專利名稱：用作血清素－1a受體激動(dòng)劑的噁唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種用于治療與5-羥色胺-1A(5-HT1A)受體子類相關(guān)或受其影響的疾病的噁唑衍生物。這類化合物特別適用于治療精神病(如精神分裂癥)、焦慮癥、抑郁癥和相關(guān)CNS疾病及其他疾病，如治療酒精和藥物戒除、性功能障礙和與Alzheimer綜合癥相關(guān)的記憶力缺乏。
所述化合物或其可藥用鹽可用于治療精神病(如精神分裂癥)、焦慮癥、抑郁癥和相關(guān)CNS疾病及其他疾病，如治療酒精和藥物戒除、性功能障礙和與Alzheimer綜合癥及其他癡呆癥相關(guān)的記憶力缺乏。
術(shù)語(yǔ)烷基包括直鏈和支鏈烷基部分。芳基、雜芳基或芳烷基的芳基部分可任意地被取代。芳環(huán)上的兩個(gè)取代基可連接在一起形成另一環(huán)系。這種雙環(huán)系的實(shí)例為任意取代的下式基團(tuán) (也就是被亞乙二氧基取代的苯基)。
芳基或芳烷基取代基的芳基部分優(yōu)選具有6至10個(gè)碳原子，最優(yōu)選為苯基或1，4-苯并二噁烷-5-基。芳基或芳基部分可任意地被選自下列的取代基一-、二-或三-取代含1-6個(gè)碳原子的烷基、含1-6個(gè)碳原子的烷氧基、三氟甲基、氯、氟、溴、含2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、含1-6個(gè)碳原子的烷氨基及二烷氨基，其中各個(gè)烷基含1-6個(gè)碳原子。優(yōu)選雜芳基包含1-3個(gè)選自氧、氮和硫的相同或不同雜原子，特別優(yōu)選雜芳基取代基為吡啶基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基或吲哚基。雜芳基部分可任意地被選自下列的取代基一-、二-或三-取代含1-6個(gè)碳原子的烷基、含1-6個(gè)碳原子的烷氧基、三氟甲基、氯、氟、溴、含2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、含1-6個(gè)碳原子的烷氨基及二烷氨基，其中各個(gè)烷基含1-6個(gè)碳原子。
可藥用鹽為由有機(jī)或無(wú)機(jī)酸衍生的鹽，所述有機(jī)或無(wú)機(jī)酸包括但不局限于乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸及類似的公知可接受的酸。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選的化合物包括其中R2為烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基的那些化合物，以及包括其中R3為芳基(更優(yōu)選苯基)的那些化合物。
本發(fā)明還提供了制備式(1)化合物的方法，該方法包括a)將式(8)化合物與脫水劑反應(yīng)， 其中X、R1、R2、R3和虛線如上文定義，或b)將式(2)化合物 其中X和虛線如上文定義，與式(4)化合物反應(yīng) 其中R2和R3如上文定義。
本發(fā)明化合物可方便地利用常規(guī)的方法制備，例如利用如下列流程1所示的分開(kāi)的路線A和B。 流程1芳基哌啶(2，X=無(wú)原子)和芳基-四氫吡啶(2，X=無(wú)原子)既可市購(gòu)，也可通過(guò)有機(jī)合成領(lǐng)域中技術(shù)人員容易地合成得到，例如在流程2中，通過(guò)適當(dāng)?shù)腘-保護(hù)的4-哌啶酮于芳基鋰或芳基鎂化合物反應(yīng)。 流程2在路線A中，式(3)酰氨基烷基氯可利用有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)?；瘲l件，由相應(yīng)的胺(5)制得。 烷基氯(5)可容易地得到，并且可通過(guò)使用如Arndt-Eistert反應(yīng)，由相應(yīng)的被保護(hù)氨基酸(6)制得。例如，將(6)的酰氯與重氮甲烷反應(yīng)并利用HCl處理所得的α-重氮酮(7)，可得到所需的產(chǎn)物。 將(2)與烷基氯(3)反應(yīng)，可得到酮酰胺(8)。通過(guò)脫水劑(如氯化劑POCl3)的作用，可將該產(chǎn)物環(huán)化成所需的噁唑(1)。 在路線B中，氯烷基噁唑(4)可通過(guò)脫水劑(如氯化劑POCl3)的作用，由酮酰胺(3)制得。接著的(2)與氯化物(4)的烷基化反應(yīng)可在適當(dāng)?shù)娜軇?如丙酮)中進(jìn)行，可任意地使用堿(如碳酸鉀或三乙胺)作為酸清除劑。 本發(fā)明化合物是5-HT1A激動(dòng)劑。血清素5-HT1A受體的親和性可在標(biāo)準(zhǔn)藥物試驗(yàn)方法中確定，該方法可測(cè)定化合物置換結(jié)合在穩(wěn)定轉(zhuǎn)染有人5 HT1A受體的CHO細(xì)胞中的[3H]8-OH-DPAT的能力。穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞在包含10％熱滅活FBS和非必需氨基酸的DMEM中成長(zhǎng)。將細(xì)胞刮離平板，轉(zhuǎn)至離心管，在緩沖液(50mM Tris pH7．5)中離心(在4℃下，以2000rpm速率離心10分鐘)洗滌兩次。等分所得藥丸并置于-80℃下。在測(cè)定的那一天，在冰上融化細(xì)胞，將其懸浮于緩沖液中。在總體積為250μL的96孔滴定板中進(jìn)行結(jié)合測(cè)定。在存在10 mM 5HT的條件下測(cè)定非限定結(jié)合，最終配體濃度為1．5nM。在室溫下孵育30分鐘之后，通過(guò)加入冰冷緩沖液而使反應(yīng)終止，迅速通過(guò)在0．5％PEI中預(yù)浸濕30分鐘的GF／B濾紙過(guò)濾。化合物在單點(diǎn)測(cè)定中進(jìn)行初始測(cè)試，測(cè)定在1、0．1和0．01mM處的抑制百分?jǐn)?shù)，并且測(cè)定活性化合物的Ki值。
在上述標(biāo)準(zhǔn)藥物試驗(yàn)方法中評(píng)估本發(fā)明有代表性的化合物(實(shí)施例9的化合物)，其Ki值為4．4nM，這表明了對(duì)5-HT1A受體具有很高的親和性。基于在標(biāo)準(zhǔn)藥物社科院方法中得到的結(jié)果，本發(fā)明化合物可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如抑郁癥、焦慮癥、失眠癥、性功能障礙、酒精隱和苛待因隱，用于增強(qiáng)認(rèn)識(shí)性及相關(guān)問(wèn)題，除此之外，還可用于治療Alzheimer綜合癥、Parkinson綜合癥、肥胖癥和偏頭痛。
本發(fā)明化合物可單獨(dú)進(jìn)行或與常規(guī)藥物載體一起進(jìn)行口服給藥或非腸道給藥?？蓱?yīng)用的固體載體包括一種或多種能夠具有香味劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、懸浮劑、填料、glidants、壓縮助劑、粘合劑或藥片崩解劑或膠囊材料功能的物質(zhì)。在粉劑中，載體可為與磨細(xì)的活性成分混合的磨細(xì)固體。在片劑中，活性成分與載體混合，所述載體在適當(dāng)?shù)谋壤芯哂斜匾膲嚎s性能并能夠壓制成所需的形狀和尺寸。粉劑和片劑優(yōu)選地包含高達(dá)99％的活性成分。適宜的固體載體包括如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點(diǎn)石蠟和離子交換樹(shù)脂。
液體載體可用于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑。本發(fā)明的活性成分可溶解或懸浮在可藥用液體載體中，所述液體載體包括水、有機(jī)溶劑、二者的混合物或可藥用油或脂。液體載體可含有其它適當(dāng)?shù)乃幬锾砑觿?，如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、保存劑、甜味劑、香味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑。用于口服或非腸道給藥的液體載體的適宜實(shí)例包括水(特別是包含上述調(diào)節(jié)劑，如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉)、醇(包括一元醇和多元醇，如甘油)及其衍生物，以及油(如分級(jí)椰子油和花生油)。對(duì)于非腸道給藥，載體也可以是油狀酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無(wú)菌液體載體可用于適于非腸道給藥的無(wú)菌液體形式的制劑中。
無(wú)菌乳液和乳液的可藥用液體組合物可通過(guò)下列方式應(yīng)用如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射。無(wú)菌乳液也可通過(guò)靜內(nèi)給藥?？诜o藥可以是液體或固體制劑形式。
優(yōu)選地，藥物制劑為單劑量形式，如片劑或膠囊。在這種情況下，組合物可細(xì)分為包含適量活性成分的單位劑量；單位劑量形式可以是包裝組合物，如包裝粉劑、小瓶、安瓿、預(yù)填注射器或包含液體的小囊。單位劑量可以是如膠囊或片劑本身，或者是以包裝形式存在的適量組合物。
用于治療特殊精神病的治療有效劑量必須通過(guò)主治醫(yī)生確定。所涉及的變量可包括特殊的精神病或焦慮狀況及患者的身材、年齡和響應(yīng)方式。在治療中，對(duì)于口服給藥，本發(fā)明化合物的設(shè)計(jì)日劑量為0．1-2000mg／kg，優(yōu)選0．5-500mg／kg；對(duì)于非腸道給藥，該劑量為0．1-100mg／kg，優(yōu)選0．5-50mg／kg。
下列非限定性實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明有代表性化合物的制備。
實(shí)施例1N-環(huán)己?；?L-苯基丙氨酰氯甲基酮利用環(huán)己烷羰基氯(3．2mmol)處理含于CH2Cl2(30ml)中的L-苯基丙氨酰氯甲基酮(3．2mmol)和于水(10ml)中的碳酸鉀(10mmol)的冷卻(-10℃)混合物。在環(huán)境溫度下攪拌所得混合物兩小時(shí)，分離有機(jī)層，利用水(3×20ml)洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥。過(guò)濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為乳油狀有色固體(2．6mmol，81％)。
元素分析C17H22ClNO2計(jì)算值C，66．33；H，7．20；N，4．55實(shí)測(cè)值C，66．12；H，7．12；N，4．34實(shí)施例24-芐基-5-氯甲基-2-環(huán)己基噁唑在氮?dú)鈿夥障?，利用二甲基甲酰?2ml)和磷酰氯(26mmol)處理由實(shí)施例1得到的氯甲基酮(2．6mmol)的苯溶液(26ml)?；亓骷訜峄旌衔?5分鐘，同時(shí)在Dean-Stark設(shè)備中收集水。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物注入到冰(25mg)中，利用碳酸氫鈉使溶液變成堿性，利用乙酸乙酯(2×30ml)萃取產(chǎn)物。利用水(2×30ml)洗滌合并的有機(jī)物，在無(wú)水硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物通過(guò)硅膠快速色譜純化，利用二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為亮黃色油狀物(1．03mmol，40％)。
元素分析C17H20ClNO計(jì)算值C，70．46；H，6．96；N，4．83實(shí)測(cè)值C，70．35；H，7．12；N，5．02實(shí)施例3N-新戊酰-L-苯基丙氨酰氯甲基酮當(dāng)將新戊酰氯(5mmol)使用在上述實(shí)施例1中的步驟中時(shí)，可分離出標(biāo)題化合物，收率為80％。
元素分析C15H20ClNO2計(jì)算值C，63．94；H，7．15；N，4．97實(shí)測(cè)值C，64．23；H，7．27；N，5．12實(shí)施例44-芐基-5-氯甲基-2-叔丁基噁唑根據(jù)實(shí)施例2所述的方法，利用N-新戊酰-L-苯基丙氨酰甲基酮(4mmol)，可制得標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物在SiO2“快速”色譜純化之后為亮黃色油狀物(2．24mmol，收率56％)。
元素分析C15H18ClNO計(jì)算值C，68．30；H，6．88；N，5．31
實(shí)測(cè)值C，68．52；H，7．02；N，5．42實(shí)施例5N-苯甲?；?L-苯基丙氨酰氯甲基酮通過(guò)將苯甲酰氯(5mmol)替代到上述實(shí)施例1所述的步驟中，可制得標(biāo)題化合物，收率為88％。所得產(chǎn)物(4．4mmole)為黃色油狀物，使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。
元素分析C17H16ClNO2計(jì)算值C，67．66；H，5．34；N，4．64實(shí)測(cè)值C，67．55；H，5．30；N，4．54實(shí)施例64-芐基-5-氯甲基-2-苯基噁唑在實(shí)施例2所還的步驟中使用N-苯甲?；?L-苯基丙氨酰氯甲基酮(4．4mmol)，可制得標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物在SiO2“快速”色譜純化之后為亮黃色油狀物(1．4mmol，收率32％)。
元素分析C17H14ClNO計(jì)算值C，71．96；H，4．97；N，4．94實(shí)測(cè)值C，72．25；H，5．15；N，5．23實(shí)施例7N-環(huán)己烷乙?；?L-苯基丙氨酰氯甲基酮在實(shí)施例1所述的步驟中使用環(huán)己基乙?；?3mmol)，可制得標(biāo)題化合物，收率為83％。所得化合物為亮黃色油狀物(2．5mmol)，該產(chǎn)物在使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。
元素分析C18H24ClNO2計(jì)算值C，67．17；H，7．52；N，4．35實(shí)測(cè)值C，67．35；H，7．50；N，4．51實(shí)施例84-芐基-5-氯甲基-2-環(huán)己基甲基噁唑在實(shí)施例2所述的方法中使用N-環(huán)己烷乙?；?L-苯基丙氨酰甲基酮(2．5mmol)，可制得標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物在SiO2“快速”色譜純化之后為亮黃色油狀物(1．2mmol，收率48％)。
元素分析C18H22ClNO計(jì)算值C，71．16；H，7．30；N，4．61
實(shí)測(cè)值C，71．23；H，7．45；N，4．65實(shí)施例91-(4-芐基-2-環(huán)己基-噁唑-5-基甲基)-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶在環(huán)境溫度下，將于丙酮(15ml)中的4-(2-甲氧基苯基)-哌啶(0．19g，1．0mmol)、碳酸鉀(0．345g，2．5mmol)、碘化鉀(0．066g，0．4mmol)和由實(shí)施例2得到的4-芐基-5-氯甲基-2-環(huán)己基噁唑(0．244g，0．85mmol)的懸浮液攪拌16小時(shí)。真空除去溶劑，加入水(50ml)，將產(chǎn)物萃取至CH2Cl2(3×50ml)利用水。(50ml)洗滌合并的有機(jī)物，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并真空濃縮，將產(chǎn)物(0．415g)進(jìn)行硅膠“快速”色譜純化(1％MeOH／CHCl3)，得到無(wú)色油狀物(0．376g，收率99％)。利用1當(dāng)量于乙醇(2ml)中的富馬酸處理產(chǎn)物的乙醇溶液，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶固體。
Mp 170-171℃元素分析C29H36N2O2·1．0C4H4O4計(jì)算值C，70．69；H，7．19；N，5．00實(shí)測(cè)值C，70．41；H，7．18；N，4．96實(shí)施例102-(4-芐基-2-環(huán)己基-噁唑-5-基甲基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚在環(huán)境溫度下，將于丙酮(13ml)中的1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(0．172g，1．0mmol)、碳酸鉀(0．345g，2．5mmol)、碘化鉀(0．066g，0．4mmol)和由實(shí)施例2得到的4-芐基-5-氯甲基-2-環(huán)己基噁唑(0．289g，1．0mmol)的懸浮液攪拌2小時(shí)。真空除去溶劑，加入水(50ml)，將產(chǎn)物萃取至CH2Cl2(2×20ml)。利用水(50ml)洗滌合并的有機(jī)物，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并真空濃縮，將產(chǎn)物(0．401g)進(jìn)行硅膠“快速”色譜純化(2％MeOH／CHCl3)，得到無(wú)色油狀物(0．256g，收率60％)。利用1當(dāng)量于乙醇(2ml)中的富馬酸處理產(chǎn)物的乙醇溶液，得到標(biāo)題化合物，為灰白色結(jié)晶固體。
Mp 200-201℃元素分析C28H31N3O·0．5C4H4O4
計(jì)算值C，74．51；H，6．88；N，8．69實(shí)測(cè)值C，74．28；H，6．91；N，8．59實(shí)施例111-(4-芐基-2-叔丁基-噁唑-5-基甲基)-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶在環(huán)境溫度下，將于丙酮(15ml)中的4-(2-甲氧基苯基)-哌啶(0．19g，1．0mmol)、碳酸鉀(0．345g，2．5mmol)、碘化鉀(0．066g，0．4mmol)和由實(shí)施例4得到的4-芐基-5-氯甲基-2-叔丁基噁唑(0．263g，1．0mmol)的懸浮液攪拌12小時(shí)。真空除去溶劑，加入水(50ml)，將產(chǎn)物萃取至CH2Cl2(3×5ml)。利用水(50ml)洗滌合并的有機(jī)物，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并真空濃縮，將產(chǎn)物(0．4g)進(jìn)行硅膠“快速”色譜純化(1％MeOH／CHCl3)，得到無(wú)色油狀物(0．32g，收率76％)。利用1當(dāng)量于乙醚中的HCl處理產(chǎn)物的乙醇溶液，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶固體。
元素分析C27H34N2O2·1．0HCl計(jì)算值C，71．27；H，7．75；N，6．16實(shí)測(cè)值C，71．45；H，7．98；N，6．36實(shí)施例122-(4-芐基-2-環(huán)己基甲基-噁唑-5-基甲基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚在環(huán)境溫度下，將于丙酮(15ml)中的1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(0．172g，1．0mmol)、碳酸鉀(0．345g，2．5mmol)、碘化鉀(0．066g，0．4mmol)和由實(shí)施例8得到的4-芐基-5-氯甲基-2-環(huán)己基甲基噁唑(0．303g，1．0mmol)的懸浮液攪拌16小時(shí)。真空除去溶劑，加入水(50ml)，將產(chǎn)物萃取至CH2Cl2(2×20ml)。利用水(50ml)洗滌合并的有機(jī)物，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并真空濃縮，將產(chǎn)物(0．401g)進(jìn)行硅膠“快速”色譜純化(2％MeOH／CHCl3)，得到無(wú)色油狀物(0．299g，收率68％)。利用于乙醚中的HCl處理產(chǎn)物的乙醇溶液，得到標(biāo)題化合物，為灰白色結(jié)晶固體。
元素分析C29H33N3O·1．0HCl計(jì)算值C，73．17；H，7．20；N，8．83實(shí)測(cè)值C，73．28；H，7．41；N，8．89
權(quán)利要求
1．式(1)化合物或其可藥用鹽， 其中R1為氫、含1-6個(gè)碳原子的烷基、含1-6個(gè)碳原子的烷氧基、芐氧基、三氟甲基、氯、溴或氟；虛線表示任意鍵；X為NR4或無(wú)原子；R2為含1-6個(gè)碳原子的烷基、含3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、其中環(huán)烷基部分含3-8個(gè)碳原子且烷基部分含1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基、含5-12個(gè)碳原子的芳基或含6-12個(gè)碳原子的芳烷基；R3為含5-12個(gè)碳原子的芳基、含6-12個(gè)碳原子的芳烷基或含5-12個(gè)環(huán)原子的雜芳基；R4為氫或含1-6個(gè)碳原子的烷基。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3為含5-12個(gè)碳原子的芳基。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2為含1-6個(gè)碳原子的烷基、含3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、其中環(huán)烷基部分含3-8個(gè)碳原子且烷基部分含1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為1-(4-芐基-2-環(huán)己基噁唑-5-基甲基)-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶或其可藥用鹽。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為1-(4-芐基-2-環(huán)己基噁唑-5-基甲基)-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶富馬酸鹽。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為2-(4-芐基-2-環(huán)己基噁唑-5-基甲基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚或其可藥用鹽。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為2-(4-芐基-2-環(huán)己基噁唑-5-基甲基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚富馬酸鹽。
8．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為1-(4-芐基-2-叔丁基-噁唑-5-基甲基)-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶或其可藥用鹽。
9．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為1-(4-芐基-2-叔丁基-噁唑-5-基甲基)-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶鹽酸鹽。
10．據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為2-(4-芐基-2-環(huán)己基甲基-噁唑-5-基甲基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚或其可藥用鹽。
11．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為2-(4-芐基-2-環(huán)己基甲基-噁唑-5-基甲基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸鹽。
12．一種治療需要治療的哺乳動(dòng)物焦慮癥的方法，該方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物服用式(1)化合物或其可藥用鹽， 其中R1為氫、含1-6個(gè)碳原子的烷基、含1-6個(gè)碳原子的烷氧基、芐氧基、三氟甲基、氯、溴或氟；虛線表示任意鍵；X為NR4或無(wú)原子；R2為含1-6個(gè)碳原子的烷基、含3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、其中環(huán)烷基部分含3-8個(gè)碳原子且烷基部分含1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基、含5-12個(gè)碳原子的芳基或含6-12個(gè)碳原子的芳烷基；R3為含5-12個(gè)碳原子的芳基、含6-12個(gè)碳原子的芳烷基或含5-12個(gè)環(huán)原子的雜芳基；R4為氫或含1-6個(gè)碳原子的烷基。
13．一種治療需要治療的哺乳動(dòng)物抑郁癥的方法，該方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物服用式(1)化合物或其可藥用鹽， 其中R1為氫、含1-6個(gè)碳原子的烷基、含1-6個(gè)碳原子的烷氧基、芐氧基、三氟甲基、氯、溴或氟；虛線表示任意鍵；X為NR4或無(wú)原子；R2為含1-6個(gè)碳原子的烷基、含3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、其中環(huán)烷基部分含3-8個(gè)碳原子且烷基部分含1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基、含5-12個(gè)碳原子的芳基或含6-12個(gè)碳原子的芳烷基；R3為含5-12個(gè)碳原子的芳基、含6-12個(gè)碳原子的芳烷基或含5-12個(gè)環(huán)原子的雜芳基；R4為氫或含1-6個(gè)碳原子的烷基。
14．一種治療需要治療的哺乳動(dòng)物Alzheimer綜合癥、認(rèn)識(shí)疾病、癡呆癥、失眠癥、藥物隱、酒精隱或恐慌癥的方法，該方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物服用式(1)化合物或其可藥用鹽， 其中R1為氫、含1-6個(gè)碳原子的烷基、含1-6個(gè)碳原子的烷氧基、芐氧基、三氟甲基、氯、溴或氟；虛線表示任意鍵；X為NR4或無(wú)原子；R2為含1-6個(gè)碳原子的烷基、含3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、其中環(huán)烷基部分含3-8個(gè)碳原子且烷基部分含1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基、含5-12個(gè)碳原子的芳基或含6-12個(gè)碳原子的芳烷基；R3為含5-12個(gè)碳原子的芳基、含6-12個(gè)碳原子的芳烷基或含5-12個(gè)環(huán)原子的雜芳基；R4為氫或含1-6個(gè)碳原子的烷基。
15．一種藥物組合物，該藥物組合物包含式(1)化合物或其可藥用鹽和藥物載體， 其中R1為氫、含1-6個(gè)碳原子的烷基、含1-6個(gè)碳原子的烷氧基、芐氧基、三氟甲基、氯、溴或氟；虛線表示任意鍵；X為NR4或無(wú)原子；R2為含1-6個(gè)碳原子的烷基、含3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、其中環(huán)烷基部分含3-8個(gè)碳原子且烷基部分含1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基、含5-12個(gè)碳原子的芳基或含6-12個(gè)碳原子的芳烷基；R3為含5-12個(gè)碳原子的芳基、含6-12個(gè)碳原子的芳烷基或含5-12個(gè)環(huán)原子的雜芳基；R4為氫或含1-6個(gè)碳原子的烷基。
16．權(quán)利要求1至11任一要求保護(hù)的化合物用作藥物。
17．權(quán)利要求1至11任一要求保護(hù)的化合物在制備用于治療與5-羥色胺-1A(5-HT1A)受體子類相關(guān)或受其影響的疾病的藥物的用途。
18．權(quán)利要求1至11任一要求保護(hù)的化合物在制備用于治療焦慮癥、抑郁癥、A1zheimer綜合癥、認(rèn)識(shí)疾病、癡呆癥、失眠癥、藥物隱、酒精隱或恐慌癥的藥物的用途。
19．一種制備權(quán)利要求1要求保護(hù)的式(1)化合物的方法，該方法包括下述步驟之一a)將式(8)化合物與脫水劑反應(yīng)， 其中X、R1、R2、R3和虛線如權(quán)利要求1定義，得到式(1)化合物；或b)式(2)化合物 其中X和虛線如權(quán)利要求1定義，與式(4)化合物反應(yīng)， 其中R2和R3如權(quán)利要求1定義，得到式(1)化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(1)化合物或其可藥用鹽,其中R
文檔編號(hào)A61P25/20GK1289333SQ99802651
公開(kāi)日2001年3月28日 申請(qǐng)日期1999年2月2日 優(yōu)先權(quán)日1998年2月3日
發(fā)明者M·G·克利, L·P·格林布拉特, F·C·內(nèi)爾森 申請(qǐng)人:美國(guó)家用產(chǎn)品公司