專利名稱：可口腔崩解的片劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種可口腔崩解的片劑，它具有即使沒有水也能在口腔中快速崩解的特性。
背景技術：
固體藥物制劑，例如片劑，通常是制備成使藥物活性成分通過口服給藥后借助于崩解或溶解作用而在消化器官中吸收，而不會在口腔中快速崩解或溶解。
JP-A-6-502194(USP 5,464,632)公開了一種可迅速崩解的多微粒片劑，其賦形劑混合物與崩解速率相適合，使片劑在60秒以內在口腔中崩解，特征是活性物質以包衣微晶體或者是包衣或未包衣的微粒形式存在。但是其中沒有公開用和堿性無機鹽在一起的酸不穩(wěn)定的生理活性物質作為活性物質，也沒有公開活性物質在賦形劑混合物中的重量百分比或包衣微粒的大小。
另一方面，JP-A-5-92918公開了一種粉末，它由用水溶性高分子化合物包覆的細顆粒核芯和至少一種生理活性物質組成，其實際顆粒大小不超過500μm。但是其中沒有公開用和堿性無機鹽在一起的酸不穩(wěn)定的生理活性物質作為生理活性物質，也沒有公開活性物質在該包衣顆粒中的重量百分比或包衣顆粒的大小。
JP-A-63-301816和USP 5,026,560公開了一種具有核芯的球形顆粒，所述核芯用含有藥物和低取代羥丙基纖維素的霧化粉末包覆。但是其中沒有公開可口腔崩解的片劑。
EP-A-0452862公開了一種球形顆粒，它是用下述方法得到的借助于使用粘合水溶液，在平均粒徑為100-1000μm、含有至少50重量％微晶纖維素的無藥理活性的球形種芯上涂覆包含活性成分的粉末，并在其上噴灑包衣劑的水溶液或懸浮液。但是由此得到的大多數顆粒的大小為500μm或更大。
JP-A-1-268627、JP-A-1-268628和JP-A-8-27033分別公開了一種使用赤蘚糖醇的藥物組合物。但是沒有公開以在口腔中快速崩解為特征的固體藥物組合物。
JP-A-9-48726公開了一種頰制劑，它由藥物和以可塑的濕潤方式潤濕的物質組成，并在塑型和干燥后保持一定的形狀。關于這類物質，例舉了糖、糖醇和水溶性聚合物。
JP-A-5-271054公開了包含活性成分和糖的速溶片劑的制備。
JP-A-9-71523公開了一種在口腔中迅速崩解的片劑，它包含藥物、結晶纖維素、低取代羥丙基纖維素和潤滑劑。
然而，這些在先的技術參考文獻都沒有公開用與堿性無機鹽在一起的酸不穩(wěn)定的生理活性物質作為活性物質，也沒有公開活性物質在片劑中的重量百分比或包衣細顆粒的大小。
為了適應老齡人群和他們生活環(huán)境的變化，希望開發(fā)一種可口腔崩解的固體制劑，它能不用水給藥，保持片劑的便于使用的特性，沒有水時也能在任何時間任何地點容易地及時給藥。
常規(guī)顆粒的粒徑大，這在調劑時導致了較差的可加工性，還使得當將它們結合到片劑或膠囊中時，難以總是保持規(guī)則的加入量。粒徑大(平均粒徑400μm或以上)的顆粒還會使口中產生粗糙感。因此，尤其是當用于可口腔崩解的片劑時，該片劑中包括的顆粒的平均粒徑必須是約400μm或更小，優(yōu)選約350μm。
出于多種原因，諸如掩蔽苦味或提供腸溶能力或釋放能力，希望制備顆粒(或細顆粒)樣式的固體藥物制劑。特別是，在其中藥物的活性成分包腸溶包衣以便在腸中溶解的顆?；蚣氼w粒的情況下，需要腸溶包衣來防止藥物被胃酸溶解(即，使制劑為耐酸的)。在包腸溶包衣之前，需要用腸溶包衣將顆粒的整個表面包覆(包括只有生理活性物質晶體的情況，和用制粒法生產顆粒的情況)。也就是說，需要至少有一些統(tǒng)一厚度(至少20μm或以上)的包衣層。即使有部分薄而不牢固的包衣也是不期望的，因為會降低耐酸性。因此，在包腸溶包衣之前，需要使顆粒盡可能成為具有光滑表面的球形，使大小盡可能均勻，并具有較少的孔穴。
當進行包衣是為了使至少20μm厚的包衣層有可能包覆整個顆粒，并且該腸溶包衣顆粒含有用于穩(wěn)定酸不穩(wěn)定的生理活性物質的堿性無機鹽時，以及當它含有用于維持顆粒強度的粘合劑和/或用于維持顆粒崩解(溶解)能力的崩解劑時，要生產平均粒徑為400μm或更小的腸溶包衣細顆粒都是非常困難的。另外，當酸不穩(wěn)定的生理活性物質的含量增加時，諸如堿性無機鹽、粘合劑和崩解劑等賦形劑的含量也必需增加。并且，要生產生理活性物質含量高的小的腸溶包衣細顆粒是極其困難的。
因此，我們希望開發(fā)一種細顆粒，它在含有生理活性物質的組合物上包覆了腸溶包衣層，所述生理活性物質是諸如含有堿性無機鹽的生理活性物質，并且該細顆粒的粒徑使得口腔中沒有粗糙和不適的感覺；開發(fā)一種含有高含量的生理活性物質(即藥物活性成分)的細顆粒；開發(fā)一種保持腸溶解、崩解和溶解能力及適宜強度的細顆粒；以及開發(fā)一種含有這種細顆粒的可口腔崩解的制劑，該制劑是快速崩解型的，顯示出卓越的口腔崩解能力和溶解性，并具有適宜的強度(硬度)以便不會在生產過程或裝卸時遭到損壞。
特別是，需要將酸不穩(wěn)定的生理活性物質與用于穩(wěn)定的堿性無機鹽等結合，還需要用包衣層諸如腸溶層包覆。在這些情況下，一個重要的問題是生產一種小的包有腸溶包衣的細顆粒，即使它含有高濃度和高含量的酸不穩(wěn)定的生理活性物質。
發(fā)明的公開本發(fā)明涉及〔1〕一種可口腔崩解的片劑，它包含(ⅰ)平均粒徑為400μm或更小的細顆粒，該細顆粒包含一種用腸溶包衣層包覆的組合物，所述組合物含有10重量％或更多的酸不穩(wěn)定的生理活性物質，和(ⅱ)添加劑；〔2〕上述〔1〕的可口腔崩解的片劑，其中細顆粒的平均粒徑為300-400μm；〔3〕上述〔1〕的可口腔崩解的片劑，其中所述的細顆粒還包含一種堿性無機鹽；〔4〕上述〔1〕的可口腔崩解的片劑，其中的添加劑包含一種水溶性糖醇；〔5〕上述〔1〕的可口腔崩解的片劑，其中所述的用腸溶包衣層包覆的組合物進一步用包含水溶性糖醇的包衣層包覆；〔6〕上述〔4〕的可口腔崩解的片劑，其中所述的添加劑包含(ⅰ)結晶纖維素和/或(ⅱ)低取代羥丙基纖維素；〔7〕上述〔1〕的可口腔崩解的片劑，其中所述細顆粒的實際粒徑是425μm或更?。弧?〕上述〔1〕的可口腔崩解的片劑，其中所述細顆粒的實際粒徑是400μm或更小；〔9〕上述〔1〕的可口腔崩解的片劑，其中所述的酸不穩(wěn)定的生理活性物質是一種苯并咪唑化合物或其鹽；〔10〕上述〔9〕的可口腔崩解的片劑，其中的苯并咪唑化合物是蘭索拉唑；〔11〕上述〔3〕的可口腔崩解的片劑，其中所述的堿性無機鹽是一種鎂鹽和/或鈣鹽；〔12〕上述〔1〕的可口腔崩解的片劑，其中所述的組合物包含一個被苯并咪唑化合物和堿性無機鹽包覆的核芯，所述核芯包含結晶纖維素和乳糖；〔13〕上述〔12〕的可口腔崩解的片劑，其中所述的核芯包含50重量％或更多的乳糖；〔14〕上述〔12〕的可口腔崩解的片劑，其中所述的核芯包含40-50重量％的結晶纖維素和50-60重量％的乳糖；〔15〕上述〔1〕的可口腔崩解的片劑，其中所述的組合物包含20重量％或更多的酸不穩(wěn)定的生理活性物質；〔16〕上述〔1〕的可口腔崩解的片劑，其中所述的組合物包含20-50重量％的酸不穩(wěn)定的生理活性物質；〔17〕上述〔1〕的可口腔崩解的片劑，其中的細顆粒是用流化床制粒法生產的；〔18〕上述〔1〕的可口腔崩解的片劑，其中所述的腸溶包衣層包含一種含水腸溶聚合物試劑；〔19〕上述〔18〕的可口腔崩解的片劑，其中所述的含水腸溶聚合物試劑是一種甲基丙烯酸酯共聚物；〔20〕上述〔18〕的可口腔崩解的片劑，其中所述的腸溶包衣層還包含一種緩釋劑；〔21〕上述〔20〕的可口腔崩解的片劑，其中所述的緩釋劑是一種甲基丙烯酸酯共聚物；〔22〕上述〔20〕的可口腔崩解的片劑，其中相對于100重量％的含水腸溶聚合物試劑來說，所述緩釋劑的量為5-15重量％；〔23〕上述〔4〕的可口腔崩解的片劑，其中所述的水溶性糖醇是赤蘚糖醇；〔24〕上述〔4〕的可口腔崩解的片劑，其中所述的水溶性糖醇是甘露糖醇；〔25〕上述〔5〕的可口腔崩解的片劑，其中相對于100重量％的不算細顆粒的可口腔崩解的片劑來說，所述水溶性糖醇的量為5-97重量％；〔26〕上述〔4〕的可口腔崩解的片劑，其中相對于100重量％的不算細顆粒的片劑來說，所述結晶纖維素的量為3-50重量％；〔27〕上述〔6〕的可口腔崩解的片劑，其中在低取代的羥丙基纖維素中，羥基丙氧基的含量為7.0-9.9重量％；〔28〕上述〔6〕的可口腔崩解的片劑，其中在低取代的羥丙基纖維素中，羥基丙氧基的含量為5.0-7.0重量％；〔29〕上述〔1〕的可口腔崩解的片劑，它還包含聚乙烯聚吡咯烷酮；〔30〕上述〔1〕的可口腔崩解的片劑，其中口腔崩解的時間是1分鐘或更短；〔31〕上述〔1〕的可口腔崩解的片劑，其中該片劑里面不包含潤滑劑；〔32〕平均粒徑為400μm或更小的細顆粒，它包含一種用腸溶包衣層包覆的組合物，所述組合物含有(ⅰ)一種25重量％或更多的酸不穩(wěn)定的生理活性物質和(ⅱ)一種堿性無機鹽；〔33〕上述〔32〕的細顆粒，其中該細顆粒的平均粒徑為300-400μm；〔34〕上述〔32〕的細顆粒，其中該細顆粒的實際粒徑是425μm或更小；〔35〕上述〔32〕的細顆粒，其中該細顆粒的實際粒徑是400μm或更??；〔36〕上述〔32〕的細顆粒，其中所述的酸不穩(wěn)定的生理活性物質是一種苯并咪唑化合物或其鹽；〔37〕上述〔36〕的細顆粒，其中所述的苯并咪唑化合物是蘭索拉唑；〔38〕上述〔32〕的細顆粒，其中所述的堿性無機鹽是一種鎂鹽和/或鈣鹽；〔39〕上述〔32〕的細顆粒，其中所述的組合物包含一個被苯并咪唑化合物和堿性無機鹽包覆的核芯，所述核芯包含結晶纖維素和乳糖；〔40〕上述〔39〕的細顆粒，其中所述的核芯包含50重量％或更多的乳糖；〔41〕上述〔32〕的細顆粒，其中所述的組合物包含25-40重量％的酸不穩(wěn)定的生理活性物質；〔42〕上述〔32〕的細顆粒，它是用流化床制粒法生產的；〔43〕上述〔32〕的細顆粒，其中所述的腸溶包衣層包含一種含水腸溶聚合物試劑；〔44〕上述〔43〕的細顆粒，其中所述的含水腸溶聚合物試劑是一種甲基丙烯酸酯共聚物；〔45〕上述〔43〕的細顆粒，其中所述的腸溶包衣層還包含一種緩釋劑；〔46〕上述〔45〕的細顆粒，其中所述的緩釋劑是一種甲基丙烯酸酯共聚物；〔47〕上述〔45〕的細顆粒，其中相對于100重量％的含水腸溶聚合物試劑來說，所述緩釋劑的量為5-15重量％；〔48〕上述〔32〕的細顆粒，其中相對于100重量％的細顆粒來說，所述腸溶包衣層的量為50-70重量％；〔49〕一種片劑、顆粒劑、細顆粒劑、膠囊劑、泡騰劑或混懸劑，它包含上述〔32〕所述的細顆粒，等等。
在本說明書中，“包衣”除了指包覆想要包衣的物體(例如核芯)的整個表面以外，還指部分包衣和粘附或吸附。
“球形的”除了球體以外，也指具有彎曲表面的物體，諸如具有橢圓形橫切面的物體，和茄子或水滴形的物體。
“平均粒徑”除非另有說明，否則是指基于體積分布的中值直徑(中值直徑來自累積分布的50％粒徑)。例如，它可以借助于激光衍射顆粒分布測量法進行測量。具體的例子是使用激光衍射分析儀的方法，所述分析儀的型號為HEROS RODOS〔商品名；由Sympatec公司(德國)制造〕。
本發(fā)明的“可口腔崩解的片劑”包含(ⅰ)平均粒徑為400μm或更小的細顆粒，該細顆粒包含一種用腸溶包衣層包覆的組合物，所述組合物含有10重量％或更多的酸不穩(wěn)定的生理活性物質，和(ⅱ)添加劑。
在本發(fā)明中，“平均粒徑為400μm或更小的細顆粒，該細顆粒包含一種用腸溶包衣層包覆的組合物，所述組合物含有10重量％或更多的酸不穩(wěn)定的生理活性物質”中的細顆粒具有約400μm或更小的平均粒徑，目的是使口腔中不會有粗糙感。該細顆粒的平均粒徑優(yōu)選為300-400μm。
除了上述“細顆粒”的平均粒徑以外，關于最大顆粒尺寸，實際粒徑是425μm或更小，優(yōu)選實際是400μm或更小。優(yōu)選的是，實際粒徑為300-425μm，更優(yōu)選為300-400μm。
在“實際粒徑為425μm或更小”和“實際粒徑為400μm或更小”中所用的“實際”是指這些顆粒中可能包括少量(約5重量％或更少)粒徑超出上述范圍的顆粒，它們屬于不可避免的污染顆粒。
“酸不穩(wěn)定的生理活性物質”包括在酸性范圍內不穩(wěn)定的化合物和/或被酸滅活的化合物，尤其是藥物成分?？删唧w提及的是維生素諸如維生素B12，呋喃硫胺(fulsultiamine)，葉酸，維生素A，維生素D，以及已知的具有抗?jié)兓钚缘南率?Ⅰ)所示的苯并咪唑化合物，或其鹽。
式(Ⅰ) 其中A環(huán)可能是被取代的；R1、R3和R4是相同或不同的，各自為氫、烷基或烷氧基；R2是C1-4烷基，它可以被選自鹵素、羥基或C1-4烷氧基的取代基取代；n為0或1。
在上述式(Ⅰ)中，“被取代的A環(huán)”的“取代基”包括，例如，鹵素、可以被取代的C1-10烷基、可以被取代的C3-7環(huán)烷基、可以被取代的C2-16鏈烯基、可以被取代的C1-10烷氧基、氰基、羧基、C1-7烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基、氨基甲?；?、氨基甲酰基-C1- 4烷基、羥基、羥基-C1-7烷基、C1-6?；被柞Ｑ趸?、硝基、C2-6酰氧基、C6-12芳基、C6-12芳氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞硫?；?，等等。
上述“可以被取代的C1-10烷基”、“可以被取代的C3-7環(huán)烷基”或“可以被取代的C2-16鏈烯基”的“取代基”包括，例如，(1)鹵素，(2)硝基，(3)可以被1個或2個C1-4烷基和C1-4?；热〈陌被?；(4)脒基，(5)胍基，(6)氨基甲?；鹊?。這些取代基的數目為1-3。
上述“可以被取代的C1-10烷氧基”的“取代基”包括，例如，(1)鹵素，(2)硝基，(3)可以被1個或2個C1-4烷基和C1-4?；热〈陌被?；(4)脒基；(5)胍基，等等。這些取代基的數目為1-3。
上述“C1-6酰基”包括，例如，C2-6烷?；T如甲酰基、乙酰基、丙?；?。
上述“C1-4?；卑ǎ?，甲酰基和C2-4烷?；T如乙酰基、丙?；取?br>
上述“C2-6酰氧基”包括，例如，C2-6烷酰氧基諸如乙酰氧基等。
上述“C6-12芳基”包括，例如，苯基、萘基等。
上述“C6-12芳氧基”包括，例如，苯氧基、萘氧基等。
R1、R3或R4代表的“烷基”包括，例如，直鏈或分支的C1-10烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。其中優(yōu)選的是直鏈或分支的C1-6烷基。更優(yōu)選直鏈或分支的C1-3烷基。
R1、R3或R4代表的“烷氧基”包括，例如，C1-10烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。其中優(yōu)選的是C1-6烷氧基。更優(yōu)選C1-3烷氧基。
R2表示的“可以被選自鹵素、羥基或C1-4烷氧基的取代基取代的C1-4烷基”中的“C1-4烷基”包括，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。
上述“可以被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基”中的“C1-4烷氧基”包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
“C1-4烷基”的取代基的數目優(yōu)選為1-3。
苯并咪唑化合物的鹽包括可藥用鹽，諸如堿金屬鹽，例如鈉鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鈣鹽和鎂鹽，等等。
具有抗?jié)兓钚缘倪@類苯并咪唑化合物或其鹽包括，例如在下列專利中公開的化合物或其鹽JP-A-52-62275,JP-A-54-141783,JP-A-57-53406,JP-A-58-135881,JP-A-58-192880,JP-A-59-181277,JP-A-61-50978,JP-A-62-116576,JP-A-62-277322,JP-A-62-258320,JP-A-62-25831 6,JP-A-64-6270,JP-A-64-79177,JP-A-5-59043,JP-A-62-111980,JP-A-5-117268,EP-A-166287,EP-A-519365，等等。
本發(fā)明的“生理活性物質”優(yōu)選為苯并咪唑化合物或其鹽。諸如蘭索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑、哌拉唑、來明拉唑、TU-199等。優(yōu)選蘭索拉唑和奧美拉唑等。更優(yōu)選蘭索拉唑。
“組合物”中的“酸不穩(wěn)定的生理活性物質”的量是，例如，約10重量％或以上，優(yōu)選約20重量％或以上，更優(yōu)選約23重量％或以上，尤為優(yōu)選約25重量％或以上。其中優(yōu)選為20-50重量％。
在“組合物”中，堿性無機鹽優(yōu)選與酸不穩(wěn)定的生理活性物質混合。
“堿性無機鹽”包括，例如，鈉、鉀、鎂和/或鈣的堿性無機鹽，優(yōu)選鎂和/或鈣的堿性無機鹽。其中優(yōu)選的是鎂的堿性無機鹽。
例如，鈉的堿性無機鹽包括碳酸鈉、碳酸氫鈉等。
例如，鉀的堿性無機鹽包括碳酸鉀、碳酸氫鉀等。
例如，鎂的堿性無機鹽包括重質碳酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、硅酸鋁酸鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂、合成水滑石[Mg6Al2(OH)16·CO3·4H2O]，氫氧化鎂鋁[2.5MgO·Al2O3·xH2O]，等等。其中優(yōu)選的是重質碳酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂等。
例如，鈣的堿性無機鹽包括沉淀碳酸鈣、氫氧化鈣等。
“堿性無機鹽”的優(yōu)選實例包括重質碳酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂等。
當這類鎂或鈣等的堿性無機鹽為1％水溶液或懸浮液形式時，其具有堿性pH(不小于7)。
這些堿性無機鹽(優(yōu)選鎂的堿性無機鹽、鈣的堿性無機鹽等)中的兩種或幾種可以作為以給定比例混合的混合物使用。將要使用的堿性無機鹽的用量可以根據堿性無機鹽的種類而適當選擇，例如，相對于苯并咪唑化合物或其鹽來說，為約0.3-200重量％，優(yōu)選為約1-100重量％，更優(yōu)選為約10-50重量％，尤為優(yōu)選約20-40重量％。
“組合物”中可以含有共同用作藥物原料的水溶性聚合物、下述粘合劑、潤滑劑和賦形劑等。這些水溶性聚合物、粘合劑、潤滑劑和賦形劑的用量選自制備常規(guī)劑型制劑時的常用量。
例如，“水溶性聚合物”包括溶于乙醇的水溶性聚合物(即，醇溶性水溶性聚合物)，諸如纖維素衍生物(例如羥丙基纖維素，其在下文中也稱之為“HPC”)、聚(乙烯吡咯烷酮)，等等；不溶于乙醇的水溶性聚合物(即，醇不溶性水溶性聚合物)，諸如纖維素衍生物(例如羥丙基甲基纖維素，其在下文中也稱之為“HPMC”，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉等)、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、藻酸鈉和瓜爾膠等。
當使用這類水溶性聚合物時，藥物(生理活性物質)的溶解可以通過將它們與醇溶性水溶性聚合物和醇不溶性水溶性聚合物結合使用或者通過將它們與一些具有不同粘度的水溶性聚合物結合使用而加以控制。
在本發(fā)明中，“水溶性聚合物”優(yōu)選纖維素衍生物諸如HPC、HPMC和甲基纖維素，和聚乙烯醇。更優(yōu)選纖維素衍生物諸如HPC、HPMC。
例如，“HPC”含有約53.4-77.5重量％、更優(yōu)選約60-70重量％的羥基丙氧基。HPC的2重量％水溶液在20℃下的粘度通常為約1-150,000cps(厘泊)。至于上述HPC，可以使用日本藥典中定義的羥丙基纖維素。在下文中，所有HPC的粘度均為2重量％水溶液在20℃下的數值。
“HPMC”是一種通過甲氧基和羥基丙氧基連接的混合醚。例如，HPMC的甲氧基的含量為約19-30重量％，羥基丙氧基的含量為約4-12重量％。HPMC的2重量％水溶液在20℃下的粘度通常為約1-40,000厘沲。這樣的HPMC可以使用日本藥典規(guī)定的羥丙基甲基纖維素2208，日本藥典規(guī)定的羥丙基甲基纖維素2906，日本藥典規(guī)定的羥丙基甲基纖維素2910，等等。羥丙基纖維素可以單獨使用，或者兩種或幾種混合使用。
相對于含有生理活性物質的整個“組合物”來說，水溶性聚合物諸如HPC和/或HPMC的含量通常為約0.1-50重量％，優(yōu)選為約1-30重量％，目的是控制生理活性物質在含有該生理活性物質的組合物中的溶解和保持高含量的生理活性物質。
包覆“含有10重量％或更多的酸不穩(wěn)定的生理活性物質的組合物”的上述“腸溶包衣層”包括，例如，含水腸溶聚合物試劑，諸如乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(下文中稱之為HP-55)、乙酸琥珀酸羥甲基纖維素、甲基丙烯酸酯共聚物〔例如，Eudragit L30D-55等(商品名；由Rohm GmbH(德國)制造)、KollICoat MAE30DP(商品名；由BASF(德國)制造)、PolyquidPA-30(商品名；由SanyoKasei(日本)制造)，等等〕、羧甲基纖維素、蟲膠，等等；緩釋劑，諸如甲基丙烯酸酯共聚物〔例如，EudragitNE30D(商品名)、Eudragit RL30D(商品名)、Eudragit RS30D(商品名)，等等〕；水溶性聚合物；增塑劑，諸如檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、乙?；瘑胃视王?、甘油三乙酸酯、蓖麻油等，以及它們的混合物。
“含水腸溶聚合物試劑”優(yōu)選甲基丙烯酸酯共聚物?！熬忈寗眱?yōu)選甲基丙烯酸酯共聚物。
相對于100重量％的“含水腸溶聚合物試劑”來說，“緩釋劑”的用量為5-30重量％，優(yōu)選為5-15重量％；“增塑劑”的用量為5-30重量％。
“可口腔崩解的片劑，它包含(ⅰ)平均粒徑為400μm或更小的細顆粒，該細顆粒包含一種用腸溶包衣層包覆的組合物，所述組合物含有10重量％或更多的酸不穩(wěn)定的生理活性物質，和(ⅱ)添加劑”中的“添加劑”可以是通常作為藥物原料使用的。這類添加劑的用量選自制備常規(guī)劑型制劑時的常用量。
例如，“添加劑”包括水溶性糖醇，結晶纖維素，低取代羥丙基纖維素，以及粘合劑，酸，發(fā)泡劑，人工甜味劑，調味劑，潤滑劑，著色劑，穩(wěn)定劑，賦形劑，崩解劑，等等。
“水溶性糖醇”是指當將1g水溶性糖醇加入到水中并且在20℃下通過每5分鐘強烈振搖30秒而使其在約30分鐘內溶解時所需要的水的量少于30ml的水溶性糖醇。
例如，“水溶性糖醇”包括山梨糖醇、甘露糖醇、麥芽糖醇、還原淀粉糖、木糖醇、還原泊雷替糖(reduced paratinose)、赤蘚糖醇，等等。也可以使用這些水溶性糖醇中的兩種或幾種以給定比例混合形成的混合物。
“水溶性糖醇”優(yōu)選甘露糖醇、木糖醇和赤蘚糖醇。更優(yōu)選甘露糖醇和赤蘚糖醇。尤為優(yōu)選甘露糖醇。至于赤蘚糖醇，使用的是利用葡萄糖作為起始物質通過酵母發(fā)酵而生產的、顆粒大小至多為50目的赤蘚糖醇。這樣的赤蘚糖醇可從市場上獲得，例如，由NikkenChemical Co.,Ltd.(日本)制造的。
相對于100重量％的可口腔崩解的片劑(不算細顆粒)來說，“水溶性糖醇”通常以約5-97重量％的量使用，優(yōu)選約10-90重量％，以使制劑具有足夠強度并在口腔中充分崩解或溶解。
例如，相對于100重量％的可口腔崩解的片劑(不算細顆粒)來說，甘露糖醇或赤蘚糖醇的通常用量為約5-90重量％，優(yōu)選約10-80重量％，更優(yōu)選約20-80重量％，尤為優(yōu)選約50-80重量％。
“結晶纖維素”包括具有部分α-纖維素解聚作用的精制品。這樣的結晶纖維素包括一種叫做微晶纖維素的?！敖Y晶纖維素”的實例包括CEOLUS KG801，微晶纖維素PH101，微晶纖維素PH102，微晶纖維素PH301，微晶纖維素PH302，微晶纖維素RC-591(結晶纖維素羧甲基纖維素鈉)等。其中優(yōu)選使用CEOLUS KG801，它也叫做高壓縮性結晶纖維素。也可以使用兩種或幾種結晶纖維素按給定比例混合成的混合物。這樣的結晶纖維素可以在市場上獲得，例如，由Asahi Chemical Co.,Ltd.(日本)制造的。
例如，相對于100重量％的可口腔崩解的片劑(不算細顆粒)來說，“結晶纖維素”的用量為約3-50重量％，優(yōu)選約5-40重量％，更優(yōu)選約5-20重量％。
“低取代羥丙基纖維素”是指在該羥丙基纖維素中的羥基丙氧基的含量(下文中可簡寫為“HPC基含量”)為約5.0-9.9重量％的低取代羥丙基纖維素，優(yōu)選其中HPC基含量為約5.0-7.0重量％的低取代羥丙基纖維素，其中HPC基含量為約7.0-9.9重量％的低取代羥丙基纖維素，等等。
“其中HPC基含量為約7.0-9.9％的低取代羥丙基纖維素”包括，例如，LH-22、LH-32及其混合物，它們可以購得〔Shin-EtsuChemical Co.,Ltd.(日本)〕。另外，它們也可以按照本身已知的方法制備，例如在JP-B-82 53100中描述的方法或類似方法。
其中HPC基含量為約5.0-7.0％的低取代羥丙基纖維素包括，例如，在下列參照實施例中描述的LH-23、LH-33及其混合物。它們可以按照本身已知的方法制備，例如在JP-B-82 53100中描述的方法或類似方法。
首先，含有游離堿的堿性纖維素和氧化丙烯反應得到含有游離堿的粗低取代羥丙基纖維素。
具體地說，例如，將原料漿諸如木漿和棉引線(cotton leader)浸在約10-50％濃度的氫氧化鈉水溶液中并加壓，得到NaOH/纖維素比為約0.1-1.2(重量比)的堿性纖維素。接著，所得到的堿性纖維素和氧化丙烯在約20℃-90℃下邊攪拌邊反應約2-8小時，得到含有游離堿的粗的低取代羥丙基纖維素。氧化丙烯的用量應使羥基丙氧基在所需低取代羥丙基纖維素中的含量為5重量％或以上至小于7重量％(在其中HPC基含量為約5.0-7.0重量％的低取代羥丙基纖維素的情況下)，或為7重量％或以上至小于9.9重量％(在其中HPC基含量為約7.0-9.9重量％的低取代羥丙基纖維素的情況下)。
將含有游離堿的粗制低取代羥丙基纖維素分散在含有中和所有堿所需的約5-80％酸的水或熱水中，一部分含有游離堿的粗制低取代羥丙基纖維素溶于其中。進一步加入酸以中和剩余的堿。
中和后，按照常規(guī)方法進行某些操作諸如排水、干燥和研磨，得到所需的低取代羥丙基纖維素。
將要在本發(fā)明中使用的“其中羥基丙氧基含量為5.0-7.0重量％的低取代羥丙基纖維素”的顆粒直徑是，例如，約5-60μm，優(yōu)選約10-40μm，所述顆粒直徑是平均粒徑。
在上述范圍內，當使用具有相對較大粒徑的低取代羥丙基纖維素(L-HPC)(例如，平均粒徑為約26-40μm的L-HPC)時，可以制備崩解能力優(yōu)益的藥物制劑。另一方面，當使用具有相對較小粒徑的L-HPC(例如，平均粒徑為約10-25μm的L-HPC)時，可以制備具有優(yōu)良強度的藥物制劑。因此，可以根據所需藥物制劑的特性適當地選擇L-HPC的粒徑。
相對于100重量％的可口腔崩解的片劑(不算細顆粒)來說，“其中HPC基含量為5.0-7.0重量％的低取代羥丙基纖維素”或“其中HPC基含量為7.0-9.9重量％的低取代羥丙基纖維素”的通常用量為約3-50重量％，優(yōu)選約5-40重量％，以獲得具有足夠口頭崩解能力和足夠強度的制劑。
例如，“粘合劑”包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、結晶纖維素、α淀粉(預凝膠淀粉)、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯樹膠粉末、明膠、支鏈淀粉、低取代羥丙基纖維素，等等。使用結晶纖維素作為粘合劑可使固體制劑顯示出更加優(yōu)良的制劑強度，同時保持在口腔中的優(yōu)良崩解和溶解作用。
例如，“酸”包括檸檬酸(例如無水檸檬酸)、酒石酸、蘋果酸等。
例如，“發(fā)泡劑”包括碳酸氫鈉等。
例如，“人工甜味劑”包括糖精鈉、甘草酸二鉀、阿司帕坦、斯替維(stevia)、奇甜蛋白等。
“調味劑”包括合成調味劑或天然調味劑，諸如檸檬、酸柚、柑橘、薄荷醇、草莓等。
“潤滑劑”包括，例如，硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石、硬脂酸等。
例如，“著色劑”包括各種食品著色劑，諸如食品黃5號、食品紅2號、食品藍2號等，食品色淀，紅氧化鐵等。
例如，“穩(wěn)定劑”包括上述“堿性無機鹽”。
例如，“賦形劑”包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、結晶纖維素、輕質硅酐、二氧化鈦等。
“崩解劑”包括藥物領域中常用的那些，諸如(1)聚乙烯聚吡咯烷酮，(2)超崩解劑，諸如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉〔FMC-AsahiChemical Co.,Ltd.(日本)〕、羧甲基纖維素鈣〔GotokuChemical(Yakuhin),(日本)〕,(3)羧甲基淀粉鈉〔例如，MatsutaniChemical Co.,Ltd.(日本)〕，(4)低取代羥丙基纖維素〔例如，Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.(日本)〕,(5)玉米淀粉，等等。其中優(yōu)選的是，例如聚乙烯聚吡咯烷酮。
“聚乙烯聚吡咯烷酮”包括聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)、1-乙烯基(vinyl)-2-吡咯烷二酮均聚物、1-乙烯基(ethenyl)-2-吡咯烷二酮均聚物等，諸如Kollidon CL〔由BASF(德國)制造〕、Polyplasdone XL〔由ISP Ltd.(日本)制造〕、Polyplasdone XL-10〔由ISP Ltd.(日本)制造〕、Polyplasdone INF-10〔由ISP Ltd.(日本)制造〕等。通常使用分子量至少為1,000,000的聚乙烯聚吡咯烷酮。
也可以使用這些崩解劑中的兩種或幾種按給定比例混合成的混合物。例如，優(yōu)選使用(ⅰ)單獨的聚乙烯聚吡咯烷酮，或(ⅱ)聚乙烯聚吡咯烷酮加另外的崩解劑。
例如，相對于100重量％的可口腔崩解的片劑(不算細顆粒)來說，“崩解劑”的用量為約1-15重量％，優(yōu)選為約1-10重量％，更優(yōu)選為約3-7重量％。
在本發(fā)明中，“細顆粒”可以含有，例如，作為掩蔽劑的二氧化鈦。
本發(fā)明的“可口腔崩解的片劑”的直徑為約5-20mm，優(yōu)選為約7-15mm，更優(yōu)選為約8-13mm。
“可口腔崩解的片劑”里面可以不含潤滑劑。
本發(fā)明的“可口腔崩解的片劑”顯示出在口腔中的快速崩解或溶解能力，以及適宜的制劑強度。
本發(fā)明的“可口腔崩解的片劑”的口腔崩解時間(被健康成年男性或女性的口腔唾液完全崩解的時間)為1分鐘或更短，通常是約50秒或更短，優(yōu)選約40秒或更短，更優(yōu)選約30秒或更短。
本發(fā)明的“可口腔崩解的片劑”的強度(用片劑硬度檢驗器測量)通常為約1-20kg，優(yōu)選為約2-15kg，更優(yōu)選為3-8kg。
在上面所提到的細顆粒中，“平均粒徑為400μm或更小的細顆粒，該細顆粒包含一種用腸溶包衣層包覆的組合物，所述組合物含有(ⅰ)25重量％或更多的酸不穩(wěn)定的生理活性物質和(ⅱ)堿性無機鹽”是新穎的。
“細顆?！钡钠骄郊s為400μm或更小，優(yōu)選為350μm或更小。優(yōu)選的是，細顆粒的平均粒徑為300-400μm。除了“細顆粒”的平均粒徑以外，關于最大顆粒尺寸，實際粒徑是425μm或更小，優(yōu)選實際是400μm或更小。優(yōu)選的是，實際粒徑為300-400μm或更小。
關于本發(fā)明的細顆粒，可以通過配制具有不同粘度和水溶性聚合物(例如HPC、HPMG等等)含量的包衣(包衣層)、或者通過配制含有可控比例的醇溶性水溶性聚合物(例如HPC)和醇不溶性水溶性聚合物(例如HPMC)的包衣來控制生理活性物質的溶解。生理活性物質的溶解不怎么受流動性的影響，它可以適當地加以控制。
至于包含本發(fā)明的“細顆?！钡乃幬镏苿?，例如，可以使用固體制劑，諸如片劑、顆粒劑、細顆粒劑、膠囊、泡騰劑等；也可以使用液體制劑，諸如混懸劑等。其中優(yōu)選片劑，更優(yōu)選可口腔崩解的片劑。
當本發(fā)明的“細顆?！庇糜诔丝煽谇槐澜獾钠瑒┮酝獾钠瑒r，該片劑的直徑為約5-10mm，優(yōu)選為約5-8mm。當本發(fā)明的細顆粒用于膠囊劑時，該膠囊的大小優(yōu)選為2號膠囊或更小。
本發(fā)明的“可口腔崩解的片劑”和“包含本發(fā)明細顆粒的藥物制劑”可以含有一種發(fā)泡組分，以使給藥時產生清爽的感覺。另外，用包含發(fā)泡組分的泡騰劑可以比單獨的細顆粒更精確地控制溶解作用?？梢允褂酶鞣N化合物作為發(fā)泡組分，只要不干擾安全性即可。發(fā)泡組分的實例包括堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀等)，堿金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)，和碳酸銨等。發(fā)泡組分可以單獨使用或者兩種或幾種混合使用，優(yōu)選的發(fā)泡組分包括碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銨，等等。發(fā)泡組分的比例可以在有可能使泡沫產生的范圍內選擇，例如相對于100重量％的細顆粒來說，為約10-2500重量％，優(yōu)選為約50-2000重量％(例如約75-1500重量％)，更優(yōu)選為約100-1000重量％。
在采用泡騰劑和小粒徑的細顆粒時，有利的是快速地制備均勻的水溶液或懸浮液，并保持分散狀態(tài)。但是，當粒徑太小時，在生產過程中容易因靜電而發(fā)生細顆粒粘附到機器壁上的問題。
上述細顆粒的比容為約3ml/g或更小，優(yōu)選為約2ml/g或更小。為了使細顆粒在通過加入發(fā)泡劑組合物而得到懸浮液中保持均勻狀態(tài)，可以根據分散介質的比重(比容)在上述范圍內適當地選擇具體比容。
本發(fā)明中的“組合物”可以用已知制粒法生產。
“制粒法”包括，例如，滾動制粒法(例如離心滾動制粒法等)、流化床制粒法(例如滾動流化床制粒法、流化制粒法等)，攪拌制粒法等。其中優(yōu)選流化床制粒法，更優(yōu)選滾動流化床制粒法。
“滾動制粒法”的具體實例包括使用由Freund IndustricalCo.,Ltd(日本)制造的“CF裝置”的方法等?！皾L動流化床制粒法”的具體實例包括使用由Powrex Corp.(U.S.A.)制造的“SPIR-A-FLOW”、“multiplex”的方法，使用由Fuji Paudal Co.,Ltd.(日本)制造的“New-Marumerizer”的方法，等等?？梢愿鶕屏C的種類適當地選擇噴灑該混合物的方法，例如，可以是頂部噴灑法、底部噴灑法、切向噴灑法中的任何一種，以及諸如此類。其中優(yōu)選切向噴灑法。
例如，可以按照下列方法生產本發(fā)明中的“組合物”，該方法包括用酸不穩(wěn)定的生理活性物質包覆一個含有結晶纖維素和乳糖的核芯。
例如，使用JP-A-5-92918(包衣法)中描述的方法，該方法包括用酸不穩(wěn)定的生理活性物質包覆一個包含結晶纖維素和乳糖的核芯，如果需要的話，還加上堿性無機鹽、粘合劑、潤滑劑、賦形劑、水溶性聚合物等(下文中可簡寫為“包衣層”)。例如，所使用的方法包括用酸不穩(wěn)定的生理活性物質和堿性無機鹽包覆一個核芯，然后再進一步包覆粘合劑、潤滑劑、賦形劑、水溶性聚合物等。
“核芯”的平均粒徑為約250μm或更小，優(yōu)選為約50-250μm，更優(yōu)選為約100-250μm，尤為優(yōu)選約100-200μm。具有上述平均粒徑的“核芯”包括都能通過50號篩(300μm)的顆粒、其中總量的約5w/w％或更少保留在60號篩(250μm)上的顆粒、以及其中總量的約10w/w％或更少通過282號篩(53μm)的顆粒?！昂诵尽钡谋热轂榧s5ml/g或更小，優(yōu)選為約3ml/g或更小。
“核芯”的實例包括(1)包含結晶纖維素和乳糖的球形粒化產物，(2)約為150-250μm且包含結晶纖維素的球形?；a物(微晶纖維素SP，由Asahi Chemical Co.,Ltd.(日本)制造)，(3)約為50-250μm且包含乳糖(9份)和α淀粉(1份)的攪拌粒化產物，(4)JP-A-61-213201中描述的約為250μm或更小的微粒，它們歸類稱為包含微晶纖維素的球形顆粒，(5)一種加工產物，諸如通過噴霧或熔化制粒法而形成球體的蠟，(6)一種加工產物，諸如包含油性組分的明膠珠，(7)硅酸鈣，(8)淀粉，(9)多孔顆粒，諸如殼多糖、纖維素、脫乙酰殼多糖等，和(10)一種疏松產物，諸如?；?，結晶乳糖或氯化鈉，及其加工制劑。另外，這些核芯可以按照本質上已知的研磨法或制粒法制備，并過篩以制得具有所需粒徑的顆粒。
上述“包含結晶纖維素和乳糖的球形?；a物”包括，例如，(ⅰ)100-200μm的且包含結晶纖維素(3份)和乳糖(7份)的球形粒化產物〔例如，Nonpareil 105(70-140)(粒徑為100-200μm)，由Freund Industrial Co.,Ltd(日本)制造〕，(ⅱ)約為150-250μm且包含結晶纖維素(3份)和乳糖(7份)的球形粒化產物〔例如，Nonpareil NP-7:3，由Freund Industrial Co.,Ltd(日本)制造〕，(ⅲ)為100-200μm且包含結晶纖維素(4.5份)和乳糖(5.5份)的球形?；a物〔例如，Nonpareil 105T(70-140)(粒徑為100-200μm)，由Freund Industrial Co.,Ltd(日本)制造〕，(ⅳ)約為150-250μm且包含結晶纖維素(5份)和乳糖(5份)的球形粒化產物〔例如，Nonpareil NP-5:5，由Freund IndustrialCo.,Ltd(日本)制造〕，等等。
為了生產具有優(yōu)良溶解性同時保持適宜強度的藥物制劑，“核芯”包括，例如，優(yōu)選包含結晶纖維素和乳糖的球形?；a物，更優(yōu)選包含結晶纖維素和乳糖且含有50重量％或更多乳糖的球形?；镔|。其中優(yōu)選的是包含40-50重量％結晶纖維素和50-60重量％乳糖的核芯。
本發(fā)明中所用的“核芯”特別可以是包含結晶纖維素和乳糖的球形?；a物，更優(yōu)選直徑約為100-200μm且包含結晶纖維素(4.5份)和乳糖(5.5份)的球形?；a物。
該“核芯”可含有生理活性物質，諸如上述藥物成分。另外，該“核芯”可以不含生理活性物質，因為該生理活性物質的釋放可以通過含有該生理活性物質的包衣層來控制。
除了粉狀核芯以外，該“核芯”優(yōu)選為盡可能均勻的球體，以降低包衣的不規(guī)則性。
“包衣層”與“核芯”的比例可以在使有可能控制生理活性物質的溶解和該組合物顆粒大小的范圍內選擇，例如，相對于100重量％的核芯來說通常為約50-400重量％。
包衣層可以由多個層構成。這多個層中至少有一層必須含有生理活性物質。諸如不含活性成分的包衣層、基礎包衣層和腸溶包衣層等構成包衣層的各層的組合可以適當選擇。
包覆“核芯”時，例如，可以使用上述生理活性物質和水溶性聚合物的混合物。該混合物可以是溶液或分散體，并可使用有機溶劑諸如水或乙醇或其混合物制備。
水溶性聚合物在該混合物中的濃度根據生理活性物質和賦形劑的比例變化，通常為約0.1-50重量％，優(yōu)選為約0.5-10重量％，以保持生理活性物質對核芯的粘合強度和維持該混合物的粘度，使得不致于降低可加工性。
當包衣層包含多層時，生理活性物質在各層中的濃度可以通過選擇水溶性聚合物的含量比或粘度而連續(xù)或逐漸變化，或者通過用生理活性物質與其它賦形劑的不同比例的混合物連續(xù)包衣而連續(xù)或逐漸變化。在上述情況下，可以用其中水溶性聚合物的含量比不在約0.1-50重量％范圍內的混合物來包衣，只要該包衣層作為一個整體含有約0.1-50重量％的水溶性聚合物就行。另外，當按照已知方法形成非活性包衣時，包衣層可以包含若干層，使非活性層可阻斷含有生理活性物質的各層。
而且，當兩種或數種生理活性物質不適合在一起配伍時，可以借助于一起或單獨使用每種混合物來包覆核芯。
將上述包衣材料干燥并過篩，以得到具有均勻大小的“組合物”。由于粉末的形式通常根據核芯而定，因此可得到大致為球體形式的細顆粒。過篩時，可以使用例如50號圓形篩(300μm)。通過選擇可通過50號圓形篩的那些而獲得該組合物。
本發(fā)明中的“細顆?！笨梢园凑张c上述制粒法相同的方式生產，例如，包括用腸溶包衣層包覆組合物以保護酸不穩(wěn)定的生理活性物質或使得能在腸道溶解的方法。如果需要，已用腸溶包衣層包覆的組合物可以進一步用水溶性糖醇、優(yōu)選甘露糖醇包覆。在這種情況下，可改善包含細顆粒的可口腔崩解的片劑的強度。
“腸溶包衣層”優(yōu)選厚度為約20-70μm，優(yōu)選約為30-50μm，并且包覆了含有生理活性物質的組合物的整個表面。因此，組合物的粒徑越小，腸溶包衣層在整個細顆粒中的重量％越高。在本發(fā)明的細顆粒中，“腸溶包衣層”占整個細顆粒的約30-70重量％，優(yōu)選為約50-70重量％。
“腸溶包衣層”可以由多層(例如2或3層)構成。例如，所使用的方法包含用一個含有聚乙二醇的腸溶包衣層包覆組合物，然后用一個含有檸檬酸三乙酯的腸溶包衣層包覆，接著再用一個含有聚乙二醇的腸溶包衣層包覆。
本發(fā)明的“可口腔崩解的片劑”可以按照藥物領域中的常規(guī)方法制備。例如，這類方法包括將“細顆?！迸c“添加劑”混合并模壓，如果需要，再接著干燥等步驟的方法。具體可提及的方法包含下列步驟將細顆粒與添加劑(如果需要，加上水)混合，模壓，如果需要再接著干燥。
“混合步驟”可以用任何一種常規(guī)混合技術進行，諸如摻和、捏和、造粒，等等。例如，上述“混合步驟”是借助于使用下列裝置進行的，所述裝置諸如垂直制粒機GV10〔由Powrex Corp.(日本)制造〕，通用捏和機〔由Hata Iron Works Co.,Ltd.(日本)制造〕，流化床制粒機LAB-1和FD-3S〔由Powrex Corp.(日本)制造〕，V形混合器，滾筒混合器，等等。
用于本發(fā)明的“可口腔崩解的片劑”的方法的優(yōu)選實例是一種包括下列步驟的方法(ⅰ)用酸不穩(wěn)定的生理活性物質和堿性無機鹽包覆一個含有結晶纖維素和乳糖的核芯，接著用包含水溶性聚合物的包衣層包覆，得到一個組合物，(ⅱ)所得組合物用含有聚乙二醇的腸溶包衣層包覆，然后用含有檸檬酸三乙酯的腸溶包衣層包覆，再用含有聚乙二醇的腸溶包衣層包覆，接著用甘露糖醇包覆得到細顆粒，(ⅲ)將所得細顆粒與添加劑混合，然后模壓。
當本發(fā)明的藥物制劑、尤其是可口腔崩解的片劑里面不包含潤滑劑時，優(yōu)選按照JP-A-56-14089、日本專利第2681601號等中描述的方法生產這類制劑。這樣的制劑、尤其是可口腔崩解的片劑具有足夠的強度。例如，上述潤滑劑包括硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石、硬脂酸，等等。
包含本發(fā)明的“細顆粒”的藥物制劑諸如固體制劑(例如片劑、顆粒劑、細顆粒劑、膠囊劑、泡騰劑等)和液體制劑諸如混懸劑可以按照常規(guī)方法制備。
含有本發(fā)明“細顆粒”的固體藥物制劑和本發(fā)明的“可口腔崩解的片劑”也可以用濕壓片法制備。關于上述方法，優(yōu)選使用JP-A-5-271054等中描述的方法。它們也可通過濕化后進行干燥來制備。這類方法優(yōu)選采用JP-A-9-48726、JP-A-8-291051等中描述的方法。換句話說，在壓片前或壓片后濕化然后干燥以增強硬度是有效的。
當固體制劑為片劑、尤其是可口腔崩解的片劑時，例如，“模壓步驟”可以借助于使用單沖頭壓片機〔Kikusui Seisakusho(日本)〕或旋轉式壓片機〔Kikusui Seisakusho(日本)〕以0.5-3噸/cm2、優(yōu)選1-2噸/cm2的壓力壓片而進行。
“干燥步驟”可以借助于本領域中常用的任何一種技術進行，諸如真空干燥、流化床干燥等。
本發(fā)明的“細顆?！笨梢杂糜谒幬镏苿?。該藥物制劑包括，例如，固體制劑，諸如片劑、顆粒劑、細顆粒劑、膠囊劑、泡騰劑等；液體制劑，諸如混懸劑等。其中優(yōu)選片劑。這類片劑優(yōu)選具有適宜的強度，以便在生產過程和分配中是穩(wěn)定的。
包含本發(fā)明細顆粒的固體藥物制劑可用于可口腔崩解的片劑，并可不用水給藥或者與水一起給藥。
至于給藥方法，可以列出的是(1)通過在口腔中與少量水一起溶解或崩解、或者沒有水而是與唾液一起溶解或崩解而給藥，而不是原樣吞咽下去，或者(2)用水給藥的方法，其中藥物依原樣吞咽下去。另外，片劑可以用水溶解或分解后給藥。
本發(fā)明的“可口腔崩解的片劑”可有利地用于下列情況(a)當需要不用水給藥時，(b)對吞咽片劑有困難的患者給藥時，或(c)對害怕如果以常規(guī)片劑形式給藥會阻塞喉嚨的老年人或兒童給藥時。
在上述(a)的情況下，可口腔崩解的片劑優(yōu)選用于解熱劑、鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、抗焦慮藥、鎮(zhèn)咳祛痰藥、抗暈動病藥、預防和治療暈車的藥物，等等。
在上述(b)的情況下，可口腔崩解的片劑優(yōu)選用于預防和/或治療高血壓、高脂血、糖尿病、支氣管性氣喘、腦血管疾病，等等。
本發(fā)明的“可口腔崩解的片劑”和包含本發(fā)明“細顆?！钡乃幬镏苿┛梢园踩貙Σ溉閯游锟诜o藥，所述哺乳動物是諸如小鼠、大鼠、兔子、貓、狗、牛、馬、猴子、人等。
本發(fā)明的“可口腔崩解的片劑”和包含本發(fā)明“細顆粒”的藥物制劑的劑量，可以根據藥物活性成分、受治療者、疾病種類等情況而變化，該劑量可以選擇以使藥物活性成分的劑量為有效量。
例如，當用苯并咪唑化合物(Ⅰ)或其鹽諸如蘭索拉唑作為酸不穩(wěn)定的生理活性物質、尤其是藥物活性成分時，本發(fā)明的“可口腔崩解的片劑”和包含本發(fā)明“細顆?！钡乃幬镏苿┛捎糜谥委熀皖A防消化性潰瘍(例如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合處潰瘍、Zollinger-Ellison綜合征等)、胃炎、回流性食管炎等；還可用于消滅幽門螺旋菌；抑制因消化性潰瘍、急性應力潰瘍和出血性胃炎引起的胃腸道出血；抑制因侵襲性應力(例如，因心血管疾病、頭部傷害、多個器官衰竭、大面積燒傷引起的應力，它們迫使要進行需要后繼密集處理或加強護理的大規(guī)模手術)引起的胃腸道出血；治療和預防因非甾族抗炎劑引起的潰瘍；治療和預防胃酸過多癥以及因手術后應力引起的潰瘍；麻醉前給藥，等等。當使用苯并咪唑化合物(Ⅰ)或其鹽諸如蘭索拉唑時，該制劑的成人(體重60公斤)劑量為約0.5-1500mg/天，優(yōu)選為約5-150mg/天。
本發(fā)明的“可口頭崩解的片劑”和包含本發(fā)明“細顆?！钡乃幬镏苿┛梢悦刻旖o藥一次、或每天分別給藥兩次或三次。
本發(fā)明的最佳實施方式以下實施例和參照實施例進一步說明了本發(fā)明，而不起任何限制作用。
除非另有具體說明，否則以下的“％”是指“重量％”。
另外，羥基丙氧基的含量是按照日本藥典(第13版)中描述的方法測量的。
實施例中制得的片劑和顆粒劑的物理性能利用以下測試方法測定。
(1)硬度試驗利用片劑硬度檢驗器〔由Toyama Sangyo,Co.,Ltd.(日本)〕進行測定。該測試進行10次，取平均值。
(2)口腔崩解時間測定藥物在口腔中僅被唾液完全崩解的時間。
(3)殘留比按照日本藥典中規(guī)定的第二種溶解試驗方法，溶解試驗使用500ml 0.1N HCl(75rpm)進行1小時。然后，利用篩子收集該腸溶細顆粒。利用HPLC法測量所收集的細顆粒中的藥物含量。用以HPLC法單獨測量的片劑中的藥物含量按照下列表達式計算殘留比。
殘留比=(使用0.1N HCl進行了1小時溶解試驗后，所收集的細顆粒中的藥物含量)/(片劑中的藥物含量)(4)抗酸性使用0.1N HCl溶解按照日本藥典中規(guī)定的第二種溶解試驗方法，溶解試驗使用500ml 0.1N HCl(75rpm)進行1小時。然后，收集測試介質并使用0.45μm膜濾器過濾。測量吸光度，以計算溶解到0.1N HCl中的藥物。
(5)平均粒徑基于體積分布的中值直徑(中值直徑來自累積分布的50％顆粒直徑)測定利用Raser衍射分析儀進行，分析儀型號為HEROS RODOS〔商品名，由Sympatec(德國)制造〕。
實施例實施例1(1)生產帶核芯的顆粒在一個離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕中裝300g Nonpareil 105(70-140)(粒徑為100-200μm)。將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在85℃和約28℃下，按照切向噴霧法，以20g/分鐘的噴灑速率，通過噴灑預先制備好的組成如下的散裝液體而包覆Nonpareil。當已噴灑了規(guī)定量的散裝液體時停止該噴霧操作，然后在制粒機中干燥7分鐘。將所得顆粒通過一個60號圓形篩(250μm)和一個100號圓形篩(150μm)過篩，得到750g帶核芯的顆粒。
散裝液體蘭索拉唑 300g碳酸鎂 100gL-HPC50gHPC(SSL型) 100g水 1650g(2)生產帶核芯的內層包膜顆粒在一個離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕中裝入680g上述帶核芯的顆粒。將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在70℃和約36℃，按照切向噴霧法，以10g/分鐘的噴灑速率，噴灑預先制備好的組成如下的內包衣層液體。得到650g帶有核芯的內層包膜顆粒。
內包衣層液體HPMC 32g(2910型，粘度3厘沲)滑石8g水760g(3)生產帶核芯的腸溶包衣顆粒在一個離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕中裝入450g上述帶有核芯的內層包膜顆粒。將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在65℃和約36℃，按照切向噴霧法，以17g/分鐘的噴灑速率，噴灑預先制備好的組成如下的腸溶膜衣液體。該包衣粉末在40℃下真空干燥16小時，并通過一個42號圓形篩(355μm)和一個80號圓形篩(177μm)過篩，得到950g帶核芯的腸溶包衣顆粒。
腸溶膜衣液體Eudragit L30D-55 1078.3gEudragit NE30D138.5g檸檬酸三乙酯 46.0g單硬脂酸甘油酯 23.1g滑石 16.0g聚山梨酯80 9.0g黃氧化鐵0.5g水 2038.5g
(4)生產粒化粉末在流化床制粒機〔由Powrex Corp.(日本)制造，LAB-1〕中裝入1321.2g赤蘚糖醇〔由Nikken Chemical Co.,Ltd.(日本)制造〕、360.0g低取代羥丙基纖維素LH-32〔羥基丙氧基含量為8.8％，由Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.(日本)制造〕、18.0g無水檸檬酸和1.8g阿司帕坦，進行制粒，同時噴灑將3.6g聚乙二醇(PEG-6000)溶于896.4ml純凈水中制得的溶液。將這些顆粒干燥后得到?；勰?。向該粒化粉末中加入90.0g聚乙烯聚吡咯烷酮和5.4g硬脂酸鎂，將它們在料袋中混合得到混合粉末。
(5)生產可口腔崩解的片劑在下文中，將上述“帶有核芯的腸溶包衣顆粒”稱之為“腸溶包衣粉末”。
200.0g上述腸溶包衣粉末和300.0g上述混合粉末利用帶有一個有一條斜邊的沖頭的、直徑為11mm的Autograph(商品名；壓縮加力測量裝置)以1.0噸/cm2的壓片壓力進行壓片，得到每片重500mg的片劑。
參照實施例1將木漿浸入49％的氫氧化鈉水溶液中并進行壓榨，由此得到包含24.1％NaOH、1.7％Na2CO3、42.9％纖維素、31.8％ H2O的堿性纖維素。在反應器中裝入100重量份的堿性纖維素。然后進行氮氣置換。置換完后，在該反應器中裝入5重量份的氧化丙烯，并邊攪拌邊在40℃下反應1小時、在50℃下反應1小時和在70℃下反應1小時，得到103重量份的反應物。
另一方面，在捏和機中裝入2.5重量份的65℃熱水和0.13重量份的冰醋酸(用于中和的等價物的約40重量％，起始中和酸)，并在其中分散了1重量份的上述所得堿性纖維素。然后，將溫度設置為30℃，以溶解一部分反應物，和0.20重量份的冰醋酸(用于中和的剩余等價物，完全中和酸)，得到含有一部分溶解物和一部分沉積物的加工纖維產物。
所得產物用約80℃的熱水洗滌、排水、干燥、利用高滾動沖擊磨床研磨并利用100目篩過篩，得到低取代羥丙基纖維素LH-33的粉末(羥基丙氧基含量5.8重量％，平均粒徑17.8μm)。
參照實施例2用與參照實施例1相同的方式得到低取代羥丙基纖維素LH-23的粉末(羥基丙氧基含量5.7重量％，平均粒徑30.8μm)。
實施例2(1)生產有核芯的顆粒在一個離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕中裝300g Nonpareil 105〔(商品名)粒徑100-200μm〕。將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在70℃和約30℃，按照切向噴霧法，以22g/分鐘的噴灑速率，通過噴灑預先制備好的組成如下的噴霧液體而包覆Nonpareil，然后在制粒機中干燥10分鐘。將所得顆粒通過一個48號圓形篩(300μm)和一個100號圓形篩(150μm)過篩，得到2186g帶核芯的粉末(150-300μm)。
噴霧液體蘭索拉唑 927g碳酸鎂 309g低取代羥丙基纖維素LH-32154.5g(羥基丙氧基含量8.8wt％)(平均粒徑17.57μm)羥丙基纖維素(SSL型) 309g純凈水 3955g(2)生產帶核芯的內層包膜顆粒在一個離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕中裝入2040g上述帶核芯的顆粒。將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在75℃和約40℃，按照切向噴霧法，以13g/分鐘的噴灑速率，噴灑預先制備好的組成如下的內包衣層液體。得到2145g帶核芯的內層包膜顆粒。
內包衣層液體羥丙基甲基纖維素264g(2910型，粘度3厘沲)純凈水 5016g(3)生產帶核芯的腸溶包衣顆粒在一個離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕中裝入1710g上述帶核芯的內層包膜顆粒。將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在70℃和約40℃，按照切向噴霧法，以17g/分鐘的噴灑速率，噴灑預先制備好的組成如下的腸溶膜衣液體，干燥7分鐘，然后通過一個42號圓形篩(355μm)和一個80號圓形篩(177μm)過篩，得到2393g帶核芯的腸溶包衣粉末(177-355μm)。
腸溶膜衣液體Eudragit L30D-55 5016.4gEudragit NE30D 559.0g檸檬酸三乙酯 333.7g單硬脂酸甘油酯 106.5g聚山梨酯80 34.8g紅氧化鐵 1.8g純凈水2547.1g(4)生產帶核芯的腸溶包衣和甘露糖醇包衣的顆粒在一個離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕中裝入600g上述帶核芯的腸溶包衣顆粒。將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在65℃和約32℃，按照切向噴霧法，以11g/分鐘的噴灑速率，噴灑預先制備好的組成如下的膜衣液體，然后干燥7分鐘，得到617g帶核芯的腸溶包衣和甘露糖醇包衣的顆粒。
所得顆粒的平均粒徑為334.1μm。
膜衣液體甘露糖醇 33g純凈水 297g(5)生產甘露糖醇粒化的粉末在流化床制粒機〔由Powrex Corp.(日本)制造，LAB-1〕中裝入800g甘露糖醇〔由Merck日本Co.,Ltd.制造〕，進行制粒，同時噴灑315g純凈水。將這些顆粒干燥后得到727.3g?；勰?。
(6)生產混合粉末向97.3g上述甘露糖醇粒化的粉末中加入105g上述帶核芯的腸溶包衣和甘露糖醇包衣的顆粒、15.0g低取代羥丙基纖維素LH-33(羥基丙氧基含量5.8重量％，平均粒徑17.8μm)、22.5g結晶纖維素〔CEOLUS KG-801(商品名)，由Asahi ChemicalCo.,Ltd.(日本)制造〕、7.5g聚乙烯聚吡咯烷酮、1.5g無水檸檬酸、0.45g阿司帕坦和0.75g硬脂酸鎂，將它們在料袋中混合得到混合粉末。
(7)生產可口腔崩解的片劑250.0g上述混合粉末利用帶有一個沖頭(15R)的、直徑為11mm的Autograph(商品名；壓縮加力測量裝置)以1.5噸/cm2的壓片壓力進行壓片，得到每片重500mg的片劑。
由此得到的每個片劑的硬度和口腔崩解時間分別為5.9kg和30秒。
實施例3(1)生產帶核芯的顆粒在一個離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕中裝入900g Nonpareil 105(商品名)(粒徑為100-200μm)。將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在75℃和約29℃，按照切向噴霧法，以22g/分鐘的噴灑速率，通過噴灑預先制備好的組成如下的散裝液體而包覆Nonpareil。當已噴灑了規(guī)定量的5654.7g散裝液體時停止該噴霧操作，然后在制粒機中干燥10分鐘。將所得顆粒通過一個60號圓形篩(250μm)和一個100號圓形篩(150μm)過篩，得到2424g帶核芯的顆粒。
散裝液體蘭索拉唑 1080g碳酸鎂 360g低取代羥丙基纖維素LH-32180g(羥基丙氧基含量8.8重量％)羥丙基纖維素(SSL型)360g純凈水4608g(2)生產帶核芯的內層包膜顆粒在一個離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕中裝入2337.5g上述帶核芯的顆粒。將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在80℃和約41℃，按照切向噴霧法，以18g/分鐘的噴灑速率，噴灑預先制備好的組成如下的內包衣層液體。當已噴灑了規(guī)定量的6050g內包衣層液體時停止該噴霧操作，然后在制粒機中干燥10分鐘，得到2551g帶核芯的內層包膜顆粒。
內包衣層液體羥丙基甲基纖維素 332.5g(2910型，粘度3厘沲)低取代羥丙基纖維素LH-32 17.5g(羥基丙氧基含量8.8重量％)(平均粒徑17.57μm)純凈水 6650g(3)生產帶核芯的腸溶包衣顆粒在一個離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕中裝570g上述帶核芯的內層包膜顆粒。將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在75℃和約40℃，按照切向噴霧法，以18g/分鐘的噴灑速率，噴灑預先制備好的組成如下的腸溶膜衣液體。當已噴灑了規(guī)定量的2646g腸溶膜衣液體時停止該噴霧操作，然后在制粒機中干燥8分鐘。將該包衣粉末通過一個42號圓形篩(355μm)和一個70號圓形篩(212μm)過篩，得到1116g帶核芯的腸溶包衣顆粒。
所得顆粒的平均粒徑為326.9μm。
腸溶膜衣液體Eudragit L30D-55 1911gEudragit NE30D 212.9g檸檬酸三乙酯127.1g單硬脂酸甘油酯 40.6g聚山梨酯80 13.3g紅氧化鐵 0.8g純凈水 970.3g(4)生產混合粉末向200g上述帶核芯的腸溶包衣顆粒中加入189.7g甘露糖醇、30.0g低取代羥丙基纖維素LH-23〔羥基丙氧基含量5.8重量％，平均粒徑17.8μm〕、60.0g結晶纖維素〔CEOLUS KG-801(商品名)，由Asahi Chemical Co.,Ltd.(日本)制造〕、15.0g聚乙烯聚吡咯烷酮、2.8g無水檸檬酸和25g硬脂酸鎂，將它們在料袋中混合得到混合粉末。
(5)生產可口腔崩解的片劑250.0g上述混合粉末利用帶有一個沖頭(15R)的、直徑為11mm的Autograph(商品名；壓縮加力測量裝置)以1.5噸/cm2的壓片壓力進行壓片，得到每片重500mg的片劑。
由此得到的每個片劑的硬度和口腔崩解時間分別為4.2kg和24秒。
實施例4(1)生產帶核芯的顆粒在一個離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕中裝入900g Nonpareil 105(商品名)(粒徑為100-200μm)。將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在75℃和約32℃，按照切向噴霧法，以20g/分鐘的噴灑速率，通過噴灑預先制備好的組成如下的散裝液體而包覆Nonpareil。當已噴灑了規(guī)定量的5654.7g散裝液體時停止該噴霧操作，然后在制粒機中干燥10分鐘。將所得顆粒通過一個48號圓形篩(300μm)和一個100號圓形篩(150μm)過篩，得到2280g帶核芯的顆粒。
散裝液體蘭索拉唑 1080g碳酸鎂 360g低取代羥丙基纖維素LH-32180g(羥基丙氧基含量8.8重量％)羥丙基纖維素(SSL型)360g純凈水4608g(2)生產帶核芯的內層包膜顆粒在一個離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕中裝入1020g上述帶核芯的顆粒。將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在85℃和約40℃，按照切向噴霧法，以15g/分鐘的噴灑速率，噴灑預先制備好的組成如下的內包衣層液體。當已噴灑了規(guī)定量的1980g內包衣層液體時停止該噴霧操作，然后在制粒機中干燥10分鐘，得到1330.5g帶核芯的內層包膜顆粒。
內包衣層液體羥丙基甲基纖維素120g(2910型，粘度3厘沲)
二氧化鈦(TiO2)240gSterilized Talc(商品名)240g〔由Matsumura Sangyo Co.,Ltd.(日本)制造〕碳酸鎂 120g純凈水2880g(3)生產帶核芯的腸溶包衣顆粒在一個離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕中裝入460g上述帶核芯的內層包膜顆粒。將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在80℃和約41℃，按照切向噴霧法，以13g/分鐘的噴灑速率，噴灑預先制備好的組成如下的腸溶膜衣液體。當已噴灑了規(guī)定量的2205g腸溶膜衣液體時停止該噴霧操作。
腸溶膜衣液體Eudragit L30D-55 2290gEudragit NE30D253g檸檬酸三乙酯 153g單硬脂酸甘油酯 20g聚山梨酯80 8g二氧化鈦(TiO2)53gSterilized Talc H(商品名) 53g〔由Matsumura Sangyo Co.,Ltd.(日本)制造〕純凈水 2420g(4)生產帶核芯的腸溶包衣和甘露糖醇包衣的顆粒經過步驟(3)后，將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在80℃和約35℃，按照切向噴霧法，以16g/分鐘的噴灑速率，噴灑預先制備好的組成如下的膜衣液體。使用一個離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕。當已噴灑了規(guī)定量的824g膜衣液體時停止該噴霧操作，然后在制粒機中干燥10分鐘。將所得顆粒通過一個42號圓形篩(355μm)和一個60號圓形篩(250μm)過篩，得到806g帶核芯的腸溶包衣和甘露糖醇包衣的顆粒。
所得顆粒的平均粒徑為326.6μm。
膜衣液體甘露糖醇 320g純凈水 2880g(5)生產混合粉末向120g上述帶核芯的腸溶包衣和甘露糖醇包衣的顆粒中加入87.75g甘露糖醇、8.5g低取代羥丙基纖維素LH-23(羥基丙氧基含量5.8重量％)、4.5g低取代羥丙基纖維素LH-33(羥基丙氧基含量5.8重量％)、19.5g結晶纖維素〔CEOLUS KG-801(商品名)，由Asahi Chemical Co.,Ltd.(日本)制造〕、6.5g聚乙烯聚吡咯烷酮、1.3g無水檸檬酸、1.3g阿司帕坦和0.65g硬脂酸鎂，將它們在料袋中混合得到混合粉末。
(6)生產可口腔崩解的片劑250.0g上述混合粉末利用帶有一個沖頭(15R)的、直徑為11mm的Autograph(商品名；壓縮加力測量裝置)以1.5噸/cm2的壓片壓力進行壓片，得到每片重500mg的片劑。
由此得到的每個片劑的硬度和口腔崩解時間分別為3.9kg和20.5秒。
所得片劑在抗酸性試驗后的殘留比為97％。
實施例5(1)生產帶核芯的顆粒在一個離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕中裝入900g Nonpareil 105(商品名)(粒徑為100-200μm)。將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在65℃和約30℃，按照切向噴霧法，以22g/分鐘的噴灑速率，通過噴灑預先制備好的組成如下的散裝液體而包覆Nonpareil。當已噴灑了規(guī)定量的5661g散裝液體時停止該噴霧操作，然后在制粒機中干燥8分鐘。將所得顆粒通過一個42號圓形篩(350μm)和一個100號圓形篩(150μm)過篩，得到2074g帶核芯的顆粒。
散裝液體蘭索拉唑 1080g碳酸鎂 360g低取代羥丙基纖維素LH-32180g(羥基丙氧基含量8.8重量％)羥丙基纖維素(SSL型)360g純凈水4680g(2)生產帶核芯的內層包膜顆粒在一個離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕中裝入2074g上述帶核芯的顆粒。將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在78℃和約40℃，按照切向噴霧法，以22g/分鐘的噴灑速率，噴灑預先制備好的組成如下的內包衣層液體。當已噴灑了規(guī)定量的1980g內包衣層液體時停止該噴霧操作，然后在制粒機中干燥9分鐘。將所得顆粒通過一個42號圓形篩(350μm)和一個100號圓形篩(150μm)過篩，得到2555g帶核芯的內層包膜顆粒。
內包衣層液體羥丙基甲基纖維素 252g(2910型，粘度3厘沲)二氧化鈦(TiO2)108gSterilized Talc(商品名)108g〔由Matsumura Sangyo Co.,Ltd.(日本)制造〕低取代羥丙基纖維素LH-32180g(羥基丙氧基含量8.8重量％)甘露糖醇 252g純凈水3600g
(3)生產帶核芯的腸溶包衣顆粒在一個離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕中裝入1320g上述帶核芯的內層包膜顆粒。將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在80℃和約42℃，按照切向噴霧法，以22g/分鐘的噴灑速率，噴灑預先制備好的組成如下的腸溶膜衣液體(A)。已噴灑了規(guī)定量的1638g腸溶膜衣液體。
腸溶膜衣液體(A)Eudragit L30D-55 1219.2gEudragit NE30D 134.4g聚乙二醇6000 40.8g單硬脂酸甘油酯 24.0g聚山梨酯807.2g氧化鐵 0.24g氧化鐵(黃色) 0.24g無水檸檬酸 0.48g純凈水 1693g之后，將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在76℃和約42℃，按照切向噴霧法，以22g/分鐘的噴灑速率，噴灑預先制備好的組成如下的腸溶膜衣液體(B)。已噴灑了規(guī)定量的6552g腸溶膜衣液體。
腸溶膜衣液體(B)Eudragit L30D-554032gEudragit NE30D 447.8g檸檬酸三乙酯 269.3g單硬脂酸甘油酯 86.4g聚山梨酯80 25.9g氧化鐵 0.86g氧化鐵(黃色)0.86g無水檸檬酸 0.72g
純凈水2624g之后，將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在80℃和約42℃，按照切向噴霧法，以22g/分鐘的噴灑速率，噴灑預先制備好的上述組成的腸溶膜衣液體(A)。已噴灑了規(guī)定量的819g腸溶膜衣液體。
(4)生產帶核芯的腸溶包衣和甘露糖醇包衣的顆粒經過步驟(3)后，將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在85℃和約35℃，按照切向噴霧法，以22g/分鐘的噴灑速率，噴灑預先制備好的組成如下的膜衣液體。使用離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕。當已噴灑了規(guī)定量的882g膜衣液體時停止該噴霧操作，然后在制粒機中干燥10分鐘。將所得顆粒通過一個35號圓形篩(420μm)和一個60號圓形篩(250μm)過篩，得到1964g帶核芯的腸溶包衣和甘露糖醇包衣的顆粒。
所得顆粒的平均粒徑為333.7μm。
膜衣液體甘露糖醇 180g純凈水1080g(5)生產混合粉末向270g上述帶核芯的腸溶包衣和甘露糖醇包衣的顆粒中加入204.0g甘露糖醇、30g低取代羥丙基纖維素LH-33(羥基丙氧基含量5.8重量％)、30g結晶纖維素〔CEOLUS KG-801(商品名)，由Asahi Chemical Co.,Ltd.(日本)制造〕、15g聚乙烯聚吡咯烷酮、3g無水檸檬酸、9g阿司帕坦、6g硬脂酸鎂和3g調味劑〔STRAWBERRY DURAROME(商品名)，由Nihon FilmenichCo.,Ltd.(日本)制造〕，將它們在料袋中混合得到混合粉末。
(6)生產可口腔崩解的片劑570g上述混合粉末利用帶有一個有一條斜邊的沖頭的、直徑為13mm的Autograph(商品名；壓縮加力測量裝置)以1.5噸/cm2的壓片壓力進行壓片，得到每片重570mg的片劑。
由此得到的每個片劑的硬度和口腔崩解時間分別為2.6kg和20秒。
所得片劑的抗酸性為3.5％。
實施例6(1)生產帶核芯的顆粒在一個離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕中裝750g Nonpareil 105(商品名)(粒徑為100-200μm)。將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在65℃和約30℃，按照切向噴霧法，以22g/分鐘的噴灑速率，通過噴灑預先制備好的組成如下的散裝液體而包覆Nonpareil。當已噴灑了規(guī)定量的4717.5g散裝液體時停止該噴霧操作，然后在制粒機中干燥8分鐘。將所得顆粒通過一個42號圓形篩(350μm)和一個100號圓形篩(150μm)過篩，得到1811g帶核芯的顆粒。
散裝液體蘭索拉唑 900g碳酸鎂 300g低取代羥丙基纖維素LH-32150g(羥基丙氧基含量8.8重量％)羥丙基纖維素(SSL型)300g純凈水3900g(2)生產帶核芯的內層包膜顆粒在一個離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕中裝入1811g上述帶核芯的顆粒。將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在78℃和約38℃，按照切向噴霧法，以22g/分鐘的噴灑速率，噴灑預先制備好的組成如下的內包衣層液體。當已噴灑了規(guī)定量的5274g內包衣層液體時停止該噴霧操作，然后在制粒機中干燥9分鐘。將所得顆粒通過一個42號圓形篩(350μm)和一個100號圓形篩(150μm)過篩，得到2628g帶核芯的內層包膜顆粒。
內包衣層液體羥丙基甲基纖維素 378g(2910型，粘度3厘沲)二氧化鈦(TiO2)162gSterilized Talc(商品名)162g〔由Matsumura Sangyo Co.,Ltd.(日本)生產〕低取代羥丙基纖維素LH-32270g(羥基丙氧基含量8.8重量％)甘露糖醇 378g純凈水5400g(3)生產帶核芯的腸溶包衣顆粒在一個離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕中裝入1560g上述帶核芯的內層包膜顆粒。將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在70℃和約40℃，按照切向噴霧法，以19g/分鐘的噴灑速率，噴灑預先制備好的組成如下的腸溶膜衣液體(A)。噴灑了規(guī)定量的6048g腸溶膜衣液體。
腸溶膜衣液體(A)Eudragit L30D-55 4032gEudragit NE30D 447.8g檸檬酸三乙酯 269.3g單硬脂酸甘油酯86.4g聚山梨酯8025.9g氧化鐵0.86g氧化鐵(黃色) 0.86g無水檸檬酸0.72g純凈水2624g之后，將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在72℃和約42℃，按照切向噴霧法，以19g/分鐘的噴灑速率，噴灑預先制備好的組成如下的腸溶膜衣液體(B)。噴灑了規(guī)定量的819g腸溶膜衣液體。
腸溶膜衣液體(B)Eudragit L30D-55 609.6gEudragit NE30D 68.0g聚乙二醇600020.4g單硬脂酸甘油酯 12.0g聚山梨酯80 3.6g氧化鐵 0.12g氧化鐵(黃色)0.12g無水檸檬酸 0.24g純凈水 846.7g(4)生產帶核芯的腸溶包衣和甘露糖醇包衣的顆粒經過步驟(3)后，將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在65℃和約38℃，按照切向噴霧法，以19g/分鐘的噴灑速率，噴灑預先制備好的組成如下的膜衣液體。使用離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕。當已噴灑了規(guī)定量的882g膜衣液體時停止該噴霧操作，然后在制粒機中干燥17分鐘。將所得顆粒通過一個35號圓形篩(420μm)和一個60號圓形篩(250μm)過篩，得到2825g帶核芯的腸溶包衣和甘露糖醇包衣的顆粒。
所得顆粒的平均粒徑為330.5μm。
膜衣液體甘露糖醇180g純凈水 1080g(5)生產混合粉末向270g上述帶核芯的腸溶包衣和甘露糖醇包衣的顆粒中加入204.0g甘露糖醇、30g低取代羥丙基纖維素LH-33(羥基丙氧基含量5.8重量％)、30g結晶纖維素〔CEOLUS KG-801(商品名)，由Asahi Chemical Co.,Ltd.(日本)制造〕、15g聚乙烯聚吡咯烷酮、3g無水檸檬酸、9g阿司帕坦、6g硬脂酸鎂和3g調味劑〔STRAWBERRY DURAROME(商品名)，由Nihon FilmenichCo.,Ltd.(日本)制造〕，將它們在料袋中混合得到混合粉末。
(6)生產可口腔崩解的片劑570g上述混合粉末利用帶有一個有一條斜邊的沖頭的、直徑為13mm的Autograph(商品名；壓縮加力測量裝置)以1.5噸/cm2的壓片壓力進行壓片，得到每片重570mg的片劑。
由此得到的每個片劑的硬度和口腔崩解時間分別為3.1kg和22秒。
所得片劑的抗酸性為2.5％。
實施例7(1)生產帶核芯的顆粒在一個離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕中裝入750g Nonpareil 105(商品名)(粒徑為100-200μm)。將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在75℃和約30℃，按照切向噴霧法，以20g/分鐘的噴灑速率，通過噴灑預先制備好的組成如下的散裝液體而包覆Nonpareil。當已噴灑了規(guī)定量的4717.5g散裝液體時停止該噴霧操作，然后在制粒機中干燥10分鐘，得到1842g帶核芯的顆粒。
散裝液體蘭索拉唑 900g碳酸鎂 300g低取代羥丙基纖維素LH-32150g(羥基丙氧基含量8.8重量％)羥丙基纖維素(SSL型)300g純凈水3900g
(2)生產帶核芯的內層包膜顆粒在一個離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕中裝入1842g上述帶核芯的顆粒。將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在74℃和約38℃，按照切向噴霧法，以19g/分鐘的噴灑速率，噴灑預先制備好的組成如下的內包衣層液體。當已噴灑了規(guī)定量的5365g內包衣層液體時停止該噴霧操作，然后在制粒機中干燥9分鐘。將所得顆粒通過一個42號圓形篩(350μm)和一個100號圓形篩(150μm)過篩，得到2770g帶核芯的內層包膜顆粒。
內包衣層液體羥丙基甲基纖維素 378g(2910型，粘度3厘沲)二氧化鈦(TiO2)162gSterilized Talc(商品名)162g〔由Matsumura Sangyo Co.,Ltd.(日本)生產〕低取代羥丙基纖維素LH-32270g(羥基丙氧基含量8.8重量％)甘露糖醇 378g純凈水5400g(3)生產帶核芯的腸溶包衣顆粒在一個離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕中裝入1300g上述帶核芯的內層包膜顆粒。將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在78℃和約39℃，按照切向噴霧法，以21g/分鐘的噴灑速率，噴灑預先制備好的組成如下的腸溶膜衣液體(A)。當已噴灑了規(guī)定量的5040g腸溶膜衣液體時停止該噴霧操作，然后在制粒機中干燥16分鐘。將所得顆粒通過一個35號圓形篩(420μm)和一個60號圓形篩(250μm)過篩，得到2453g帶核芯的腸溶包衣顆粒。
腸溶膜衣液體(A)
Eudragit L30D-55 4032gEudragit NE30D447.8g檸檬酸三乙酯 269.3g單硬脂酸甘油酯 86.4g聚山梨酯80 25.9g氧化鐵 0.86g氧化鐵(黃色) 0.86g無水檸檬酸 0.72g純凈水 2624g在一個離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕中裝入1000g上述帶核芯的腸溶包衣顆粒。將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在80℃和約38℃，按照切向噴霧法，以19g/分鐘的噴灑速率，噴灑預先制備好的組成如下的腸溶膜衣液體(B)。噴灑了規(guī)定量的273g腸溶膜衣液體。
腸溶膜衣液體(B)Eudragit L30D-55 610.4gEudragit NE30D 68.0g聚乙二醇600020.4g單硬脂酸甘油酯 12.0g聚山梨酯80 3.6g氧化鐵 0.12g氧化鐵(黃色)0.12g無水檸檬酸 0.24g純凈水845.12g(4)生產帶核芯的腸溶包衣和甘露糖醇包衣的顆粒經過步驟(3)后，將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在75℃和約35℃，按照切向噴霧法，以20g/分鐘的噴灑速率，噴灑預先制備好的組成如下的膜衣液體。使用離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕。當已噴灑了規(guī)定量的294g膜衣液體時停止該噴霧操作，然后在制粒機中干燥10分鐘。將所得顆粒通過一個35號圓形篩(420μm)和一個60號圓形篩(250μm)過篩，得到1061g帶核芯的腸溶包衣和甘露糖醇包衣的顆粒。
所得顆粒的平均粒徑為307.1μm。
膜衣液體甘露糖醇 120g純凈水 720g(5)生產混合粉末向270g上述帶核芯的腸溶包衣和甘露糖醇包衣的顆粒中加入207g甘露糖醇、30g低取代羥丙基纖維素LH-33(羥基丙氧基含量5.8重量％)、30g結晶纖維素〔CEOLUS KG-801(商品名)，由AsahiChemical Co.,Ltd.(日本)制造〕、15g聚乙烯聚吡咯烷酮、3g無水檸檬酸、9g阿司帕坦、6g硬脂酸鎂和3g調味劑〔STRAWBERRYDURAROME(商品名)，由Nihon Filmenich Co.,Ltd.(日本)制造〕，將它們在料袋中混合得到混合粉末。
(6)生產可口腔崩解的片劑570g上述混合粉末利用帶有一個有一條斜邊的沖頭的、直徑為13mm的Autograph(商品名；壓縮加力測量裝置)以1.5噸/cm2的壓片壓力進行壓片，得到每片重570mg的片劑。
由此得到的每個片劑的硬度和口腔崩解時間分別為3.2kg和24秒。
實施例8(1)生產帶核芯的顆粒在一個離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕中裝入900g Nonpareil 105T(商品名)(粒徑為100-200μm)。將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在71-78℃和約31℃，按照切向噴霧法，以21g/分鐘的噴灑速率，通過噴灑預先制備好的組成如下的散裝液體而包覆Nonpareil。當已噴灑了規(guī)定量的5550g散裝液體時停止該噴霧操作，然后在制粒機中干燥21分鐘。將所得顆粒通過一個42號圓形篩(350μm)和一個100號圓形篩(150μm)過篩，得到1723g帶核芯的顆粒。
散裝液體蘭索拉唑 1080g碳酸鎂 360g低取代羥丙基纖維素LH-32180g(羥基丙氧基含量8.8重量％)羥丙基纖維素(SSL型)360g純凈水4680g(2)生產帶核芯的內層包膜顆粒在一個離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕中裝入2074g上述帶核芯的顆粒。將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在77℃和約41℃，按照切向噴霧法，以21g/分鐘的噴灑速率，噴灑預先制備好的組成如下的內包衣層液體。當已噴灑了規(guī)定量的2787g內包衣層液體時停止該噴霧操作，然后在制粒機中干燥13分鐘。將所得顆粒通過一個42號圓形篩(350μm)和一個100號圓形篩(150μm)過篩，得到1958g帶核芯的內層包膜顆粒。
內包衣層液體羥丙基甲基纖維素 252g(2910型，粘度3厘沲)二氧化鈦(TiO2)108gSterilized Talc(商品名)108g〔由Matsumura Sangyo Co.,Ltd.(日本)生產〕低取代羥丙基纖維素LH-32180g(羥基丙氧基含量8.8重量％)甘露糖醇 252g
純凈水 3600g(3)生產帶核芯的腸溶包衣顆粒在一個離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕中裝入1100g上述帶核芯的內層包膜顆粒。將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在80℃和約41℃，按照切向噴霧法，以22g/分鐘的噴灑速率，噴灑預先制備好的組成如下的腸溶膜衣液體(A)。噴灑了規(guī)定量的1365g腸溶膜衣液體。
腸溶膜衣液體(A)Eudragit L30D-55 1017.3gEudragit NE30D113.3g聚乙二醇6000 34.0g單硬脂酸甘油酯 20.0g聚山梨酯80 6.0g氧化鐵 0.2g氧化鐵(黃色)0.2g無水檸檬酸 0.4g純凈水 1410.8g之后，將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在76℃和約41℃，按照切向噴霧法，以22g/分鐘的噴灑速率，噴灑預先制備好的組成如下的腸溶膜衣液體(B)。噴灑了規(guī)定量的5040g腸溶膜衣液體。
腸溶膜衣液體(B)Eudragit L30D-55 3360gEudragit NE30D373.2g檸檬酸三乙酯 224.4g單硬脂酸甘油酯 72.0g聚山梨酯80 21.6g氧化鐵 0.72g氧化鐵(黃色) 0.72g
無水檸檬酸0.6g純凈水 1706.8g之后，將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在80℃和約42℃，按照切向噴霧法，以21g/分鐘的噴灑速率，噴灑預先制備好的上述組成的腸溶膜衣液體(A)。噴灑了規(guī)定量的682.5g腸溶膜衣液體。
(4)生產帶核芯的腸溶包衣和甘露糖醇包衣的顆粒經過步驟(3)后，將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在80℃和約36℃，按照切向噴霧法，以22g/分鐘的噴灑速率，噴灑預先制備好的組成如下的膜衣液體。使用離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕。當已噴灑了規(guī)定量的735g膜衣液體時停止該噴霧操作，然后在制粒機中干燥10分鐘。將所得顆粒通過一個35號圓形篩(420μm)和一個60號圓形篩(250μm)過篩，得到2319.5g帶核芯的腸溶包衣和甘露糖醇包衣的顆粒。
所得顆粒的平均粒徑為392.7μm。
膜衣液體甘露糖醇 100g純凈水600g(5)生產混合粉末向270g上述帶核芯的腸溶包衣和甘露糖醇包衣的顆粒中加入204.0g甘露糖醇、30g低取代羥丙基纖維素LH-33(羥基丙氧基含量5.8重量％)、30g結晶纖維素〔CEOLUS KG-801(商品名)，由Asahi Chemical Co.,Ltd.(日本)制造〕、15g聚乙烯聚吡咯烷酮、3g無水檸檬酸、9g阿司帕坦、6g硬脂酸鎂和3g調味劑〔STRAWBERRY DURAROME(商品名)，由Nihon FilmenichCo.,Ltd.(日本)制造〕，將它們在料袋中混合得到混合粉末。
(6)生產可口腔崩解的片劑570g上述混合粉末利用帶有一個有一條斜邊的沖頭的、直徑為12mm的Autograph(商品名；壓縮加力測量裝置)以1.5噸/cm2的壓片壓力進行壓片，得到每片重570mg的片劑。
由此得到的每個片劑的硬度和口腔崩解時間分別為3.7kg和35秒。
所得片劑的抗酸性為3.4％。
實施例9(1)生產帶核芯的顆粒在一個離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕中裝300g Nonpareil 105(70-140)(粒徑為100-200μm)。將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在85℃和約28℃，按照切向噴霧法，以20g/分鐘的噴灑速率，通過噴灑預先制備好的組成如下的散裝液體而包覆Nonpareil。當已噴灑了規(guī)定量的散裝液體時停止該噴霧操作，然后在制粒機中干燥7分鐘。將所得顆粒通過一個48號圓形篩(300μm)和一個100號圓形篩(150μm)過篩，得到757g帶核芯的顆粒。
散裝液體蘭索拉唑300g碳酸鎂 100gL-HPC50gHPC(SSL型) 100g水 1650g(2)生產帶核芯的內層包膜顆粒在一個離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕中裝入680g上述帶核芯的顆粒。將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在70℃和約36℃，按照切向噴霧法，以10g/分鐘的噴灑速率，噴灑預先制備好的組成如下的內包衣層液體。得到672g帶核芯的內層包膜顆粒。
內包衣層液體
HPMC 32g(2910型，粘度3厘沲)滑石 8g水 760g(3)生產帶核芯的腸溶包衣顆粒在一個離心流化包衣制粒機〔由Powrex Corp.(日本)生產，MP-10(2型)〕中裝入450g上述帶核芯的內層包膜顆粒。將投料口的空氣溫度和裝料溫度分別控制在65℃和約36℃，按照切向噴霧法，以17g/分鐘的噴灑速率，噴灑預先制備好的組成如下的腸溶膜衣液體。該包衣粉末在40℃下真空干燥16小時，并通過一個42號圓形篩(355μm)和一個80號圓形篩(177μm)過篩，得到950g帶核芯的腸溶包衣顆粒。
所得顆粒的平均粒徑為285.4μm。
腸溶膜衣液體Eudragit L30D-55 1078.3gEudragit NE30D 138.5g檸檬酸三乙酯46.0g單硬脂酸甘油酯 16.5g滑石16.0g聚山梨酯80 9.0g氧化鐵 0.5g水2038.5g
(4)生產?；勰┰诹骰仓屏C〔由Powrex Corp.(日本)制造，LAB-1〕中裝入1321.2g赤蘚糖醇〔由Nikken Chemical Co.,Ltd.(日本)制造〕、360.0g低取代羥丙基纖維素LH-32〔羥基丙氧基含量為8.8％，由Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.(日本)制造〕、18.0g無水檸檬酸和1.8g阿司帕坦，進行制粒，同時噴灑將3.6g聚乙二醇(PEG-6000)溶于896.4ml純凈水中制得的溶液。將這些顆粒干燥后得到?；勰Ｏ蛟摿；勰┲屑尤?0.0g聚乙烯聚吡咯烷酮和5.4g硬脂酸鎂，將它們在料袋中混合得到混合粉末。
(5)生產可口腔崩解的片劑200.0g上述帶核芯的腸溶包衣顆粒和300.0g上述混合粉末利用帶有一個有一條斜邊的沖頭的、直徑為11mm的Autograph(商品名；壓縮加力測量裝置)以1.0噸/cm2的壓片壓力進行壓片，得到每片重500mg的片劑。
由此得到的每個片劑的硬度、口腔崩解時間和抗酸試驗后的殘留比分別為4.2kg、27秒和96.3％。
工業(yè)實用性本發(fā)明的可口腔崩解的片劑具有優(yōu)良的崩解或溶解能力，因此它可作為能對老年人和兒童給藥并且能容易地不用水給藥的可口腔崩解的片劑用于治療或預防各種疾病。另外，由于本發(fā)明的可口腔崩解的片劑含有具有平均粒徑和腸溶包衣層的細顆粒，使得它不會令口中產生粗糙感，它能沒有任何不適地容易地給藥，并且具有優(yōu)良的抗酸性。
而且，由于本發(fā)明的可口腔崩解的片劑具有適宜的強度，使得它不會在生產過程或流通過程中受到實質損害，它具有能長期儲存的優(yōu)良的穩(wěn)定性且容易給藥。
另外，由于本發(fā)明的細顆粒具有穩(wěn)定地留存了酸不穩(wěn)定的生理活性物質、含有高含量的生理活性物質、粒徑小和具有優(yōu)良穩(wěn)定性的特點，因此它可用于生產各種致密的藥物制劑，諸如片劑、膠囊劑、混懸劑等。這類制劑容易給藥。此外，本發(fā)明的細顆粒在壓縮后具有優(yōu)良的抗酸性。
權利要求
1.一種可口腔崩解的片劑，它包含(ⅰ)平均粒徑為400μm或更小的細顆粒，該細顆粒包含一種用腸溶包衣層包覆的組合物，所述組合物含有10重量％或更多的酸不穩(wěn)定的生理活性物質，和(ⅱ)添加劑。
2.權利要求1的可口腔崩解的片劑，其中細顆粒的平均粒徑為300-400μm。
3.權利要求1的可口腔崩解的片劑，其中所述的細顆粒還包含一種堿性無機鹽。
4.權利要求1的可口腔崩解的片劑，其中所述的添加劑包含一種水溶性糖醇。
5.權利要求1的可口腔崩解的片劑，其中所述的用腸溶包衣層包覆的組合物進一步用包含水溶性糖醇的包衣層包覆。
6.權利要求4的可口腔崩解的片劑，其中所述的添加劑包含(ⅰ)結晶纖維素和/或(ⅱ)低取代羥丙基纖維素。
7.權利要求1的可口腔崩解的片劑，其中所述細顆粒的實際粒徑是425μm或更小。
8.權利要求1的可口腔崩解的片劑，其中所述細顆粒的實際粒徑是400μm或更小。
9.權利要求1的可口腔崩解的片劑，其中所述的酸不穩(wěn)定的生理活性物質是一種苯并咪唑化合物或其鹽。
10.權利要求9的可口腔崩解的片劑，其中的苯并咪唑化合物是蘭索拉唑。
11.權利要求3的可口腔崩解的片劑，其中所述的堿性無機鹽是一種鎂鹽和/或鈣鹽。
12.權利要求1的可口腔崩解的片劑，其中所述的組合物包含一個被苯并咪唑化合物和堿性無機鹽包覆的核芯，所述核芯包含結晶纖維素和乳糖。
13.權利要求12的可口腔崩解的片劑，其中所述的核芯包含50重量％或更多的乳糖。
14.權利要求12的可口腔崩解的片劑，其中所述的核芯包含40-50重量％的結晶纖維素和50-60重量％的乳糖。
15.權利要求1的可口腔崩解的片劑，其中所述的組合物包含20重量％或更多的酸不穩(wěn)定的生理活性物質。
16.權利要求1的可口腔崩解的片劑，其中所述的組合物包含20-50重量％的酸不穩(wěn)定的生理活性物質。
17.權利要求1的可口腔崩解的片劑，其中所述的細顆粒是用流化床制粒法生產的。
18.權利要求1的可口腔崩解的片劑，其中所述的腸溶包衣層包含一種含水腸溶聚合物試劑。
19.權利要求18的可口腔崩解的片劑，其中所述的含水腸溶聚合物試劑是一種甲基丙烯酸酯共聚物。
20.權利要求18的可口腔崩解的片劑，其中所述的腸溶包衣層還包含一種緩釋劑。
21.權利要求20的可口腔崩解的片劑，其中所述的緩釋劑是一種甲基丙烯酸酯共聚物。
22.權利要求20的可口腔崩解的片劑，其中相對于100重量％的含水腸溶聚合物試劑來說，所述緩釋劑的量為5-15重量％。
23.權利要求4的可口腔崩解的片劑，其中所述的水溶性糖醇是赤蘚糖醇。
24.權利要求4的可口腔崩解的片劑，其中所述的水溶性糖醇是甘露糖醇。
25.權利要求5的可口腔崩解的片劑，其中相對于100重量％的不算細顆粒的可口腔崩解的片劑來說，所述水溶性糖醇的量為5-97重量％。
26.權利要求4的可口腔崩解的片劑，其中相對于100重量％的不算細顆粒的片劑來說，所述結晶纖維素的量為3-50重量％。
27.權利要求6的可口腔崩解的片劑，其中在低取代的羥丙基纖維素中，羥基丙氧基的含量為7.0-9.9重量％。
28.權利要求6的可口腔崩解的片劑，其中在低取代的羥丙基纖維素中，羥基丙氧基的含量為5.0-7.0重量％。
29.權利要求1的可口腔崩解的片劑，它還包含聚乙烯聚吡咯烷酮。
30.權利要求1的可口腔崩解的片劑，其中口腔崩解的時間是1分鐘或更短。
31.權利要求1的可口腔崩解的片劑，其中該片劑里面不包含潤滑劑。
32.平均粒徑為400μm或更小的細顆粒，它包含一種用腸溶包衣層包覆的組合物，所述組合物含有(ⅰ)一種25重量％或更多的酸不穩(wěn)定的生理活性物質和(ⅱ)一種堿性無機鹽。
33.權利要求32的細顆粒，其中該細顆粒的平均粒徑為300-400μm。
34.權利要求32的細顆粒，其中該細顆粒的實際粒徑是425μm或更小。
35.權利要求32的細顆粒，其中該細顆粒的實際粒徑是400μm或更小。
36.權利要求32的細顆粒，其中所述的酸不穩(wěn)定的生理活性物質是一種苯并咪唑化合物或其鹽。
37.權利要求36的細顆粒，其中所述的苯并咪唑化合物是蘭索拉唑。
38.權利要求32的細顆粒，其中所述的堿性無機鹽是一種鎂鹽和/或鈣鹽。
39.權利要求32的細顆粒，其中所述的組合物包含一個被苯并咪唑化合物和堿性無機鹽包覆的核芯，所述核芯包含結晶纖維素和乳糖。
40.權利要求39的細顆粒，其中所述的核芯包含50重量％或更多的乳糖。
41.權利要求32的細顆粒，其中所述的組合物包含25-40重量％的酸不穩(wěn)定的生理活性物質。
42.權利要求32的細顆粒，它是用流化床制粒法生產的。
43.權利要求32的細顆粒，其中所述的腸溶包衣層包含一種含水腸溶聚合物試劑。
44.權利要求43的細顆粒，其中所述的含水腸溶聚合物試劑是一種甲基丙烯酸酯共聚物。
45.權利要求43的細顆粒，其中所述的腸溶包衣層還包含一種緩釋劑。
46.權利要求45的細顆粒，其中所述的緩釋劑是一種甲基丙烯酸酯共聚物。
47.權利要求45的細顆粒，其中相對于100重量％的含水腸溶聚合物試劑來說，所述緩釋劑的量為5-15重量％。
48.權利要求32的細顆粒，其中相對于100重量％的細顆粒來說，所述腸溶包衣層的量為50-70重量％。
49.一種片劑、顆粒劑、細顆粒劑、膠囊劑、泡騰劑或混懸劑，它包含權利要求32所述的細顆粒。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可口腔崩解的片劑,它包含(ⅰ)平均粒徑為400μm或更小的細顆粒,該細顆粒包含一種包覆了一層腸溶包衣的組合物,所述組合物含有10重量%或以上的酸不穩(wěn)定的生理活性物質,和(ⅱ)添加劑。本發(fā)明的片劑在口腔中具有卓越的崩解性或溶解能力,因此它可以作為能對老年人或兒童給藥和易于在沒有水時給藥的可口腔崩解的片劑,用于治療或預防各種各樣的疾病。而且,由于本發(fā)明的片劑含有具有平均粒徑的細顆粒,所以它將不會使口腔中產生粗糙感,它可以容易地、沒有任何不適地給藥。
文檔編號A61K9/26GK1311669SQ99805511
公開日2001年9月5日 申請日期1999年5月17日 優(yōu)先權日1998年5月18日
發(fā)明者清水壽弘, 盛本修司, 田畑哲朗 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社