專利名稱：羥丙基纖維素和陰離子聚合物組合物及其作為藥物膜包衣的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及膜形成組合物，更具體地講，本發(fā)明涉及含羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈉的組合物。
背景技術(shù)：
用聚合物成膜組合物對(duì)片劑、顆粒和珠進(jìn)行包衣是制藥領(lǐng)域熟知的。除了藥學(xué)書籍、手冊(cè)和科技文獻(xiàn)，此領(lǐng)域的專利文獻(xiàn)包括美國(guó)專利NO.4931286公開了高光澤藥片，其含有作為片芯的存在于粘合劑骨架中的活性組分，以及聚乙二醇(PEG)增塑劑，該片芯帶有羧甲基纖維素鈉(SCMC)的最外層包衣，其中羧甲基纖維素鈉的取代度(DS)為0.2-14而其聚合度(DP)為150-400。最外層包衣是通過噴霧包衣由水溶液涂敷的。該片劑比其它纖維素聚合物具有更高的光澤。這樣就沒有必要通過另外包衣來(lái)增加光澤。此外，只需要非常小量的羧甲基纖維素鈉，因此在原料成本和處理時(shí)間方面帶來(lái)了意外的節(jié)約效果。再者，羧甲基纖維素鈉膜比如羥丙甲基纖維素等的膜溶解得更快，于是不大可能干擾包衣片劑中藥物的溶解。
羥丙基纖維素己非常成功地用于含水膜包衣，以提高羥丙甲基纖維素的利用(The Use of Klucel hydroxy-propylcellulose(HPC)，to increase the Utility of hydroxy propylmethyl-cellulose(HPMC)in Aqueous Film Coating(用Klucel羥丙基纖維素加強(qiáng)羥丙甲基纖維素在含水膜包衣中的應(yīng)用，AqualonTechnical Bulletin VC-556A)。羥丙甲基纖維素具有高拉伸強(qiáng)度和非常低的延長(zhǎng)率。當(dāng)具有高延長(zhǎng)率的Klucel HPC加入到傳統(tǒng)羥丙甲基纖維素膜包衣中時(shí)，此膜的柔韌性和底物的粘著性大大增加。
美國(guó)專利No.4316884公開了吲哚洛芬可以在其有效的抗炎劑量以提高的安全性給人使用，且吲哚洛芬的活性通過在纖維素醚如乙基纖維素的固體保護(hù)包衣中的吲哚洛芬微包囊微粒大大延長(zhǎng)。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種組合物，其中含有羥丙基纖維素和至少一種陰離子聚合物，例如，纖維素的羧甲基醚鹽、甲基丙烯酸聚合物和共聚物、羧乙烯基聚合物和共聚物、藻酸鹽、果膠酯酸鹽、果膠酸鹽、角叉菜膠、瓊脂和多糖的羧酸鹽。
還提供了一種組合物，其中含有底物和包衣，該包衣含有羥丙基纖維素和至少一種陰離子聚合物。
還提供了包衣底物的方法，該方法包括(a)制備羥丙基纖維素和陰離子聚合物的水溶液及(b)將所述溶液涂敷在底物上。
在本文中使用的術(shù)語(yǔ)“基本上由……組成”指所述的組份是必需的，但是還可以含有并不妨礙所認(rèn)識(shí)到的本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)的其它組份。
發(fā)明詳述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)羥丙基纖維素和陰離子聚合物如羧甲基纖維素鈉的組合物，具有成膜特性。這些組合物的膜表現(xiàn)出良好的拉伸強(qiáng)度和延長(zhǎng)率并提供了高光澤的膜包衣。
適用于本發(fā)明的陰離子聚合物是纖維素的羧甲基醚鹽，優(yōu)選SCMC、甲基丙烯酸聚合物和共聚物、羧乙烯基聚合物和共聚物、藻酸鹽、果膠酯酸鹽、果膠酸鹽、角叉菜膠、瓊脂和多糖的羧酸鹽。
適用于本發(fā)明的羧甲基纖維素鈉的取代度(DS)至少為0.2，并優(yōu)選至少為約0.5。羧甲基纖維素鈉的取代度可以高至約2.5，優(yōu)選不超過約0.9。羧甲基纖維素鈉的聚合度(DP)至少為約100，優(yōu)選至少約200。羧甲基纖維素鈉的聚合度可以高達(dá)約4000，優(yōu)選不超過約1000。
適于本發(fā)明的羥丙基纖維素的重均分子量為至少約80000。羥丙基纖維素的分子量可以高達(dá)約1150000，優(yōu)選不超過約95000。
羧甲基纖維素鈉的取代度是以3.0作為可獲得的雄己酸(androhexoic)位點(diǎn)的總?cè)〈扔婶燃谆鶊F(tuán)給出的。羧甲基纖維素鈉是由Hercules Incoporated以商品名Aqualon_SCMC提供的纖維素膠。純度為99.5％的自由流動(dòng)粉末符合美國(guó)藥典的所有要求。
羥丙基纖維素是由Hercules Incoporated以商品名Klucel_羥丙基纖維素提供的纖維素膠。作為自由流動(dòng)粉末其符合美國(guó)藥典的所有要求。
羥丙基纖維素與羧甲基纖維素鈉的重量比至少為約1∶20，優(yōu)選至少約1∶4。羥丙基纖維素羧甲基纖維素鈉的重量比可以達(dá)到約20∶1，優(yōu)選不超過約4∶1。
增塑劑也可以選擇性地存在于本發(fā)明的組合物中。適宜的增塑劑為乙醇胺、乙二醇、甘油、1，2，6-己三醇、單，二和三乙酸甘油酯、1，5-戊二醇、山梨醇、聚乙二醇(重均分子量不超過約600)、丙二醇和三羥甲基丙烷。優(yōu)選的增塑劑是聚乙二醇，優(yōu)選其分子量為約400。當(dāng)增塑劑存在時(shí)，其至少占總組合物重量的1％，優(yōu)選至少約5.5％。當(dāng)增塑劑存在時(shí)，其占總組合物重量的百分?jǐn)?shù)可以達(dá)到約50％，優(yōu)選不超過約20％。
本發(fā)明的組合物特別適于用作底物的包衣，例如，片劑、顆粒、珠等的包衣。應(yīng)用的特定領(lǐng)域是含藥物活性組分的藥用底物如片劑的包衣，或可以用于新的藥物劑型。此類應(yīng)用中，可以使用與藥物相容的增塑劑如聚乙二醇。
根據(jù)需要和為了提高制備或包衣片劑、顆粒、珠及其它新藥物劑型的實(shí)用性、價(jià)值和簡(jiǎn)便易行性，在此包衣組合物中也可以摻入其它組份，例如活性藥物組份、活性化妝組份、營(yíng)養(yǎng)添加劑、增塑劑、不透明劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、二氧化硅、聚硅氧烷、防腐劑、表面處理劑、矯味劑、交聯(lián)劑和其它聚合物。
活性藥物的代表性類型包括抗酸劑、抗炎物質(zhì)(包括但不限于非甾類抗炎藥，NSAIDs，血管舒張劑、冠狀血管舒張劑、腦血管舒張劑和外周血管舒張劑)、抗感染藥、抗精神病藥、抗躁狂藥、興奮劑、抗組胺藥、瀉藥、減充血?jiǎng)?、維生素、胃腸道鎮(zhèn)靜劑、止瀉制劑、抗心絞痛藥、抗心律失常藥、抗高血壓藥、血管收縮藥和偏頭痛治療劑、抗凝劑和抗血栓形成藥、止痛藥、解熱藥、安眠藥、鎮(zhèn)靜劑、止吐藥、抗惡心藥、抗驚厥藥、神經(jīng)肌肉藥、高或低血糖藥、甲狀腺和抗甲狀腺藥、利尿藥、鎮(zhèn)痙藥、子宮松弛劑、礦物質(zhì)和營(yíng)養(yǎng)添加劑、減肥藥、合成代謝藥、促紅細(xì)胞生成藥、止喘藥、祛痰藥、鎮(zhèn)咳藥、粘液溶解藥、抗尿酸血癥藥、以及局部作用于口腔的其它藥物或物質(zhì)，例如，局部止痛劑、局部麻醉劑、多肽藥物、抗HIV藥物、化療和抗腫瘤藥等。
雖然與羥丙基纖維素和陰離子聚合物混合物及其它片劑組份理化性質(zhì)相容的任何活性藥物都是可以的，但是特定活性藥物的實(shí)例包括氫氧化鋁，氫化潑尼松，地塞米松，阿斯匹林，撲熱息痛，布洛芬，異山梨醇，二硝酸鹽，煙酸，四環(huán)素，氨芐青霉素，右溴苯那敏，撲爾敏，沙丁胺醇，假麻黃堿，氯雷他定，茶鹼，抗壞血酸，生育酚，吡哆辛，methoclopramide，氫氧化鎂，維拉帕米，普魯卡因酰胺鹽酸鹽，普萘洛爾，卡托普利，麥角胺，氟西泮，地西泮，碳酸鋰，胰島素，呋塞米，氫氯噻嗪，愈創(chuàng)甘油醚，右美沙芬和苯佐卡因。
含NSAIDs的制劑(包括本申請(qǐng)中的撲熱息痛)還可以含治療量的其它常與NSAID一起使用的藥物活性組份，其包括但不限于減充血?jiǎng)┗蛑夤軘U(kuò)張劑(例如假麻黃堿、苯丙醇胺、苯福林及其藥用鹽)、鎮(zhèn)咳藥(如卡臘米芬、右美沙芬及其藥用鹽)、抗組胺藥(如撲爾敏，溴代非尼拉敏，右氯苯那敏，右溴苯那敏，曲普利啶，多西拉敏，曲吡那敏，賽庚啶，美吡拉敏，羥嗪，異丙嗪，阿扎他定及其藥用鹽)，非鎮(zhèn)靜抗組胺藥(例如阿伐斯汀，阿斯咪唑，西替利嗪，酮替芬，氯雷他定，替美斯汀，特非那定(包括引入本文作為參考的美國(guó)專利No.4254129和4285957公開的代謝物)及其藥用鹽)、肌松劑(例如甘油基單乙醚(glycerylmonether)SMRs，美索巴莫，美芬新，美芬新氨基甲酸酯，環(huán)苯扎林，氯唑沙宗，美芬新酸式琥珀酸鹽，氯苯甘醚氨基甲酸酯或其藥用鹽)和輔劑(如苯海拉明，咖啡因，黃嘌呤衍生物(包括美國(guó)專利No.4558051公開的，將其引入作為參考)及其藥用鹽)、營(yíng)養(yǎng)添加劑和任何上述藥物的聯(lián)合形式。上述藥物可以與撲熱息痛聯(lián)合來(lái)治療哺乳動(dòng)物包括人的變態(tài)反應(yīng)、咳嗽、感冒、感冒樣和/或流感癥狀。但是，這些藥物可以作為安眠助劑(如苯海拉明)或?yàn)榱似渌康呐c撲熱息痛混和。
陰離子聚合物，如羧甲基纖維素鈉，在某些多價(jià)陽(yáng)離子存在下交聯(lián)。羧甲基纖維素鈉(SCMC)是陰離子水溶性聚合物。SCMC的理化性質(zhì)使其的應(yīng)用領(lǐng)域很廣，如食品、藥物和個(gè)人護(hù)理。用某些多價(jià)鹽處理SCMC的水溶液導(dǎo)致其沉淀。但是，向SCMC溶液中逐漸釋放多價(jià)陽(yáng)離子如Al+3，使聚合物分子通過羧甲基基團(tuán)產(chǎn)生了均勻的交聯(lián)。這樣制備了凝膠。該凝膠的性質(zhì)依次依賴于交聯(lián)劑存在的量、聚合物分子的濃度和DP。產(chǎn)生凝膠的速度依賴于A1+3離子解離進(jìn)入此水系統(tǒng)的速度。凝膠的最終質(zhì)量及凝膠時(shí)間可以通過改變粘度級(jí)別和所用SCMC的量、多價(jià)陽(yáng)離子的比例以及介質(zhì)的pH來(lái)控制。
在包衣組合物和在底物(例如片劑、顆粒和珠等)中摻混的活性組分可以是藥用活性組份如安眠藥、鎮(zhèn)靜劑、鎮(zhèn)癲癇劑、喚醒劑(awakening agent)、抗精神神經(jīng)病藥、神經(jīng)肌肉阻斷劑、解痙劑、抗組胺藥、抗變態(tài)反應(yīng)藥、強(qiáng)心劑、抗心律失常藥、利尿藥、降壓藥、加壓藥、祛痰劑、甲狀腺素、性激素、抗糖尿病藥、抗腫瘤藥、抗生素、化療劑和麻醉藥。
包衣組合物和底物(如片劑、顆粒、珠等)可以含有化妝活性試劑如呼吸清新化合物如薄荷醇、及常用于口腔衛(wèi)生的其它矯味劑和香料，以及用于牙齒和口腔清潔等的季銨堿。用香料促進(jìn)劑如酒石酸、檸檬酸、香草醛等可以提高香料的效果。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選用水溶液的形式給底物如片劑包衣。
用本發(fā)明組合物包衣底物的優(yōu)選方法包括制備羥丙基纖維素和陰離子聚合物如羧甲基纖維素鈉的水溶液，并將此水溶液涂敷于底物。在該包衣組合物中也可選擇性地存在上述增塑劑。在制備羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素和增塑劑的水溶液時(shí)，此溶液可以一起制備或者分別制備。適宜的包衣重量?jī)?yōu)選占已包衣底物總重量的至少約0.5％，更優(yōu)選至少約0.75％。包衣重量占已包衣組合物總重量可高達(dá)約10％，優(yōu)選不超過2％。
高光澤藥物片劑一般在粘合劑骨架片芯中含有至少一種藥物活性組分，該片芯帶有陰離子聚合物如羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素和選擇性存在的增塑劑的包衣。
本發(fā)明的組合物在制各藥物制劑中具有工業(yè)實(shí)用性。
給出下列實(shí)施例，只是用來(lái)舉例說明而不是限制本發(fā)明的范圍。除非另行說明，所有的份數(shù)和百分?jǐn)?shù)均以重量計(jì)。實(shí)施例1在此實(shí)施例中，空氣懸浮液柱包衣機(jī)，Glatt GPCG5/9，由Glatt Air Techniques提供，其參數(shù)如下噴槍端口大小，mm1.2墊片環(huán)，mm 3.0噴霧空氣壓力，巴1.8蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)運(yùn)速度，g/分鐘28柱入口空氣減振器設(shè)置 開出口空氣減振器設(shè)置，％ 45批量，kg3入口空氣溫度，℃60出口空氣溫度，℃48將片劑充氣流動(dòng)經(jīng)圓筒形包衣隔墻通過噴嘴，該噴嘴裝在產(chǎn)品室底部多孔板的中心。當(dāng)片劑通過噴霧時(shí)，它們被此水溶液包衣。該隔墻的外部區(qū)域是向下的床。此區(qū)域的空氣流將這些片劑保持為幾乎無(wú)重量的混懸液，以便它們可快速向下移動(dòng)，并能水平抽入此包衣隔墻基部的開口中。此過程持續(xù)到片劑得到所需的包衣為止。
攪拌下，將24.8g羧甲基纖維素鈉(得自Hercules Inc.，商品名為Aqualon_7L2P CMC)及24.8g羥丙基纖維素(得自Hercules Inc.，商品名為Klucel_EF羥丙基纖維素)與906.5g去離子水混和?；旌统掷m(xù)到得到清澈溶液。然后向此溶液中加入7.7g聚乙二醇(得自Union Carbide，為PEG 400)并混和直到得到均勻的溶液。檢測(cè)溶液粘度使檢測(cè)值為125至300 cps以便用Glatt GPCG-5包衣機(jī)提供良好的包衣。
將2kg雙凸安慰劑片劑加入流化床中，并加溫5分鐘。然后，將此包衣溶液涂敷在這些片劑上。增加的重量為1.9％。這些片劑的崩解時(shí)間為400分鐘。這些片劑的光澤比用羥丙基纖維素/羥丙甲基纖維素包衣得到的高。
用多角度反射計(jì)(Multi Angular Reflectometer)ASTMD523-89檢測(cè)光澤度。
實(shí)施例2攪拌下，將24.8g Aqualon_7L2P羧甲基纖維素鈉加入到595.2g去離子水中，并將24.8g Klucel_EF羥丙基纖維素與235.2g去離子水混和?；旌统掷m(xù)到得到清澈溶液。然后向這兩個(gè)溶液中都加入3.9g聚乙二醇(得自Union Carbide，為PEG 400)并混和直到得到均勻的溶液。將3.1g氯化鋁溶解于50g去離子水中，將此溶液加入到羥丙基纖維素溶液中并混和到得到均勻的溶液。檢測(cè)溶液粘度使檢測(cè)值為125至175 cps以便用Glatt GPCG-5包衣機(jī)提供良好的包衣，將片劑加入流化床中，并加溫5分鐘。開始噴一層羧甲基纖維素鈉，接著噴一層羥丙基纖維素。這些層是交替的，最后一層是羧甲基纖維素鈉。增加的重量為1.7％。
這些片劑的崩解時(shí)間為810分鐘。
權(quán)利要求
1．一種提供高光澤包衣的含水包衣組合物，其基本上由羥丙基纖維素和至少一種陰離子聚合物組成。
2．權(quán)利要求1的組合物，其中陰離子聚合物選自纖維素的羧甲基醚鹽、甲基丙烯酸聚合物和共聚物、羧乙烯基聚合物和共聚物、藻酸鹽、果膠酯酸鹽、果膠酸鹽、角叉菜膠、瓊脂和多糖的羧酸鹽。
3．權(quán)利要求2的組合物，其中陰離子聚合物選自纖維素的羧甲基醚鹽。
4．權(quán)利要求3的組合物，其中所述纖維素的羧甲基醚鹽是羧甲基纖維素鈉。
5．權(quán)利要求4的組合物，其中羧甲基纖維素鈉的取代度至少為0.2。
6．權(quán)利要求4的組合物，其中所述羧甲基纖維素鈉的取代度不超過2.5。
7．權(quán)利要求4的組合物，其中所述羧甲基纖維素鈉的聚合度至少為100。
8．權(quán)利要求4的組合物，其中所述羧甲基纖維素鈉的聚合度不超過約4000。
9．權(quán)利要求2的組合物，其中羥丙基纖維素的分子量至少為約80000。
10．權(quán)利要求2的組合物，其中羥丙基纖維素的分子量不超過約1150000。
11．權(quán)利要求2的組合物，其中含有增塑劑。
12．權(quán)利要求4的組合物，其中羥丙基纖維素羧甲基纖維素鈉的重量比至少為約1∶20。
13．權(quán)利要求4的組合物，其中羥丙基纖維素羧甲基纖維素鈉的重量比不超過約20∶1。
14．權(quán)利要求11的組合物，其中基于總組合物的重量增塑劑的量至少為約1％。
15．權(quán)利要求11的組合物，其中基于總組合物的重量增塑劑的量不超過約50％。
16．權(quán)利要求2的組合物，其中含有至少一種添加劑，該添加劑選自交聯(lián)劑、藥物活性組分、化妝活性組份和營(yíng)養(yǎng)添加劑。
17．權(quán)利要求4的組合物，其中羧甲基纖維素鈉的取代度為約0.2至約2.5而聚合度為約100至約4000，羥丙基纖維素的重均分子量為約80000至約1150000，羥丙基纖維素羧甲基纖維素鈉的重量比為約1∶20至約20∶1，并選擇性地含有添加劑，該添加劑選自增塑劑、交聯(lián)劑、藥物活性組分、化妝活性組份和營(yíng)養(yǎng)添加劑。
18．權(quán)利要求17的組合物，其中羧甲基纖維素鈉的取代度至少為約0.5。
19．權(quán)利要求17的組合物，其中羧甲基纖維素鈉的取代度不超過約0.9。
20．權(quán)利要求17的組合物，其中羧甲基纖維素鈉的聚合度至少約為200。
21．權(quán)利要求17的組合物，其中羧甲基纖維素鈉的聚合度不超過約1000。
22．權(quán)利要求17的組合物，其中羥丙基纖維素的分子量至少為約80000。
23．權(quán)利要求17的組合物，其中羥丙基纖維素的分子量不超過約95000。
24．權(quán)利要求17的組合物，其中含有增塑劑，該增塑劑選自乙醇胺、乙二醇、甘油、1，2，6-己三醇、單，二和三乙酸甘油酯、1，5-戊二醇、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇和三羥甲基丙烷。
25．權(quán)利要求17的組合物，其中羥丙基纖維素羧甲基纖維素鈉的重量比至少為約1∶4。
26．權(quán)利要求17的組合物，其中羥丙基纖維素羧甲基纖維素鈉的重量比不超過約4∶1。
27．權(quán)利要求17的組合物，其中基于總組合物的重量，增塑劑的量至少為約5.5％。
28．權(quán)利要求17的組合物，其中基于總組合物的重量，增塑劑的量不超過約20％。
29．權(quán)利要求17的組合物，其中羧甲基纖維素鈉的取代度為約0.5至約0.9而聚合度為約200至約1000，羥丙基纖維素的重均分子量為約80000至約950000，羥丙基纖維素羧甲基纖維素鈉的重量比為約1∶4至約4∶1，并選擇性地含有添加劑，該添加劑選自交聯(lián)劑、藥物活性組分、化妝活性組份、營(yíng)養(yǎng)添加劑以及增塑劑，其中增塑劑選自乙醇胺、乙二醇、甘油、1，2，6-己三醇、單，二和三乙酸甘油酯、1，5-戊二醇、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇和三羥甲基丙烷。
30．權(quán)利要求17的組合物，其中增塑劑是聚乙二醇。
31．權(quán)利要求28的增塑劑，其中聚乙二醇的分子量為約400。
32．一種組合物，其中含有底物和含權(quán)利要求1所述組合物的包衣。
33．一種組合物，其中含有底物和含權(quán)利要求2所述組合物的包衣。
34．一種組合物，其中含有底物和含權(quán)利要求4所述組合物的包衣。
35．一種組合物，其中含有底物和含權(quán)利要求17所述組合物的包衣。
36．一種組合物，其中含有底物和含權(quán)利要求29所述組合物的包衣。
37．權(quán)利要求32的組合物，其中底物含有藥物活性組分。
38．權(quán)利要求33的組合物，其中底物含有藥物活性組分。
39．權(quán)利要求34的組合物，其中底物含有藥物活性組分。
40．權(quán)利要求35的組合物，其中底物含有藥物活性組分。
41．權(quán)利要求36的組合物，其中底物含有藥物活性組分。
42．權(quán)利要求32的組合物，其中藥物活性組分選自安眠藥、鎮(zhèn)靜劑、鎮(zhèn)癲癇劑、喚醒劑、抗精神神經(jīng)病藥、神經(jīng)肌肉阻斷劑、解痙劑、抗組胺藥、抗變態(tài)反應(yīng)藥、強(qiáng)心劑、抗心律失常藥、利尿藥、降壓藥、加壓藥、祛痰劑、甲狀腺素、性激素、抗糖尿病藥、抗腫瘤藥、抗生素、化療劑和麻醉藥。
43．權(quán)利要求33的組合物，其中藥物活性組分選自安眠藥、鎮(zhèn)靜劑、鎮(zhèn)癲癇劑、喚醒劑、抗精神神經(jīng)病藥、神經(jīng)肌肉阻斷劑、解痙劑、抗組胺藥、抗變態(tài)反應(yīng)藥、強(qiáng)心劑、抗心律失常藥、利尿藥、降壓藥、加壓藥、祛痰劑、甲狀腺素、性激素、抗糖尿病藥、抗腫瘤藥、抗生素、化療劑和麻醉藥。
44．權(quán)利要求34的組合物，其中藥物活性組分選自安眠藥、鎮(zhèn)靜劑、鎮(zhèn)癲癇劑、喚醒劑、抗精神神經(jīng)病藥、神經(jīng)肌肉阻斷劑、解痙劑、抗組胺藥、抗變態(tài)反應(yīng)藥、強(qiáng)心劑、抗心律失常藥、利尿藥、降壓藥、加壓藥、祛痰劑、甲狀腺素、性激素、抗糖尿病藥、抗腫瘤藥、抗生素、化療劑和麻醉藥。
45．權(quán)利要求35的組合物，其中藥物活性組分選自安眠藥、鎮(zhèn)靜劑、鎮(zhèn)癲癇劑、喚醒劑、抗精神神經(jīng)病藥、神經(jīng)肌肉阻斷劑、解痙劑、抗組胺藥、抗變態(tài)反應(yīng)藥、強(qiáng)心劑、抗心律失常藥、利尿藥、降壓藥、加壓藥、祛痰劑、甲狀腺素、性激素、抗糖尿病藥、抗腫瘤藥、抗生素、化療劑和麻醉藥。
46．權(quán)利要求36的組合物，其中藥物活性組分選自安眠藥、鎮(zhèn)靜劑、鎮(zhèn)癲癇劑、喚醒劑、抗精神神經(jīng)病藥、神經(jīng)肌肉阻斷劑、解痙劑、抗組胺藥、抗變態(tài)反應(yīng)藥、強(qiáng)心劑、抗心律失常藥、利尿藥、降壓藥、加壓藥、祛痰劑、甲狀腺素、性激素、抗糖尿病藥、抗腫瘤藥、抗生素、化療劑和麻醉藥。
47．權(quán)利要求32的組合物，其中底物含有化妝活性組份。
48．權(quán)利要求34的組合物，其中底物含有化妝活性組份。
49．權(quán)利要求34的組合物，其中底物含有化妝活性組份，該組份選自呼吸清新化合物、及常用于口腔衛(wèi)生和牙齒及口腔清潔的其它矯味劑和香料，酒石酸、檸檬酸和香草醛。
50．權(quán)利要求32的組合物，其中底物含有營(yíng)養(yǎng)添加劑。
51．權(quán)利要求34的組合物，其中底物含有營(yíng)養(yǎng)添加劑。
52．權(quán)利要求32的組合物，其中包衣含有至少一種添加劑，該添加劑選自交聯(lián)劑、藥物活性組份、化妝活性組份和營(yíng)養(yǎng)添加劑。
53．權(quán)利要求33的組合物，其中包衣含有至少一種添加劑，該添加劑選自交聯(lián)劑、藥物活性組份、化妝活性組份和營(yíng)養(yǎng)添加劑。
54．權(quán)利要求34的組合物，其中包衣含有至少一種添加劑，該添加劑選自交聯(lián)劑、藥物活性組份、化妝活性組份和營(yíng)養(yǎng)添加劑。
55．權(quán)利要求35的組合物，其中包衣含有至少一種添加劑，該添加劑選自交聯(lián)劑、藥物活性組份、化妝活性組份和營(yíng)養(yǎng)添加劑。
56．權(quán)利要求36的組合物，其中包衣含有至少一種添加劑，該添加劑選自交聯(lián)劑、藥物活性組份、化妝活性組份和營(yíng)養(yǎng)添加劑。
57．包衣底物的方法，其中包括(a)制備含權(quán)利要求1組合物的水溶液及(b)將所述溶液涂敷于底物上。
58．包衣底物的方法，其中包括(a)制備含權(quán)利要求2組合物的水溶液及(b)將所述溶液涂敷于底物上。
59．包衣底物的方法，其中包括(a)制備含權(quán)利要求4組合物的水溶液及(b)將所述溶液涂敷于底物上。
60．包衣底物的方法，其中包括(a)制備含權(quán)利要求17組合物的水溶液及(b)將所述溶液涂敷于底物上。
61．包衣底物的方法，其中包括(a)制備含權(quán)利要求29組合物的水溶液及(b)將所述溶液涂敷于底物上。
62．權(quán)利要求57的方法，其中底物選自片劑、顆粒和珠。
63．權(quán)利要求58的方法，其中底物選自片劑、顆粒和珠。
64．權(quán)利要求59的方法，其中底物選自片劑、顆粒和珠。
65．權(quán)利要求60的方法，其中底物選自片劑、顆粒和珠。
66．權(quán)利要求63的方法，其中所述水溶液含有至少一種添加劑，該添加劑選自活性藥物組份、交聯(lián)劑、色素、抗氧化劑、著色劑、不透明劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、二氧化硅、聚硅氧烷、防腐劑、表面處理劑、矯味劑、化妝活性組份、營(yíng)養(yǎng)添加劑及賦予被包衣的底物所需特性的其它聚合物。
67．權(quán)利要求64的方法，其中所述水溶液含有至少一種添加劑，該添加劑選自活性藥物組份、交聯(lián)劑、色素、抗氧化劑、著色劑、不透明劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、二氧化硅、聚硅氧烷、防腐劑、表面處理劑、矯味劑、化妝活性組份、營(yíng)養(yǎng)添加劑及賦予被包衣的底物所需特性的其它聚合物。
68．權(quán)利要求66的方法，其中添加劑選自多價(jià)離子鹽。
69．權(quán)利要求67的方法，其中添加劑選自多價(jià)離子鹽。
70．權(quán)利要求69的方法，其中多價(jià)離子鹽選自鋁鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、鈦鹽和鋯鹽。
71．權(quán)利要求69的方法，其中多價(jià)離子鹽選自鋁鹽和鈣鹽。
72．權(quán)利要求50的方法，其中羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈉的水溶液是分別制備的，而羥丙基纖維素的水溶液含有至少一種添加劑，該添加劑選自活性藥物組份、交聯(lián)劑、色素、抗氧化劑、著色劑、不透明劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、二氧化硅、聚硅氧烷、防腐劑、表面處理劑、矯味劑、化妝活性組份、營(yíng)養(yǎng)添加劑及賦予被包衣的底物所需特性的其它聚合物。
73．權(quán)利要求72的方法，其中添加劑選自多價(jià)離子鹽。
74．權(quán)利要求73的方法，其中多價(jià)離子鹽選自鋁鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、肽鹽和鋯鹽。
75．權(quán)利要求74的方法，其中多價(jià)離子鹽選自鋁鹽和鈣鹽。
76．權(quán)利要求32的組合物，其中所述包衣占組合物總重量的至少約0.5％(重量)。
77．權(quán)利要求34的組合物，其中所述包衣占組合物總重量的至少約0.5％(重量)。
78．權(quán)利要求32的組合物，其中所述包衣不超過組合物總重量的約10％(重量)。
79．權(quán)利要求34的組合物，其中所述包衣不超過組合物總重量的約10％(重量)。
80．權(quán)利要求35的組合物，其中所述包衣占組合物總重量的至少約0.75％(重量)。
81．權(quán)利要求35的組合物，其中所述包衣不超過組合物總重量的約2％(重量)。
全文摘要
一種組合物,其含有羥丙基纖維素和至少一種陰離子聚合物,例如羧甲基纖維素鈉,以及該組合物的水溶液在包衣底物如片劑、顆粒、珠等方面的用途。
文檔編號(hào)A61K8/30GK1295469SQ99804552
公開日2001年5月16日 申請(qǐng)日期1999年12月2日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月31日
發(fā)明者郭建華, 韋爾丁·W·哈克姆, 喬治·W·斯金納 申請(qǐng)人:赫爾克里士公司