專利名稱：芳基稠合氮雜多元環(huán)化合物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及芳基稠合氮雜多元環(huán)類化合物，更具體地如下式Ⅰ定義的化合物。式Ⅰ的化合物結(jié)合在神經(jīng)煙堿性乙酰膽堿特異性受體位點(diǎn)上且有效調(diào)節(jié)膽堿能功能。此類化合物適用于治療炎性腸病(包括但不限于潰瘍性結(jié)腸炎、壞疽性膿皮病和局限性回腸炎)、過敏性腸綜合征、痙攣性張力障礙、慢性疼痛、急性疼痛、腹腔口炎性腹瀉(celiacsprue)、囊炎、血管收縮、焦慮、恐慌癥、抑郁癥、雙相性精神障礙、孤獨(dú)癥、睡眠障礙、時(shí)差綜合征、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)、認(rèn)知機(jī)能障礙、高血壓、食欲過盛、厭食、肥胖、心律失常、胃酸分泌過多、潰瘍病、嗜鉻細(xì)胞瘤、進(jìn)行性肌肉上部麻痹(progressivesupramuscular palsy)、化學(xué)品依賴性和癖嗜(例如對(duì)煙堿(和/或煙草產(chǎn)品)、醇、苯并二氮類、巴比妥類、阿片樣物質(zhì)類或可卡因依賴或成癮)，頭痛、中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、精神病、杭廷頓氏舞蹈病、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、誦讀困難、精神分裂癥、多梗塞性癡呆、衰老相關(guān)性認(rèn)知衰退、癲癇(包括癲癇失神小發(fā)作(petit mal absence epilepsy))、阿耳茨海默氏類的老年性癡呆(AD)、帕金森氏病(PD)、注意力缺乏活動(dòng)過強(qiáng)癥(ADHD)和圖雷特氏病。
本發(fā)明的化合物還適合與抗抑郁藥，例如三環(huán)類抗抑郁藥或5-羥色胺重?cái)z取抑制抗抑郁藥(SRI)聯(lián)合應(yīng)用，用于治療與AD、PD、休克、杭廷頓氏舞蹈病或創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)有關(guān)的認(rèn)知衰退和抑郁；與毒蕈堿性激動(dòng)劑聯(lián)合應(yīng)用于刺激中樞毒蕈堿性和煙堿性受體，以治療如ALS、認(rèn)知機(jī)能障礙、衰老相關(guān)性認(rèn)知衰退、AD、PD、中風(fēng)、杭廷頓氏舞蹈病和TBI；與神經(jīng)營養(yǎng)因子如NGF聯(lián)合應(yīng)用以最大化膽堿能增強(qiáng)以治療如ALS、認(rèn)知機(jī)能障礙、衰老相關(guān)性認(rèn)知衰退、AD、PD、中風(fēng)、杭廷頓氏舞蹈病和TBI；或與減緩或阻止AD的藥物如認(rèn)識(shí)增強(qiáng)劑、淀粉樣蛋白聚集抑制劑、分泌酶(secretase)抑制劑、taukinase抑制劑、神經(jīng)元抗炎劑和雌激素類治療劑聯(lián)合應(yīng)用。
其他可與神經(jīng)元煙堿性受體位點(diǎn)結(jié)合的化合物參見美國專利申請08/963852(提交于1997年11月4日)和美國臨時(shí)專利申請60/070245(提交于1997年12月31日)。上述兩個(gè)專利申請皆屬于本申請人，并且在此全文引入作為參考。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式的芳基稠合氮雜多元環(huán)類化合物 其中Z是CH2、C(=O)或CF2；R1是氫、(C1-C6)烷基、非共軛(C3-C6)鏈烯基、芐基、XC(=O)R13或-CH2CH2-O-(C1-C4)烷基；R2和R3獨(dú)立地選自氫、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、羥基、硝基、氨基、鹵素、氰基，-SOq(C1-C6)烷基，其中q是0、1或2，(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、CO2R4、CONR5R6、SO2NR7R8、C(=O)R13、XC(=O)R13，芳基-(C0-C3)烷基或芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述芳基選自苯基和萘基，雜芳基-(C0-C3)烷基或雜芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述雜芳基選自含有1-4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5-7元芳香環(huán)；和X2(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基，其中X2不存在或X2是(C1-C6)烷基氨基或[(C1-C6)烷基]2氨基，和其中所述X2(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基的(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基部分含有至少一個(gè)碳原子，和其中所述(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基部分的1-3個(gè)碳原子可以被氧、氮或硫原子任選地置換，條件是任何兩個(gè)所述雜原子必須被至少兩個(gè)碳原子分隔開，和其中所述(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基的任何烷基部分可以被2-7個(gè)氟原子任選取代，和其中所述芳基-(C0-C3)烷基和所述雜芳基-(C0-C3)烷基的各烷基部分中的一個(gè)碳原子可以被氧、氮或硫原子任選地置換，和其中上述各個(gè)芳基和雜芳基可以被一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選被0-2個(gè)取代基任選地取代，所述取代基獨(dú)立地選自被1-7個(gè)氟原子任選取代的(C1-C6)烷基、被2-7個(gè)氟原子任選取代的(C1-C6)烷氧基、鹵素(例如氯、氟、溴或碘)、羥基、硝基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和[(C1-C6)烷基]2氨基；或R2和R3與其所連接的碳原子一起構(gòu)成4-7元單環(huán)或10-14元雙環(huán)，碳環(huán)，可以是飽和或不飽和，其中所述的單環(huán)中1-3個(gè)非稠合碳原子，和所述雙環(huán)中不構(gòu)成式Ⅰ所示苯并環(huán)部分的1-5個(gè)碳原子，可以被氮、氧或硫任選地和獨(dú)立地置換，和其中所述單環(huán)和雙環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代，對(duì)于所述單環(huán)優(yōu)選被0-2個(gè)取代基任選取代，對(duì)于所述雙環(huán)優(yōu)選被0-3個(gè)取代基任選取代，所述取代基獨(dú)立地選自(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子的總數(shù)不超過6個(gè)且其中任何烷基部分可以被1-7個(gè)氟原子任選取代；硝基、氧代、氰基、鹵素、羥基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、苯基和單環(huán)雜芳基，其中所述雜芳基如上述R2和R3定義中所定義；各個(gè)R4、R5、R6、R7、R8和R13獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基，或R5和R6，或R7和R8與其所連接的氮一起構(gòu)成吡咯烷、哌啶、嗎啉、氮雜環(huán)丁烷、哌嗪(piperizine)、-N-(C1-C6)烷基哌嗪(piperizine)或硫代嗎啉環(huán)，或是其中環(huán)硫被亞砜或砜置換的硫代嗎啉環(huán)；和各個(gè)X獨(dú)立地是(C1-C6)亞烷基；條件是(a)至少一個(gè)R1、R2和R3一定不是氫，(b)當(dāng)R2和R3是氫時(shí)，R1不是甲基或氫；和(c)R2和R3中的任何氟取代烷基或烷氧基部分中無氟原子可以連接在與雜原子相連的碳原子上；和所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
各個(gè)可作為R2和R3的雜芳基的實(shí)例可以是下列基團(tuán)噻吩基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、四唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、吡咯基和以下基團(tuán) 其中R9和R18之一是氫或(C1-C6)烷基，并且另一個(gè)是與式Ⅰ的苯并環(huán)相連的鍵。
本發(fā)明的化合物的實(shí)例是式Ⅰ的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2和R3與式Ⅰ的苯并環(huán)一起構(gòu)成選自如下的雙環(huán)體系 其中R10和R17獨(dú)立地選自(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基，其中碳原子的總數(shù)不超過6且其中任何的烷基部分可以被1-7個(gè)氟原子、被1-7個(gè)氟原子任選取代的(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、鹵素、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、苯基和單環(huán)雜芳基，其中所述雜芳基如上述R2和R3定義中的定義；
本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及式Ⅰ的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2和R3連同與式Ⅰ的苯并環(huán)形成選自如下的雙環(huán)或三環(huán)體系 其中R10和R17定義如上和m是0、1或2，和其中A環(huán)的一個(gè)碳原子可以被氧或-N(C1-C6)烷基任選地置換。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及式Ⅰ的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中既無R2也無R3通過氧原子與式Ⅰ的苯并環(huán)相連。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及其中R1不是甲基的式Ⅰ化合物。
式Ⅰ的具體化合物的實(shí)例如下所示11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-甲腈；11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-4-甲腈；
1-[11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-甲腈；5-氟-11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-4-甲腈；1-[11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-4-基]-1-乙酮；1-[11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-4-基]-1-丙酮；6-甲基-7-硫雜-5,14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；6-甲基-5,7,14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02,10.04.8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；6,7-二甲基-5,7,14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；5,7,14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02,10.04.8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；7-甲基-5,7,14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02,10.04.8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；5,11,18-三氮雜五環(huán)[14.3.1.02,14.04,12.06,11]二十碳-2(14),3,5,12-四烯；7-乙基-6-甲基-5,7,14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；6-甲基-7-丙基-5,7,14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；7-乙基-5,7,14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；7-丁基-6-甲基-5,7,14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；7-異丁基-6-甲基-5,7,14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；7-丁基-5,7,14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；7-異丁基-5,7,14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；5,11,18-三氮雜五環(huán)[14.3.1.02,14.04,12.05,10]二十碳-2(14),3,10,12-四烯、5,6-二甲基-5,7,14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,6,8-四烯；5-乙基-6-甲基-5,7,14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,6,8-四烯；5-甲基-5,7,14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,6,8-四烯；5-乙基-5,7,14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,6,8-四烯；6-甲基-5-丙基-5,7,14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,6,8-四烯；5-異丁基-6-甲基-5,7,14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,6,8-四烯；5-丙基-5,7,14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,6,8-四烯；5-異丁基-5,7,14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,6,8-四烯；6-(三氟甲基)-7-硫雜-5,14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；5,8,15-三氮雜四環(huán)[11.3.1.02,11.04,9]十七碳-2(11),3,5,7,9-五烯；
7-甲基-5,8,15-三氮雜四環(huán)[11.3.1.02,11.04,9]十七碳-2(11),3,5,7,9-五烯；6-甲基-5,8,15-三氮雜四環(huán)[11.3.1.02,11.04,9]十七碳-2(11),3,5,7,9-五烯；6,7-二甲基-5,8,15-三氮雜四環(huán)[11.3.1.02,11.04,9]十七碳-2(11),3,5,7,9-五烯；7-氧雜-5,14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；6-甲基-7-氧雜-5,14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；6-乙基-7-氧雜-5,14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；6-丙基-7-氧雜-5,14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；5-甲基-7-氧雜-6,14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；5-氧雜-7,14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,6,8-四烯；6-甲基-5-氧雜-7,14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,6,8-四烯；6-乙基-5-氧雜-7,14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,6,8-四烯；6-丙基-5-氧雜-7,14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,6,8-四烯；7-甲基-5-氧雜-6,14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,6,8-四烯；4,5-二氟-11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-4-氯-5-氟-11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯；5-氯-4-氟-11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯；
4-(1-乙炔基)-5-氟-11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯；5-(1-乙炔基)-4-氟-11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯；和4,5-二氯-11-氮雜三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯；本發(fā)明還涉及下式的化合物 其中Z是CH2、C(=O)或CF2；P是氫，甲基，COOR16，其中R16是烯丙基、2,2,2-三氯乙基或(C1-C6)烷基；-C(=O)NR5R6，其中R5和R6如上述式Ⅰ定義；-C(=O)H、-C(=O)(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以被1-3個(gè)鹵素原子，優(yōu)選1-3個(gè)氟原子或氯原子任選取代；芐基或叔丁氧基羰基(t-Boc)；和R14和R15獨(dú)立地選自氫、羥基、硝基、氨基、-O(C1-C6)烷基或鹵素；條件是當(dāng)P是氫或甲基時(shí)，R14和R15不同時(shí)為氫。所述化合物在式Ⅰ化合物的合成中用作中間體。
除非另外指出，此處所用的術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
除非另外指出，此處所用的術(shù)語“烷基”包括直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，并且可以包括直鏈和環(huán)狀烷基部分以及支鏈和環(huán)狀部分。
此處所用術(shù)語“烷氧基”是指“烷基-O”，其中“烷基”定義如上。
此處所用的術(shù)語“亞烷基”是指具有兩個(gè)有效鍵合位點(diǎn)的烷基(即-烷基-)，其中“烷基”定義如上。
除非另外指出，此處所用術(shù)語“一個(gè)或多個(gè)取代基”是指基于有效鍵合位點(diǎn)數(shù)量的1個(gè)-最大數(shù)目的可能的取代基。
此處所用的術(shù)語“治療”是指逆轉(zhuǎn)、緩解、抑制該術(shù)語所針對(duì)的病癥或疾病的惡化，或預(yù)防所述病癥或疾病，或所述病癥或疾病的一種或多種癥狀。此處所用的術(shù)語“治療”是指治療行為，如同上文剛才的定義。
式Ⅰ的化合物可以具有旋光中心且因此存在不同的對(duì)映構(gòu)型。本發(fā)明包括所有對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體，和所述式Ⅰ化合物的其它立體異構(gòu)體，以及外消旋體或其其它混合物。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物的所有放射性標(biāo)記形式，優(yōu)選的式Ⅰ的放射性標(biāo)記化合物是其中放射標(biāo)記選自3H、11C、14C、18F、123I和125的那些。所述放射標(biāo)記化合物在藥代動(dòng)力學(xué)研究和動(dòng)物與人的結(jié)合試驗(yàn)中用作科研和診斷工具。
本發(fā)明涉及一種適用于在哺乳動(dòng)物(包括人)中減輕煙癮(nicotine addiction)或有助于停止或減少煙草使用的藥物組合物，該組合物含有有效減輕煙癮或有助于停止或減少煙草使用的量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及一種用于在哺乳動(dòng)物(包括人)中減輕煙癮或有助于停止或減少煙草使用的方法，該方法包括給該哺乳動(dòng)物施用可以有效減輕煙癮或有助于停止或減少煙草使用的量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及選自如下病癥或疾病的治療方法，所述疾病選自炎性腸病(包括但不限于潰瘍性結(jié)腸炎、壞疽性膿皮病和局限性回腸炎)、過敏性腸綜合征、痙攣性張力障礙、慢性疼痛、急性疼痛、腹腔口炎性腹瀉、囊炎、血管收縮、焦慮、恐慌癥、抑郁癥、雙相性精神障礙、孤獨(dú)癥、睡眠障礙、時(shí)差綜合征、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)、認(rèn)知機(jī)能障礙、高血壓、食欲過盛、厭食、肥胖、心律失常、胃酸分泌過多、潰瘍病、嗜鉻細(xì)胞瘤、進(jìn)行性肌肉上部麻痹、化學(xué)品依賴性和癖嗜(例如對(duì)煙堿(和/或煙草產(chǎn)品)、醇、苯并二氮類、巴比妥類、阿片樣物質(zhì)類或可卡因依賴或成癮)，頭痛、中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)、精神病、杭廷頓氏舞蹈病、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、誦讀困難、精神分裂癥、多梗塞性癡呆、衰老相關(guān)性認(rèn)知衰退、癲癇(包括癲癇失神小發(fā)作)、阿耳茨海默氏型的老年性癡呆(AD)、帕金森氏病(PD)、注意力缺乏活動(dòng)過強(qiáng)癥(ADHD)和圖雷特氏??；所述方法包括給需此治療的哺乳動(dòng)物施用可以有效治療所述病癥或疾病量的式Ⅰ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及用于治療選自如下疾病或病癥的藥物組合物，所述疾病選自炎性腸病(包括但不限于潰瘍性結(jié)腸炎、壞疽性膿皮病和局限性回腸炎)、過敏性腸綜合征、痙攣性張力障礙、慢性疼痛、急性疼痛、腹腔口炎性腹瀉、囊炎、血管收縮、焦慮、恐慌癥、抑郁癥、雙相性精神障礙、孤獨(dú)癥、睡眠障礙、時(shí)差綜合征、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)、認(rèn)知機(jī)能障礙、高血壓、食欲過盛、厭食、肥胖、心律失常、胃酸分泌過多、潰瘍病、嗜鉻細(xì)胞瘤、進(jìn)行性肌肉上部麻痹、化學(xué)品依賴性和癬嗜(例如對(duì)煙堿(和/或煙草產(chǎn)品)、醇、苯并二氮類、巴比妥類、阿片樣物質(zhì)類或可卡因依賴或成癮)，頭痛、休克、創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)、精神病、杭廷頓氏舞蹈病、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、誦讀困難、精神分裂癥、多梗塞性癡呆、衰老相關(guān)性認(rèn)知衰退、癲癇(包括癲癇失神小發(fā)作)、阿耳茨海默氏型的老年性癡呆(AD)、帕金森氏病(PD)、注意力缺乏活動(dòng)過強(qiáng)癥(ADHD)和圖雷特氏??；所述藥物組合物含有一定量的式Ⅰ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受載體。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。式Ⅰ化合物的藥學(xué)上可接受酸加成鹽的實(shí)例是鹽酸、對(duì)-甲苯磺酸、富馬酸、檸檬酸、琥珀酸、水楊酸、草酸、氫溴酸、磷酸、甲磺酸、酒石酸、蘋果酸、二-對(duì)-甲苯甲酰基酒石酸和苦杏仁酸的鹽。
發(fā)明詳述除非另外說明，下文反應(yīng)路線和討論中的R1至R18，m和P，和結(jié)構(gòu)式Ⅰ如上述定義。
反應(yīng)路線1
反應(yīng)路線2
反應(yīng)路線2續(xù)
反應(yīng)路線3
反應(yīng)路線3續(xù)
反應(yīng)路線4
反應(yīng)路線5
反應(yīng)路線6
反應(yīng)路線6續(xù)
反應(yīng)路線7
反應(yīng)路線7續(xù)
反應(yīng)路線8
反應(yīng)路線8A
反應(yīng)路線9
反應(yīng)路線10
反應(yīng)路線11
反應(yīng)路線11續(xù)
反應(yīng)路線12
反應(yīng)路線12續(xù)
反應(yīng)路線13
反應(yīng)路線1-13舉例說明式Ⅰ化合物的合成方法。反應(yīng)路線1-4舉例說明了其中取代基R2和R3在環(huán)化生成式Ⅰ的三環(huán)核心之前相連的合成方法，這用其中R2和R3是氫的結(jié)構(gòu)式ⅠA(反應(yīng)路線1)或ⅠC(反應(yīng)路線3)的游離堿表示。反應(yīng)路線5-13舉例說明了由含有上述核心的起始原料來制備式Ⅰ的化合物的方法。
如反應(yīng)路線1所示，式Ⅱ的起始原料通過以下過程可以轉(zhuǎn)化為式Ⅲ的化合物。將式Ⅱ的起始原料和約1當(dāng)量的強(qiáng)堿如正丁基鋰在溶劑如無水THF、醚或甲基叔丁基醚中在約-78℃至約-65℃下反應(yīng)。該金屬化作用在約10分鐘至5小時(shí)內(nèi)發(fā)生，當(dāng)維持在低于-65℃的溫度下時(shí)通常約在2小時(shí)內(nèi)發(fā)生。隨后用環(huán)戊-3-烯甲醛在同樣的溶劑中以維持溫度低于-65℃的速率處理由此制得的陰離子。此后通過將反應(yīng)混合物加入含水酸性介質(zhì)中來終止該反應(yīng)且后處理。
隨后，由此制得的式Ⅲ的化合物在三氟乙酸和還原劑如三甲基硅烷的作用下在芐基位置還原，生成具有式Ⅳ的相應(yīng)化合物。該反應(yīng)一般是在氯代烴溶劑如氯仿、二氯乙烷(DCE)或二氯甲烷中在室溫下進(jìn)行約6至24小時(shí)，優(yōu)選約18小時(shí)內(nèi)。
通過用等量的四丁基碘化銨和三氯化硼在氯代烴溶劑，例如氯仿、二氯乙烷(DCE)或二氯甲烷中處理式Ⅳ的化合物，該化合物被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式Ⅴ化合物。該反應(yīng)一般是在溫度為-78℃下起始，并且隨后在室溫下反應(yīng)約2小時(shí)。
所得的式Ⅴ的化合物隨后與三氟甲磺酸酐在氯代烴類溶劑如氯仿、二氯乙烷(DCE)或二氯甲烷中在堿如吡啶或3-甲基吡啶的存在下反應(yīng)，生成相應(yīng)的式Ⅵ的三氟甲磺酸酯。通常，起始反應(yīng)溫度約為-78℃并且令該反應(yīng)升至室溫以完成該反應(yīng)。
式Ⅵ的三氟甲磺酸酯隨后在Heck環(huán)化條件下反應(yīng)生成相應(yīng)的式Ⅶ的化合物。可以應(yīng)用或不應(yīng)用溶劑來完成該反應(yīng)。適用的溶劑包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和甲苯。約60℃至約130℃的溫度范圍是適宜的，并且該反應(yīng)一般進(jìn)行約1至48小時(shí)。優(yōu)選該反應(yīng)在約100℃的溫度下進(jìn)行約2-18小時(shí)。通過用鈀類原料處理可以就地生成該反應(yīng)中的催化劑，所述鈀類原料例如醋酸鈀(Pd(OAc)2)、二氯化鈀(PdCl2)或還原的零氧化態(tài)的鈀如炭載鈀(Pd/C)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(Pd2(dba)3)。也可以采用類似的鎳類催化劑。催化劑的用量是化學(xué)計(jì)量量的約0.1mol％。優(yōu)選應(yīng)用約2-10mol％的鈀或鎳催化劑。這些反應(yīng)中經(jīng)常應(yīng)用的條件包括配體，如三苯基膦或三甲苯基膦；或雙齒配體，如DPPF、DPPE、DPPB、DPPP(DPP=雙-二苯基膦，F(xiàn)=二茂鐵，E=乙基，P=丙烷，B=丁烷)；或任何不同的手性配體，如BINAP(2,2’-雙(二苯基膦)-1,1’-聯(lián)萘)或砷酸鹽配體；或上述具有手性取向基團(tuán)的配體的雙齒混合物，例如噁唑啉類；然而配體的包合并不是所有情況中所必需的。如果將配體與鈀或鎳類原料聯(lián)合使用，配體的用量一般是鈀或鎳類催化劑的約0.5至約4摩爾當(dāng)量。
上述反應(yīng)是在堿的存在下進(jìn)行，通常是叔胺堿，例如三乙基胺或二異丙基乙基胺。其它堿例如碳酸鹽或醋酸鹽(例如碳酸鉀、碳酸鈉、醋酸鈉或醋酸鉀)也可以提供適當(dāng)?shù)幕蚶硐氲慕Y(jié)果。在某些情況中，如試驗(yàn)實(shí)施例中所舉實(shí)例，適宜將如上所述叔胺堿以和膦配體等當(dāng)量的量與催化性醋酸鹽或碳酸鹽如醋酸鉀聯(lián)合應(yīng)用?？梢圆捎玫母郊犹砑觿┦峭榛u化銨鹽，例如四丁基氯化銨。這些條件是常規(guī)，和基于Jeffrey T.在《化學(xué)會(huì)志和化學(xué)通訊雜志》(J.Chem.Soc.Chem.Commun.)1984,1287和《合成》1987,70所述內(nèi)容。這些反應(yīng)一般是在氮?dú)饣驓鍤獾臍夥障逻M(jìn)行，但或可或不可地需要氧的存在。
式Ⅶ的化合物與四氧化鋨和再氧化劑如N-甲基嗎啉-N-氧化物(NMO)在不同和水中在室溫下反應(yīng)，生成相應(yīng)的式Ⅷ的化合物。
利用以下方法可以將具有式Ⅷ的化合物隨后轉(zhuǎn)化為預(yù)期相應(yīng)的式ⅠA的化合物。首先，在約0℃至約室溫下，令式Ⅷ的化合物與高碘酸鈉在氯化烴(優(yōu)選二氯乙烷(DCE))和水的混合物中反應(yīng)，或與四醋酸鉛在氯化烴類溶劑中反應(yīng)，生成二醛或烯糖中間體。此后，該反應(yīng)的產(chǎn)物與芐胺(或氨)和三乙酰氧基硼氫化鈉反應(yīng)。脫去N-芐基生成預(yù)期的式ⅠA混合物。芐基的脫除可以利用所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法來完成，例如，通過首先令游離堿任選地與1當(dāng)量的酸如鹽酸反應(yīng)(形成相應(yīng)的酸加成鹽)，并且隨后用氫和氫氧化鈀在甲醇中約室溫下反應(yīng)。
另外，還原性胺化作用可以如下列方式就地進(jìn)行。在含水THF或醇中用高碘酸鈉完成對(duì)式Ⅷ所示二醇的氧化裂解，生成如上所述的二醛/烯糖中間體。用過量的芐胺(或氨)、氫氧化鈀和氫在室溫至約70℃的溫度下處理該中間體，生成預(yù)期的式ⅠA的化合物。
如果所用的上述方法在化合物上殘留下芐基，應(yīng)脫除芐基生成預(yù)期的式ⅠA的化合物。芐基的脫除可以利用所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法來完成，例如，通過首先令游離堿任選地與1當(dāng)量的酸如鹽酸反應(yīng)(形成相應(yīng)的酸加成鹽)，并且隨后用氫和氫氧化鈀在甲醇中約室溫下反應(yīng)。
在上述還原性胺化步驟和本文全文中，除了芐胺，還可以采用例如氨、羥胺、烷氧基胺、甲胺、烯丙基胺和取代芐胺(例如二苯基甲基胺和2-和4-烷氧基取代芐胺)。它們可以作為游離堿或其鹽使用，優(yōu)選其醋酸鹽，并且隨后可以利用T.W.Greene和G.M.分別在“有機(jī)合成中的保護(hù)基”，1991,John Wiley & Sons,New York,NY中所述的方法來脫除。
上述和反應(yīng)路線1中舉例說明的方法是制備式Ⅰ化合物的優(yōu)選方法，其中R2或R3易于反應(yīng)生成芳炔或另一類型的副反應(yīng)。
上述方法生成其中Z是CH2的式ⅠA的化合物。其中Z是(C=O)的式ⅠA化合物可以利用上述反應(yīng)路線1例舉的方法來生成，但除了將式Ⅲ的化合物在芐基位置氧化而不是還原，形成其中Z是(C=O)的式Ⅳ的化合物。這可以通過所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法來完成，例如通過用Jones試劑(鉻酸溶液)在醚或丙酮中于約0℃至約室溫下處理。其中Z是CH2的式ⅠA的化合物可以以類似方式通過將其中Z是(C=O)的式Ⅳ的氧化化合物轉(zhuǎn)化為其中Z是CF2的式Ⅳ的相應(yīng)化合物，和隨后繼續(xù)采用反應(yīng)路線1的反應(yīng)順序。上述轉(zhuǎn)化作用可以利用所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法來完成，例如，通過用Lawesson氏試劑來處理。應(yīng)用Lawesson氏試劑的反應(yīng)一般是在反應(yīng)惰性溶劑如苯或甲苯(優(yōu)選甲苯)中在約室溫至約反應(yīng)混合物的回流溫度(優(yōu)選約回流溫度)下進(jìn)行。
反應(yīng)路線2舉例說明式Ⅰ化合物的另一種制備方法。該方法是制備所述化合物的優(yōu)選方法，其中R2和R3皆不易發(fā)生不利副反應(yīng)。如反應(yīng)路線2所示，用強(qiáng)堿如正丁基鋰在約室溫至約反應(yīng)混合物的回流溫度下、于溶劑如醚或正丁基甲基醚中處理式Ⅸ的化合物。該金屬化作用在約1至5小時(shí)內(nèi)發(fā)生，當(dāng)該反應(yīng)在回流溫度下和醚中進(jìn)行時(shí)一般是在約4小時(shí)內(nèi)發(fā)生，隨后在同樣的溶劑中或在溶劑混合物(如含有四氫呋喃(THF))中將所得陰離子冷卻至約-78℃。此后令該陰離子與環(huán)戊-3-烯甲酸甲氧基-甲基-酰胺(X)在約-78℃下反應(yīng)約半小時(shí)，加熱至室溫令該反應(yīng)達(dá)到完全。此反應(yīng)生成式Ⅺ的化合物。隨后，將式Ⅺ的化合物溶解在二氯甲烷中并且用三氯化硼于約-78℃下處理。約20分鐘后，將反應(yīng)升至約0℃且后處理。此后，將所得式Ⅻ的酚通過上述制備式ⅩⅢ化合物的方法轉(zhuǎn)化為三氟聚合物酯。所得酯可以在上述的Heck條件下轉(zhuǎn)化為式ⅩⅣ的化合物。
利用標(biāo)準(zhǔn)Wolff-Kishner條件還原式ⅩⅣ的化合物，生成式ⅩⅤ的化合物。這些條件是所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件，并且包括式Ⅳ的化合物與肼和氫氧化鉀反應(yīng)，該反應(yīng)首先在約100℃下在溶劑(通常為乙二醇或二甘醇)中進(jìn)行，并且隨后升溫至約180-200℃。也可以采用所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的與標(biāo)準(zhǔn)Wolff-Kishner還原作用等效的還原反應(yīng)。通過類似于反應(yīng)路線1中將式Ⅶ的化合物轉(zhuǎn)化成為式ⅠA的方法，可以將式ⅩⅤ的化合物轉(zhuǎn)化為式ⅠB的化合物。
與其將式ⅩⅣ中的酮還原，不如通過Lawesson氏試劑處理，或利用所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的能夠有效完成該轉(zhuǎn)化作用的其它方法，可以形成其中氧代基團(tuán)被CF2所代替的相應(yīng)化合物。
通過所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法可以將甲醚轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)酚。這可以通過將式ⅠB或ⅩⅦ的化合物暴露在氫溴酸下且將所得混合物加熱至回流溫度約1小時(shí)來完成。這種反應(yīng)分別生成相應(yīng)的式ⅠB’或ⅩⅦ’的酚。
另一種不同于反應(yīng)路線1和2中所述方法的用于制備芳基陰離子的方法是應(yīng)用鹵素-金屬交換條件。例如，如反應(yīng)路線3所示，可以用烷基鋰堿如正丁基鋰，在約-78℃至20℃，通常為約-78℃下處理其中R19是溴或碘的式ⅩⅧ的化合物，生成下式的芳基陰離子 該反應(yīng)制得的陰離子隨后和醛，例如反應(yīng)路線1所述的醛反應(yīng)，或與適當(dāng)?shù)亩〈０罚绶磻?yīng)路線2中所述的二取代酰胺反應(yīng)，生成式ⅩⅨ的化合物。(與其按照上文所述將式ⅩⅧ的化合物與烷基鋰堿反應(yīng)，不如首先利用標(biāo)準(zhǔn)方法將該化合物任選地轉(zhuǎn)化為格氏試劑 MgR19)，并且按照上文所述方法令式ⅩⅧ’反應(yīng)用于制備式ⅩⅨ的化合物)。
隨即，可以利用上述式Ⅺ的化合物轉(zhuǎn)化為那些式ⅠB的化合物(反應(yīng)路線2)的方法和式Ⅳ的化合物轉(zhuǎn)化為那些式ⅠA化合物(反應(yīng)路線1)的方法將所得式ⅩⅨ的化合物轉(zhuǎn)化為式ⅠC的化合物(反應(yīng)路線3)。
本申請合成過程中所應(yīng)用的芳香體系的鄰位上陰離子的生成是在所屬領(lǐng)域技術(shù)人員稱作定向鄰位金屬化(DOM)的已知常規(guī)合成策略下完成。業(yè)已為此目的研究了多個(gè)被稱作定向金屬化基團(tuán)(DMG類)的官能團(tuán)，并且一些公開在Snieckus,V.《化學(xué)評(píng)論》(Chem.Rev.),1990,879中。只要適用，除該文獻(xiàn)中的那些DMG以外的DMG也同樣適合用來制備本發(fā)明的化合物和中間體。
另一種用于制備與式Ⅴ、Ⅻ或ⅩⅩ的化合物相類似的化合物的方法如反應(yīng)路線4所示。在這種方法中，環(huán)戊-3-烯甲醛和酚與芳基硼酸和酸性催化劑如醋酸混合(在α位被鹵素取代基任選取代以便調(diào)節(jié)該反應(yīng)的酸度)，或與根據(jù)其性質(zhì)可以在該反應(yīng)的條件下生成無機(jī)酸的芳基二鹵化物混合，混合是在溶劑如苯、甲苯、二噁烷或二氯甲烷中進(jìn)行，優(yōu)選苯。該反應(yīng)的溫度一般是回流溫度，或是任何令該反應(yīng)中所生成的水以確保該反應(yīng)能夠進(jìn)行的速率被除去的標(biāo)準(zhǔn)方法的溫度。常規(guī)方法是采用Dean-Stark分水器除去反應(yīng)中生成的水。一般地，該反應(yīng)進(jìn)行3-48小時(shí)，常常為10-24小時(shí)，或直至收集到理論量的水分。此時(shí)，該反應(yīng)無溶劑，隨后處于上述用于還原芐羥基或醚的條件下，例如用三氟乙酸和還原劑如三乙基硅烷處理該中間體。該反應(yīng)是在氯代烴類溶劑如氯仿、二氯乙烷(DCE)或二氯甲烷中在約室溫下進(jìn)行6-24小時(shí)，優(yōu)選18小時(shí)。
上述反應(yīng)生成其中Z是CH2的式Ⅳ’的化合物?？梢岳蒙鲜鲋苽淦渲衂是(C=O)或CF2的式Ⅳ化合物的方法(反應(yīng)路線1)來制備其中Z是(C=O)和CF2的式Ⅳ’的相應(yīng)化合物。
利用上述方法和反應(yīng)路線1中用于制備式ⅠA化合物的方法可以將所得的式Ⅳ’的化合物(Z是(C=O)、CH2或CF2)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式ⅠA’化合物。
反應(yīng)路線5舉例說明向本發(fā)明的化合物中引入取代基如溴和氧的方法。在所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下，例如在氯代烴溶劑(如氯仿、二氯乙烷(DCE)或二氯甲烷)中于約0℃至約室溫下(優(yōu)選在室溫下)在堿如醋酸鈉的存在下用溴處理式ⅩⅩⅣ的化合物，生成式ⅩⅩⅣA的相應(yīng)化合物。由此所得的溴化物(ⅩⅩⅣA)隨后可以通過上述鹵素-金屬交換法轉(zhuǎn)化成為鋰陰離子衍生物，該衍生物隨即可以用多種親電試劑如三烷基硼酸酯處理，一般是在-78℃至0℃下處理生成相應(yīng)的式ⅩⅩⅣB的硼酸衍生物。
此后，利用Suzuki偶聯(lián)化學(xué)在所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)條件下將該化合物轉(zhuǎn)化為多種衍生物。另外，通過與過氧化氫或N-甲基嗎啉在溶劑如THF中反應(yīng)，或通過其它所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法，可以將這些硼酸化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酚類衍生物。通過上述方法脫去芐基保護(hù)基，生成預(yù)期的式ⅠC’化合物。
如上制備的酚和試驗(yàn)部分中的酚可以被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三氟甲磺酸酯。通過所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的鈀和鎳催化法，例如Heck、Suzuki和Stille偶聯(lián)反應(yīng)以及Heck羰基化作用，這些衍生物以及式ⅩⅩⅣA的溴化物可以用來提供多種其它取代基(即其它形式的R2和R3)如芳基、乙炔和乙烯基取代基，以及相應(yīng)的羰基酯和酰胺。此外，利用不同的常規(guī)醚制備方法可以將酚烷基化。而且，可以用親核試劑如格氏試劑處理酯以制備相應(yīng)的叔醇。這些轉(zhuǎn)化作用的實(shí)例如試驗(yàn)實(shí)施例所述。
反應(yīng)路線6舉例說明了某些反應(yīng)路線7中所用的中間體的制備方法。如反應(yīng)路線6所示，式ⅩⅩⅤ的起始原料與三氟乙酸酐在吡啶的存在下反應(yīng)，形成式ⅩⅩⅥ的化合物。該反應(yīng)通常是在二氯甲烷中在約0℃至約室溫下進(jìn)行。
其中Z不是(C=O)的式ⅩⅩⅥ化合物可以隨后通過以下方法轉(zhuǎn)化為式ⅩⅩⅩⅤ的硝基衍生物。將式ⅩⅩⅥ的化合物加入2個(gè)或多個(gè)當(dāng)量的三氟甲磺酸(CF3SO2OH)和1至1.5個(gè)當(dāng)量硝酸在氯代烴溶劑如氯仿、二氯乙烷(DCE)或二氯甲烷中的混合物內(nèi)。令所得混合物反應(yīng)約5至24小時(shí)。上述反應(yīng)均在約-78℃至約0℃下進(jìn)行約2小時(shí)，并且隨后在剩余的時(shí)間內(nèi)加熱至室溫。
其中Z是(C=O)的式ⅩⅩⅩⅤ的化合物可以按照Kapur等人在《加拿大化學(xué)雜志》66,1988,2888-2893中所述方法將其中Z是CH2的類似化合物氧化來制得。
利用所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法還原式ⅩⅩⅩⅤ的化合物，生成相應(yīng)的苯胺。該還原反應(yīng)可以在，例如應(yīng)用氫和鈀催化劑(如氫氧化鈀)下完成，并且該反應(yīng)是在甲醇或乙醇中在室溫下進(jìn)行。中間體苯胺隨即通過上述式ⅩⅩⅥ化合物的制備方法轉(zhuǎn)化為式ⅩⅩⅥA的三氟乙酰胺。
按照上述制備式ⅩⅩⅩⅤ化合物的方法，將式ⅩⅩⅦA的化合物一硝基化，生成相應(yīng)的式ⅩⅩⅦA’的硝基衍生物。用含水碳酸氫鹽在甲醇或THF中在約20℃至約70℃下處理式ⅩⅩⅦA’的硝基衍生物，隨后按照上述方法還原硝基，生成相應(yīng)的式ⅩⅩⅦB的化合物。
如反應(yīng)路線7所示，式ⅩⅩⅦA’的化合物轉(zhuǎn)化為其中三氟乙?；Ｗo(hù)基被t-Boc保護(hù)基取代的相應(yīng)化合物(ⅩⅩⅧA)，這是通過首先令ⅩⅩⅦA’的化合物與堿金屬或堿土金屬(或銨)的氫氧化物或碳酸鹽反應(yīng)，并且隨后將由上述反應(yīng)中分離出的產(chǎn)物與二碳酸二叔丁基酯反應(yīng)。采用堿金屬或堿土金屬(或銨)的氫氧化物或碳酸鹽的反應(yīng)通常是在含水醇、二噁烷或四氫呋喃(THF)中在約室溫至約70℃下，優(yōu)選約70℃下進(jìn)行約1至約24小時(shí)。用二-叔丁基碳酸酯從上述反應(yīng)中分離出非保護(hù)胺或所述胺的酸加成鹽，反應(yīng)的分離是適宜在溶劑如THF、二噁烷或二氯甲烷中在約0℃至約室溫下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在或可以不存在堿的存在下完成。當(dāng)反應(yīng)物是胺的鹽時(shí)，優(yōu)選應(yīng)用堿。利用上述使式ⅩⅩⅦA’的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式ⅩⅩⅦB二氨基化合物的方法，可以將所得式ⅩⅩⅧA的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式ⅩⅩⅧB的二氨基化合物。
通過令式ⅩⅩⅧB的化合物與下式的化合物反應(yīng)可以完成式ⅩⅩⅧB的化合物向預(yù)期的式ⅩⅩⅨ化合物的轉(zhuǎn)化 其中R10是氫，被1-7個(gè)氟原子任選取代的(C1-C6)烷基，其中所述芳基選自苯基和萘基的芳基-(C0-C3)烷基，或雜芳基-(C0-C3)烷基，其中所述雜芳基選自含有1-4個(gè)雜原子且雜原子選自氧、氮和硫的5-7元芳香環(huán)，并且其中上述各個(gè)芳基和雜芳基可以被1個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選被0個(gè)至2個(gè)取代基任選取代，所述取代基獨(dú)立地選自被1-7個(gè)氟原子任選取代的(C1-C6)烷基，被1-7個(gè)氟原子和氰基任選取代的(C1-C6)烷氧基。該反應(yīng)優(yōu)選的溶劑是乙醇∶醋酸的10∶1混合液。反應(yīng)溫度為約40℃至約100℃。優(yōu)選約60℃。其它適用的試劑包括醋酸、乙醇和異丙醇。
Segelstein等人在《(四面體通訊》，1993,34,1897中描述了由式ⅩⅩⅧB的化合物制備式ⅩⅩⅨ的化合物的其它方法。
由式ⅩⅩⅨ的化合物脫去t-Boc保護(hù)基生成相應(yīng)的式ⅠD的化合物。保護(hù)基可以利用所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法脫除。例如，式ⅩⅩⅨ的化合物可以用無水酸如鹽酸、氫溴酸、甲磺酸或三氟乙酸，優(yōu)選存在于乙酸乙酯中的鹽酸，在約0℃至約100℃，優(yōu)選約室溫至約70℃下處理約1-24小時(shí)。
式ⅩⅩⅨ的化合物通過與式R17Z的化合物反應(yīng)可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式ⅠE的化合物，其中R17如上述R10的定義，同時(shí)Z是離去基團(tuán)，例如鹵素或磺酸鹽(例如氯、溴、碘、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽)，該反應(yīng)是在堿如堿金屬的氫化物、氫氧化物或碳酸鹽(優(yōu)選氫氧化鉀)的存在下在極性溶劑如水、二甲基亞砜(DMSO)、THF或DMF(優(yōu)選DMSO和水的混合物)中進(jìn)行，和隨后按照上述方法脫去保護(hù)基。與R17Z的反應(yīng)一般是在約室溫至約100℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選約50℃下進(jìn)行約5小時(shí)。隨后按照上述方法脫去保護(hù)基，生成預(yù)期的式ⅠE的化合物。
反應(yīng)路線8舉例說明另一種由式ⅩⅩⅧA’的化合物制備式ⅠE的化合物的方法。當(dāng)其中R17是例如含芳基或雜芳基的基團(tuán)時(shí)，或當(dāng)R17無法按照反應(yīng)路線7中所示通過烷基化或芳基取代法相連時(shí)，該方法是制備式ⅠE的化合物的優(yōu)選方法。如反應(yīng)路線8所示，式ⅩⅩⅧA’的化合物與適當(dāng)?shù)氖絉17NH2的化合物在極性溶劑如THF、DMF或DMSO(優(yōu)選THF)中在約室溫或約100℃(優(yōu)選回流溫度)下反應(yīng)約4-18小時(shí)。該反應(yīng)生成式ⅩⅩⅩ的化合物。隨后利用所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，通過將硝基還原為氨基可以使所得式ⅩⅩⅩ的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式ⅩⅩⅪ的化合物。所示方法可以參見上述反應(yīng)路線6中將式ⅩⅩⅦA’的化合物轉(zhuǎn)化為式ⅩⅩⅦB的化合物的方法。此后，上述反應(yīng)所得的式ⅩⅩⅪ的化合物通過與下式的化合物按照式ⅩⅩⅧB的化合物轉(zhuǎn)化為式ⅩⅩⅨ的化合物的方法反應(yīng)可以關(guān)閉咪唑環(huán)，由此形成相應(yīng)的式ⅩⅩⅫ的化合物 (其中R10定義如上)。
脫去式ⅩⅩⅫ化合物的保護(hù)基，生成相應(yīng)的式ⅠE的化合物。利用所屬領(lǐng)域的已知方法可以完成該反應(yīng)，例如按照上述由相應(yīng)式ⅩⅩⅨ的化合物形成式ⅠD化合物的方法。
在反應(yīng)路線的過程中用作起始原料的式ⅩⅩⅧA’化合物可以按照反應(yīng)路線8A和下述方法來合成。利用上述方法，將其中R2是氟的適當(dāng)式ⅠC的化合物(反應(yīng)路線3)轉(zhuǎn)化為式ⅠCTFA的三氟乙酰胺衍生物。隨后按照上述方法或利用其它所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法硝化該衍生物，生成式ICTFA’的相應(yīng)硝基衍生物。用堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽在甲醇或THF中脫去三氟乙酰氨基，隨后按照上述方法用二碳酸二叔丁基酯保護(hù)，生成相應(yīng)的式ⅩⅩⅧA’的化合物。
反應(yīng)路線9舉例說明一種式IF化合物的制備方法，其中R10和R17如上述定義。如反應(yīng)路線9所示，式ⅩⅩⅧB的化合物與下述的化合物 (亞硫酸氫鈉乙二酮加成物)在水或另一極性溶劑如THF,DMF或DMSO，優(yōu)選水和水可溶混的溶劑如THF的混合物中反應(yīng)1-4小時(shí)。反應(yīng)溫度從約40℃到約100℃，優(yōu)選在大約回流溫度。
或者，式ⅩⅩⅧB化合物可與下式化合物在極性溶劑如THF、水或乙酸(優(yōu)選水和THF的化合物)中反應(yīng) (雙縮合反應(yīng))。該反應(yīng)一般是在約40℃至約100℃，優(yōu)選在回流溫度下進(jìn)行約2-4小時(shí)。
上述兩種方法也可以用來將其中t-Boc保護(hù)基被另一種保護(hù)基如TFA代替的相應(yīng)化合物(即式ⅩⅩⅦB的化合物)轉(zhuǎn)化為喹喔啉(quinoxoline)。
隨后，利用上述令式ⅩⅩⅨ的化合物轉(zhuǎn)化為一種式ⅠD的化合物的方法或上述脫去式ⅩⅩⅦA’的化合物的TFA基團(tuán)的方法，通過將上述反應(yīng)中形成的化合物脫保護(hù)可以生成式ⅠF的喹喔啉。
反應(yīng)路線10舉例說明了式Ⅰ化合物的制備方法，其中R2和R3一起與其相連的苯并環(huán)構(gòu)成苯并噁唑環(huán)系。其中R1是氫的化合物在反應(yīng)路線10中表示為化學(xué)式ⅠG。如反應(yīng)路線10所示，其中Y是硝基或氟的式ICTFA’的化合物與醋酸鉀或另一種堿金屬或堿土金屬的羧酸鹽在溶劑如二甲基亞砜(DMSO)、DMF或乙腈(優(yōu)選DMSO)中反應(yīng)。該反應(yīng)一般進(jìn)行約12-24小時(shí)。適用的反應(yīng)溫度是約70℃至約140℃。優(yōu)選約100℃。
上述反應(yīng)生成式ⅩⅩⅩⅣ的化合物，該化合物隨后可以通過以下方法轉(zhuǎn)化為具有式ⅠG的預(yù)期化合物。首先，用氫和鈀或鉑催化劑如氫氧化鈀在加成中約0℃至約70℃下，優(yōu)選在室溫下還原式ⅩⅩⅩⅣ的化合物，形成相應(yīng)的氨基衍生物。該反應(yīng)的產(chǎn)物隨后與其中R10是(C1-C6)烷基的式R10COCl的酰氯或式(R10CO)2O的酸酐，或與式R10C(OC2H5)3的化合物，在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┤缡畾漭?、氯苯或二甲苯中反?yīng)。優(yōu)選二甲苯的混合物。該反應(yīng)一般在約120-150℃，優(yōu)選約140℃下進(jìn)行。當(dāng)用R10COCl作為反應(yīng)物時(shí)，優(yōu)選向反應(yīng)混合物中加入化學(xué)計(jì)量量的三乙胺(TEA)或另一種有機(jī)叔胺堿和催化量的吡啶鎓對(duì)甲苯磺酸或?qū)妆交撬徇拎ゆf鹽(PPTS)。當(dāng)用R10C(OC2H5)3作為反應(yīng)物時(shí)，優(yōu)選向反應(yīng)混合物中加入催化量的PPTS。
脫去三氟乙?；Ｗo(hù)基，生成預(yù)期的式IG的化合物。這可以利用所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法實(shí)現(xiàn)，例如將被保護(hù)化合物與低級(jí)烷醇和堿金屬或堿土金屬(或銨)的氫氧化物或碳酸鹽水溶液(碳酸鈉水溶液)在約50℃至約100℃，優(yōu)選約70℃下反應(yīng)約2-6小時(shí)。
反應(yīng)路線11舉例說明式Ⅰ化合物的制備方法，其中R1是氫并且R2和R3與其相連的苯并環(huán)一起構(gòu)成苯并噻唑環(huán)系。這些化合物如反應(yīng)路線11所示且此后稱作“式ⅠH的化合物”。參見反應(yīng)路線11，式ⅩⅩⅤ’的化合物與三氟乙酸酐反應(yīng)，形成其中環(huán)氮被三氟乙?；Ｗo(hù)的相應(yīng)化合物，所得氮保護(hù)化合物隨后與2當(dāng)量的三氟甲磺酸和1當(dāng)量的硝酸反應(yīng)，形成式ⅩⅩⅩⅤ的相應(yīng)化合物。其中苯并環(huán)上存在一個(gè)硝基取代基。該采用三氟乙酸的該反應(yīng)一般是在吡啶的存在下進(jìn)行。上述兩個(gè)反應(yīng)通常是在反應(yīng)惰性溶劑如氯代烴溶劑(優(yōu)選二氯甲烷)中在約0℃至約室溫下(優(yōu)選約室溫)進(jìn)行。
也可以利用其它所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的硝化方法來實(shí)現(xiàn)上述轉(zhuǎn)化。
可以按照上文所述方法將硝基還原為氨基，生成式ⅩⅩⅩⅤ’的化合物。
式ⅩⅩⅩⅤ’的化合物隨后與其中Ⅹ是鹵素的式R10COX或(R10CO)2O的羧酸鹵化物或羧酸酐，和吡啶、TEA或另一種叔胺堿反應(yīng)，形成式ⅩⅩⅩⅥ的化合物，該化合物此后可以通過與Lawesson氏試劑反應(yīng)轉(zhuǎn)化為具有式ⅩⅩⅩⅦ的目標(biāo)化合物，如下所示
與其中X是鹵素的R10COX或(R10CO)2O的反應(yīng)通常在約0℃至約室溫，優(yōu)選約室溫下進(jìn)行。使用Lawesson氏試劑的反應(yīng)一般在反應(yīng)惰性溶劑如苯或甲苯(優(yōu)選甲苯)中在約室溫至約反應(yīng)混合物的回流溫度下(優(yōu)選約回流溫度)進(jìn)行。
式ⅩⅩⅩⅦ的化合物通過與鐵氰化鉀和氫氧化鈉在水和甲醇的混合物(NaOH/H2O/CH3OH)中在約50℃至約70℃下(優(yōu)選約60℃)反應(yīng)約1.5小時(shí)，可以完成苯并噻唑環(huán)的閉環(huán)和氮的脫保護(hù)，由此生成預(yù)期的式IH的化合物。
反應(yīng)路線12和13舉例說明了式Ⅰ化合物的制備方法，其中R1是氫，和R2和R3表示上述多種不同的取代基，但不形成環(huán)。
反應(yīng)路線12舉例說明式Ⅰ的化合物的制備方法，其中(a)R1是氫和R2是R7R8NO2S-；(b)R1和R2同時(shí)為氯；和(c)R1是氫和R2是R13C(=O)。這些化合物如反應(yīng)路線12所示，分別為式ⅠJ、ⅠK和ⅠL的化合物。
如反應(yīng)路線12所示，式ⅩⅩⅥ的化合物通過與兩個(gè)或多個(gè)當(dāng)量的鹵代磺酸，優(yōu)選氯代磺酸，在約0℃至約室溫下反應(yīng)可以制備式ⅠJ的化合物。由此形成的氯磺酸衍生物與具有式R7R8NH的胺反應(yīng)，其中R7和R8如上述定義，催化脫去氮保護(hù)基，生成具有ⅠJ的預(yù)期化合物。
式ⅠK的化合物可以通過式ⅩⅩⅥ的化合物與三氯化碘在氯代烴溶劑中反應(yīng)，隨后脫去氮保護(hù)基來制備。采用三氯化碘的反應(yīng)一般是在約室溫下進(jìn)行。在以類似方式，相似的單-或二溴化或單-或二碘化化合物可以通過式ⅩⅩⅥ化合物和N-碘代琥珀酰亞胺或N-溴琥珀酰亞胺在三氟甲磺酸溶劑中反應(yīng)，隨后按照上述方法脫去氮保護(hù)基來制備。
ⅩⅩⅥ的化合物與式R13COCl的酰鹵或式(R13CO)2O的酸酐在可有可無的反應(yīng)惰性溶劑如氯代烴溶劑(優(yōu)選二氯甲烷)中在路易斯酸如氯化鋁的存在下反應(yīng)，反應(yīng)溫度是約0℃至約100℃，隨后氮脫保護(hù)，生成式ⅠL的化合物。采用酰鹵或酐的反應(yīng)可以利用所屬領(lǐng)域已知的其它路易斯酸或其它Friedel-Crafts?；椒▉硗瓿?。
如反應(yīng)路線12所示和上文所述，此處所述的在式ⅩⅩⅥ的化合物上引入NO2、-SO2NR7R8、-COR13、I、Br或Cl的反應(yīng)可以在任何其中R2是氫、(C1-C6)烷基、鹵素、(C1-C6)烷氧基或-NHCONR7R8的類似化合物上完成，生成其中R2和R3如上述式Ⅰ化合物中定義的式Ⅰ化合物。
利用所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的Baeyer-Villiger法可以將與那些式ⅠL化合物相同但保留了氮保護(hù)基的化合物可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的O-?；〈衔铮雌渲惺舰馤的-C(=O)R13被-O-C(=O)R13基團(tuán)代替的那些化合物。所得化合物可以部分水解生成相應(yīng)的羥基取代化合物，并且隨后烷基化形成相應(yīng)的烷氧基取代化合物。而且，所述O-酰基取代化合物可以用來制備易變?nèi)〈谋讲悋f唑，這可以利用所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，例如依次弗里斯重排、肟的形成、酰化和用堿處理。所述方法包括用純凈的路易斯酸如氯化鋁(AlCl3)或在溶劑如氯苯中處理式ⅩⅩⅩⅢ的化合物以進(jìn)行弗里斯重排，重排是在約100℃至約200℃下，優(yōu)選約170℃下進(jìn)行約1-2小時(shí)，優(yōu)選約2小時(shí)，生成式ⅩⅩⅩⅨ的化合物。令保護(hù)基斷裂，生成相應(yīng)的式ⅠS的化合物。另外，利用所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法可以將式ⅩⅩⅩⅨ的化合物轉(zhuǎn)化為其肟，例如用羥胺鹽酸鹽在醇(如甲醇)中在堿如乙酸鈉的存在下于約20℃至約70℃(優(yōu)選50℃)下處理約5-20小時(shí)。采用該利用熟知的方法?；鲭?，例如用乙酸酐和吡啶處理，隨后用堿如氫化鈉處理分離出的?；?，在溶劑如DMF、NMP或DMSO中，生成相應(yīng)的閉合苯并異噁唑。在如上所述的標(biāo)準(zhǔn)條件下裂解保護(hù)基，生成預(yù)期的式ⅠT的化合物。
反應(yīng)路線13舉例說明了式Ⅰ化合物的制備方法，其中(a)R1是氫和R2是氯；(b)R1是氫和R2是氰基；(c)R1氫和R2是氨基；和(d)R1是氫和R2是R13C(=O)N(H)-。這些化合物如反應(yīng)路線13所示，分別為式ⅠM、ⅠN、ⅠP和ⅠQ的化合物。
由式ⅩⅩⅩⅤ’的化合物通過和例如堿金屬亞硝酸鹽和無機(jī)強(qiáng)酸(例如鹽酸、硫酸、氫溴酸)在水中生成重氮鹽，隨后與鹵化銅鹽如氯化亞銅(Ⅰ)反應(yīng)可以制備式ⅠM的化合物。利用上述方法脫除氮保護(hù)，生成預(yù)期的式ⅠM的化合物。還可以采用其它為所屬領(lǐng)域已知和應(yīng)用的重氮鹽制備方法。上述反應(yīng)通常是在約0℃至約60℃的溫度下，優(yōu)選約60℃下反應(yīng)約15分鐘至1小時(shí)。
上述方法制備的重氮鹽和碘化鉀在水介質(zhì)中反應(yīng)，生成類似的碘化物衍生物。該反應(yīng)一般是在約0℃至約室溫下，優(yōu)選約室溫下進(jìn)行。所得化合物或其類似的碳酸N-叔丁基酯保護(hù)體可以用來制備相應(yīng)的氰基衍生物，這可以通過與氰化亞銅(Ⅰ)和氰化鈉在DMF、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基丙基脲(DMPU)或DMSO(優(yōu)選NMP)中在約50℃至約180℃(優(yōu)選約175℃)反應(yīng)。按照上述方法脫去氮保護(hù)基，生成相應(yīng)的式ⅠN的目標(biāo)化合物。
通過所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的鈀和鎳催化方法，例如Heek、Suzuki和Stille偶聯(lián)反應(yīng)以及Heck羰基化作用，上述碘化物、溴化物或重氮鹽衍生物還可以用來提供多種其它取代基，如芳基、乙炔和乙烯基取代基，以及相應(yīng)的羰基酯和酰胺。
脫除式ⅩⅩⅩⅤ’化合物的氮保護(hù)，得到式ⅠP的化合物。
利用上述方法，式ⅩⅩⅩⅤ’的化合物可以和具有式R13COCl或(R13CO)2O的?；磻?yīng)，隨后脫除氮保護(hù)，生成式ⅠQ的化合物。以類似方式，用具有式R13SO2X的化合物處理保護(hù)的胺，其中X是氯或溴，隨后脫去氮保護(hù)，生成相應(yīng)的磺酰胺衍生物。
可用于本文其它方法的其它適當(dāng)胺保護(hù)基包括-COCF3、-COCCl3、-COOCH2CCl3、-COO(C1-C6)烷基和-COOCH2C6H5。這些基團(tuán)在本文所述條件下穩(wěn)定，并且可以通過上文的Greene在“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基”中所述的方法脫除。
其中R1不是氫的式Ⅰ的化合物可以按照上述方法制備，例如還原性氨化環(huán)形成法，通過該方法生成了反應(yīng)路線3中的化合物ⅩⅩⅣ(R1=芐基)，和通過下文所述方法制備。其中R1是氫的式Ⅰ的化合物通過用當(dāng)量量的醛(R1CHO)或酮(R1R1CO，其中兩個(gè)R1相同或不同)和還原劑處理可以被轉(zhuǎn)化為R1不是氫的相應(yīng)化合物，所述還原劑優(yōu)選是氫化物試劑，例如三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，該處理是在溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃或二噁烷中進(jìn)行。在某些情況中需要在處理反應(yīng)時(shí)加入酸，并且通常采用醋酸。該反應(yīng)的溫度一般是約0.5至24小時(shí)的室溫。常用方法如《有機(jī)化學(xué)雜志》1996,61,3849所述。
還可以通過所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法令其中R1是氫的相應(yīng)化合物烷基化反應(yīng)來制備其中R1不是氫的式Ⅰ的化合物。例如，用當(dāng)量量或過量的R1X或R1OH的O-硫酸酯處理其中R1是氫的化合物，其中R1不是氫且Ⅹ是鹵素，優(yōu)選溴或碘。該反應(yīng)一般是在純凈條件下或在極性溶劑如水、二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中進(jìn)行，該反應(yīng)也常常在堿的存在下進(jìn)行，所述堿例如但不限于堿金屬碳酸鹽。該反應(yīng)的溫度一般是長達(dá)約0.1至24小時(shí)的約20-120℃(優(yōu)選約100℃)。
利用所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，通過R1是氫的相應(yīng)化合物與式R1C(=O)X(其中X定義如上)的化合物反應(yīng)轉(zhuǎn)化為酰胺，隨后用硼烷或氫化鋰鋁還原所得酰胺，也可以制得其中R1不是氫的式Ⅰ化合物。該還原步驟常常是在醚溶劑如乙醚或THF中在約20℃至約70℃下進(jìn)行約1-20小時(shí)，生成預(yù)期的胺。
在上文討論的各個(gè)反應(yīng)中，或在反應(yīng)路線1-13的舉例說明中，對(duì)壓力沒有嚴(yán)格規(guī)定，除非另外指出。約0.5至約5個(gè)大氣壓的壓力一般是可接受的，通常優(yōu)選常壓，即約1個(gè)大氣壓。
式Ⅰ的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽(此后稱作“活性化合物”)可以經(jīng)口服、經(jīng)皮(例如應(yīng)用貼劑)、鼻內(nèi)、舌下、直腸、非腸道或局部途徑給藥。優(yōu)選經(jīng)皮和口服給藥。雖然需要根據(jù)被治療對(duì)象的體重和情況以及所選擇的具體給藥途徑來變化，最理想的是，這些化合物以約0.25mg至約1500mg/天的劑量，優(yōu)選以約0.25至約300mg/天的劑量給藥，每天給藥1次或分次給藥。但是，首先采用約0.01mg至約10mg/kg體重/天的劑量水平。但是，劑量的變化取決于被治療個(gè)體的體重和情況，他們對(duì)該藥物的個(gè)體反應(yīng)，以及所選擇的藥物制劑類型和給藥時(shí)間和間隔時(shí)間。在某些情況中，低于上述劑量范圍下限的劑量水平可以很適當(dāng)，但在其它情況中柔軟可以應(yīng)用較大劑量而不會(huì)引起任何有害副作用，條件是這種大劑量首先在全天中被分成若干小的給藥劑量。
活性化合物可以單獨(dú)給藥，或與藥學(xué)上可接受載體或稀釋劑一起通過任何上述若干途徑聯(lián)合給藥。更具體地說，活性化合物可以以多種不同的劑型給藥，例如，它們可以和不同的藥學(xué)上可接受的惰性載體混合成為片劑、膠囊、透皮貼劑、錠劑、糖錠、硬糖、粉末、噴霧劑、霜?jiǎng)?、油膏、栓劑、凝膠、明膠、糊劑、洗劑、軟膏、水懸浮液、可注射溶液、酏劑、添加劑等的形式。所述載體包括固體稀釋劑或填充劑、滅菌含水介質(zhì)和多種無毒有機(jī)溶劑。此外，口服藥物組合物可以適當(dāng)?shù)卦鎏鸷?或矯味。通常，活性化合物是以濃度水平為約5.0％至約70％(重量)的劑型存在。
為了口服給藥，含有多種賦形劑如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸的片劑可以與不同的崩解劑如淀粉(優(yōu)選玉米淀粉、土豆淀粉或木薯淀粉)、海藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽，酏劑制粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、滅菌和阿拉伯膠聯(lián)合使用。另外，片劑可以采用乳化劑，例如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石。類似類型的固體組合物還可以在明膠膠囊中用作填充劑；此時(shí)優(yōu)選的材料還包括乳糖或奶糖酏劑高分子量聚乙二醇。當(dāng)口服給藥需要含水懸浮液和/或酏劑時(shí)，活性組分可以和多種甜味劑或矯味劑、著色物質(zhì)混合，如果需要，還可以聯(lián)合應(yīng)用乳化劑和/或助懸劑和稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油及其混合物。
為了非腸道給藥，可以采用活性化合物存在于芝麻油或花生油中或存在于含水丙二醇中的溶液。如果必要，水溶液應(yīng)被適當(dāng)緩沖(優(yōu)選pH大于8)，液體稀釋劑首先提供等滲。這些含水溶液適合靜脈內(nèi)注射的目的。油溶液適用于關(guān)節(jié)內(nèi)、肌肉內(nèi)和皮下注射。提供所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)技術(shù)易于在滅菌條件下完成所有上述溶液的制備。
也可以將活性化合物局部給藥，并且這可以提供霜?jiǎng)?、貼劑、凝膠劑、凍膠、糊劑、軟膏等的途徑按照標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐實(shí)現(xiàn)。
生物學(xué)實(shí)驗(yàn)所述活性化合物在抑制煙堿與特定受體位點(diǎn)結(jié)合中的有效性是通過以下方法來測定的，這方法是對(duì)Lippiello,P.M.和Femandes,K.G.(在L-[3H]煙堿與一類大鼠腦膜的高親和性位點(diǎn)的結(jié)合，《分子藥理學(xué)》(Molecular Pharm.),29,448-54(1966)中)和Anderson,D.J.和Americ,S.P.(在大鼠腦中煙堿受體結(jié)合的3H-金雀花堿、3H-煙堿和3H-甲基氨基甲?；扄|，《歐洲藥理學(xué)雜志》253,261-67(1994))所述方法的改進(jìn)。
方法將得自Charles River的雄性Sprague-Dawley大鼠(200-300g)分組圈養(yǎng)在懸掛的不銹鋼絲籠中并且維持12小時(shí)光照/黑暗循環(huán)(7a.m.-7p.m.光照期)。動(dòng)物隨意接受標(biāo)準(zhǔn)Purina大鼠飼料和水。
斷頭處死大鼠。斬首后立刻取出大腦。對(duì)Lippiello&Femandez(分子藥理學(xué)29,448-454,1986)所述方法進(jìn)行某些改進(jìn)，利用改進(jìn)的方法由腦組織制備膜。取出全腦，用冰冷緩沖液漂洗，在0℃下于10個(gè)體積的緩沖液(w/v)中用設(shè)定在6檔的Brinkmann PolytronTM勻漿30秒。所述緩沖液是由50mM Tris組成，其室溫下的pH為7.5。通過離心沉降該勻漿(10分鐘；50,000xg；0-4℃)。傾出上清液且用Polytron輕輕令膜重新懸浮丙在此離心(10分鐘；50，000xg；0-4℃)。再次離心后，將膜重新懸浮在試驗(yàn)緩沖液中，濃度為1.0g/100ml。標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)緩沖液的組成是50mM Tris HCl、120mM NaCl、5mM KCl、2mM MgCl2、2mM CaCl2，并且其室溫下的pH為7.4。
常規(guī)實(shí)驗(yàn)是在硼硅酸鹽玻璃試管中進(jìn)行。試驗(yàn)混合物一般在1.0mL的培養(yǎng)終體積中由0.9mg膜蛋白組成。制備三組試管，其中各組試管內(nèi)分別含有50μL載體、空白或試驗(yàn)化合物溶液。向各個(gè)試管中加入200μL存在于試驗(yàn)緩沖液中的[3H]-煙堿，隨后加入750μL的膜懸浮液。各個(gè)試管中的煙堿終濃度為0.9nM?？瞻自嚬苤械慕鹑富▔A的終濃度為1μM。所述載體是由含有每50ml水中30μL的1N醋酸的去離子水組成。將試驗(yàn)化合物和金雀花堿溶解在載體中。在向試管中加入膜懸浮液后通過渦旋啟動(dòng)實(shí)驗(yàn)。將樣本在0-4℃的振搖冰水浴中溫育。通過在真空下經(jīng)Whatman GF/BTM玻璃纖維濾膜、利用BrandelTM多支管組織收集器進(jìn)行快速過濾以終止上述溫育。在初次過濾試驗(yàn)化合物后，濾膜用冰冷的緩沖液(每次5mL)洗滌2次。隨后將濾膜置于計(jì)數(shù)瓶中且與20ml的ready SafyTM(Beckman)劇烈混合，隨后定量分析放射性。在效率為40-50％的LKB Wallach RackbetaTM液體閃爍計(jì)數(shù)器中對(duì)樣本計(jì)數(shù)。所有分析均一式三份。
計(jì)算對(duì)膜的特異性結(jié)合(C)是指只含有載體和膜的樣本的總結(jié)合(A)與含有膜和金雀花堿的樣本的非特異結(jié)合(B)之差，即特異性結(jié)合=(C)=(A)-(B)試驗(yàn)化合物存在下的特異性結(jié)合(E)是試驗(yàn)化合物存在下的總結(jié)合(D)和非特性結(jié)合(B)之差，即(E)=(D)-(B)。
抑制率％=(1-((E)/(C))×100被測定的本發(fā)明化合物在上述試驗(yàn)中表現(xiàn)出的IC50小于10μM。
下列試驗(yàn)實(shí)施例舉例說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例15,6-二氟-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2,4,6-三烯鹽酸鹽A)環(huán)戊-3-烯基-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲醇(對(duì)于在先金屬化反應(yīng)可以參見實(shí)施例6A。環(huán)戊-3-烯甲醛衍生自用氫化鋰鋁還原的環(huán)戊-3-烯甲酸甲氧基-甲基-酰胺，其制備如實(shí)施例2A所述。對(duì)于還原條件，參見Garigipati,R.S.；Tschaen,D.M.；Weinreb,S.M.；美國化學(xué)會(huì)志雜志。1990,112,3475-3482)。
在-78℃的氮?dú)夥障?，?,2-二氟-4-甲氧基-苯(10g,69.4mmol)在含有無水(anh.)THF(80ml)的干燥三頸圓底燒瓶(3NRB燒瓶)中攪拌。在5分鐘內(nèi)向其中加入正丁基鋰(n-BuLi)(28ml,2.5M/己烷的溶液，70mmol)。在-70℃下攪拌4.5小時(shí)(h)后，在保持瓶內(nèi)溫度低于-70℃的同時(shí)，經(jīng)滴液漏斗沿反應(yīng)容器側(cè)壁加入環(huán)戊-3-烯甲醛(5.7g,69.4mmol)在無水THF(30ml)中的溶液。攪拌半小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入飽和氯化銨水溶液(飽和NH4Cl水溶液)(100ml)中，將該混合物攪拌并用乙酸乙酯(Et2O)(2×50ml)提取。有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾濃縮和在硅膠上層析，得到油狀物(6.64g,40％)。(薄層層析(TLC)20％乙酸乙酯/己烷，Rf0.16)。1H NMR(CDCl3)δ7.01(ddd,J=9.0Hz,1H),6.58(m,1H),5.72(ddd,J=5.8,4.5,2.2 Hz,1H),5.62(ddd,J=5.8,4.5,2.2 Hz,1H),4.79(br d,J=9.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.20(br s,0H),2.87(m,1H),2.52(AB m,2H),1.99(AB m,2H).GCMS m/e 240(M+).
B)2-環(huán)戊-3-烯甲基-3,4-二氟-1-甲氧基-苯(有關(guān)實(shí)例參見Leeson,P.D.；Emmett,J.C.；Shah,V.P.；Showell,G.A.；Novelli,R.《醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志》1989,32,320-336)。
0℃下，環(huán)戊-3-烯基-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲醇(6.64g,27.7mmol)和三乙基硅烷(3.38g,29mmol)在二氯甲烷(40ml)中攪拌。向該溶液中加入三氟乙酸(17.3ml,29mmol)。室溫下將混合物攪拌18小時(shí)。將混合物濃縮成油狀物，將其溶解在己烷(100ml)中，用水(H2O)(2×50ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(飽和NaHCO3水溶液)(50ml)洗滌，隨后干燥(硫酸鈉(Na2SO4))，過濾，濃縮和在硅膠上層析，得到油狀物(3.67g,59％)。(TLC己烷Rf0.38)。1H NMR(CDCl3)δ6.92(ddd,J=9.3 Hz,1H),6.49(br d,J=9.3 Hz,1H),5.66(br s,2H),3.78(s,3H),2.72(dd,J=7.5,2.0 Hz,2H),2.57(m,1H),2.36(AB m,2H),2.06(AB dd,J=14.2,5.5 Hz,2H).GCMS m/e 224(M+).
C)2-環(huán)戊-3-烯基甲基-3,4-二氟-苯酚在-78℃的氮?dú)?N2)氛下，將2-環(huán)戊-3-烯基甲基-3,4-二氟-1-甲氧基-苯(3.67g,16.38mmol)和n-Bu4NI(7.17g,19.4mmol)在干燥二氯甲烷(50ml)中攪拌。在2分鐘內(nèi)向其中加入三氯化硼(BCl3)(22ml,1M二氯甲烷溶液，22mmol)。5分鐘后，將該溶液加熱至室溫(rt)且攪拌2小時(shí)。用水(100ml)終止該反應(yīng)并攪拌1小時(shí)。分離各層，水層用二氯甲烷(CH2Cl2)(2×30ml)提取。合并的有機(jī)層用水(2×50ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)洗滌，經(jīng)棉塞干燥，濃縮和在硅膠上層析，得到油狀物(3.30g,96％)。(TLC 50％乙酸乙酯(EtOAc)/己烷Rf0.70)。1H NMR(CDCl3)δ6.85(ddd,J=9.0 Hz,1H),6.46(m,1H),5.68(br s,2H),4.76(br s,1H),2.71(d,J=8.0 Hz,2H),2.61(m,1H),2.39(AB m,2H),2.09(AB dd,J=14.0,5.4 Hz,2H).GSMSm/e 210(M+).
D)三氟-甲磺酸2-環(huán)戊-3-烯基甲基-3,4-二氟-苯基酯(在先參考文獻(xiàn)可參見Su,T.M.；Sliwinski,W.F.；Schleyer,P.v.R.《美國化學(xué)會(huì)志雜志》1969,91,5386)。
在-78℃的N2下，將2-環(huán)戊-3-烯基甲基-3,4-二氟-苯酚(3.30g,15.7mmol)和吡啶(2.49g,31.5mmol)在二氯甲烷(50ml)中攪拌并且用在20分鐘內(nèi)滴加的三氟甲磺酸酐(6.20g,22.0mmol)處理。將混合物在室溫下加熱1/2小時(shí)，隨后傾入1N鹽酸水溶液中并且振搖。分離各層，水層用二氯甲烷(2×30ml)提取。合并的有機(jī)層用水(50ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)洗滌，經(jīng)棉塞干燥，濃縮和在硅膠上層析，得到油狀物(4.34g,81％)。(TLC 30％EtOAc/己烷 Rf0.60)1H NMR(CDCl3)δ7.13-7.03(2H),5.67(brs,2H),2.82(dd,J=7.5,2.0 Hz,2H),2.58(m,1H),2.40(dd,J=14.0,8.0 Hz,2H),2.05(dd,J=14.0,5.5 Hz,2H).GCMS m/e 342(M+).
E)5,6-二氟三環(huán)[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5,10-四烯在氮?dú)夥障拢瑢⑷?甲磺酸2-環(huán)戊-3-烯基甲基-3,4-二氟-苯基酯(340mg,0.99mmol)溶解在DMF(5ml)中并用二異丙基乙基胺(0.26mL,1.5mmol)，醋酸鉀(981mg,10.0mmol)和三-鄰-甲苯基膦(12mg,0.04mmol)處理。將混合物攪拌并脫氣(3個(gè)真空度/氮?dú)鈨艋h(huán))。隨后用醋酸鈀(5mg,0.02mmol)處理。20分鐘后，將混合物在100℃下加熱18小時(shí)，冷卻并傾入鹽水(50ml)中。所得混合物用己烷(4×25ml)提取，合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)、水(H2O)(10ml)、鹽水(10ml)洗滌，干燥(硫酸鎂(MgSO4))，過濾和在硅膠上層析，得到油狀物(110mg,60％)。(TLC己烷，Rf0.58)。1H NMR(CDCl3)δ6.80(ddd,J=6.6,8.1,8.3 Hz,1H),6.68(m,1H),6.17(dd,J=5.5,2.8 Hz,1H),5.77(dd,J=5.5,2.8 Hz,1H),3.29(br s,1H),2.96(br s,1H),2.84(AB dd,J=17.9,5.0 Hz,1H),2.54(AB d,J=17.9 Hz,1H),2.19(m,1H),1.77(d,J=10.5 Hz,1H).GCMS m/e 192(M+).
F)5,6-二氟-10,11-二羥基三環(huán)[7.2.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯將5,6-二氟三環(huán)[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5,10-四烯(714mg,3.72mmol)和N-甲基嗎啉N-氧化物(553mg,4.10mmol)在丙酮(20ml)和水(3ml)中攪拌。向其中加入四氧化鋨(OsO4)(0.2ml,2.5(重量)％的叔丁醇(t-BuOH)溶液，0.02mmol)。18小時(shí)后，將混合物濃縮為油狀物，用最少量的二氯甲烷溶解，經(jīng)硅膠墊(3×3mm)過濾，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫。濃縮含產(chǎn)物的餾分，得到油狀物(850mg,100％)。)TLC 20％乙酸乙酯/己烷Rf0.37)。1H NMR(CDCl3)δ6.88(ddd,J=9.3,8.5,7.6 Hz,1H),6.78(m,1H),4.01(AB d,2H),3.06(brs,1H),2.92(AB dd,J=17.9,5.0 Hz,1H),2.75(brAB,J=17.9 Hz,1H),2.44(br s,1H),2.32(2-OH),2.26(m,1H),1.50(d,J=7.8 Hz,1H).GCMS m/e 226(M+).
G)5,6-二氟-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽在帕爾氏瓶中，將5,6-二氟-10,11-二羥基三環(huán)[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5-三烯(840mg,3.72mmol)在乙醇(EtOH)(30ml)和水(10ml)中攪拌。向該溶液中加入存在于水(5ml)中的高碘酸鈉(NaIO4)(810mg,3.72mmol)。將所得乳白色分散體攪拌15分鐘，隨后用37％氫氧化銨(NH4OH)水溶液(25ml)和氫氧化鈀(Pd(OH)2)(360mg,20％重量/C)處理并且在45psi的氫氣下振搖。18小時(shí)后，經(jīng)硅藻土墊過濾該混合物，用乙醇和3∶1的乙醇∶水混合液漂洗。將濾液濃縮為油狀固體，將該固體溶解在乙酸乙酯(50ml)中，用飽和碳酸鈉(Na2CO3)水溶液(2×2ml)洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉(Na2SO4)干燥，過濾，濃縮和在硅膠上層析，得到油狀物(330mg,42％)。(TLC 5％甲醇/二氯甲烷Rf0.36)。1H NMR(CDCl3)δ6.92(ddd,J=8.1,8.5,10.0 Hz,1H),6.74(m,1H),3.02-2.93(4H),2.83-2.71(3H),2.09(br s,1H),1.98(br d,J=12.5 Hz,1H),1.82(br d,J=12.5Hz,1H).GSMS m/e 209(M+).APCl MS m/e 209.8[(M+1)+].
將產(chǎn)物溶解在甲醇(CH3OH)中并用3M鹽酸(HCl)/EtOAc溶液(3ml)處理。濃縮所得漿液，溶解在最少量的甲醇中，用乙酸乙酯飽和，攪拌18小時(shí)。過濾出固體，得到白色固體(335mg,86％),熔點(diǎn)290-305℃。
實(shí)施例211-芐基-6-甲氧基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽A)環(huán)戊-3-烯甲酸甲氧基-甲基酰胺(為了制備環(huán)戊-3-系甲酸，參見Depres,J-P.；Greene,A.E.《有機(jī)化學(xué)雜志》1984,49,928-931,和最新的合成途徑參見a)Nugent,W.A.；Feldman,J.；Calabrese,J.C.《美國化學(xué)學(xué)會(huì)雜志》1995,117,8992-8998,和b)Marinez,L.E.；Nugent,W.A.；Jacobsen,E.N.《有機(jī)化學(xué)雜志》1996,61,7963-7966。對(duì)于酰胺形成的有關(guān)方法，參見Nitz,T.J.；Volkots,D.L.；Alous,D.J.；Oglesby,R.C.《有機(jī)化學(xué)雜志》1994,59,5828-5832)。
分次用羰基二咪唑(100g,617mmol)處理存在于二氯甲烷(1L)中的環(huán)戊-3-烯甲酸(65.6g,586mmol)。約45分鐘后，所得溶液用N,O-二甲基羥胺(60.8g,623mmol)處理，將該混合物攪拌40小時(shí)。用1N鹽酸水溶液(600ml)終止該反應(yīng)，振搖并分離各層。用二氯甲烷(2×100ml)提取水層。合并的有機(jī)層用1N鹽酸水溶液(100ml)、水(2×150ml)、50％飽和碳酸鈉水溶液/鹽水(200ml)洗滌，經(jīng)棉墊干燥。濾液用乙酸乙酯稀釋至～10％乙酸乙酯/二氯甲烷，經(jīng)硅膠墊(10×10mm)過濾，用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，除去基質(zhì)顏色。濃縮得到液體(86g,95％)。(TLC 10％乙酸乙酯/二氯甲烷Rf0.56)。1H NMR(CDCl3)δ5.64(br s,2H),3.69(s,3H),3.47(m,1H),3.19(s,3H),2.61(m,4H).GSMS m/e 155(M+).
B)環(huán)戊-3-烯基-(2,6-二甲氧基-苯基)-甲酮(對(duì)于在先參考文獻(xiàn)可以參見Koft,E.R.；Smith,A.B.Ⅲ.《美國化學(xué)學(xué)會(huì)雜志》1982,104,2659)在0℃和氮?dú)夥障?，?,3-二甲氧基苯(31.9g,231mmol)在無水乙醚(200ml)中攪拌并且用正丁基鋰(n-BuLi)(92.5ml,2.5M/己烷溶液，231mmol)處理5分鐘。將該溶液回流4小時(shí)，隨后冷卻至-78℃。用在約1小時(shí)內(nèi)滴加至該漿液中的環(huán)戊-3-烯甲酸甲氧基-甲基酰胺(35.9g,231mmol)進(jìn)行處理，隨后將混合物攪拌18小時(shí)(冷卻裕蒸發(fā)過夜)。將混合物傾入1N鹽酸水溶液(200ml)并振搖。過濾各層，用乙醚(2×100ml)提取水層。有機(jī)層用水(50ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，經(jīng)硅膠塞過濾，濃縮成油狀物(52.6g,98％)。(TLC 10％乙酸乙酯/己烷Rf0.25)。
1H NMR(CDCl3)δ7.24(t,J=8.4 Hz,1H),6.24(d,J=8.4 Hz,2H),5.63(br s,2H),3.76(s,8H),3.68(m,1H),2.75(m,2H),2.48(m,2H).GSMS m/e 232(M+).
C)環(huán)戊-3-烯基-(2-羥基-6-甲氧基-苯基)-甲酮(對(duì)于在先參考文獻(xiàn)參見Nagaoka,H.；Schmid,g.；Lio,H.；Kishi,Y.《四面體通訊》1981,22,899)在-78℃和氮?dú)夥障拢瑢h(huán)戊-3-烯基-(2,6-二甲氧基-苯基)-甲酮(52.6g,226mmol)在二氯甲烷(200ml)中攪拌并且用三氯化硼(BCl3)(273ml,1M二氯甲烷溶液，273mmol)處理30分鐘。令混合物升至室溫，用另外的BCl3(41.0ml,1M二氯甲烷溶液，41.0mmol)處理。在將混合物攪拌20分鐘后，將其緩慢傾入水(300ml)中并且攪拌30分鐘。分離各層，用二氯甲烷(2×50ml)提取水層。合并的有機(jī)層用水(3×100ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌，經(jīng)棉塞干燥，經(jīng)硅膠墊過濾以除去基質(zhì)顏色。濃縮得到琥珀色油(46.0g,93％)。(TLC 10％乙酸乙酯/己烷Rf0.50)。1H NMR(CDCl3)δ7.32(t,J=8.5 Hz,1H),6.57(dd,J=8.5,1.0 Hz,1H),6.38(dd,J=8.5,1.0 Hz,1H),5.66(br s,2H),4.31(m,1H),3.89(s,3H),2.80-2.63(4H).GSMS m/e 218(M+).
D)三氟-甲磺酸2-(環(huán)戊-3-系羰基)-3-甲氧基-苯基酯在-78℃氮?dú)夥障拢瑢h(huán)戊-3-烯基-(2-羥基-6-甲氧基-苯基)-甲酮(45.0g,206mmol)和吡啶(36.0g,453mmol)在二氯甲烷(250ml)中攪拌。在半小時(shí)內(nèi)向其中滴加三氟甲磺酸酐(75.7g,268mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液。將混合物加熱至室溫，攪拌1小時(shí)，隨后傾入1N鹽酸水溶液(250ml)中。振搖混合物，分離各層，有機(jī)層用1N鹽酸水溶液(3×150ml)、水(2×100ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)，最后用鹽水(100ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)棉塞干燥，濃縮得到油狀物，經(jīng)硅膠塞側(cè)線，用10％乙酸乙酯己烷洗脫，隨后濃縮得到油狀物(62.5g,87％)。(TLC 10％乙酸乙酯/己烷Rf0.14)1H NMR(CDCl3)δ7.41(t,J=8.5 Hz,1H),6.95(dd,J=8.5,1.0 Hz,2H),5.64(br s,2H),3.86(s,3H),3.73(m,1H),2.70(m,2H),2.57(m,2H).GSMS m/e 350(M+).
E)6-甲氧基三環(huán)[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5,10-四烯-8-酮(對(duì)于在先參考文獻(xiàn)可以參見Heck,R.F.《有機(jī)反應(yīng)》(N.Y.)1982,27,345；和Cabri,W.；Candiani,I.Acc.Chem.Res.1995,28,2-7)。
在氮?dú)夥障聦⑷?甲磺酸2-(環(huán)戊-3-烯羰基)-3-甲氧基-苯基酯(45.0g,129mmol)溶解在DMF(100ml)中并且用三乙胺(19.5g,193mmol)、醋酸鉀(1.89g,19.0mmol)和1,3-雙(聯(lián)苯基膦)丙烷(5.30g,12.9mmol)處理。攪拌該混合物并且脫氣(3個(gè)真空度/N2凈化循環(huán))，隨后用醋酸鈀(1.16g,5.14mmol)處理。20分鐘后，將混合物在130℃下加熱1小時(shí)，冷卻，傾入鹽水(300ml)中。所得混合物用乙酸乙酯(4×100ml)提取，合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)、水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和蒸發(fā)，得到油狀物(55g)。在硅膠上層析該油狀物，得到產(chǎn)物，其為白色固體(12.0g,47％)。(TLC 25％乙酸乙酯/己烷Rf0.27)。1HNMR(CDCl3)δ7.29(t,J=8.0 Hz 1H),6.84(d,J=8.0 Hz,1H),6.73(d,J=-8.0 Hz,1H),6.83(dd,J=5.0,3.0 Hz,1H),6.15(dd,J=5.0,3.0 Hz,1H),3.87(s,3H),3.60(br s,1H),3.39(br s,1H),2.56(AB m,2H).13C NMR 195.38,161.61,149.82,143.47,133.77,131.84,131.80,117.51,111.46,57.63,55.96,47.63,47.51.GSMS m/e 200(M+).mp 135-136℃.
F)6-甲氧基三環(huán)[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5,10-四烯(作為探討可以參見Fieser & fieser，《有機(jī)合成的試劑》(N.Y.)1967,I，第435頁)將6-甲氧基三環(huán)[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5,10-四烯-8-酮(3.0g,15mmol)和粉碎的氫氧化鉀(5.05g,90mmol)在乙二醇(40ml)中加熱直至生成溶液。將混合物冷卻至室溫，用水合肼(3.0g,60mmol)處理并加熱回流2小時(shí)。用蒸餾頭取代回流冷凝器，收集120-190℃的餾出液。用水(100ml)稀釋這些餾出液并且用所有水(4×40ml)稀釋，用乙酸乙酯(4×40ml)提取。有機(jī)層用水(4×30ml)和鹽水(25ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮至油狀物(2.68g,96％)。(TLC 50％乙酸乙酯/己烷Rf0.67)。1H NMR (CDCl3)δ7.18(t,J=8.0 Hz,1H),6.82(d,J=8.0 Hz,1H),6.77(d,J=8.0 Hz,1H),6.32(dd,J=5.0,3.0 Hz,1H),5.93(dd,J=5.0,3.0 Hz,1H),3.91(s,3H),3.45(dd,J=5.0,1.5 Hz,1H),3.11(br s,1H),2.88(AB dd,J=17.0,5.0 Hz,1H),2.58(AB d,J=17.0 Hz,1H),2.31(m,1H),1.96(d,J=9.5 Hz,1H).
G)6-甲氧基-10,11-二羥基三環(huán)[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5,10-三烯在丙酮(20ml)和水(0.16ml)中攪拌6-甲氧基三環(huán)[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5,10-四烯(1.5g,8.19mmol)和N-甲基嗎啉N-氧化物(1.06g,9.03mmol)。向其中加入四氧化鋨溶液(OsO4)(0.2ml,2.5(重量)％的叔丁醇(t-BuOH)溶液，0.02mmol)。2小時(shí)后，用乙酸乙酯(50ml)稀釋該混合物并且用10％硫酸氫鈉水溶液(30ml)、水(2×30ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)和鹽水(30ml)洗滌。有機(jī)層用干燥(MgSO4)，過濾并且蒸發(fā)成為油狀物(1.79g,99％)。(TLC 50％乙酸乙酯/己烷Rf0.20)。
H)11-芐基-6-甲氧基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽(對(duì)于用Pb(OAc4)氧化裂解的探討可以參見fieser & Fieser，《有機(jī)合成試劑》(N,Y.)1967,I,549。對(duì)于還原性胺化條件和參考文獻(xiàn)參見Abdel-Megid等人《有機(jī)化學(xué)雜志》1996,61,3849；和Mazzocchi等人《醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志》1979,22,455)。
0℃下，在二氯甲烷(70ml)中攪拌1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-5,8-甲烷-苯并環(huán)庚-6,7-二醇(2.40g,11.0mmol)并用Pb(OAc4)(5.08g,11.5mmol)處理。2小時(shí)后，經(jīng)硅藻土墊過濾該混合物且用二氯甲烷(10ml)漂洗。向攪拌的濾液中加入醋酸(AcOH)(1.97g,33.0mmol)和芐胺(1.23g,11.5mmol)。15分鐘后，用三乙酰氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)(6.94g,33.0mmol)處理該混合物且攪拌18小時(shí)。將混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)中，攪拌半小時(shí)。過濾各層并且用二氯甲烷(2×50ml)提取。用飽和碳酸氫鈉(NaHCO3)水溶液(2×50ml)、水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌有機(jī)層，經(jīng)棉塞干燥，濃縮，在硅膠上層析純化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到產(chǎn)物，該產(chǎn)物為油狀物(1.45g,45％)。(TLC 25％乙酸乙酯/己烷Rf0.76)。1H NMR(CDCl3)δ7.12(m,4H),6.89(m,2H),6.74(d,J=8.0 Hz,1H),6.64(d,J=8.0 Hz,1H),3.87(s,3H),3.41(AB d,J=14.2 Hz,1H),3.38(AB d,J=14.2 Hz,1H),2.87-2.70(m,5H),2.36-2.23(m,3H),1.85(br AB d,J=12.1 Hz,1H),1.77(br AB d,J=12.1 Hz,1H).將該油狀物溶解在最少量甲醇(MeOH)中，攪拌，用乙醚飽和。18小時(shí)后，過濾出白色固體。1HNMR (CD3OD)δ7.44(m,5H),7.15(t,J=8.0 Hz,1H),6.85(d,J=8.0 Hz,1H),6.68(d,J=8.0Hz,1H),4.27(AB d,J=13.0 Hz,1H),4.15(AB d,J=13.0 Hz,1H),3.84(s,3H),3.47(br d,J=12.3 Hz,1H),3.36-3.19(m,4H),2.98(AB dd,J=18.7,7.2 Hz,1H),2.85(AB d,J=18.7 Hz,1H),2.60(br s,1H),2.00(AB d,J=13.0 Hz,1H),1.87(AB d,J=13.0 Hz,1H).mp 210-212 ℃實(shí)施例36-甲氧基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽將11-芐基-6-甲氧基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯(525mg,1.64mmol)、甲酸銨(2.07g,32.0mmol)和10％碳載氫氧化鈀(Pd(OH)2/C)(200mg)在甲醇(30ml)中混合和回流2小時(shí)。經(jīng)硅藻土熱過濾該混合物，濃縮濾液，隨后由甲醇(5×50ml)共沸，生成固體。自甲醇/乙醚中重結(jié)晶，得到白色固體(306mg,81％)。
1H NMR(游離堿,CDCl3)δ7.15(t,J=8.0 Hz,1H),6.74(d,J=8.0 Hz,1H),6.63(d,J=8.0 Hz,1H),3.82(s,3H),3.34(br d,J=13.0 Hz,1H),3.11-3.02(m,4H),2.94(AB d,J=18.3 Hz,1H),2.87(AB dd,J=18.3,6.5 Hz,1H),2.41(br s,1H),1.91(ABq,2H).GSMS m/e 203(M+).mp 272-274℃.
實(shí)施例411-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7).3,5-三烯-6-醇在48％氫溴酸(HBr)水溶液(5ml)中回流6-甲氧基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽(55mg,0.23mmol)。1小時(shí)后，將溶液冷卻并且傾入1N氫氧化鈉水溶液中調(diào)至pH 10，用乙酸乙酯(3×40ml)提取產(chǎn)物。有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)和濃縮成為白色固體，由乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶(20mg,46％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.95(t,J=8.0 Hz,1H),6.68(d,J=8.0 Hz,1H),6.53(d,J=8.0Hz,1H),3.27(m,1H),3.11(m,2H),3.02(m,2H),2.77(m,1H),2.57(m,1H),2.33(br s,1H),1.90(m,2H).mp 106-108℃.
實(shí)施例56-氟-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽在-78℃下，將3-氟甲氧基苯(15.8g,125mmol)在無水THF(100ml)中攪拌并且用n-BuLi(50mL,2.5M己烷溶液，125mmol)處理5分鐘。在-70℃以下攪拌4小時(shí)后，在～1/4小時(shí)內(nèi)滴加環(huán)戊-3-烯甲酸甲氧基-甲基酰胺(18.4g,119mmol)用于處理該混合物。在-70℃下將該混合物攪拌1小時(shí)，隨后在～1小時(shí)內(nèi)升至室溫。將混合物傾入1N鹽酸水溶液(200ml)中并且振搖。過濾各層，水層用乙酸乙酯(3×100ml)提取。有機(jī)層用水(50ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)和鹽水(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，經(jīng)硅膠塞過濾，濃縮得到油狀物(21.0g,76％)。(TLC 30％乙酸乙酯/己烷 Rf0.43)。GCMS m/e 220(M+)。通過實(shí)施例2C-G和實(shí)施例1G的方法將該原料轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。(TLC 10％甲醇/二氯甲烷(NH3)Rf0.20)。1H NMR(CD3OD)δ724(m,1H),7.01(m,2H),3.36(d,J=13.0 Hz,1H),3.33-3.10(m,5H),2.90(d,J=18.5 Hz,1H),2.60(m,1H),2.13(AB d,J=13.0Hz,1H),1.97(AB d,J=13.0 Hz,1H).mp 240-241℃.
實(shí)施例611-芐基-5-甲氧基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽A)環(huán)戊-3-烯基-(2,5-二甲氧基-苯基)-甲酮(對(duì)于鹵素-金屬交換的討論，參見Parham,W.E.；Bradsher,C.K.Acc.Chem.Res.1982,15,300)在氮?dú)夂?78℃下，將2-溴-1,4-二甲氧基-苯(42.2g,195mmol)在乙醚(Et2O)(200ml)中攪拌。加入THF(50ml)溶解所得沉淀。在10分鐘內(nèi)向所得溶液中加入n-BuLi(78mL,2.5M的己烷溶液，195mmol)。攪拌10分鐘后，該黃色溶液用存在于乙醚(50ml)中的環(huán)戊-3-烯甲酸甲氧基-甲基-酰胺(29.15g,188mmol)處理10分鐘，隨后將該混合物攪拌18小時(shí)(冷卻裕蒸發(fā)過夜)。將混合物傾入10％鹽酸水溶液(400ml)中并且振搖。過濾各層，水層用乙醚(3×50ml)提取。有機(jī)層用水(50ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，經(jīng)硅膠塞過濾，濃縮得到油狀物(43.0g,99％)。(在分離試驗(yàn)中，適宜用THF代替上述反應(yīng)的乙醚)。(TLC 10％乙酸乙酯/己烷Rf0.39)。1H NMR(CDCl3)δ7.16(d,J=3.0 Hz,1H),6.98(dd,J=9.0,3.0 Hz,1H),6.88(d,J=9.0 Hz,1H),5.64(br s,2H),4.11(m,1H),3.84(s,3H),3.77(s,3H),2.66(m,4H).
B)環(huán)戊-3-烯基-(2-羥基-5-甲氧基-苯基)-甲酮按照實(shí)施例2C所述方法將環(huán)戊-3-烯基-(2,5-二甲氧基-苯基)-甲酮(40.0g,172mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題混合物，產(chǎn)物為油狀物(39.5g，粗品)。(TLC 10％乙酸乙酯/己烷Rf0.50)。1H NMR(CDCl3)δ7.21(m,1H),7.10(m,1H),6.93(br d,J=9.0 Hz,1H),5.69(br s,2H),4.06m,1H),3.79(s,3H),2.76(m,4H).GCMS m/e 218(M+).
C)三氟-甲磺酸-2-(環(huán)戊-3-烯羰基)-4-甲氧基-苯基酯在-78℃氮?dú)夥障?，將環(huán)戊-3-烯基-(2-羥基-5-甲氧基-苯基)-甲酮(39.5g,172mmol)和吡啶(28.7g,362mmol)在二氯甲烷(300ml)中攪拌。在半小時(shí)內(nèi)向其中滴加三氟甲磺酸酐(63.8g,226mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液。令混合物加熱至室溫并且攪拌1小時(shí)，傾入1N鹽酸水溶液(250ml)。振搖該混合物，過濾各層，有機(jī)層用1N鹽水水溶液(3×150ml)、水(2×100ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌，并且最后用鹽水(100ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)棉塞干燥，濃縮得到油狀物，經(jīng)硅膠塞層析，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，濃縮后得到油狀物(55.7g,2步的收率93％)。GCMS m/e 350(M+).
D)5-甲氧基三環(huán)[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5,10-四烯-8-酮在氮?dú)庀?，將三?甲磺酸2-(環(huán)戊-3-烯羰基)-4-甲氧基-苯基酯(19.09g,54.5mmol)溶解在DMF(100ml)中并且用二異丙基乙基胺(10.6g,82.0mmol)、醋酸鉀(1.07g,11.0mmol)和1,3-雙(聯(lián)苯基膦)丙烷(2.25g,5.46mmol)處理。攪拌該混合物并且脫氣(3個(gè)真空度/N2凈化循環(huán))，隨后用醋酸鈀(0.49g,2.18mmol)處理。20分鐘后，將混合物在120℃下加熱18小時(shí)，冷卻，傾入鹽水(300ml)中。所得混合物用乙酸乙酯(4×100ml)提取，合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)、水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮和在硅膠上層析，得到油狀物(10.4g,95％)。(洗脫W/7％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ7.41(d,J=2.8 Hz,1H),7.03(d,J=8.0 Hz,1H),6.88(dd,J=8.0,2.8 Hz,1H),6.72(dd,J=5.2,3.0 Hz,1H),6.06(dd,J=5.2,3.2 Hz,1H),3.77(s,3H),3.60(dd,J=4.3,3.2 Hz,1H),3.44(dd,J=5.0,3.4 Hz,1H),2.65(AB m,1H),2.56(br AB d,J=10.5 Hz,1H).13C NMR(CDCl3)196.11,158.87,145.90,140.34,130.295,129.94,126.14,119.42,111.90,55.61,55.48,49.08,45.97. GCMS m/e 200 M+).
E)5-甲氧基三環(huán)[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5,10-四烯將5-甲氧基三環(huán)[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5,10-四烯-8-酮(6.41g,47mmol)和粉碎的氫氧化鉀(KOH)(6.17g,110mmol)在乙二醇(50ml)中加熱直至生成溶液。將混合物冷卻至室溫，用水合肼(6ml,190mmol)處理且加熱回流2小時(shí)。用蒸餾頭代替回流冷凝器，收集120-190℃的餾出液。用水(100ml)稀釋這些餾出液并且用所有水(4×40ml)稀釋，用乙酸乙酯(4×40ml)提取。有機(jī)層用水(4×30ml)和鹽水(25ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到油狀物(8.2g,94％)。(TLC25％乙酸乙酯/己烷Rf0.68)。1H NMR(CDCl3)δ6.92(d,J=8.0 Hz,1H),6.88(m,2H),6.25(dd,J=5.1,2.5 Hz,1H),5.79(dd,J=5.1,2.4 Hz,1H),3.77(s,3H),3.31(br s,1H),3.01-2.94(2H),2.56(d,J=16.5 Hz,1H),2.22(m,1H),1.85(d,J=10.0 Hz,1H).GCMSm/e 186(m+).
F)5-甲氧基-10,11-二羥基三環(huán)[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5,10-三烯按照實(shí)施例2G所述方法，將5-甲氧基三環(huán)[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5,10-四烯(6.66g,35.7mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，該產(chǎn)物為油狀物(7.86g,100％)。(TLC 10％甲醇/二氯甲烷 Rf0.44)。1H NMR(CDCl3)δ6.95(d,J=8.0 Hz,1H),6.63(dd,J=8.0,2.5 Hz,1H),6.56(br s,1H),4.00(s,3H),3.77(m,3H),3.04-2.99(m,2H),2.69(d,J=13.0 Hz,1H),2.41(brs,1H),2.33(brs,1H),2.22(m,1H),1.52(d,J=11.5 Hz,1H).
G)11-芐基-5-甲氧基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽0℃下，用5-甲氧基-10,11-二羥基三環(huán)[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5,10-三烯(18.0g,79.0mmol)在二氯甲烷中攪拌并且用四醋酸鉛(Pb(OAc)4)(35.0g,79.0mmol)處理。30分鐘后，經(jīng)硅藻土墊過濾該混合物，用二氯甲烷(50ml)漂洗。向攪拌的濾液中加熱AcOH(23.7g,395mmol)和芐胺(8.50g,79.0mmol)。15分鐘后，用NaBH(OAc)3(50.2g,237mmol)處理該混合物并且攪拌18小時(shí)。將混合物傾入飽和碳酸鈉水溶液(100ml)中攪拌1/2小時(shí)。分離各層并且用二氯甲烷(2×100ml)提取。有機(jī)層用飽和碳酸鈉水溶液(2×50ml)、水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)棉塞干燥，濃縮，得到油狀物。在硅膠上層析，用5％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到產(chǎn)物，該產(chǎn)物為油狀物(9.48g,41％)。(TLC 25％乙酸乙酯/己烷Rf0.69)。1H NMR(CDCl3)δ7.15(m,3H),6.92(m,3H),6.71(br s,1H),6.67(dd,J=8.0,2.5 Hz,1H),3.83(s,3H),3.99(s,2H),3.07(AB dd,J=17.5,7.0 Hz,1H), 2.85(br s,1H),2.83(m,1H),2.79(AB d,J=17.5 Hz,1H),2.70(br d,J=10.5 Hz,1H),2.35(dd,J=10.5,2.0 Hz,1H),2.27(dd,J=10.2,2.0 Hz,1H),2.15(br s,1H),1.86(AB d,J=12.3 Hz,1H),1.78(AB d,J=12.3 Hz,1H).GCMS m/e 293(M+).將該原料溶解在過量的1N鹽酸甲醇溶液中，濃縮。將固體溶解在最少量甲醇中，攪拌，用乙醚飽和。攪拌18小時(shí)后，過濾出白色固體(900mg,58％)。1H NMR(CD3OD)δ7.40(m,5H),7.00(d,J=8.0 Hz,1H),6.73(m,2H),4.28(AB d,J=13.5 Hz,1H),4.16(AB d,J=13.5 Hz,1H),3.76(s,3H),3.48(br d,J=12.0Hz,1H),3.35-3.20(m,5H),2.98(AB d,J=18.4 Hz,1H),2.54(br s,1H),2.01(AB d,J=12.0Hz,1H),1.89(AB d,J=12.0 Hz,1H).mp 233-234℃.
實(shí)施例711-芐基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-醇鹽酸鹽在48％HBr(5ml)回流11-芐基-5-甲氧基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯(203mg,0.62mmol)。1小時(shí)后，冷卻該溶液并且傾入氫氧化銨水溶液中，pH調(diào)至～9。用乙酸乙酯(3×40ml)提取該產(chǎn)物。有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮得到油狀物。(TLC 25％乙酸乙酯/己烷(NH3)Rf0.37)。將該原料溶解在過量的1N鹽酸甲醇溶液，濃縮。由甲醇/乙醚重結(jié)晶，得到固體(154mg,80％)。1H NMR(CDCl3)δ7.42(m,5H),6.90(d,J=8.0 Hz,1H),6.60(m,2H),4.27(AB d,J=13.0 Hz,1H),4.15(AB d,J=13.0 Hz,1H),3.47(d,J=12.2Hz,1H),3.33-3.15(5H),2.86(d,J=18.0 Hz,1H),2.52(br s,1H),1.99(AB d,J=12.5 Hz,1H),1.88(AB d,J=12.5 Hz,1H).mp 251-253℃.
實(shí)施例85-甲氧基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-醇鹽酸鹽按照實(shí)施例3所述方法，將11-芐基-5-甲氧基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯(206mg,0.63mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，該產(chǎn)物為白色固體(122mg,81％)。(TLC 10％甲醇/二氯甲烷(NH3)Rf0.48)。1H NMR(CD3OD)δ7.08(d,J=8.0 Hz,1H),6.77(m,2H),3.76(s,3H),3.31-3.12(m,6H),2.98(AB d,J=18.4 Hz,1H),2.43(br s,1H),2.10(AB d,J=13.0 Hz,1H),1.94(AB d,J=13.0Hz,1H).GSMS m/e 203(M+).mp 253.5-256℃.
實(shí)施例911-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-醇鹽酸鹽在48％HBr(5ml)回流5-甲氧基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽(187mg,0.78mmol)。1小時(shí)后，冷卻該溶液并且傾入氫氧化銨水溶液中，pH調(diào)至～9。用乙酸乙酯(3×40ml)提取該產(chǎn)物。有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮得到固體。(TLC10％甲醇/二氯甲烷(NH3)Rf0.13)。將該原料溶解在過量的1N鹽酸甲醇溶液中，濃縮。由甲醇/乙醚重結(jié)晶，得到固體(70mg,40％)。1H NMR(CD3OD)δ6.99(d,J=8.0 Hz,1H),6.63(m,2H),3.48-3.11(6H),2.83(d,J=18.0 Hz,1H),2.42(br s,1H),2.08(AB d,J=12.5 Hz,1H),1.93(AB d,J=12.5 Hz,1H).mp 295-298℃.
實(shí)施例1011-芐基-5-二氟甲氧基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯(參見在先參考文獻(xiàn)Langlois,B.R.J.FluorineChem.1988,41,247-262.)
在一球形瓶氟利昂(HCF2Cl)存在下，于1,4-二氧六環(huán)(5ml)和水(1ml)中回流攪拌11-芐基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-醇(572mg,2.05mmol)。向其中滴加3N KOH，以保持pH～12。通過TLC監(jiān)測原料消耗2小時(shí)。冷卻反應(yīng)，用H2O(40ml)稀釋并用EtOAc萃取。有機(jī)層用飽和Na2CO3水溶液(25ml)和鹽水(25ml)洗滌，干燥(MgSO4)、過濾并濃縮，得到油狀物(620mg,92％)。GCMSm/e 329(M+)。
實(shí)施例115-二氟甲氧基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽將11-芐基-5-二氟甲氧基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯(620mg,1.88mmol)轉(zhuǎn)化為實(shí)施例3描述的標(biāo)題化合物。按實(shí)施例9的方法制備HCl鹽，得到白色粉末狀產(chǎn)物(280mg,54％)。1HNMR(CDCl3)δ7.42(m,5H),7.01(d,J=9.0 Hz,1H),6.92(m,2H),6.48(t,J=74 Hz,1H),3.37(d,J=13.0 Hz,1H),3.18-3.04(6H),2.39(br s,1H),1.95(brs,2H).GCMS m/e 239(M+).mp 230-234℃.
實(shí)施例1211-芐基-5-乙基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽(參見綜述Mitsunobu,O.Synthesis,1981,1.)在N2條件下，在0℃，于THF(2.5ml)中攪拌11-芐基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-醇(208mg,0.75mmol)、乙醇(69mg,1.49mmol)和三苯基膦(391mg,1.49mmol)。向其中滴加偶氮二羧酸二乙酯(259mg,1.49mmol)。18小時(shí)后，濃縮反應(yīng)，用Et2O(20ml)稀釋并用1％的磷酸水溶液萃取(3×20ml)。用Et2O(10ml)萃取合并的水層，然后用1N的NaOH溶液進(jìn)行堿化至pH為10。產(chǎn)物用EtOAc萃取(3×20ml)，合并的有機(jī)層用1N的NaOH溶液(20ml)和鹽水(20ml)洗滌。將溶液干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，得到油狀物(170mg,74％)。(TLC 17％EtOAc/己烷(NH3)Rf0.76)1H NMR(CDCl3)δ7.12(m,3H),6.91(m,2H),6.86(d,J=8.0 Hz,1H),6.68(br s,1H),6.63(dd,J=8.0,2.5 Hz,1H),4.03(q,2H),3.37(br s,2H),3.03(dd,J=17.0,7.0 Hz,1H),2.82-2.68(4H),2.18(2H),2.12(br s,1H),1.83(AB d,J=12.0 Hz,1H),1.75(AB d,J=12.0 Hz,1H),1.43(t,J=7.0 Hz,3H).GCMS m/e 307(M+).將該物料溶解在1N的過量HCl MeOH中并進(jìn)行濃縮。從CH2Cl2/Et2O中重結(jié)晶，得到固狀物(185mg,97％)。mp 200-203℃。
實(shí)施例135-乙基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽在甲醇(MeOH)(5ml)中合并11-芐基-5-乙基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽(160mg,mmol)、甲酸銨(220mg,3.49mmol)和10％Pd(OH)2/C(100mg)，加熱回流15分鐘。將混合物冷卻、過濾、濃縮、用飽和Na2CO3水溶液稀釋，并用EtOAc萃取(3×20ml)。將萃取物干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，得到油狀物(94mg,83％)。(TLC 50％EtOAc/己烷(NH3)Rf0.20)1H NMR(CDCl3)δ6.90(d,J=9.0Hz,1H),6.66(2H),3.97(m,2H),3.08(dd,J=18.0,6.0 Hz,1H),2.94(m,3H),2.76-2.65(3H),1.96(m,2H),1.88(d,J=11.0 Hz,1H),1.38(t,J=7.0 Hz,3H).將該物料溶解在過量1N的HCl MeOH中并進(jìn)行濃縮。從CH2Cl2/Et2O中重結(jié)晶，得到固體(74mg,68％)。mp 243-245℃。
實(shí)施例145-異丙氧基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽將11-芐基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-醇(208mg,0.75mmol)和異丙醇(90mg,1.49mmol)轉(zhuǎn)化為實(shí)施例12描述的標(biāo)題化合物(中間體芐基化合物的TLC,17％EtOAc/己烷Rf0.78)。GCMS m/e 321(M+)。去保護(hù)并轉(zhuǎn)化為實(shí)施例13描述的鹽，得到固狀產(chǎn)物(83mg，總計(jì)42％)。(標(biāo)題化合物的TLC,TLC 50％EtOAc/己烷(NH3) Rf0.10)。1H NMR(CDCl3)δ1H NMR(CDCl3)δ6.89(d,J=9.0 Hz,1H),6.66(2H),4.51(m,1H),3.08(dd,J=18.0,6.5 Hz,1H),2.98(m,3H),2.78-2.68(3H),1.96(m,2H),1.87(d,J=11.0 Hz,1H),1.32(t,J=5.5 Hz,6H).mp 211-213℃.
實(shí)施例1511-芐基-4-甲氧基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽A)2-環(huán)戊-3-烯基甲基-5-甲氧基-苯酚(參見在先參考文獻(xiàn)a)Nagata,W.；Okada,K.；Aoki,T.Synthesis 1979,365-368；b)Lau,C.K.；Williams,H.W.R.；Tardiff,S.；Dufresne,C.；Scheigetz,J.；Belanger,P,C.Can.J.Chem.1989,67,1384-1387.)將3-甲氧基苯酚(5.12g,42.0mmol)、環(huán)戊-3-烯甲酰醛(8.00g,83.0mmol)、苯基硼酸(5.58g,46mmol)和1,1,1-三氯乙酸(2.04g,12.5mmol)在苯(150ml)中回流18小時(shí)。(TLC 5％CH2Cl2/己烷Rf0.47)。將混合物濃縮至油狀，將其在0℃下在CH2Cl2(100ml)中攪拌，依次用三乙硅烷(8.87g,76.0mmol)和三氟乙酸(36.3g,318mmol)處理。將混合物攪拌1小時(shí)，然后加熱回流24小時(shí)。濃縮混合物，將其溶解在CH2Cl2(200ml)中，用飽和NaHCO3水溶液(3×50ml)洗滌。經(jīng)棉絮塞干燥合并后的有機(jī)層，濃縮并進(jìn)行硅膠色譜分離，得到油狀物(3.85g,45％)。(TLC 10％EtOAc/己烷Rf0.35)。
1H NMR(CDCl3)δ6.99(d,J=8.0 Hz,1H),6.42(dd,J=8.0,2.5 Hz,1H),6.36(d,J=2.5Hz,1H),5.67(br s,2H),3.75(s,3H),2.58(m,3H),2.40(m,2H),2.08(m,2H).GCMS m/e204(M+).
B)三氟-甲磺酸2-環(huán)戊-3-烯基甲基-5-甲氧基-苯酯采用實(shí)施例1D的方法，將2-環(huán)戊-3-烯基甲基-5-甲氧基-苯酚(3.85g,19.0mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(4.92g,77％)。(TLC 10％CH2Cl2/己烷Rf0.52)。1H NMR(CDCl3)δ7.21(d,J=8.0 Hz,1H),6.86(dd,J=8.0,2.5Hz,1H),6.79 (d,J=2.5 Hz,1H),5.67(br s,2H),3.79(s,3H),2.70(d,J=7.5 Hz,2H),2.59(m,1H),2.43(m,2H),2.03(m,2H).
C)4-甲氧基三環(huán)[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5,10-四烯在氮?dú)夥障?，將三?甲磺酸2-環(huán)戊-3-烯基甲基-5-甲氧基-苯酯(2.00g,5.95mmol)溶解在DMF(10ml)中，用三乙胺(0.91g,8.92mmol)和1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(0.37g,0.89mmol)處理。將該混合物攪拌并除氣(真空/N2吹洗循環(huán)3次)，然后用乙酸鈀(93mg,0.42mmol)處理。攪拌20分鐘后，將混合物加熱至100℃18小時(shí)，冷卻并注入鹽水(30ml)中。用EtOAc(4×10ml)萃取混合物，并用飽和NaHCO3水溶液(10ml)、H2O(10ml)和鹽水(10ml)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，得到油狀物。將油狀物進(jìn)行硅膠色譜分離(2％CH2Cl2/己烷)，得到油狀產(chǎn)物(1.05g,95％)。(TLC 10％EtOAc/己烷Rf0.52)。1H NMR(CDCl3)δ6.94(d,J=8.0 Hz,1H),6.68(dd,J=8.0,2.8 Hz,1H),6.59(d,J=2.8 Hz,1H),6.23(dd,J=5.5,2.8 Hz,1H),5.79(dd,J=5.5,2.6 Hz,1H),3.77(s,3H),3.28(m,1H),2.96-2.89(m,2H),2.49(d,J=15.5 Hz,1H),2.19(m,1H),1.85(d,J=10.5 Hz,1H).13C NMR(CDCl3)156.94,144.07,138.95,131.24,131.21,126.34,111.73,111.45,55.22,45.10,40.18,38.47,29.49.GCMS m/e 186(M+).
D)11-芐基-4-甲氧基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例2G中的方法，將4-甲氧基三環(huán)[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5,10-四烯(1.0g,5.37mmol)轉(zhuǎn)化為4-甲氧基-10,11-二羥基三環(huán)[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5,10-四烯(0.95g,80％)(TLC 50％EtOAc/CH2Cl2Rf0.46)。采用實(shí)施例2H中的方法，最后從Et2O/己烷中重結(jié)晶，從而將所得物料轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(650mg，46％)。(TLC50％EtOAc/CH2Cl2Rf0.67).1H NMR(CD3OD)δ7.42(m,5H),7.12(d,J=8.0 Hz,1H),6.84(dd,J=8.0,2.5 Hz,1H), 6.67(d,J=2.5 Hz,1H),4.27(AB d,J=13.0 Hz,1H),4.17(AB d,J=13.0 Hz,1H),3.72(s,3H),3.48(br d,J=12.5 Hz,1H),3.34-3.16(m,5H),2.86(AB d,J=18.0 Hz,1H),2.55(br s,1H),2.00(AB d,J=13.0 Hz,1H),1.90(AB d,J=13.0 Hz,1H).mp245-246℃.
實(shí)施例164-甲氧基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽采用實(shí)施例3中的方法，將11-芐基-4-甲氧基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽(525mg,1.60mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，得到白色固體產(chǎn)物(336mg,88％)。(TLC 40％EtOAc/CH2Cl2(NH3) Rf0.22)。1H NMR(CD3OD)δ7.11(d,J=8.5 Hz,1H),6.82(dd,J=8.5,2.5 Hz,1H),6.75(d,J=2.5 Hz,1H),3.76(s,3H),3.34-3.16(m,6H),2.86(AB d,J=17.7 Hz,1H),2.45(m,1H),2.11(AB d,J=13.5 Hz,1H),1.94(AB d,J=13.5 Hz,1H).13C NMR(CDCl3)158.47,136.58,130.15,127.71,114.11,112.61,54.32,49.99,49.47,32.16,31.97,27.15,25.70.mp 259-261℃.
實(shí)施例1711-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-4-醇在48％HBr(2ml)中回流4-甲氧基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽(120mg,0.50mmol)。1小時(shí)后，冷卻溶液，將其注入1N的NaOH水溶液中，調(diào)節(jié)其pH值為10。產(chǎn)物用EtOAc萃取(3×40ml)。用鹽水(50ml)洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并濃縮，從Et2O/己烷中重結(jié)晶，得到白色固體(40mg,42％)。(TLC 50％EtOAc/CH2Cl2Rf0.15)。1H NMR(CDCl3)δ6.96(d,J=8.0 Hz,1H),6.60(dd,J=8.0,2.5 Hz,1H),6.46(d,J=2.5 Hz,1H),3.31(m,1H),3.03(dd,J=17.0,6.0 Hz,1H),2.95(m,2H,NH),2.73(m,3H),1.99(m,2H),1.87(AB d,J=12.5 Hz,1H).mp 215-217℃.
實(shí)施例1811-芐基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽按實(shí)施例15的方法，由苯酚(525mg,1.60mmol)制得標(biāo)題化合物。(TLC 10％EtOAc/己烷(NH3) Rf0.76)。1H NMR(CD3OD)δ7.42(m,5H),7.22(m,2H),7.15(t,J=7.5Hz,1H),7.10(t,J=7.5Hz,1H),4.28(AB d,J=13.0 Hz,1H),4.18(AB d,J=13.0 Hz,1H),3.51(d,J=12.8 Hz,1H),3.36 (d,J=13.2 Hz,1H),3.34-3.23(m,4H),2.95(d,J=12.2 Hz,1H),2.58(m,1H),2.03(AB d,J=13.0 Hz,1H),1.92(AB d,J=13.0 Hz,1H). mp 125-127℃.
實(shí)施例1911-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽按照實(shí)施例3的方法，將11-芐基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽(150mg,0.50mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。(TLC 20％EtOAc/己烷(NH3) Rf0.20)。1H NMR(CD3OD)δ7.26-7.17(m,4H),3.37-3.18(m,6H),2.92(d,J=18.2 Hz,1H),2.48(m,1H),2.13(AB d,J=13.0 Hz,1H),1.97(AB d,J=13.0Hz,1H).13C NMR(CDCl3)δ136.08,135.67,129.43,128.78,127.30,126.42,49.90,49.05,32.67,31.86,27.15,25.60. mp 227-228℃.
實(shí)施例204-硝基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽A)1-(11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-11-基)-2,2,2-三氟乙酮在0℃下于CH2Cl2(10ml)中攪拌11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯(1.22g,7.08mmol)，依次用三乙胺(0.94g,10.6mmol)和TFAA(1.90ml,14.2mmol)處理。1小時(shí)后，將溶液注入0.5N的HCl(200ml)中，分層。水層用CH2Cl2(3×50ml)，合并的有機(jī)層用0.5N HCl(50ml)、H2O(2×50ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)洗滌。溶液經(jīng)棉絮塞干燥，然后用～3％EtOAc稀釋，經(jīng)2英寸的硅膠填充物過濾，用～3％EtOAc/CH2Cl2洗脫。濃縮得到透明油狀物(1.90g,99％)。1H NMR(CDCl3)δ7.15-7.02(4H),4.67(d,J=13.0 Hz,1/2H),4.42(d,J=13.0 Hz,1/2H),4.03(d,J=13.0 Hz,1/2H),3.81(d,J=13.0 Hz,1/2H),3.44(d,J=13.0 Hz,1H),329-2.99(3H),(d,J=18.0 Hz,1H),2.37(br s,1/2H),2.30(br s,1/2H),2.04(AB d,2H).GCMS m/e 269(M+).
B)～硝基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽根據(jù)Coon等人在J.Org.Chem.,1973,25,4243中描述的方法，按如下步驟制備標(biāo)題化合物。向在0℃下攪拌的三氟甲磺酸(0.94ml,10.6mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中緩慢加入硝酸(0.60ml,14.1mmol)，得到白色沉淀物。10分鐘后，將得到的混合物冷卻至-78℃，用在CH2Cl2(15ml)中的1-(11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-11-基)-2,2,2-三氟乙酮(1.9g,7.06mmol)滴加處理5分鐘。在-78℃下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，然后升溫至0℃1/2小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入攪拌的冰(50g)中。分層，用CH2Cl2(3×30ml)反萃取水層。合并有機(jī)層，用水(3×30ml)洗滌。用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和水(20ml)洗滌合并后的有機(jī)層，然后經(jīng)棉絮塞干燥并濃縮，得到含有4種產(chǎn)物(TLC)的黃色固體(1.58g)。使固體在Et2O中成為淤漿，過濾得到固體產(chǎn)物(900mg,41％)。(TLC 30％EtOAc/己烷Rf0.21)。濾液進(jìn)行硅膠色譜分離，用30％EtOAc/己烷洗脫，得到3種物料。Rf0.32(50mg,2％),Rf0.21(如上述固體)和Rf0.13(50mg,2％)。GCMS m/e 314(M+)。
C)4-硝基-11-氯雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽通過H-3和H-1之間的4％NOE,NOE(核歐沃豪斯效應(yīng))試驗(yàn)說明了主要產(chǎn)物(TLC 30％EtOAc/己烷Rf0.21)是2,2,2-三氟-1-(4-硝基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-11-基)-乙酮。在MeOH(20ml)中攪拌該固體產(chǎn)物(780mg,2.48mmol)并用碳酸鈉(650mg,4.96mmol)的水(10ml)溶液處理。將攪拌的混合物加熱升溫至70℃6小時(shí)，濃縮至固態(tài)，用水稀釋，用CH2Cl2(3×40ml)萃取。將產(chǎn)物萃取到1N的鹽酸水溶液(3×40ml)中，用乙酸乙酯洗滌，然后用飽和碳酸鈉水溶液中和至pH值為～10。產(chǎn)物用CH2Cl2(3×40ml)萃取，經(jīng)棉絮塞干燥，濃縮，得到油狀物。將該油狀物溶解在甲醇中，用3N的HCl EtOAc(4ml)處理并濃縮，然后溶解在最少量的CH2Cl2中，用己烷使溶液達(dá)到飽和，攪拌18小時(shí)。過濾收集產(chǎn)物(145mg,23％)。1H NMR(DMSOd-δ)d 8.12(d,J=2.5 Hz,1H),8.09(d,J=8.0 Hz,1H),7.50(dd,J=8.0,2.5 Hz,1H).3.25(m,3H),3.08(m,3H),2.88(m,2H),2.27(m,1H),1.99(d,J=11.0 Hz,1H).GCMSm/e 218(M+).mp 215-220℃.
實(shí)施例215-硝基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽采用實(shí)施例20C的方法，將上文得到的另一個(gè)間位取代的異構(gòu)體2,2,2-三氟-1-(5-硝基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-11-基)-乙酮(TLC 30％EtOAc/己烷 Rf0.13)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。1H NMR游離堿(CDCl3)δ8.01(d,J=2.0 Hz,1H),7.95(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.17(d,J=8.0 Hz,1H),3.16(dd,J=18.0,6.5 Hz,1H),3.10-2.97 (4H),2.89(d,J=18.0 Hz,1H),2.79(d,J=12.0 Hz,1H),2.12(m,1H),2.02(d,J=12.5 Hz,1H),1.88(d,J=12.5 Hz,1H).轉(zhuǎn)化為實(shí)施例20C中描述的鹽，得到固體產(chǎn)物，mp 245-255℃。
實(shí)施例223-硝基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽采用實(shí)施例20C的方法，將上文分離出的殘余異構(gòu)體產(chǎn)物2,2,2-三氟-1-(3-硝基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-11-基)-乙酮(TLC 30％EtOAc/己烷 Rf0.32)(50mg)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，得到25mg產(chǎn)物(64％)。通過C-3和H-1之間的HMQC(異核多級(jí)相關(guān)性)確定該硝基異構(gòu)體的區(qū)域化學(xué)。1H NMR(DMSOd-8)δ7.80(d,J=8.0 Hz,1H),7.53(d,J=8.0 Hz,1H),7.45(t,J=8.0 Hz,1H),3.71-3.15(m,6H),2.95(d,J=18.5 Hz,1H),2.40(br s,1H),2.04(d,J=12.5 Hz,1H),1.70(d,J=12.5 Hz,1H).
實(shí)施例2311-芐基-5-氟-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽按實(shí)施例6描述的方法，由2-溴-4-氟-1-甲氧基-苯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CD3OD)δ7.15(m,3H),6.94-6.76(m,5H),3.40(AB d,2H),3.06(dd,J=17.5,7.0 Hz,1H),2.87-2.73(3H),2.69(d,J=10.5 Hz,1H),2.37(d,J=10.5 Hz,1H),2.28(d,J=10.5 Hz,1H),2.17(br s,1H),1.83(AB d,2H).GCMS m/e 281(M+).mp 202-203℃.
實(shí)施例245-氟-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽按實(shí)施例3描述的方法，將11-芐基-5-氟-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽(310mg,0.94mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，得到白色固體產(chǎn)物(140mg,65％)。1H NMR(CD3OD)δ7.22(m,1H),6.93(m,2H),3.38-3.14(6H),2.93(d,J=18.5 Hz,1H),2.45(m,1H),2.17(AB d,J=13.0 Hz,1H),1.94(AB d,J=13.0 Hz,1H).mp 286-287℃.
實(shí)施例255,7-二氧雜-14-氨雜-四環(huán)[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(7),3,8-三烯鹽酸鹽采用實(shí)施例3和6描述的方法，將5-溴-6-甲氧基-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯(制備方法參見Getahun Z.；Jurd,L.；Chu,P.S.；Lin,C.M.；Hamel,E.J.Med.Chem.1992,35,1058-1067)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，得到白色固體產(chǎn)物(110mg)。
1H NMR(CD3OD)δ6.65(s,2H),5.88(s,2H),3.33-3.12(6H),2.81(d,J=18.0 Hz,1H),2.42(m,1H),2.09(AB d,J=12.5 Hz,1H),1.90(AB d,J=12.5 Hz,1H).GCMS m/e 217(M+).APCl MS m/e 218.1[(M+1)+].mp 241-243℃.
實(shí)施例2611-芐基-6-溴-5-甲氧基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯在0℃下，在CH2Cl2(10ml)和AcOH(5ml)中攪拌11-芐基-5-甲氧基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯(3.00g,10.2mmol)，用在CH2Cl2(10ml)和AcOH(5ml)中的溴(3.21g,20mmol)處理。18小時(shí)后，用20％的碳酸氫鈉水溶液(100ml)終止反應(yīng)。產(chǎn)物用CH2Cl2(3×40ml)萃取，并用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×50ml)洗滌。合并的有機(jī)層經(jīng)棉絮塞干燥，濃縮，進(jìn)行硅膠色譜分離，得到油狀物(1.05g,28％)。(TLC 30％EtOAc/己烷 Rf0.48)。
1H NMR(CDCl3)δ7.13(m,3H),6.91(m,3H),6.68(d,J=8.0 Hz,1H),3.90(s,3H),3.36(s,2H),2.86-2.79(4H),2.67(br d,J=9.0 Hz,1H),2.31(br s,1H),2.28(br s,1H),2.22(br s,1H),1.78(AB d,J=13.0 Hz,2H).GCMS m/e373,371(M+).
實(shí)施例2711-芐基-6-羥基-5-甲氧基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯在-78℃下，在無水THF(10ml)中攪拌11-芐基-6-溴-5-甲氧基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯(1.05g,2.70mmol)，用正丁基鋰(1.08ml,2.5M的己烷溶液，2.70mmol)滴加處理1分鐘。10分鐘后，加入硼酸三異丙酯(559g,2.79mmol)，將混合物升溫至室溫。用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)終止反應(yīng)。產(chǎn)物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。將有機(jī)層干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)，得到油狀物(640mg,67％)。(TLC 30％EtOAc/己烷Rf0.18)。將該物料(640mg,1.81mmol)在THF(10ml)中與30％的過氧化氫水溶液(205mg,1.81mmol)一起攪拌。18小時(shí)后，用20％的NaHSO3水溶液(10ml)終止反應(yīng)。用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)稀釋混合物，產(chǎn)物用CH2Cl2(3×40ml)萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×50ml)洗滌，經(jīng)棉絮塞干燥，濃縮，進(jìn)行硅膠色譜分離，得到油狀物(36mg,64％)。(TLC 40％EtOAc/己烷Rf0.44)。1H NMR(CDCl3)δ7.14(3H),6.95(2H),6.67(d,J=8.0 Hz,1H),6.52(d,J=8.0 Hz,1H),3.89(s,3H),3.40(AB d,2H),2.88-2.63(5H),2.34-2.22(3H),1.79(AB d,2H).GCMS m/e 309(M+).
實(shí)施例286-羥基-5-甲氧基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽采用實(shí)施例3描述的方法，將11-芐基-6-羥基-5-甲氧基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯(58mg,0.18mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，然后，轉(zhuǎn)化為實(shí)施例9中描述的鹽，得到白色固體產(chǎn)物(15mg,32％)。(TLC 10％MeOH/CH2Cl2(NH3) Rf0.26)。1H NMR(CD3OD)δ6.84(d,J=8.0 Hz,1H),6.68(d,J=8.0 Hz,1H),3.82(s,3H),3.29(3H),3.13(m,2H),3.00(dd,J=18.0,6.0 Hz,1H),2.85(d,J=18.0 Hz,1H),2.42(m,1H),2.09(AB d,J=12.5 Hz,1H),1.82(AB d,J=12.5 Hz,1H).mp 285-290℃.
實(shí)施例29三氟-甲磺酸-11-芐基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-基酯采用實(shí)施例1D的方法，將11-芐基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-醇(850mg,3.03mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(1.18g,94％)。(TLC 30％EtOAc/己烷Rf0.47)。1H NMR(CDCl3)δ7.10(3H),6.97(3H),6.78(2H),3.40(AB d,J=14.0 Hz,1H),3.30(AB d,J=14.0 Hz,1H),3.05(AB dd,J=17.5,7.0 Hz,1H),2.89-2.79(3H),2.62(d,J=10.0 Hz,1H),2.40(d,J=10.5 Hz,1H),2.28(d,J=12.0 Hz,1H),2.17(brs,1H),1.83(AB d,2H).APCl MS m/e 412.1[(M+1)+].
實(shí)施例305-(4-三氟甲基苯基)-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽A)11-芐基-5-(4-三氟甲基苯基)-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯(有關(guān)的論述可參見Miyaura,N.；Suzuki,A.Chem.Rev.1995,95,2457-2483.)在10/1的乙醇/水(5ml)中合并三氟甲磺酸11-芐基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-基酯(258mg,0.63mmol)、乙酸鉀(493mg,5.02mmol)和4-三氟甲基苯基硼酸(141mg,0.94mmol)。將混合物脫氣(真空/N2循環(huán)3次)，用四(三苯基膦)合鈀(0)(36.0mg,0.032mmol)處理，升溫至90℃18小時(shí)。冷卻反應(yīng)，用水稀釋并用乙醚(3×50ml)萃取。有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮，得到油狀物(60mg,23％)。(TLC 己烷 Rf0.16)。1H NMR (CDCl3)δ7.73(d,J=8.5 Hz,2H),7.68(d,J=8.5 Hz,2H),7.38(d,J=2.0 Hz,1H),7.32(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.10(4H),6.88(m,2H),3.40(s,2H),3.14(dd,J=17.5,7.0 Hz,1H),2.94-2.87(3H),2.76(d,J=10.5 Hz,1H),2.40(dd,J=10.5,2.0 Hz,1H),2.33(dd,J=10.5,2.0 Hz,1H),2.22(br s,1H),1.91(AB d,J=12.5 Hz,1H),1.83(AB d,J=12.5 Hz,1H).GCMS m/e 407(M)+.
B)5-(4-三氟甲基苯基)-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽采用實(shí)施例3的方法，將11-芐基-5-(4-三氟甲基苯基)-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。(TLC 50％EtOAc/己烷Rf0.81)。1H NMR(CDCl3)δ7.62(m,4H),7.15-6.98(3H)3.50-2.97(6H),2.92(d,J=18.0 Hz,1H),2.38(br s,1H),2.02(AB d,2H).
實(shí)施例315-(4-甲氧基苯基)-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽采用實(shí)施例30的方法，將三氟甲磺酸11-芐基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-基酯和4-甲氧基苯基硼酸轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。1H NMR(CD3OD)δ7.57(d,J=8.0 Hz,2H),7.42(d,J=2.0 Hz,1H),7.38(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.18(d,J=8.0 Hz,1H),6.97(d,J=8.0 Hz,2H),3.81(s,3H),3.48-3.08(6H),2.95(d,J=18.0 Hz,1H),2.30(br s,1H),2.10(AB d,J=11.5 Hz,1H),1.97(AB d,J=11.5 Hz,1H).
實(shí)施例3211-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-羧酸甲酯鹽酸鹽(參見Dolle,R.E.；Schmidt,S.J.；Kruse,L.I.J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1987,904-905)將三氟甲磺酸11-芐基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-基酯(1.0g,2.26mmol)溶解在DMSO(15ml)和甲醇(2ml)中，用三乙胺(505mg,4.99mmol)、乙酸鉀(22.0mg,0.23mmol)和1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(94.0g,0.23mmol)處理。將該混合物攪拌并除氣(真空/N2吹洗循環(huán)3次)，然后用乙酸鈀(51mg,0.23mmol)處理。在氣球壓力下，用一氧化碳?xì)怏w(CO(g))吹洗體系，攪拌20分鐘，升溫至100℃3小時(shí)，冷卻，然后注入鹽水(50ml)中。得到的混合物用乙酸乙酯(4×40ml)萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)、水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)，得到油狀物11-芐基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-羧酸甲酯，將其進(jìn)行硅膠色譜分離，得到油狀物(280mg,38％)。(TLC 10％EtOAc/己烷Rf0.21)。APCI MS m/e322.2[(M+1)+]。按實(shí)施例3的方法，將該油狀物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。(TLC 10％CH2Cl2/MeOH (NH3) Rf0.21)。1H NMR(CD3OD)δ7.87(d,J=2.0 Hz,1H),7.83(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.35(d,J=8.0 Hz,1H),3.87(s,3H),3.49-3.12(6H),2.97(d,J=18.5 Hz,1H),2.52(br s,1H),2.18(AB d,J=11.5 Hz,1H),1.97(AB d,J=11.5Hz,1H).mp 255-256℃.
實(shí)施例332-(11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-基)丙-2-醇鹽酸鹽在氮?dú)庀?，?78℃，在無水THF(15ml)中攪拌11-芐基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-羧酸甲酯(180g,0.62mmol)，用過量的溴化甲基鎂(～1ml,3M的THF溶液)進(jìn)行處理。將所得混合物升溫至室溫，用飽和氯化銨水溶液(25ml)終止反應(yīng)。產(chǎn)物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，用鹽水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)，過量并蒸發(fā)，得到油狀物(100mg,50％)。GCMS m/e 321(M+)。按實(shí)施例3的方法，將該物料轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。1HNMR(CD3OD)δ7.32(OH),7.24(s,1H),7.16(d,J=8.0 Hz,1H),7.08(m,1H),3.50-3.12(6H),2.91(d,J=18.5 Hz,1H),2.47(br,s,1H),2.11(AB d,J=11.5 Hz,1H),1.97(AB d,J=11.5 Hz,1H),1.15(s,6H).mp 80-81℃.
實(shí)施例345-吡啶-3-基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽按實(shí)施例30的方法，將三氟甲磺酸11-芐基-11-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-基酯和二乙基-吡啶-3-基-硼烷轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。1H NMR(CD3OD)δ9.14(br s,1H),8.78(m,2H),8.08(m,1H),7.69(d,J=2.0 Hz,1H),7.62(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.43(d,J=8.0 Hz,1H),3.43-3.18(6H),3.05(d,J=18.5Hz,1H),2.56(br s,1H),2.18(AB d,J=11.5 Hz,1H),2.02(AB d,J=11.5Hz,1H),GCMS m/e 250(M+). mp 240-242℃.
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)的化合物 其中Z是CH2、C(=O)或CF2；R1是氫、(C1-C6)烷基、非共軛(C3-C6)鏈烯基、芐基、XC(=O)R13或-CH2CH2-O-(C1-C4)烷基；R2和R3獨(dú)立地選自氫、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、羥基、硝基、氨基、鹵素、氰基，-SOq(C1-C6)烷基，其中q是0、1或2，(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、CO2R4、CONR5R6、SO2NR7R8、C(=O)R13、XC(=O)R13，芳基-(C0-C3)烷基或芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述芳基選自苯基和萘基，雜芳基-(C0-C3)烷基或雜芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述雜芳基選自含有1-4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5-7元芳香環(huán)，和X2(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基，其中X2不存在或X2是(C1-C6)烷基氨基或[(C1-C6)烷基]2氨基，和其中所述X2(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基的(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基部分含有至少一個(gè)碳原子，和其中所述(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基部分的1-3個(gè)碳原子可以被氧、氮或硫原子任選地置換，條件是任何兩個(gè)所述雜原子必須被至少兩個(gè)碳原子分隔開，和其中所述(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基的任何烷基部分可以被2-7個(gè)氟原子任選取代，和其中所述芳基-(C0-C3)烷基和所述雜芳基-(C0-C3)烷基的各烷基部分中的一個(gè)碳原子可以被氧、氮或硫原子任選地置換，和其中上述各個(gè)芳基和雜芳基可以被一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選0-2個(gè)取代基任選取代，所述取代基獨(dú)立地選自被1-7個(gè)氟原子任選取代的(C1-C6)烷基、被2-7個(gè)氟原子任選取代的(C1-C6)烷氧基、鹵素(例如氯、氟、溴或碘)、羥基、硝基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和[(C1-C6)烷基]2氨基；或R2和R3與其所連接的碳原子一起構(gòu)成4-7元單環(huán)或10-14元雙環(huán)，碳環(huán)，其可以是飽和或不飽和，其中所述的單環(huán)中1-3個(gè)非稠合碳原子，和所述雙環(huán)中不構(gòu)成式Ⅰ所示苯并環(huán)部分的1-5個(gè)碳原子，可以被氮、氧或硫任選地和獨(dú)立地置換，和其中所述單環(huán)和雙環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代，對(duì)于該單環(huán)優(yōu)選被0-2個(gè)取代基任選取代，對(duì)于所述雙環(huán)優(yōu)選被0-3個(gè)取代基任選取代，所述取代基獨(dú)立地選自(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子的總數(shù)不超過6個(gè)且其中任何烷基部分可以被1-7個(gè)氟原子任選取代；硝基、氧代、氰基、鹵素、羥基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、苯基和單環(huán)雜芳基，其中所述雜芳基如上述R2和R3定義中所定義；各個(gè)R4、R5、R6、R7、R8和R13獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基，或R5和R6，或R7和R8與其所連接的氮一起構(gòu)成吡咯烷、哌啶、嗎啉、氮雜環(huán)丁烷、哌嗪、-N-(C1-C6)烷基哌嗪或硫代嗎啉環(huán)，或是其中環(huán)硫被亞砜或砜置換的硫代嗎啉環(huán)；和各個(gè)X獨(dú)立地是(C1-C6)亞烷基；條件是(a)至少一個(gè)R1、R2和R3一定不是氫，(b)當(dāng)R2和R3是氫時(shí)，R1不是甲基或氫；和(c)R2和R3中的任何氟取代烷基或烷氧基部分中沒有氟原子可以連接在與雜原子相連的碳原子上；或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
2．按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2和R3與式Ⅰ的苯并環(huán)共同構(gòu)成選自如下的雙環(huán)體系 其中R10和R17獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基。
3．按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2和R3不與式Ⅰ的苯并環(huán)構(gòu)成雙環(huán)或三環(huán)體系。
4．按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2和R3之一或兩者是-C(=O)R13，其中R13是(C1-C6)烷基。
5．按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2和R3中的一個(gè)是-COR13，其中R13是(C1-C6)烷基或(C1-C3)烷基，任選地被1-7個(gè)氟原子取代。
6．按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2和R3之一是CF3、氟、氰基或C2F5。
7．一種用于在哺乳動(dòng)物中減輕煙癮或有助于停止或減少煙草使用的藥物組合物，該組合物含有有效減輕煙癮或有助于停止或減少煙草使用的量的式Ⅰ化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
8．一種用于在哺乳動(dòng)物中減輕煙癮或有助于停止或減少煙草使用的方法，該方法包括給該哺乳動(dòng)物施用可以有效減輕煙癮或有助于停止或減少煙草使用的量的式Ⅰ化合物。
9．一種用于治療選自下列疾病或病癥的藥物組合物，所述疾病或病癥選自炎性腸病、過敏性腸綜合征、痙攣性張力障礙、慢性疼痛、急性疼痛、腹腔口炎性腹瀉、囊炎、血管收縮、焦慮、恐慌癥、抑郁癥、雙相精神障礙、孤獨(dú)癥、睡眠障礙、時(shí)差綜合征、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)、認(rèn)知機(jī)能障礙、高血壓、食欲過盛、厭食、肥胖、心律失常、胃酸分泌過多、潰瘍病、嗜鉻細(xì)胞瘤、進(jìn)行性肌肉上部麻痹、化學(xué)品依賴性和癬嗜、頭痛、中風(fēng)、TBI、精神病、杭廷頓氏舞蹈病、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、誦讀困難、精神分裂癥、多梗塞性癡呆、衰老相關(guān)性認(rèn)知衰退、癲癇，包括癲癇失神小發(fā)作、阿耳茨海默氏型的老年性癡呆(AD)、帕金森氏病(PD)、注意力缺乏活動(dòng)過強(qiáng)癥(ADHD)和圖雷特氏病，所述組合物含有有效治療上述疾病或病癥量的如權(quán)利要求1所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
10．一種用于治療選自下列疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自炎性腸病、過敏性腸綜合征、痙攣性張力障礙、慢性疼痛、急性疼痛、腹腔口炎性腹瀉、囊炎、血管收縮、焦慮、恐慌癥、抑郁癥、雙相精神障礙、孤獨(dú)癥、睡眠障礙、時(shí)差綜合征、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)、認(rèn)知機(jī)能障礙、高血壓、食欲過盛、厭食、肥胖、心律失常、胃酸分泌過多、潰瘍病、嗜鉻細(xì)胞瘤、進(jìn)行性肌肉上部麻痹、化學(xué)品依賴性和癖嗜、頭痛、中風(fēng)、TBI、精神病、杭廷頓氏舞蹈病、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、誦讀困難、精神分裂癥、多梗塞性癡呆、衰老相關(guān)性認(rèn)知衰退、癲癇，包括癲癇失神小發(fā)作、阿耳茨海默氏型的老年性癡呆(AD)、帕金森氏病(PD)、注意力缺乏活動(dòng)過強(qiáng)癥(ADHD)和圖雷特氏病，所述方法包括給需此治療的哺乳動(dòng)物施用有效治療上述疾病或病癥量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
11．下式的化合物 其中Z是CH2、CF3或C(=O)；P是氫，甲基，COOR16，其中R16是(C1-C6)烷基、烯丙基或2,2,2-三氯乙基；-C(=O)NR5R6，其中R5和R6如上述式Ⅰ定義；-C(=O)H、-C(=O)(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以被1-3個(gè)鹵素原子，優(yōu)選1-3個(gè)氟原子或氯原子任選取代；芐基或叔丁氧基羰基(t-Boc)；和R14和R15獨(dú)立地選自羥基、硝基、氨基、-O(C1-C6)烷基或鹵素；條件是當(dāng)P是氫或甲基時(shí)，R14和R16不同時(shí)為氫。
12．下式的化合物 其中Z是CH2、CF3或C(=O)；R2和R3如權(quán)利要求2定義；和P1是COOR16，其中R16是烯丙基、2,2,2-三氯乙基或(C1-C6)烷基；-C(=O)NR5R6，其中R5和R6如上述式Ⅰ定義；-C(=O)H、-C(=O)(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以被1-3個(gè)鹵素原子，優(yōu)選1-3個(gè)氟原子或氯原子任選取代；芐基或叔丁氧基羰基(t-Boc)，或三氟乙?；?。
全文摘要
本發(fā)明請求保護(hù)式(Ⅰ)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R
文檔編號(hào)A61P25/28GK1298394SQ99805454
公開日2001年6月6日 申請日期1999年4月8日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月29日
發(fā)明者J·W·科 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司