專利名稱：：含有黃原膠的膠凝性眼用組合物的制作方法
背景技術(shù)：
：1、發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及藥物組合物。本發(fā)明尤其涉及眼用組合物該藥物轉(zhuǎn)運(yùn)載體，其可作為液體形式給藥并且當(dāng)與眼睛接觸時膠凝。2、相關(guān)技術(shù)描述盡管凝膠是所需的，因為它們可以延長眼內(nèi)藥物的接觸和作用時間，但以液滴的形式局部給藥是不容易的。為讓眼用藥物組合物能夠以液滴的形式局部給藥、然后與眼睛接觸時膠凝，人們嘗試開發(fā)了各種膠凝性藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。例如在US專利4，136，173、4，136，177和4，136，178中提出了含有多糖聚合物的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，該系統(tǒng)隨pH的變化而膠凝。還提出了隨溫度變化而膠凝的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。例如，US專利4，474，751、4，474，752和4，188，373中公開的使用Tetronic_、Pluronic_或其它多元醇的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。US專利5，124，151、5，306，501和5，618，800也公開了熱膠凝性系統(tǒng)?；蛘?，確定了離子敏感性膠凝聚合物。EP0227494B1公開了含有多糖的眼用組合物，該多糖為在離子強(qiáng)度增加的影響下可經(jīng)歷液相-凝膠相轉(zhuǎn)變的類型。然而，在該EP專利中公開的唯一具體的代表性多糖是吉蘭糖膠。US專利5，403，841公開了含有角叉菜膠(如EucheumaCarrageenani)的膠凝性眼用組合物。該含角叉菜膠的組合物的特征為能夠在約0.5-1％的含水NaCl中膠凝。國際申請WO92/09307公開了可膠凝的載體組合物，其中含有水溶性的非離子纖維素醚多糖，如乙基羥乙基纖維素，和帶電的表面活性劑。該參照的組合物發(fā)生膠凝是由于聚合物和帶電表面活性劑之間的強(qiáng)疏水相互作用。還公開了使用兩種類型膠凝性聚合物的各種藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。US專利5，077，033公開了一種熱不可逆的凝膠系統(tǒng)，該系統(tǒng)含有聚氧化烯和離子性多糖的組合。US專利5，296，228公開了可逆性膠凝聚合物水溶液，其中含有離子交換樹脂顆粒。該溶液的聚合物組分可以是pH敏感型聚合物、溫度敏感型聚合物、或pH敏感型聚合物和溫度敏感型聚合物的組合。US專利5，252，318也公開了含有聚合物組合的可逆性膠凝含水組合物，此時是至少一種pH敏感型可逆膠凝聚合物和至少一種溫度敏感型可逆膠凝性聚合物。US專利5，212，162公開了含有膠凝性多糖和藥物載體底物的眼用組合物。在該’162專利中，所說的膠凝性多糖是指能夠根據(jù)離子強(qiáng)度或pH變化而可逆性地液體-凝膠轉(zhuǎn)變的多糖。根據(jù)’162專利，適宜的膠凝多糖包括黃原膠、槐豆膠、吉蘭糖膠、角叉菜膠及其組合?！?62專利關(guān)于黃原膠和槐豆膠參考了US專利4，136，173、4，136，177和4，136，178。EP0424043A1公開了液體眼用組合物，該組合物當(dāng)給藥于眼睛時經(jīng)歷液相-凝膠相的轉(zhuǎn)變。該組合物含有至少一種活性劑的水溶液并且特征在于它們含有0.1-5wt％的硫酸化多糖衍生物，優(yōu)選選自κ-角叉菜膠、ι-角叉菜膠及其混合物，由此通過硫酸化多糖衍生物與淚腺流體蛋白的互作用間接產(chǎn)生液相-凝膠相轉(zhuǎn)變。黃原膠是一種已知可作為粘度增強(qiáng)劑用于眼用組合物的多糖。US專利4，136，177公開了含有眼用藥物和約0.01-2.5％(w/v)黃原膠的眼用組合物?！?77專利講述了如果黃原膠的濃度為約0.02-約1.0％(w/v)時，組合物便適合作為眼用“液滴”使用。相反，黃原膠的濃度大于約1.0％并且直至約2.5％(w/v)，“獲得了膠凝狀的稠度”。因此，’177專利公開了可在滴入眼睛前配制成非膠凝狀液體或凝膠的組合物。該’177專利中并沒有描述任何含黃原膠的組合物均能夠以液體的形式給藥并且與眼睛接觸時膠凝。US專利4，136，173公開了含有黃原膠和槐豆膠之組合的眼用組合物。該組合物因pH變化而膠凝?！?73專利公開了在只含有兩種樹膠之一種的溶液中，“沒有發(fā)生足夠的膠凝，此時溶液也沒有表現(xiàn)出pH敏感的液相-凝膠相可逆性”(’173專利第4欄1-4行)?，F(xiàn)有技術(shù)中接受了黃原膠不是那種能夠當(dāng)與眼睛接觸時經(jīng)歷液相-凝膠相轉(zhuǎn)變的聚合物類型。例如參加Meseguer等在眼睛藥理學(xué)和治療學(xué)雜志12(4)481-487(1996)中描述了吉蘭糖膠是“相轉(zhuǎn)變系統(tǒng)”而黃原膠是“粘度增強(qiáng)劑”。除了別的因素之外，本發(fā)明是基于發(fā)現(xiàn)了含有黃原膠作為單獨膠凝性聚合物的組合物當(dāng)與眼睛接觸時能夠膠凝。除了別的因素之外，本發(fā)明是基于發(fā)現(xiàn)了黃原膠當(dāng)與眼睛接觸時，由于與淚液的溶菌酶至少部分作用而膠凝。除了別的因素之外，本發(fā)明還基于發(fā)現(xiàn)了黃原膠與溶菌酶接觸所形成的凝膠濃度同時取決于黃原膠的乙酸酯和丙酮酸酯含量。圖2顯示了黃原膠的丙酮酸酯含量和彈性模量(G’，Pa)之間的關(guān)系。圖3顯示了黃原膠的結(jié)合乙酸酯含量和彈性模量(G’，Pa)之間的關(guān)系。圖4顯示了NaCl濃度和彈性模量(G’，Pa)之間的關(guān)系。發(fā)明詳述本發(fā)明的眼用組合物被配制成當(dāng)?shù)稳胙劬χ袝r膠凝的非膠凝狀液體。組合物含有黃原膠作為膠凝劑，但不含有槐豆膠。黃原膠是公知的多糖，可從各種來源商購獲得。本發(fā)明組合物中的黃原膠含量取決于組合物中其它成分的特性和濃度，通常為約0.1-約1％(w/w)。重要的是包含在本發(fā)明組合物中的黃原膠具有至少約4％的初始結(jié)合乙酸酯含量。結(jié)合乙酸酯含量是指酯化黃原膠分子的乙酸酯的量(w/w)。結(jié)合乙酸酯含量可以通過HPLC法測定并且可以從黃原膠供應(yīng)商處獲得。重要的還在于黃原膠具有至少約2.5％的初始結(jié)合丙酮酸酯濃度。結(jié)合丙酮酸酯含量是指以縮酮形式結(jié)合到黃原膠分子上的丙酮酸酯的量(w/w)。結(jié)合丙酮酸酯含量可以通過比色法或HPLC法測定并且經(jīng)常可以從黃原膠供應(yīng)商處獲得。這里所說的黃原膠的“初始”結(jié)合乙酸酯或丙酮酸酯含量是指從供應(yīng)商處接受的原料中存在的、在供應(yīng)商指定的原料有效期限之前并且在進(jìn)行任何加工或配制之前所測定的含量。黃原膠與眼睛接觸時形成凝膠的能力受本發(fā)明組合物中其它成分的特性和含量以及受隨后加工步驟如蒸汽滅菌步驟的雙重影響。當(dāng)配制和加工成成品形式時，本發(fā)明含黃原膠的組合物與眼睛接觸時的膠凝能力還隨時間而變化，這是由于結(jié)合乙酸酯含量隨時間而變化。通過如上所述限制初始結(jié)合乙酸酯和丙酮酸酯的含量，來根據(jù)形成相對強(qiáng)的凝膠的能力選擇本發(fā)明組合物中所要含的黃原膠原料，其中所說的形成凝膠的能力當(dāng)使用如下實施例1所描述的溶菌酶膠凝強(qiáng)度試驗進(jìn)行測定時應(yīng)當(dāng)為大約130Pa(彈性模量，G’)。適于在本發(fā)明組合物中使用的眼用藥物包括(但不限于此)抗青光眼劑，如β阻滯劑，包括噻嗎洛爾、倍他洛爾、左旋倍他洛爾、卡替洛爾；縮瞳劑，包括匹魯卡品；碳酸酐酶抑制劑；前列腺素；seretonergic；毒蕈堿；多巴胺激動劑；腎上腺素能激動劑，包括阿普尼定和布莫尼定；抗傳染劑，包括喹啉如環(huán)丙殺星，和氨基糖苷如妥布霉素和慶大霉素；非甾族和甾族抗炎劑，如舒洛芬、雙氯芬酸、酮咯酸、雙甲丙酰龍和四氫皮醇；生長因子，如EGF；免疫抑制劑；以及抗變應(yīng)性劑，包括olopatadine。眼用藥物可以是以藥用鹽的形式存在，如噻嗎洛爾馬來酸鹽、布莫尼定酒石酸鹽或雙氯芬酸鈉。本發(fā)明的組合物還可以含有眼用藥物的組合，例如(ⅰ)選自倍他洛爾和噻嗎洛爾的β阻滯劑與(ⅱ)選自拉坦前列素、15-酮拉坦前列素、氟前列醇異丙酯(特別是1R-[1α(Z)，2β(1E，3R*)，3α，5α]-7-[3，5-二羥基-2-[3-羥基-4-[3-(三氟甲基)-苯氧基]-1-丁烯基]環(huán)戊基]-5-庚烯酸，1-甲基乙基酯)和異丙基[2R(1E，3R)，3S(4Z)，4R]-7-[四氫-2-[4-(3-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯基]-4-羥基-3-呋喃基]-4-庚烯酸酯的前列腺素的組合。本發(fā)明組合物中的藥物含量應(yīng)當(dāng)是治療有效量并且取決于很多因素，包括所選藥物的特性和效力，藥物的總濃度通常為約5％(w/w)或更少?；蛘?，不用眼用藥物配制本發(fā)明的組合物，此時組合物可以起到預(yù)防或治療干眼病的作用。除黃原膠和任何的眼用藥物外，本發(fā)明的組合物還可以含有其它組分。例如，組合物可以含有一種或多種藥物可接受的緩沖劑、防腐劑(包括防腐劑附屬物)、緊張調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、舒適增強(qiáng)劑、軟化劑、pH-調(diào)節(jié)劑和/或潤滑劑。本發(fā)明的組合物還含有藥物載體底物，例如陽離子交換樹脂、陰離子交換樹脂、包膠微球體、不溶性藥物顆粒、凝膠顆粒和聚合物藥物復(fù)合體。如上所述，本發(fā)明黃原膠組合物中的其它成分的特性和用量可以影響組合物與眼睛接觸時膠凝的能力。因而，本發(fā)明的組合物應(yīng)當(dāng)配制成它們的總離子強(qiáng)度為大約120mM或更小，并且優(yōu)選約94mM或更小?？傠x子強(qiáng)度大于約120mM的含黃原膠的組合物與眼睛接觸時不太可能膠凝?？傠x子強(qiáng)度根據(jù)公認(rèn)的計算式離子強(qiáng)度=0.5∑miZi2來計算，其中mi是具有Zi價的離子化物質(zhì)i的摩爾濃度。這里所說的“總離子強(qiáng)度”不包括黃原膠本身所提供的濃度。通常來說，黃原膠可從某些供應(yīng)商處獲得至少兩個等級，食用或工業(yè)級以及藥用級。優(yōu)選精濾的藥用級原料，以便增加成品藥用產(chǎn)品的透明度。如本領(lǐng)域技術(shù)人員知道的，精濾的適宜濾器尺寸取決于未處理原料中所包含的雜質(zhì)的大小。例如，當(dāng)是溶液組合物時，據(jù)發(fā)現(xiàn)應(yīng)當(dāng)將得自Rhone-Poulenc公司的RhodigelClear級黃原膠通過0.45μm的濾器過濾，以便除去細(xì)胞碎屑和雜質(zhì)?？梢允褂枚嗖竭^濾來增加精濾過程的總體效率。如果使用蒸汽或加熱來使黃原膠滅菌，優(yōu)選使黃原膠在高溫中暴露的時間長度最短。通過使用相對較高的目標(biāo)溫度和較短的停留時間來達(dá)到所需的滅菌，包括相對快的升溫和降溫時間，從而可以減少高溫對黃原膠膠凝能力的影響。以下實施例將進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明的各個方面，但無論如何不限制本發(fā)明的范圍。以下還顯示了由儲備溶液和由NaOH/HCl提供的NaCl濃度。按照(MWNaCl×所加1NNaOH的重量)/1000計算由NaOH/HCl提供給組合物的NaCl的大概重量。表3*沒有考慮平均計算，因為它是與其余三個讀數(shù)的平均值不符的標(biāo)準(zhǔn)偏差＠低于檢出量極限實施例4其它組合物成分和黃原膠濃度對膠凝強(qiáng)度的影響為證明組合物成分和黃原膠濃度對膠凝強(qiáng)度具有影響，制備如下所示的制劑并且使用溶菌酶膠凝強(qiáng)度試驗進(jìn)行測試。結(jié)果示于下表4(所有量均以％w/w表達(dá))。表4實施例5黃原膠原料和成品之間的膠凝強(qiáng)度關(guān)系為證明使用溶菌酶膠凝強(qiáng)度試驗由黃原膠原料形成的膠凝強(qiáng)度與由成品形成的膠凝強(qiáng)度之間的關(guān)系，評價實施例2組合物A和B的膠凝強(qiáng)度(經(jīng)過蒸汽滅菌后)。結(jié)果示于下表5。表5<tablesid="table7"num="010"><table>樣品原料G’(Pa)組合物AG’(Pa)組合物BG’(Pa)1180114(n=23，RSD=12％)100(n=26，RSD=10％)210492(n=9，RSD=12％)67(n=9，RSD=13％)3164115(n=1)73(n=1)48546(n=2)32(n=1)5199100(n=2)104(n=2)</table></tables>實施例6總離子強(qiáng)度的計算使用pH=6.9來計算表2中組合物A-C的不同離子所提供的離子強(qiáng)度并示于表6。在此pH下，組合物中存在以下的帶電物質(zhì)(不包括黃原膠本身)1、甘露糖醇-硼酸-氨基丁三醇緩沖液一價陰離子甘露糖醇硼酸酯配合物被一價陽離子氨基丁三醇調(diào)節(jié)至pH6.9。其給所有三個組合物提供了約46mM的離子強(qiáng)度。2、溴化芐基十二烷基二甲銨由于該成分的濃度太小并且由于芐基十二烷基二甲銨離子和溴離子的價位均為1，因此由該成分提供給所有三個組合物的離子強(qiáng)度忽略不計。3、噻嗎洛爾馬來酸鹽在pH6.9下，噻嗎洛爾馬來酸鹽以一價噻嗎洛爾陽離子、二價馬來酸陰離子和一價馬來酸陰離子形式存在。噻嗎洛爾馬來酸鹽提供的離子強(qiáng)度和將噻嗎洛爾馬來酸鹽調(diào)節(jié)至pH6.9所必需的氨基丁三醇的量對組合物A來說是大約22mM，且對組合物B來說是42mM。表6*第二pKa**在3.75-4.4wt％甘露糖醇存在下的硼酸pKa實施例7離子強(qiáng)度對黃原膠膠凝能力的影響在溶菌酶膠凝強(qiáng)度試驗中通過改變0.6％(w/w)黃原膠溶液中的NaCl濃度來評價總離子強(qiáng)度對黃原膠膠凝能力的影響。具體說，對相同批次的黃原膠進(jìn)行五次實施例1所述溶菌酶膠凝強(qiáng)度試驗，但每次中的NaCl濃度不同。作為對照樣品，使用溶菌酶膠凝強(qiáng)度試驗(0.5％(w/w)NaCl)測試0.6％(w/w)黃原膠溶液(與前面5個樣品的黃原膠批次相同)，不同之處在于不與任何雞溶菌酶混合。結(jié)果見下表7和圖4。0.7％(w/w)的NaCl溶液的離子強(qiáng)度大約為120mM。表7本發(fā)明通過參考一些優(yōu)選的實施方案作了描述，然而，應(yīng)當(dāng)知道在不背離本發(fā)明實質(zhì)或基本特征下可以將它實施于其它具體的形式或其變化中。因此上述的實施方案所有方面均是舉例說明性的，并且不限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的保護(hù)范圍由以下權(quán)利要求書而不是說明書來定義。權(quán)利要求1.一種欲作為液體形式給藥的眼用組合物，該組合物當(dāng)?shù)稳胙劬χ袝r膠凝，其中組合物的總離子強(qiáng)度為約120mM或更低，并且含有初始結(jié)合乙酸鹽含量為至少約4％且初始結(jié)合丙酮酸鹽含量為至少約2.5％的黃原膠，條件是該組合物不含槐豆膠。2.權(quán)利要求1的組合物，其中黃原膠的量為約0.1-約1％(w/w)。3.權(quán)利要求1的組合物，還含有眼用藥物。4.權(quán)利要求3的組合物，其中藥物選自抗青光眼劑，抗傳染劑、非甾族和甾族抗炎劑、生長因子、免疫抑制劑和抗變應(yīng)性劑。5.權(quán)利要求4的組合物，其中藥物選自噻嗎洛爾、布莫尼定、妥布霉素、環(huán)丙殺星、雙甲丙酰龍、olopatadine、拉坦前列素、15-酮拉坦前列素、氟前列醇異丙酯、異丙基[2R(1E，3R)，3S(4Z)，4R]-7-[四氫-2-[4-(3-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯基]-4-羥基-3-呋喃基]-4-庚烯酸酯、及其藥用鹽。6.權(quán)利要求1的組合物，還含有一種或多種試劑，所說的試劑選自緩沖劑、防腐劑、緊張調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、舒適增強(qiáng)劑、軟化劑、pH-調(diào)節(jié)劑、潤滑劑和藥物載體底物。7.權(quán)利要求1的組合物，其中黃原膠形成彈性模量(G’)為大約130Pa的凝膠，其中所說的彈性模量是用溶菌酶膠凝強(qiáng)度試驗測定的。8.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物的總離子強(qiáng)度為大約94mM或更低。9.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物含有妥布霉素或妥布霉素的藥用鹽、防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑和黃原膠。10.一種欲作為液體形式給藥的眼用組合物，該組合物當(dāng)?shù)稳胙劬χ袝r膠凝，其中組合物的總離子強(qiáng)度為約120mM或更低，并且含有噻嗎洛爾或噻嗎洛爾的藥用鹽、防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑和黃原膠，其中黃原膠具有至少約4％的初始結(jié)合乙酸酯含量和至少約2.5％的初始結(jié)合丙酮酸酯含量，條件是該組合物不含槐豆膠。11.權(quán)利要求10的組合物，其中組合物含有噻嗎洛爾馬來酸鹽、溴化芐基十二烷基二甲銨、氨基丁三醇、硼酸、甘露糖醇和聚山梨醇酯80。12.一種欲作為液體形式給藥用于治療干眼病的眼用組合物，該組合物當(dāng)?shù)稳胙劬χ袝r膠凝，其中組合物含有pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑和黃原膠，其中黃原膠具有至少約4％的初始結(jié)合乙酸酯含量和至少約2.5％的初始結(jié)合丙酮酸酯含量，條件是該組合物不含槐豆膠。13.權(quán)利要求12的組合物，其中黃原膠的量為0.4-0.8％(w/w)。全文摘要本發(fā)明公開了眼用藥物轉(zhuǎn)運(yùn)載體,其可作為液體形式給藥并且當(dāng)與眼睛接觸時膠凝。該載體中含有黃原膠。文檔編號A61P31/00GK1295483SQ99804558公開日2001年5月16日申請日期1999年3月26日優(yōu)先權(quán)日1998年4月7日發(fā)明者R·巴瓦,R·E·霍爾,B·P·卡伯拉,J·E·蒂格申請人:阿爾康實驗室公司