-Ala殘基起作用。對萬古霉素的高水平抗性以VanA為人所知，由一定位于一轉(zhuǎn)座子上的基因產(chǎn)生，該基因?qū)⒛┒藲埢兓蒁-Ala-D-lac，從而降低了對萬古霉素的親和力。由于多藥物抗性細(xì)菌的迅速出現(xiàn)，對數(shù)量增長的抗性細(xì)菌有效的，特別是對萬古霉素抗性的腸球菌和β-內(nèi)酰胺抗生素抗性的細(xì)菌，例如甲氧苯青霉素抗性的金黃色葡萄球菌有效的，具有新作用模式的抗菌劑的開發(fā)，是至關(guān)重要的。發(fā)明簡述本發(fā)明基于某些異羥肟酸衍生物具有抗菌活性的發(fā)現(xiàn)，而使得一類新的抗菌劑變得可用。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提到的化合物對一定范圍的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性有機(jī)體有抗菌性。盡管建立本發(fā)明提到的化合物的作用機(jī)制可能有用，但使它們有效的是它們抑制細(xì)菌生長的活性。然而，現(xiàn)在相信，它們的抗菌活性是由于，至少部分由于，抑制細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌多肽脫甲酰基酶(PDF)。細(xì)菌多肽脫甲?；?PDF)(EC3.5.1.31)，是金屬酶的一個保守家族，(綜述MeinnelT,LazennecC,VilloingS,BlanquetS,1997，分子生物學(xué)雜志267,749-761)對細(xì)菌的生存能力至關(guān)重要，它們的功能在于從真細(xì)菌的核糖體合成的蛋白質(zhì)的N-末端甲硫氨酸殘基上除去甲?；鶊F(tuán)。Mazel等.(EMBOJ.13(4):914-923,1994)最近克隆并表征了一種大腸桿菌PDF。由于PDF對細(xì)菌的生長至關(guān)重要，而又沒有PDF的真核對應(yīng)物，Mazel等(ibid),Rajagopalan等.(J.Am.Chem.Soc.119:12418-12419,1997)和Becker等，(J.BiolChem.273(19):11413-11416,1998)都分別設(shè)想PDF是一卓越的抗菌靶。天然的抗生素放線酰胺素(見例子J.C.SPerkinI,1975,819)是結(jié)構(gòu)式(A)的異羥肟酸衍生物另外，多種放線酰胺素的結(jié)構(gòu)類似物也以顯示有抗菌活性。(見例子Broughton等(Devlin等，化學(xué)學(xué)會雜志.佩金學(xué)報1(9):830-841,1975；Broughton等.,化學(xué)學(xué)會雜志.佩金學(xué)報1(9):857-860,1975)在基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制領(lǐng)域中，異羥肟酸衍生物也是已知的。該類的許多例子已被合成，而且它們的MMP抑制性質(zhì)也已被報道。已經(jīng)報道了一小部分在MMP介導(dǎo)的疾病的動物模型中是有活性的，例如惡性腫瘤和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中。要參考關(guān)于異羥肟酸MMP抑制劑的專利文獻(xiàn)，見例如Beckett,Exp.Opin.Ther.Patents(1996)6,1305-1315,和Beckett＆Whittaker,Exp.Opin.Ther.Patents(1998),8(3),259-282,和其中引用的文獻(xiàn)。發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，提供了在制備抗菌組合物時，式(Ⅰ)化合物或它的醫(yī)藥學(xué)或獸醫(yī)學(xué)可接受的鹽的用途其中R1代表氫，或C1-C6烷基，被一個或多個鹵素原子取代的C1-C6烷基；氨基，羥基或C1-C6烷氧基；R2代表R10-(X)n-(ALK)m-基團(tuán)，其中R10代表氫，或C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，環(huán)烷基，芳基，或雜環(huán)基團(tuán)，其中的任意一個可以是非取代的或被(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羥基，巰基，(C1-C6)烷硫基，氨基，鹵素(包括氟、氯、溴和碘)，三氟甲基，氰基，硝基，-COOH，-CONH2，-COORA，-NHCORA，-CONHRA，-NHRA,-NRARB，或-CONRARB取代，其中RA和RB分別獨(dú)立為(C1-C6)烷基，而ALK代表直鏈或支鏈二價C1-C6亞烷基，C2-C6亞烯基，C2-C6亞炔基，而且可插入一個或多個非相鄰的-NH-，-O-或-S-鍵，而X代表-NH-，-O-或-S-，而m和n分別獨(dú)立的代表0或1；而A代表(ⅰ)式(ⅠA)，(ⅠB)，(ⅠC)或(ⅠD)的一個基團(tuán)其中R3代表氫或C1-C6烷基，而R4代表天然或非天然的α氨基酸的側(cè)鏈，或者，當(dāng)與它們分別連接的氮和碳原子結(jié)合在一起時，R3和R4形成一個5到8個原子的任選取代的飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選地與碳環(huán)或第二個雜環(huán)相稠合，R5和R6，獨(dú)立代表氫，或任選取代的C1-C8烷基，環(huán)烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)，雜環(huán)，或雜環(huán)(C1-C6烷基)，或者，當(dāng)與它們連接的氮原子結(jié)合在一起時，R5和R6形成一個3到8個原子的任選取代的飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選地與碳環(huán)或第二個雜環(huán)相稠合，而R7代表氫，C1-C6烷基，或?；鶊F(tuán)。條件是(a)當(dāng)R1和R3是氫，R2是氫、C1-C6烷基、苯基、芐基、4-氯苯基甲基、4-硝基苯基甲基、或4-氨基苯基甲基而R3是氫、甲基、異丙基、異丁基或芐基時，則R5和R6與它們連接的氮原子結(jié)合在一起時，不形成一個3到8個原子的任選取代的飽和雜環(huán)；而(b)當(dāng)R1、R3和R6是氫，R2是正戊基而R4是異丙基時，R5不是2-吡啶基或2-噻唑基；而(c)當(dāng)R1和R3是氫，R2是正戊基而R4是甲基或異丙基時，R5和R6不同時是乙基。在另一方面，本發(fā)明提供了一種對在人或非人哺乳動物體內(nèi)的細(xì)菌感染的治療方法。其包括對患有此類感染的對象投以含有上文定義的式(Ⅰ)的化合物的抗菌有效的藥量。在本發(fā)明的另一個方面，提供了處理細(xì)菌污染的方法，其通過在污染位置上投以含有上文定義的式(Ⅰ)的化合物的抗菌有效的藥量。如上所定義的式(Ⅰ)的化合物可被用作抗菌的清潔和消毒材料成分。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選例，本發(fā)明的不同方面可被用于萬古霉素-，喹喏酮-，以及“β-內(nèi)酰胺”-抗性的細(xì)菌以及它們引起的感染。根據(jù)化合物(Ⅰ)通過抑制細(xì)胞內(nèi)PDF起作用的假設(shè)，使用能充分穿透細(xì)菌細(xì)胞壁的化合物可以得到最強(qiáng)的抗菌效果。因此，在體外有高度PDF抑制劑活性，并可穿過細(xì)菌細(xì)胞壁的的化合物，根據(jù)本發(fā)明適宜被選用。預(yù)計(jì)，在體外是PDF酶的強(qiáng)力抑制劑，但缺少穿過細(xì)胞能力的那些化合物的抗菌效力，可以通過以前體藥物的形式使用來提高效力。比如，結(jié)構(gòu)修飾了的類似物，其在穿過細(xì)菌細(xì)胞壁后，比如通過酶的作用，能轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ)的母分子。本文使用的術(shù)語“(C1-C6)烷基”代表具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基部分，包括例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲-丁基，叔丁基，正戊基和正己基。本文使用的術(shù)語"二價(C1-C6)亞烷基"代表具1至6個碳原子的飽和烴鏈，以及兩個未滿足的價鍵。本文使用的術(shù)語“(C2-C6)鏈烯基”指直鏈或支鏈的烯基團(tuán)，其具有2至6個碳原子，至少有一個可選的E或Z立體化學(xué)的雙鍵。本術(shù)語可包括，例如，乙烯基，烯丙基，1-和2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。本文使用的術(shù)語"二價(C2-C6)亞烯基"代表具2至6個碳原子的烴鏈，至少一個雙鍵，兩個未滿足的價鍵。本文使用的術(shù)語“(C2-C6)炔基”代表直鏈或支鏈的具有2至6個碳原子和一個三價鍵的碳?xì)浠鶊F(tuán)。該術(shù)語包括，例如乙炔基，1-丙炔基，1-和2-丁炔基，2-甲基-2-丙炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基和5-己炔基。本文使用的術(shù)語“二價(C2-C6)亞炔基(alkynyleneradical)”代表具有2至6個碳原子，至少一個三鍵，和兩個未滿足的價鍵。本文使用的術(shù)語“環(huán)烷基”指飽和的脂環(huán)部分，其具有3-8個碳原子，包括，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，和環(huán)辛基。本文使用的術(shù)語“環(huán)烯基”，指不飽和的脂環(huán)部分，其具有3-8個碳原子，包括例子環(huán)丙烯基，環(huán)丁烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。在5-8個碳原子的環(huán)烯基環(huán)的例子中，該環(huán)可包括多于一個的雙鍵。本文使用的術(shù)語"芳基"指單-，雙-，或三-環(huán)的碳環(huán)芳基團(tuán)，也指包含有兩個共價連接的單環(huán)的碳環(huán)芳基團(tuán)。這些基團(tuán)的例子有苯基，聯(lián)苯基和萘基。本文使用的術(shù)語"雜芳基"指5-或6-芳環(huán)，其包含一個或多個雜原子，且任選和苯基環(huán)或吡啶基環(huán)稠合；指包含兩個共價連接的5-或6-元芳環(huán)，每個都包含一個或多個雜原子的基團(tuán)；指包括與一5-或6-元，含有一個或多個雜原子的芳環(huán)共價相連的單環(huán)碳環(huán)芳基的基團(tuán)。這些基團(tuán)的例子有噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，苯并咪唑基，噻唑基，吡唑基，異噁唑基，異噻唑基，三唑基，噻二唑基，噁二唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，4-([1,2,3]-噻二唑基-4-基)苯基和5-異噁唑-3-基噻吩基。本文使用的非限定的術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)的”包括上文定義的“雜芳基”，而特別代表包含一或多個選自S，N和O的雜原子的5-7元芳族或非芳族的雜環(huán)，而且任選地和一苯環(huán)稠合，包括例如吡咯基，呋喃基，噻吩基，哌啶基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，噻二唑基，吡唑基，吡啶基，吡咯烷基，嘧啶基，嗎啉基，哌嗪基，吲哚基，苯并咪唑基，馬來酰亞氨基，琥珀酰亞氨基，苯二甲酰亞氨基，和1,3-二氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基基團(tuán)。本文使用的術(shù)語"?；?代表R20C(O)-基團(tuán)，其中R20是(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C3-C7)環(huán)烷基，苯基，雜環(huán)基，苯基(C1-C6)烷基，雜環(huán)基(C1-C6)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，苯基(C2-C6)鏈烯基，雜環(huán)基(C2-C6)鏈烯基，(C3-C7)環(huán)烷基(C2-C6)鏈烯基，其中任一R20基團(tuán)可被取代。除非在出現(xiàn)的上下文中有特別注明，在此的任何部分出現(xiàn)的術(shù)語“取代的”代表被最多到4個取代基取代，每個獨(dú)立為(C1-C6)烷基，芐基，(C1-C6)烷氧基，苯氧基，羥基，巰基，(C1-C6)烷硫基，氨基，鹵素(包括氟、氯、溴和碘)，三氟甲基，硝基，-COOH，-CONH2，-CORA，-COORA，-NHCORA，-CONHRA，-NHRA，-NRARB，或-CONRARB。其中RA和RB分別獨(dú)立為(C1-C6)烷基。在“取代的”指芐基時，其苯環(huán)本身可能被除了芐基的任一前述的基團(tuán)取代。本文使用的術(shù)語“天然α-氨基酸的側(cè)鏈”和“非天然α-氨基酸的側(cè)鏈”指Rx基團(tuán)，其分別為具有式NH2-CH(Rx)-COOH的天然或非天然的氨基酸。天然氨基酸的側(cè)鏈的例子有，包括丙氨酸，精氨酸，天門冬酰胺，天門冬氨酸，半胱氨酸，胱氨酸，谷氨酸，組氨酸，5-羥賴氨酸，4-羥脯氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，賴氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，色氨酸，酪氨酸，纈氨酸，α-氨基己二酸，α-氨基-正丁酸，3,4-二羥基苯丙氨酸，高絲氨酸，α-甲絲氨酸，鳥氨酸，哌可酸和甲狀腺氨酸的側(cè)鏈。在包含有功能性取代基的天然α-氨基酸側(cè)鏈中，例如，有氨基，羧基，羥基，巰基，胍基，咪唑基，或吲哚基團(tuán)取代的精氨酸，賴氨酸，谷氨酸，天冬氨酸，色氨酸，組氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，酪氨酸和半胱氨酸中，這些功能性取代基可被任選保護(hù)。同樣的，在含有功能性取代基的非天然氨基酸α-氨基酸側(cè)鏈中，例如氨基，羧基，羥基，巰基，胍基咪唑基或吲哚基團(tuán)，這些功能性取代基可被任選保護(hù)。術(shù)語“被保護(hù)”當(dāng)在和天然或非天然α-氨基酸側(cè)鏈的功能性基團(tuán)聯(lián)系使用的時候，指的是這樣的基本上無功能性的取代基的衍生物。廣泛使用的T.W.Greene和P.G.Wuts的手冊"有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)"，第二版，Wiley，紐約，1991綜述了該主題。例如，羧基基團(tuán)可被酯化(例如作為C1-C6烷基酯)，氨基基團(tuán)可被轉(zhuǎn)化為酰胺(例如作為一NHCOC1-C6烷基酰胺)或氨基甲酸酯(例如，作為-NHC(=O)OC1-C6烷基或NHC(=O)OCH2Ph氨基甲酸酯)，羥基基團(tuán)可轉(zhuǎn)化為醚(例如一OC1-C6烷基或O(C1-C6烷基)苯基醚)或酯(例如一OC(=O)C1-C6烷基酯)，而巰基可被轉(zhuǎn)化為硫醚(例如叔丁基或芐基硫醚)，或硫酯(例如SC(=O)C1-C6烷基硫酯)。本發(fā)明化合物的鹽包含生理學(xué)可接受的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲基磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、延胡索酸鹽和馬來酸鹽。也可以用堿形成鹽，如鈉、鉀、鎂和鈣鹽。根據(jù)本發(fā)明，由于不對稱碳原子的存在，在化合物中有幾個實(shí)際或潛在手性中心。幾個不對稱碳原子的存在，產(chǎn)生在手性中心具有R或S立體化學(xué)的許多非對映異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有這些非對映異構(gòu)體和它們的混合物?，F(xiàn)在，較佳的帶有R2基團(tuán)的碳原子的立體構(gòu)型是R；而帶有R4基團(tuán)(當(dāng)不對稱時)的碳原子的構(gòu)型是S；而帶有R1基團(tuán)(當(dāng)不對稱時)的碳原子的構(gòu)型是R。在根據(jù)本發(fā)明使用的化合物和本發(fā)明的新穎化合物中R1可能為，例如，氫，羥基，甲氧基，甲基或三氟甲基。氫現(xiàn)為較佳。R2可能為，例如任選取代的C1-C8烷基，C3-C6鏈烯基，C3-C6炔基或環(huán)烷基；苯基(C1-C6烷基)-，苯基(C3-C6鏈烯基)-或苯基(C3-C6炔基)-，任選在苯環(huán)內(nèi)取代；環(huán)烷基(C1-C6烷基)-，環(huán)烷基(C3-C6鏈烯基)-或環(huán)烷基(C3-C6炔基)-，任選在環(huán)烷基環(huán)內(nèi)取代；雜環(huán)基(C1-C6烷基)-，雜環(huán)基(C3-C6鏈烯基)-或雜環(huán)基(C3-C6炔基)-，任選在雜環(huán)基環(huán)內(nèi)取代；CH3(CH2)pO(CH2)q-或CH3(CH2)pS(CH2)q-，其中p是0,1,2或3，而q是1,2或3。R2基團(tuán)的特別例子包括甲基，乙基，正和異-丙基，正和異丁基，正戊基，異戊基，3-甲基-丁基-1-基，正己基，正庚基，正乙?；粱?，甲硫基乙基(methylsulfanylethyl)，乙硫基甲基(ethylsulfanylmethyl)，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基，2-乙氧基甲基，3-羥基丙基，烯丙基，3-苯丙-3-烯-1-基，丙-2-炔-1-基，3-苯基丙-2-炔-1-基，3-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-基，丁-2-炔-1-基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)戊基甲基，環(huán)戊基乙基，環(huán)戊基丙基，環(huán)己基甲基，環(huán)己基乙基，環(huán)己基丙基，呋喃-2-基甲基，呋喃-3-甲基，四氫呋喃-2-基甲基，四氫呋喃-2-基甲基，哌啶基甲基，苯基丙基，4-氯苯基丙基，4-甲基苯基丙基，4-甲氧基苯基丙基，芐基，4-氯芐基，4-甲基芐基，和4-甲氧基芐基。目前，R2的較佳基團(tuán)是正丙基，正丁基，正戊基，芐基和環(huán)戊基甲基。R3可能是例如氫或甲基，而氫現(xiàn)在是優(yōu)選的。R4可能是，例如天然α氨基酸的特征基團(tuán)，例如異丙基，芐基，或4-羥基苯基甲基，其中任一功能團(tuán)可能被保護(hù)，任一氨基基團(tuán)可能被?；?，而任一羧基基團(tuán)可能被酰胺化；或-[Alk]nR9基團(tuán)，其中Alk是被一個或多個-O-，或-S-原子，或-N(R12)-基團(tuán)[其中R12是氫或(C1-C6)烷基基團(tuán)]任選插入的(C1-C6)亞烷基或(C2-C6)亞烯基，n是0或1，而R9是氫或任選取代的苯基，芳基，雜環(huán)基，環(huán)烷基或環(huán)烯基團(tuán)或(僅當(dāng)n是1時)R9還可能是羥基，巰基，(C1-C6)烷硫基，氨基，鹵素，三氟甲基，硝基，-COOH，-CONH2，-COORA，-NHCORA，-CONHRA，-NHRA,-NRARB，或-CONRARB，其中RA和RB分別獨(dú)立為(C1-C6)烷基，或在苯環(huán)內(nèi)由式為-OCH2COR8的基團(tuán)取代的芐基，其中R8是羥基，氨基，(C1-C6)烷氧基，苯基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基氨基，二((C1-C6)烷基)氨基，苯基(C1-C6)烷基氨基，或雜環(huán)基(C1-C6)烷基基團(tuán)，在雜環(huán)內(nèi)非取代或用鹵素，硝基，羧基，(C1-C6)烷氧基，氰基，(C1-C6)烷酰基，三氟甲基(C1-C6)烷基，羥基，甲酰基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，雙-(C1-C6)烷基氨基，巰基，(C1-C6)烷硫基，羥基(C1-C6)烷基，巰基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基苯甲基，或-CRaRbRc基團(tuán)，其中每個Ra，Rb和Rc分別獨(dú)立是氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)炔基，苯基(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，或Rc是氫，而Ra和Rb分別獨(dú)立為苯基或雜芳基，例如吡啶基，或Rc是氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)炔基，苯基(C1-C6)烷基，或(C3-C8)環(huán)烷基，而Ra和Rb和它們相連的碳原子一起形成3-到8-元的環(huán)烷基或5-到6-元的雜環(huán)，或Ra，Rb和Rc和它們相連的碳原子一起形成一個三環(huán)核(例如，金剛烷基)；或Ra和Rb分別獨(dú)立為(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)炔基，苯基(C1-C6)烷基，或如下除氫以外，為Rc定義的基團(tuán)，或Ra和Rb和它們相連的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)環(huán)，而Rc為氫，-OH，-SH，鹵素，-CN，-CO2H，(C1-C4)全氟烷基，-CH2OH，-CO2(C1-C6)烷基，-O(C1-C6)烷基，-O(C2-C6)鏈烯基，-S(C1-C6)烷基，-SO(C1-C6)烷基，-SO2(C1-C6)烷基，-S(C2-C6)鏈烯基，-SO(C2-C6)鏈烯基，-SO2(C2-C6)鏈烯基，或-Q-W基團(tuán)，其中Q代表一個化學(xué)鍵或-O-，-S-，-SO-或-SO2-而W代表苯基，苯基烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基烷基，(C4-C8)環(huán)烯基，(C4-C8)環(huán)烯基烷基，雜芳基或雜芳基烷基基團(tuán)，其中W可被獨(dú)立選自下列的一個或多個取代基任選取代羥基，鹵素，-CN，-CO2H，-CO2(C1-C6)烷基，-CONH2，-CONH(C1-C6)烷基，-CONH(C1-C6烷基)2，-CHO，-CH2OH，(C1-C4)全氟烷基，-O(C1-C6)烷基，-S(C1-C6)烷基，-SO(C1-C6)烷基，-SO2(C1-C6)烷基，-NO2，-NH2，-NH(C1-C6)烷基，-N((C1-C6)烷基)2，-NHCO(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C4-C8)環(huán)烯基，苯基或芐基。具體R4基團(tuán)的例子包括甲基，乙基，異丙基，芐基，4-氯芐基，4-羥基芐基，苯基，環(huán)己基，環(huán)己基甲基，吡啶-3-基甲基，叔丁氧基甲基，萘基甲基，異丁基，仲丁基，叔丁基，1-芐硫基-1-甲基乙基，1-甲硫基-1-甲基乙基，1-巰基-1-甲基乙基，1-甲氧基-1-甲基乙基，1-羥基-1-甲基乙基，1-氟-1-甲基乙基，4,4-二甲基-丙-1-烯-4-基，4,4-二甲基-丙-4-基，羥甲基，2-羥乙基，2-羧基乙基，2-甲基氨基甲?；一?-氨基甲?；一?-氨基丁基?，F(xiàn)在，R4的較佳基團(tuán)包括叔丁基，異丁基，芐基和甲基。當(dāng)R3和R4與它們分別相連的氮和碳原子結(jié)合在一起時可能會形成5到8個原子的任選取代的飽和雜環(huán)。例如，R3和R4可能在和它們相連的氮原子和碳原子之間形成橋，所述的橋用二價基-(CH2)3-6-，或-(CH2)r-O-(CH2)s-，或-(CH2)r-S-(CH2)s-表示，其中r和s分別獨(dú)立是1,2或3，附加條件是r+s=2,3,4,或5。R5和R6可分別獨(dú)立為，例如，氫，甲基，乙基，叔丁基，正庚基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，2-乙氧基羰基-乙-2-基，吡啶-2-基，1,1,3,3-四甲基丁基，芐基，2,6-二甲基-4-叔丁基苯基，二苯基甲基，4-氯苯基-苯基甲基，2-氟苯基-苯基甲基，1-(4-氟苯基)-1-苯基-1-氨基甲基，1,1-二苯基丙-3-基，3-苯基-噻唑基或2-羥基乙基；或R5和R6和與它們相連的氮原子結(jié)合在-起時，可形成-飽和的5-到8-元單環(huán)的通過N原子連接的N-雜環(huán)，它任選地含有-N(R11)-，其中R11是氫或C1-C6烷基，芐基，?；虬被Ｗo(hù)基團(tuán)，O,S,SO或SO2作為環(huán)上成員，和/或在-個或多個碳原子上被羥基，C1-C6烷基，羥基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，氧，縮酮化的氧，氨基，單(C1-C6烷基)氨基，二(C1-C6烷基)氨基，羧基，C1-C6烷氧基羰基，羥甲基，C1-C6烷氧基甲基，氨基甲酰基，單(C1-C6烷基)氨基甲酰基，二(C1-C6烷基)氨基甲?；?，或羥亞胺基任選取代。這些環(huán)的例子是取代或非取代的1-吡咯烷基，哌啶-1-基，1-哌嗪基，六氫-1-噠嗪基，嗎啉-4-基，四氫-1,4-噻嗪-4-基，四氫-1,4-噻嗪-4-基1-氧，四氫-1,4-噻嗪-4-基1,1-二氧，六氫吖庚因基，或八氫吖辛因基。前述被取代的例子是2-(甲基氨基甲酰基)-1-吡咯烷基，2-(羥基甲基)-1-吡咯烷基，4-羥基哌啶基，2-(甲基氨基甲酰基)哌啶基，4-羥基亞氨基哌啶基，4-甲氧基哌啶基，4-甲基哌啶-1基，4-芐基哌啶-1-基，4-乙酰基哌啶-1-基，4-甲基-1-哌嗪基，4-苯基-1-哌嗪基，1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4,5]癸-8-基，六氫-3-(甲基氨基甲?；?-2-噠嗪基，和六氫-1-(芐氧基羰基)-2-噠嗪基，十氫異喹啉-2-基，和1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基。當(dāng)A是式(ⅠA)時，現(xiàn)在較佳的R5是甲基或氫，而R6是甲基。R7可能是，例如，氫，或R20C(O)-基團(tuán)，其中R20是(C1-C6)烷基，例如甲基或乙基。根據(jù)本發(fā)明，具有PDF抑制性和抗菌劑活性的化合物的特異性例子是N1-(1S-二甲基氨基甲?；?2,2-二甲基-1-丙基)-N4-羥基-2R-丁基-琥珀酰胺及其藥物學(xué)可接受的鹽、水合物和溶劑化物?？梢酝ㄟ^關(guān)于制備異羥肟酸MMP抑制劑的文獻(xiàn)，如與Beckett,Exp.Opin.Ther.Patents,(1996)6,1305-1315,和Beckett＆Whittaker,Exp.Opin.Ther.Patents(1998),8(3),259-282中引用的這些化合物有關(guān)的專利出版物中描述的方法制備根據(jù)本發(fā)明使用的化合物。本發(fā)明的組合物可以通過任何與活性成分的藥物動力學(xué)特征一致的途徑來制造，并用于投藥?？煽诜慕M合物可采用片劑，膠囊，粉末，顆粒，錠劑，液體或凝膠制備劑，例如口服，外用，或無菌胃腸外溶液或懸浮液的形式。口服的片劑和膠囊可以是單位劑量的存在形式，還可以包含常規(guī)的諸如粘合劑的賦形劑，例如糖漿，阿拉伯樹膠，明膠，山梨醇，黃芪膠，或聚乙烯基吡咯烷酮；填充劑，例如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸鈣，山梨醇或甘氨酸；片劑潤滑劑，例如硬脂酸鎂，滑石粉，聚乙二醇或二氧化硅；分解劑例如土豆淀粉，或可接受的濕潤劑例如月桂基硫酸鈉。片劑可以根據(jù)在現(xiàn)有的藥物生產(chǎn)中廣為人知的方法來進(jìn)行包覆?？诜后w制劑可以采用以下形式，例如水性的或油性的懸浮液，溶液，乳液，糖漿或酏劑，或可以在使用前用水或其它合適的載體重建的干制品形式存在。這樣的液體制品可包含有常規(guī)的添加劑，像懸浮劑，例如，山梨醇，糖漿，甲基纖維素，葡萄糖漿，明膠，氫化的食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂，縮水山梨醇一油酸酯，或阿拉伯樹膠；非水載體(可能包含食用油)，例如杏仁油，分餾椰子油，油酯，例如甘油，丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基安息香酸甲酯或丙酯或山梨酸，和如需要的常規(guī)調(diào)味劑或色素。為皮膚上的外用，活性成分可以被制成乳膏，洗液或油膏。藥用的乳膏或油膏配方在該領(lǐng)域中廣為人知，例如在標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)教科書中如英國藥典中描述的?；钚猿煞忠嗫赏ㄟ^在無菌媒介中不經(jīng)胃腸投藥。根據(jù)所用的載體和濃度，藥物可以懸浮或溶解在載體中。有利的是，輔助劑例如局部麻醉劑，防腐劑和緩沖劑可以溶于載體。對不同種類的病人和對不同疾病狀態(tài)的安全和有效的劑量根據(jù)該領(lǐng)域所要求的，在臨床實(shí)驗(yàn)中決定?？梢岳斫獾氖?，對任一特別的病人，特異的劑量水平是由多種因子決定的，包括該特定化合物的活性，年齡，體重，一般健康狀況，性別，飲食，投藥的時間，投藥途徑，排泄率，藥物配伍和治療中的疾病的嚴(yán)重程度。下列實(shí)施例是根據(jù)本發(fā)明，具有PDF抑制活性和抗菌劑活性的式(Ⅰ)化合物1H和13C核磁共振譜用BrukerAC250E分光計(jì)分別在250.1和62.9MHz記錄。由MEDACLtd.DepartmentofChemistry,BrunelUniversity,Uxbridge,MidlesexUB83PH進(jìn)行了元素微量分析。根據(jù)已經(jīng)建立的文獻(xiàn)方法制備了L-叔亮氨酸-N-甲基酰胺。實(shí)施例1N1-(1S-甲基氨基甲?；?2-苯基-乙基)-N4-羥基-2R-丙基-琥珀酰胺用WO92/1383l(實(shí)施例1)中描述的方法制備了標(biāo)題化合物，用4-甲基戊酰氯取代了戊酰氯。m.p.=191-193℃.1H-NMRδ(CD3OD,部分D交換)；8.12(0.5H,d,J=8.1Hz),7.96-7.87(5H,m),4.55-4.40(1H,m),3.11(1H,dd,J=6.4,13.7Hz),2.89(1H,dd,J=8.9,13.7Hz),2.65,2.63(3H,2s),2.60-2.50(1H,m),2.20(1H,dd,J=8.0,14.6Hz),2.06(1H,dd,J=6.7,14.6Hz),1.48-1.00(4H,m)和0.78(3H,t,J=7.1Hz).13C-NMRδ(CD3OD)；177.0,174.0,170.8,138.8,130.3,129.4,127.7,56.3,44.4,38.7,36.4,35.6,26.321.3和14.3。IR(KBr,νmaxcm-1)；3292,2957,1637,1560和1541.實(shí)測值C60.18,H7.45,N12.52％；C17H25NO40.2H2O計(jì)算值C60.23,H7.55,N12.39％。實(shí)施例2和3的化合物與實(shí)施例l類似制備。實(shí)施例2N1-(1S-甲基氨基甲?；?2,2-二甲基-丙基)-N4-羥基-2R-丙基-琥珀酰胺m.p.200℃。1H-NMR(CD3OD)；4.19(1H,s),2.90-2.76(1H,m),2.68(3H,s),2.31(1H,dd,J=7.9,14.6Hz),2.15(1H,dd,J=6.5,14.6Hz),1.60-1.40(1H,m),1.40-1.14(3H,m),0.95(9H,s)和0.85(3H,t,J=7.0Hz)。13C-NMR(CD3OD)；176.9,173.3,170.7,62.2,43.6,36.5,35.7,35.3,27.17,26.0,21.4和14.4。IR(KBr,νmaxcm-1)；1682,1634,1544,1470,1413,1369和1248。實(shí)測值C55.35H8.84N13.92％；C14H27N3O4計(jì)算值C55.79,H9.03,N13.94％。實(shí)施例3N1-(1S-二甲基氨基甲?；?2,2-二甲基-1-丙基)-N4-羥基-2R-丁基琥珀酰胺乳白色固體。m.p.165-166℃。1H-NMR；δ(CDCl3),4.87(1H,s),3.19(3H,s),2.93(3H,s),2.83(1H,m),2.35(1H,dd,J=7.8,14.6Hz),2.19(1H,dd,J=6.3,14.5Hz),1.59-1.06(6H,brm),1.01(9H,s)和0.87(3H,t,J=6.9Hz)。1H-NMR；δ(CDCl3),177.5,173.6,171.1,71.1,56.6,42.3,39.2,36.6,36.4,33.6,30.8,27.5,24.0和14.7。LRMS:+veion352[M+Na],-veion328[M-H]。實(shí)施例4根據(jù)在文獻(xiàn)中描述的和上文實(shí)施例1-3中使用的類似方法制備了上文式(Ⅰ)(其中A是式(ⅠA)的基團(tuán))的下列化合物<tablesid="table2"num="002"><table>H環(huán)戊基甲基H4,4-二甲基-丙-4-基H環(huán)己基H異丁基H叔丁基H甲基H異丁基H異丁基H2-乙氧基羰基-乙-2-基H異丁基H叔丁基H叔丁基H異丁基H叔丁基甲基甲基H異丁基H叔丁基H吡啶-2-基H環(huán)戊基甲基H叔丁基H芐基OH異丁基H叔丁基H2,6-二甲基-4-叔丁基苯基OH異丁基H叔丁基H二苯基甲基OH異丁基H叔丁基H4-氯苯-苯基甲基OH異丁基H叔丁基H1,1-二苯基丙-3-基OH異丁基H叔丁基H3-苯基-噻唑基OH異丁基H叔丁基H1-(4-氟苯基)-1-苯基-1-氨基甲基OH異丁基H叔丁基H2-氟苯基-苯基甲基</table></tables>實(shí)施例5N1-(1R，S-叔丁基氨基甲?；?2,2-二甲基-1-丙基)-N4-羥基-2R-丁基琥珀酰胺用合適的同手型琥珀酸酯與三甲基乙醛和氨進(jìn)行Ugi反應(yīng)來制備標(biāo)題化合物,然后轉(zhuǎn)換成所要的異羥肟酸，如GB-2298423-A中所述。用WO92/13831中描述的方法制備了起始琥珀酸酯。1H-NMR:δ(CD3OD；非對映異構(gòu)體的混合物)；7.39(0.5H,s),7.32(0.5H,s),4.08(0.5H,s)4.02(0.5H,2s),2.80-2.70(1H,m),2.32-2.19(1H,m),2.18-2.00(1H,m),1.60-1.04(6H,m),1.22(4.5H,s),1.21(4.5H,s),0.90(4.5H,s),0.87(4.5H,s)和0.85-0.76(3H,m)。13C-NMR(CD3OD)；177.0,176.8,171.8,170.9,62.8,62.2,52.2,52.1,43.8,43.7,36.6,36.4,35.8,35.4,35.3,35.1,28.9,28.8,27.4,27.2,21.5,21.4,14.3和14.3。IR(KBr,νmaxcm-1)；3313,2963,1637,1546,1456,1395,1364,1264,1225和1188。實(shí)施例66-聯(lián)苯基-4-基-3R-(哌啶-1-羰基)-己酸羥基酰胺通過和制備實(shí)施例1-4的化合物所用的方法類似的方法制備了標(biāo)題化合物，除了在偶聯(lián)反應(yīng)中用哌啶替代了氨基酸衍生物。m.p.149-150℃。1H-NMR:δ((CD3)2SO),10.37(1H,s),8.69(1H,s),7.69-7.19(9H,m),3.59-3.24(4H,m),3.24-3.08(1H,m),2.65-2.43(2H,m),2.25(1H,dd,J=7.8,14.6Hz),2.01(1H,dd,J=6.0,14.7Hz)and1.64-1.20(10H,m)。13C-NMR；δ((CD3)2SO),172.3,168.0,141.6,140.5,138.0,129.3,127.5,126.9,126.8,46.4,42.6,36.3,35.4,35.1,31.8,28.5,26.5,25.8和24.5。IR(反射盤，νmax,cm-1)；3230,2939,2855,1659,1612,1461。生物實(shí)施例Aⅰ)克隆大腸桿菌PDF基因?qū)⒋竽c桿菌PDF基因克隆在pET24a(+)(設(shè)計(jì)的pET24-PDF)中，用來轉(zhuǎn)化BL21DE3細(xì)胞(來自NovagenInc,(Madison,Wisconsin).)37℃在添加有30μg/ml卡那霉素的YT瓊脂培養(yǎng)基(8g/l胰蛋白胨，5g/酵母提取液，NaCl5g/l，瓊脂15g/l)上選擇克隆。ⅱ)PDF的表達(dá)用20ml帶有pET24-PDF的BL21DE3細(xì)胞的過夜培養(yǎng)物感染存于2升的帶擋板的燒瓶中的500ml2xYT肉湯(16g/l胰蛋白胨，10g/l酵母提取物，NaCl5g/l)(其中含有30ug/ml卡那霉素)，振蕩37℃培養(yǎng)至OD6000.6，然后通過將培養(yǎng)液調(diào)整到1.0mMβ-D硫代半乳吡喃糖異丙基苷(IPTG)來誘導(dǎo)菌種。誘導(dǎo)可在37℃再進(jìn)行3小時，將細(xì)胞離心收集，用250ml磷酸鹽緩沖的生理鹽水(PBS)洗滌細(xì)胞團(tuán)，將細(xì)胞團(tuán)儲藏在-70℃。ⅲ)制備融合蛋白部分將從1升表達(dá)液得到的細(xì)胞重新在2x25的冰冷磷酸緩沖鹽中懸浮。將細(xì)胞懸浮液用固定有中探頭的MSESoniprep150，在20-25微米振幅，以6x20秒脈沖在冰上超聲處理。形成的懸浮液用20,000xg離心15分鐘以重新澄清。上清液用作進(jìn)一步純化酶用。ⅳ)PDF純化從1L磷酸緩沖鹽(PBS)培養(yǎng)物得到的大腸桿菌裂解液被調(diào)整到2M硫酸銨。將15ml苯基瓊脂糖凝膠柱和PBS/2M硫酸銨在4℃平衡。將裂解液加到柱上，用平衡緩沖液洗脫。柱用從2M到0M的降低硫酸銨濃度洗脫，洗脫量在10倍柱體積以上。每5ml部分收集，用SDS-PAGE分析。將含有大部分20kDaPDF的洗脫液合并，用3kDa透析膜濃縮至5ml量。將該部分加到一用PBS平衡的Superdex75(粒度排除色譜)柱上。濃縮的PDF匯集液以1ml/min的速度在4℃洗脫，每5ml收集一次，用SDS-PAGE分析。匯集最純的部分，儲存在-70℃。(ⅴ)體外PDF化驗(yàn)化驗(yàn)在單96孔板中進(jìn)行，最終體積為100μl含有-20μlPDF(4μg/ml)-20μl100mMHepespH7.0+1MKCl+0.05％Brij-10μl測試化合物在20％DMSO中的系列稀釋液-50μl甲?；?Met-Ala-Ser(8mM)化驗(yàn)在37℃培養(yǎng)30分鐘。去甲?；?Met-Ala-Ser)產(chǎn)物的自由氨基基團(tuán)用熒光胺檢測，用下列添加物-50μ10.2M硼酸鹽pH9.5-50μl熒光胺(150μg/ml溶于無水二噁烷)熒光用激發(fā)波長390nM和發(fā)射波長485nM在SLTFluostar閱讀機(jī)上定量。標(biāo)準(zhǔn)對照反應(yīng)是無抑制劑反應(yīng)，其提供零抑制數(shù)；以及無酶亦無抑制劑的反應(yīng)，其提供100％的抑制數(shù)。通過將熒光單位轉(zhuǎn)換成％抑制量并將抑制劑濃度對％抑制量作圖來分析數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)符合S形曲線的方程式y(tǒng)=A+((B-A)/(1+((C/x)D)))，其中A代表0抑制，B代表100％抑制而C代表IC50，D代表斜率。IC50代表能降低酶活力達(dá)50％的所需的抑制劑濃度(nM)。發(fā)現(xiàn)測試化合物能在體外抑制細(xì)菌PDF。生物實(shí)施例B如下文測定了測試化合物針對從GibcoBRLLifeTechnologies獲得的大腸桿菌菌株DH5α(基因型F-φ80d/acZΔM15Δ(lacZYA-argF)U169deoRrecAlendAlhsdR17(rk-,mk+)phoAsupE44λ-thi-1gyrA96relA1)的最小抑制濃度(MIC)。通過將各化合物以10mM溶解在二甲基亞砜中制備了測試化合物的儲液。為微量測定最小抑制濃度，用2xYT肉湯(16g/l胰蛋白胨，10g/l酵母提取物，NaCl5g/l，從BIO101Inc,1070JoshuaWay,Vista,CA92083,USA獲得)制備2倍系列稀釋度，得到每孔0.05ml含化合物的培養(yǎng)基。從在2xYT肉湯中37℃生長過夜的培養(yǎng)物中制備了接種體。將細(xì)胞密度調(diào)節(jié)到660nm吸光度(A660)=0.1；將光密度標(biāo)準(zhǔn)化的制備物在2xYT肉湯中1∶1000稀釋；各孔和0.05毫升稀釋細(xì)菌一起培養(yǎng)。將微量滴定板在濕化培養(yǎng)箱中37℃培養(yǎng)18小時。測試化合物具有針對一或兩種測試有機(jī)體200μM或更小的MIC。權(quán)利要求1．一種式(Ⅰ)化合物或它的醫(yī)藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽在制備抗菌組合物中的用途其中R1代表氫，或C1-C6烷基，或被一個或多個鹵素原子取代的C1-C6烷基，氨基，羥基，或C1-C6烷氧基；R2代表R10-(X)n-(ALK)m-基團(tuán)，其中R10代表氫，或C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，環(huán)烷基，芳基，或雜環(huán)基團(tuán)，其中的任意一個可以是非取代的或被(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羥基，巰基，(C1-C6)烷硫基，氨基，鹵素(包括氟、氯、溴和碘)，三氟甲基，氰基，硝基，-COOH,-CONH2,-COORA,-NHCORA,-CONHRA,-NHRA,-NRARB,或-CONRARB取代，其中RA和RB分別獨(dú)立為(C1-C6)烷基，而ALK代表直鏈或支鏈二價C1-C6亞烷基，C2-C6亞烯基，C2-C6亞炔基，而且可插入一個或多個非相鄰的-NH-，-O-或-S-鍵，而X代表-NH-,-O-或-S-,而m和n分別獨(dú)立的代表0或1；而A代表(ⅰ)式(ⅠA)，(ⅠB)，(ⅠC)或(ⅠD)的一個基團(tuán)其中R3代表氫或C1-C6烷基，而R4代表天然或非天然的α氨基酸的側(cè)鏈，或者，R3和R4當(dāng)與它們分別連接的氮和碳原子結(jié)合在一起時，形成一個5到8個原子的可任選取代的飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選的與碳環(huán)或第二個雜環(huán)相稠合，R5和R6獨(dú)立代表氫，或任選取代的C1-C8烷基，環(huán)烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)，雜環(huán)基，或雜環(huán)(C1-C6烷基)，或者，R5和R6當(dāng)與它們連接的氮原子結(jié)合在一起時，形成一個3到8個原子的可任選取代的飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選的與碳環(huán)或第二個雜環(huán)相稠合，而R7代表氫，C1-C6烷基，或?；鶊F(tuán)；條件是(a)當(dāng)R1和R3是氫，R2是氫、C1-C6烷基、苯基、芐基、4-氯苯基甲基、4-硝基苯基甲基、或4-氨基苯基甲基而R3是氫、甲基、異丙基、異丁基或芐基時，則R5和R6與它們連接的氮原子結(jié)合在一起時，不形成一個3到8個原子的任選取代的飽和雜環(huán)；而(b)當(dāng)R1、R3和R6是氫，R2是正戊基而R4是異丙基時，R5不是2-吡啶基或2-噻唑基；而(c)當(dāng)R1和R3是氫，R2是正戊基而R4是甲基或異丙基時，R5和R6不同時是乙基。2．如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，R1代表氫或C1-C6烷基；R3代表氫或C1-C6烷基；R4代表天然或非天然α氨基酸的側(cè)鏈；R5和R6各代表氫，C1-C6烷基或環(huán)烷基，或R5和R6與它們連接的氮原子結(jié)合在一起時，形成一個3到8個原子的任選取代的飽和雜環(huán)；而R7代表氫或酰基基團(tuán)。3．一種治療人和非人哺乳動物中細(xì)菌感染的方法，其特征在于，對患這種感染的個體施用抗菌有效量的如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2定義的式(Ⅰ)的化合物。4．如權(quán)利要求1到3任一所述的用途或方法，其特征在于，R1是氫或甲基。5．如權(quán)利要求1到4任一所述的用途或方法，其特征在于，R2是C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，或C3-C6炔基；苯基(C1-C6烷基)-，苯基(C3-C6鏈烯基)-或苯基(C3-C6炔基)-，任選在苯環(huán)內(nèi)取代；環(huán)烷基(C1-C6烷基)-，環(huán)烷基(C3-C6鏈烯基)-或環(huán)烷基(C3-C6炔基)-，任選在苯環(huán)內(nèi)取代；雜環(huán)基(C1-C6烷基)-，雜環(huán)基(C3-C6鏈烯基)-或雜環(huán)基(C3-C6炔基)-，任選在雜環(huán)基環(huán)內(nèi)取代；4-苯基苯基(C1-C6烷基)-，4-苯基苯基(C3-C6鏈烯基)-，4-苯基苯基(C3-C6炔基)-，4-雜芳基苯基(C1-C6烷基)-，4-雜芳基苯基(C3-C6鏈烯基)-，4-雜芳基苯基(C3-C6炔基)-，任選在末端苯基或雜芳基環(huán)內(nèi)取代。6．如權(quán)利要求4所述的用途或方法，其特征在于，其中R2是甲基、乙基、正和異丙基、正-、異-或叔丁基、正戊基、正己基、2-乙硫基乙基、2-甲氧基乙基、丙-2-炔-1-基、3-苯基丙-2-炔-1-基、3-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)戊基丙基、苯基丙基、4-氯苯基丙基、4-甲基苯基丙基、4-甲氧基苯基丙基、3-(4-吡啶基苯基)丙基-、3-(4-(4-吡啶基)苯基)丙-2-炔-1-基、3-(4-苯基苯基)丙基-、3-(4-苯基)苯基)丙-2-炔-1-基、3-[(4-氯苯基)苯基]丙基-或1,3-二氧-1,3-二氫異吲哚-2-基丁基。7．如權(quán)利要求4所述的用途或方法，其特征在于，R2是正丁基、芐基或環(huán)戊基甲基。8．如權(quán)利要求1到7任一所述的用途或方法，其特征在于，R3是氫或甲基。9．如權(quán)利要求1到8任一所述的用途或方法，其特征在于，R4是C1-C6烷基、苯基、2-、3-、或4-羥基苯基、2-、3-或4-甲氧基苯基、2-、3-或4-吡啶基甲基、芐基、2-，3-或4-羥基芐基、2-，3-，或4-芐氧基芐基、2-、3-或4-C1-C6烷氧基芐基、或芐氧基(C1-C6烷基)-基團(tuán)；或-[Alk]nR9基團(tuán)，其中Alk是被一個或多個-O-、或-S-原子、或R12是氫或(C1-C6)烷基基團(tuán)的-N(R12)-基團(tuán)任選插入的(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基，n是0或1，而R9是可任選取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基基團(tuán)；或在苯環(huán)內(nèi)由式為-OCH2COR8的基團(tuán)取代的芐基，其中R8是羥基、氨基、(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、苯基(C1-C6)烷基氨基、氨基酸或酸鹵化物殘基、酯或其酰胺衍生物、所述殘基通過酰胺鍵連接，所述氨基酸選自甘氨酸、α或β丙氨酸，纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、賴氨酸、組氨酸、精氨酸、谷氨酸和天冬氨酸；或雜環(huán)基(C1-C6)烷基基團(tuán)，在雜環(huán)內(nèi)非取代或用鹵素，硝基，羧基，(C1-C6)烷氧基，氰基，(C1-C6)烷?；谆?C1-C6)烷基，羥基，甲?；?，氨基，(C1-C6)烷基氨基，二-(C1-C6)烷基氨基，巰基，(C1-C6)烷硫基，羥基(C1-C6)烷基，巰基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基苯甲基，或-CRaRbRc基團(tuán)，其中每個Ra，Rb和Rc分別獨(dú)立是氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)炔基，苯基(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，或Rc是氫，而Ra和Rb分別獨(dú)立為苯基或雜芳基，例如吡啶基，或Rc是氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)炔基，苯基(C1-C6)烷基，或(C3-C8)環(huán)烷基，而Ra和Rb和它們相連的碳原子一起形成3-到8-元的環(huán)烷基或-5-到6-元的雜環(huán)，或Ra，Rb和Rc和它們相連的碳原子一起形成一個三環(huán)核(例如，金剛烷基)；或Ra和Rb分別獨(dú)立為(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)炔基，苯基(C1-C6)烷基，或如下除氫以外，為Rc定義的基團(tuán)，或Ra和Rb和它們相連的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)環(huán)，而Rc為氫，-OH，-SH，鹵素，-CN，-CO2H，(C1-C4)全氟烷基，-CH2OH，-CO2(C1-C6)烷基，-O(C1-C6)烷基，-O(C2-C6)鏈烯基，-S(C1-C6)烷基，-SO(C1-C6)烷基，-SO2(C1-C6)烷基，-S(C2-C6)鏈烯基，-SO(C2-C6)鏈烯基，-SO2(C2-C6)鏈烯基，或-Q-W基團(tuán)，其中Q代表一個化學(xué)鍵或-O-，-S-，-SO-或-SO2-而W代表苯基，苯基烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基烷基，(C4-C8)環(huán)烯基，(C4-C8)環(huán)烯基烷基，雜芳基或雜芳基烷基基團(tuán)，其中W可被獨(dú)立選自下列的一個或多個取代基任選取代羥基，鹵素，-CN，-CO2H，-CO2(C1-C6)烷基，-CONH2，-CONH(C1-C6)烷基，-CONH(C1-C6烷基)2，-CHO，-CH2OH，(C1-C4)全氟烷基，-O(C1-C6)烷基，-S(C1-C6)烷基，-SO(C1-C6)烷基，-SO2(C1-C6)烷基，-NO2,-NH2,-NH(C1-C6)烷基，-N((C1-C6)烷基)2，-NHCO(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C4-C8)環(huán)烯基，苯基或芐基。10．如權(quán)利要求8所述的用途和方法，其特征在于，R4是苯基、叔丁基、異丁基、芐基、環(huán)己基甲基、吡啶-3-基甲基、叔丁氧基甲基、叔丁基、1-芐硫基-1-甲基乙基、1-甲硫基-1-甲基乙基或1-巰基-1-甲基乙基。11．如權(quán)利要求8所述的用途或方法，其特征在于，R4是叔丁基。12．如權(quán)利要求1到11任一所述的用途或方法，其特征在于，R5和R6分別是氫、甲基、乙基或環(huán)己基。13．如權(quán)利要求11所述的用途或方法，其特征在于，R5和R6和與它們相連的氮原子結(jié)合在一起時，可形成一飽和的5-到8-元單環(huán)的通過N原子連接的N-雜環(huán)，所述N-雜環(huán)任選地含有NR11，其中R11是氫或C1-C6烷基，芐基，?；?，或氨基保護(hù)基團(tuán)，O，S，SO或SO2作為環(huán)上成員，和/或在一個或多個碳原子上被羥基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氧，縮酮化的氧，氨基，單(C1-C6烷基)氨基，二(C1-C6烷基)氨基，羧基，C1-C6烷氧基羰基，羥甲基，C1-C6烷氧基甲基，氨基甲?；瑔?C1-C6烷基)氨基甲?；?，二(C1-C6烷基)氨基甲?；蛄u亞胺基任選取代。14．如權(quán)利要求11所述的用途或方法，其特征在于，R5和R6和與它們相連的氮原子結(jié)合在一起時，可形成取代或非取代的1-吡咯烷基，哌啶-1-基，1-哌嗪基，六氫-1-噠嗪基，嗎啉-4-基，四氫-1,4-噻嗪-4-基，四氫-1,4-噻嗪-4-基1-氧，四氫-1,4-噻嗪-4-基1,1-二氧，噻唑烷-3-基，六氫吖庚因基，或八氫吖辛因基環(huán)。15．如權(quán)利要求11所述的用途和方法，其特征在于，R5和R6和與它們相連的氮原子結(jié)合在一起時，可形成2-(甲基氨基甲?；?-1-吡咯烷基，2-(羥基甲基)-1-吡咯烷基，4-羥基哌啶基，2-(甲基氨基甲酰基)哌啶基，4-羥基亞氨基哌啶基，4-甲氧基哌啶基，4-甲基-1-哌嗪基，4-苯基-1-哌嗪基，1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4,5]癸-8-基，六氫-3-(甲基氨基甲?；?-2-噠嗪基，六氫-1-(芐氧基羰基)-2-噠嗪基，5,5-二甲基-4-甲基氨基甲?；?噻唑烷-3-基或5,5-二甲基-4-丙基氨基甲?；?噻唑烷-3-基環(huán)。16．如權(quán)利要求1到10任一所述的用途或方法，其特征在于，R7是氫、或R20是(C1-C6)烷基基團(tuán)的R20C(O)-基團(tuán)。17．如權(quán)利要求16所述的用途或方法，其特征在于，R7是R20C(O)-基團(tuán)，其中R20是甲基或乙基。18．如權(quán)利要求16所述的用途或方法，其特征在于，所述化合物是N1-(1S-二甲基氨基甲?；?2,2-二甲基-1-丙基)-N4-羥基-2R-丁基-琥珀酰胺或其藥物學(xué)可接受的鹽、水合物或溶劑化物。全文摘要式(Ⅰ)的化合物是抗菌劑:其中R文檔編號A61K31/167GK1300210SQ9980605公開日2001年6月20日申請日期1999年5月14日優(yōu)先權(quán)日1998年5月16日發(fā)明者M(jìn)·G·亨特,R·P·貝克特,J·M·克萊門茨,M·惠特克,Z·M·斯帕沃爾德申請人:英國生物技術(shù)藥物有限公司