專利名稱：降低哺乳動物嗜欲的方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明針對減小哺乳動物的嗜欲。更具體的，本發(fā)明針對減小哺乳動物對任何多巴胺介導(dǎo)的包括對食物或致癮物質(zhì)的嗜欲。
人們已經(jīng)針對肥胖、尼古丁上癮及物質(zhì)濫用開展了大量研究。與肥胖、煙草消費(fèi)、藥物及酒精濫用相關(guān)的健康的損耗給社會造成的損失很大。然而當(dāng)許多人選擇減肥、停止吸煙及(或)終止濫用藥物或酒精時，他們經(jīng)常在接受治療期間或治療剛結(jié)束不久就會重新回復(fù)到其治療前的行為模式中去。這經(jīng)常是由環(huán)境中的一些微妙的信號引起的，這些信號會激發(fā)患者個體對食物或他們曾濫用過的物質(zhì)的嗜欲。因此，如果能夠提供一種可以抑制易于上癮的哺乳動物對食物及/或濫用物質(zhì)的嗜欲的物質(zhì)，將會十分理想。
D1拮抗劑在藥物濫用治療中的應(yīng)用已被知曉。美國專利第4973586和5302716號公布了D1拮抗劑在治療藥物依賴性中的應(yīng)用。其建議劑量范圍為0.02-10mg/kg，特別優(yōu)選的劑量為每天2.0mg/kg，分1-3次給予。
Spealman等，Neurochem.Int.Vol.20 Suppl.，99147S-152S(1992)公布了可卡因是一種強(qiáng)有力的增強(qiáng)劑，常被用作評價其他藥物增強(qiáng)效果的標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)給猴子施用SCH 39166時，通常需要把可卡因的劑量增加3倍或者更高才能恢復(fù)其特征性的自身給藥行為。
Barrett-Larimore和Spealman在Society for NeuroscienceAbstract 22(2)92 5(1996)中報道若干種化合物，包括D1拮抗劑SCH 39166、一種D2拮抗劑和一種D3/D4拮抗劑，均可減弱可卡因復(fù)發(fā)模型中的尋找可卡因的行為。
Clifton，1995和Clifton，1991指出D1拮抗劑SCH 39166和SCH23390劑量高達(dá)3mg/kg時，對攝取的食物總量、餐量大小或進(jìn)食速度均無影響。
Caine和Koob在The Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics Vol.270，No.1第209-218頁(1994)中描述了D1拮抗劑SCH 39166和SCH 23390對可卡因和食物自我增強(qiáng)的實(shí)驗。發(fā)現(xiàn)D1拮抗劑影響可卡因自身給藥行為。
Chausmer和Ettenberg在Pharmacology Biochemistry andBehavior Vol．57，No.4，第681-685頁(1997)中對D1和D2拮抗劑在食物獎賞中的應(yīng)答恢復(fù)特性進(jìn)行試驗。他們發(fā)現(xiàn)D2拮抗劑raclopride可有效地阻斷食物增強(qiáng)引起的應(yīng)答恢復(fù)作用，但是D1拮抗劑SCH 39166卻不行。
Nathan，Breskin和Batki在CNS Drugs 1998，Jul 10(1)第43-59頁中概括了用不同藥物治療可卡因致癮的結(jié)果。
在Lancet第347卷，第504-508頁(1996年2月14日)中報道了氟哌啶醇被試驗用于減輕對濫用藥物的渴望。然而，據(jù)報道，這種化合物有很明顯的有害副作用，例如煩躁、不安或僵硬，這降低了患者個體采用它們的興趣。
由于缺少與人類行為十分相關(guān)的可信賴的動物模型，因此開發(fā)一些可以抑制哺乳動物(尤其是人類)的嗜欲的物質(zhì)十分困難。
被用于降低嗜欲的物質(zhì)不應(yīng)產(chǎn)生明顯的生理反應(yīng)，比如心情激動、血壓升高或心率加速。這樣會導(dǎo)致一種濫用物質(zhì)取代另一種。被用于阻抑對濫用物質(zhì)嗜癮的化合物也不應(yīng)在個體恢復(fù)和使用濫用物質(zhì)時加劇濫用物質(zhì)的生理反應(yīng)。被用于降低嗜欲的物質(zhì)不應(yīng)產(chǎn)生明顯的副作用，比如煩躁、不安或僵硬。
因此，有必要提供一種化合物和治療方法，使其能有效地降低對濫用物質(zhì)的嗜欲，而且不會加劇由濫用物質(zhì)引起的交感神經(jīng)的應(yīng)答速率，并且具有良好的藥效。
同樣也有必要提供一種化合物和治療方法，用于阻斷由濫用物質(zhì)引起的欣快和煩躁。
發(fā)明概述本發(fā)明針對的是單獨(dú)使用D1/D5拮抗劑、D1/D5部分激動劑或它們的混合物，或者把它們與其他CNS化合物相結(jié)合，以制備藥物來減小哺乳動物的嗜欲，尤其是對食物或致癮物質(zhì)的嗜欲，例如煙草、酒精或濫用藥物。在一個優(yōu)選實(shí)施例中，給易于上癮的哺乳動物施用D1/D5拮抗劑或D1/D5部分激動劑，給藥量范圍為每天約0.01至約500mpk，最好為每天1-150mpk。優(yōu)選的D1/D5拮抗劑為SCH 23390、SCH39166、BTS-73-947、NNC-22-0010、JHS-271、JHS-198、JHS-136和A69024，其中SCH 39166是特別優(yōu)選的。優(yōu)選的D1/D5部分激動劑為SKF 38393。
D1/D5拮抗劑或D1/D5部分激動劑可與從以下CNS家族中選出的化合物結(jié)合使用A抗肥胖化合物；B5-羥色胺受體激動劑和拮抗劑；C抗精神病藥/抗焦慮藥；D抗抑郁劑；E多巴胺能的激動劑；F抗驚厥藥物/情緒興奮劑；G可卡因樣的激動劑；H可卡因催化的抗體；及I酒精和鴉片制劑拮抗劑藥物。
附圖簡述

圖1描述了一種D1/D5拮抗劑和一種D2拮抗劑隨劑量而改變的控制運(yùn)動的效應(yīng)。
圖2描述了在施用可卡因之后，一種D1/D5拮抗劑和一種D2拮抗劑隨劑量而改變的控制運(yùn)動的效應(yīng)。
圖3和4描述了施用不同劑量的優(yōu)選D1/D5拮抗劑和一種安慰劑時，在施用可卡因之前和之后心臟收縮壓和舒張壓隨時間的變化。
圖5和6分別描述了施用不同劑量的優(yōu)選D1/D5拮抗劑和一種安慰劑時，在施用可卡因之前和之后的心率和體溫。
圖7和8分別表示了施用不同劑量的優(yōu)選D1/D5拮抗劑和一種安慰劑時，在施用可卡因之前和之后主觀的欣快和焦慮曲線。
圖9表示在施用了一種優(yōu)選的D1/D5拮抗劑或一種安慰劑之后，對可卡因攝取的主觀愿望隨時間而改變的曲線圖10和11分別表示在施用可卡因之前和之后對好的藥物效應(yīng)和壞的藥物效應(yīng)的主觀估計隨時間及對患者用藥量的變化曲線。
圖12和13表示在施用安非他明及施用一種優(yōu)選的D1/D5拮抗劑或一種安慰劑之后積極的和消極的心理反應(yīng)隨時間的變化。
圖14和15顯示了所選化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
發(fā)明詳述致癮物質(zhì)是指任何可觸發(fā)易感哺乳動物多巴胺釋放的物質(zhì)。致癮物質(zhì)包括，但不局限于，尼古丁、酒精和精神運(yùn)動的興奮劑，例如安非他明、鴉片制劑、苯并二氮及巴比妥酸鹽類。
嗜欲是經(jīng)常對環(huán)境暗示響應(yīng)的一種對食物或致癮物質(zhì)強(qiáng)烈、持久的渴望和向往。一種致癮物質(zhì)的引爆劑量可以引起哺乳動物先前已經(jīng)被抑制的尋找致癮劑行為復(fù)發(fā)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多巴胺D1位點(diǎn)的封閉可以阻斷與戒酒相關(guān)的嗜欲以及由小劑量的致癮物質(zhì)和(或)相關(guān)信號所觸發(fā)的嗜欲。用低劑量的D1/D5拮抗劑或D1/D5部分激動劑可以抑制或阻斷對食物或濫用物質(zhì)的嗜欲。
雖然以下列舉的實(shí)施例針對的是D1/D5拮抗劑，人們期望單純的D1拮抗劑、單純的D5拮抗劑、單純的D1部分激動劑和單純的D5部分激動劑以及D1/D5部分激動劑也能夠有效地減小嗜欲。這里所用的術(shù)語“D1/D5拮抗劑”包括僅與D1受體結(jié)合的化合物(單純D1拮抗劑)和僅與D5受體結(jié)合的化合物(單純D5拮抗劑)，同時也包括與兩種受體都結(jié)合的化合物。同樣，術(shù)語“D1/D5部分激動劑”包括僅與D1受體結(jié)合的化合物(單純D1部分激動劑)和僅與D5受體結(jié)合的化合物(單純D5部分激動劑)，同時也包括與兩種受體都結(jié)合并且在特定條件下可模仿多巴胺的化合物。術(shù)語“其混合物”定義為包括兩種(或更多的)D1/D5拮抗劑的混合物、兩種(或更多的)D1/D5部分激動劑的混合物以及一種(或更多的)D1/D5拮抗劑和一種(或更多的)D1/D5部分激動劑的混合物。其中優(yōu)選的D1/D5拮抗劑是SCH 39166，化學(xué)名稱為(-)-反式-6，7，7a，8，9，13b-六氫-3-氯-2-羥基-N-甲基-5H-苯并[右旋]-萘酚-[2，1-b]吖庚因；SCH23390，化學(xué)名稱為(右旋)-7-氯-8-羥基-3-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯基吖庚因(benzazepine)順丁烯二酸酯；BTS-73-947，化學(xué)名稱為1-[1-(2-氯酚)環(huán)丙基]-1，2，3，4-四氫-7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-(S)-異喹啉；NNC-22-0010，化學(xué)名稱為(+)-5-(5-溴-2，3-二氫-7-苯并呋喃)-8-氯-2，3，4，5-四氫-3-甲基-1H-3-苯基吖庚因-7-醇；JSH-271，化學(xué)名稱為8-氯-3-[6-(二甲氨基)己基]-2，3，4，5-四氫-5-苯基-1H-3-苯基吖庚因-7-酚；
JSH-198，化學(xué)名稱為8-氯-3-[6-(二甲氨基)己基]-2，3，4，5-四氫-5-苯基-1H-3-苯基吖庚因-7-酚及甲硼烷腈硼酸鹽(boranecarbonitrile)(比例為1∶1)；JSH-136，化學(xué)名稱為8-氯-3-[4-(二甲氨基)丁基]-2，3，4，5-四氫-5-苯基-1H-3-苯基吖庚因-7-酚及；A-69024，化學(xué)名稱為1-[(2-溴-4，5-二甲氧基苯)甲基]-1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-2-甲基-7-異喹啉。
一種優(yōu)選的D1/D5部分激動劑是SKF 38393，其化學(xué)名稱為2，3，4，5-四氫-1-苯基-1-H-3-苯基吖庚因-7，8-二酚。圖14和15顯示了這些化合物的結(jié)構(gòu)。
這些化合物的優(yōu)選施用劑量為每天約0.01至約500mg／kg，更為優(yōu)選的是每天約1至約150mg/kg。從以下的試驗中可以看到這些典型的化合物可有效地抑制嗜欲。
實(shí)施例1實(shí)施例1說明了D1/D5拮抗劑在減小對致癮物質(zhì)可卡因的嗜欲中是有效的，而D2/D3拮抗劑的有效性低得多?？煽ㄒ蛞鸬倪\(yùn)動活性的升高可以被D1/D5拮抗劑阻斷，但不能被D2/D3拮抗劑阻斷(除非施用相對高的劑量)。在本例中，將一種選擇性的D1/D5拮抗劑(SCH39166)和一種選擇性的D2/D3拮抗劑(奎丙啉，raclopride)用于雄性CF-1小鼠中，以研究可卡因誘導(dǎo)的行為刺激。給小鼠施用口服劑量的SCH 39166、奎丙啉或賦形劑，20分鐘之后皮下(sc)施用一定劑量的可卡因或賦形劑。10分鐘以后測量小鼠的運(yùn)動能力，測量周期為8分鐘，測量結(jié)果見圖1。如圖2所示，當(dāng)單獨(dú)施用SCH 39166或奎丙啉時，可導(dǎo)致小鼠劑量依賴的運(yùn)動能力降低。然而，在嘗試用各種劑量的可卡因時，SCH 39166均可阻斷由可卡因引起的運(yùn)動能力的降低，而奎丙啉只能在相對較高的劑量時才可影響可卡因?qū)е碌倪\(yùn)動能力的降低。
實(shí)施例2本實(shí)施例顯示在注射可卡因之后給患者個體施用優(yōu)選的D1/D5拮抗劑，該拮抗劑是有效的而且沒有表現(xiàn)出明顯的副作用。這些試驗所選擇的患者個體以前曾有可卡因嗜癮史而且志愿參加這一計劃的。在一項雙盲研究中，在注射30mg/kg可卡因兩小時之前，先給患者施用安慰劑、10mg的SCH 39166、25mg的SCH 39166或100mg的SCH39166。在注射可卡因前2小時至施用可卡因后約4小時期間，測量患者個體的心臟收縮壓和舒張壓。分別從圖3和4可以看到，D1/D5拮抗劑SGH 39166不能逆向影響由可卡因?qū)е碌男呐K收縮壓和舒張壓的升高。圖5顯示在施用可卡因之后，平均心率(每分鐘心跳次數(shù))不會因SCH 39166的施用而加劇，而圖6則顯示由施用可卡因引起的體溫升高不會被惡化。
在同一研究中，作為在施用安慰劑后的時間功能或給予不同劑量的SCH 39166后的藥理作用，測量了對攝取可卡因的渴望程度。對攝取可卡因的渴望程度通過形象化模擬刻度尺(Visual AnalogScale，VAS)試驗來測量。這一試驗程序描述于British Journal ofMedical Psychology，第47卷，第211-218頁(1974)。在這一試驗中，要求患者個體在0至100(mm)刻度的范圍內(nèi)主觀評估其想攝取可卡因感覺的程度，0(mm)表示完全沒有愿望，100(mm)表示最強(qiáng)烈的愿望。從圖7中可以看到，在用SCH 39166(尤其是劑量為100mg)進(jìn)行預(yù)處理的患者中，施用可卡因之后欣快的“高度”(“high”)較低。圖8顯示在以SGH 39166進(jìn)行預(yù)處理的患者中，施用可卡因之后煩躁不安(例如焦慮)的影響有所降低。從圖9可以看到，與安慰劑相比，施用SCH 39166的患者個體對攝取可卡因的渴望程度明顯降低。施用100mg SCH 39166的患者個體對攝取可卡因的渴望降低最多。
類似地，在另一項對健康志愿者進(jìn)行的交叉研究中，以100mg SCH39166或安慰劑作預(yù)處理，再施用15mg d-安非他明，可觀察到，與安慰劑相比，施用SCH 39166也可以使安非他明欣快(圖12)和焦慮(圖13)的影響減弱。
即使本發(fā)明中的化合物在降低對濫用物質(zhì)和食物的嗜欲方面有效果，患者本人也不愿意采用降低嗜欲的藥物，除非該藥物的副作用可以忍受。圖10顯示了“良好的藥效”，也就是，在用藥后1．5小時，通過形象化模擬刻度尺試驗測量顯示，患者對該化合物(即使劑量達(dá)100mg)的良好感覺沒有比安慰劑明顯降低。如圖11所示，通過形象化模擬刻度尺試驗判斷，在相同時間點(diǎn)上，所有劑量的SGH 39166的不良藥效與安慰劑均無明顯不同。因此，施用該藥的患者的消極觀點(diǎn)不應(yīng)該影響該藥的施用，而且施用該藥后，該藥也不會引起興奮。
對嚙齒類及靈長類動物模型的食物嗜欲及限制食物之后的嗜欲反彈的研究證明，D1/D5拮抗劑SCH 39166可阻斷與食物及食物相關(guān)的環(huán)境信號的影響相關(guān)的復(fù)發(fā)。然而，不受任何理論的約束，D1/D5拮抗劑和(或)D1/D5部分激動劑在治療肥胖中，可以通過阻斷與嗜欲相關(guān)的D1/D5位點(diǎn)上多巴胺的正面影響來阻止食量的反彈。
實(shí)施例3-5提供了其他關(guān)于D1/D5拮抗劑在降低哺乳動物食物嗜欲中的作用的例子。
實(shí)施例3在本實(shí)施例中，用固定頻率30次計劃(fixed-ratio schedule of30，F(xiàn)R 30)訓(xùn)練成年雄性大鼠(種系CD)壓木條以獲得食物。一只大鼠為獲得一個45mg的食物小球必須壓木條30次。每一訓(xùn)練周期為30分鐘。測定總的應(yīng)答速率(壓木條總次數(shù)/30分鐘)，也就是大鼠壓木條的速率，然后對開始時施用生理鹽水溶液的動物進(jìn)行分析(對照動物)，接著對施用不同劑量的D1/D5拮抗劑SCH 23390或SCH39166的動物進(jìn)行分析。在一個訓(xùn)練期開始前30分鐘，給每組六只動物皮下注射1ml/kg劑量的藥物。SCH 23390的劑量為0.003、0.005、0.01及0.03毫克/千克(mpk)，同時SCH 39166的劑量為0.001、0.003、0.01、0.03、0.1及0.3(mpk)。與經(jīng)生理鹽水溶液處理的對照動物相比，經(jīng)0.01mpk劑量的SCH 23390及SCH 39166處理的動物壓木條的頻率明顯降低。兩種藥物均可導(dǎo)致劑量依賴的應(yīng)答速率降低，直至劑量達(dá)最高時應(yīng)答消失。
實(shí)施例4在整個研究過程中，將24只遺傳肥胖種系(即ob/ob小鼠)的雄性小鼠(16周齡)分別單獨(dú)關(guān)在Nalgene代謝籠里，在整個研究期間，將其置于光線周期性改變的房間中。小鼠可以任意攝取食物和水。依食物攝取的基礎(chǔ)水平及體重的不同將小鼠分為5組，每組4-5只。在暗周期開始時，給小鼠腹膜內(nèi)注射賦形劑或0.003、0.03、0.3、3.0mg/kg的SCH39166，給其提供已知量的嚙齒動物標(biāo)準(zhǔn)固型食物。5小時之后測量食物的消耗量，繼續(xù)另一輪的腹腔內(nèi)注射賦形劑或藥物。初次注射后24小時，再一次測量進(jìn)食量。這種注射和測量持續(xù)72小時。當(dāng)劑量為3.0mg/kg時，72小時的累計食物攝取量降低17％(p＜0.02)。
實(shí)施例5在本試驗中，在給大鼠腦室內(nèi)(interocerebral ventricular，i．c.v)注射神經(jīng)肽“Y”(NPY，一種可刺激動物進(jìn)食的化合物)之后，每間隔2、4或24小時測量基準(zhǔn)進(jìn)食量(以克計)。給成年雄性大鼠(Sprague-Dawley，SD)施用3μg/5μl劑量的NPY。在試驗當(dāng)天，依照以下的給藥計劃用SCH 39166預(yù)處理三組大鼠(每組5只)腹腔內(nèi)(ip)注射一定劑量的SCH 39166。30分鐘以后，腦室內(nèi)注射3mg NPY。給對照動物ip注射賦形劑甲基纖維素。30分鐘以后，給動物施用NPY(3mg)。第二組ip注射1mpk的SCH 39166，30分鐘后ip注射3mg NPY。第三組動物ip注射3mpk的SCH 39166，30分鐘后ip注射3mg NPY。注射NPY以后每隔2小時、4小時及24小時測量食物攝取量。接受3mpk SCH 39166預(yù)處理的動物在施用NPY 2小時以后表現(xiàn)出明顯的食物攝取量降低。
實(shí)施例6在一項多中心的雙盲研究中，對大約160名可卡因依賴的患者進(jìn)行過渡(interim)分析，這些患者在8周的試驗周期中每天接受劑量為10mg、25或100mg的SCH 39166或者安慰劑。雖然該研究沒有顯示SCH 39166在減少可卡因用量方面的效果，但它證明SCH 39166對降低體重、減少酒精消耗及吸煙有明顯效果。
表1顯示在28-25天的時間內(nèi)，接受安慰劑或預(yù)定劑量的SCH39166的患者的數(shù)量。在研究的開始和結(jié)束時測量身體質(zhì)量指數(shù)(BodyMass Index，BMI)和患者體重。BMI由體重(千克)/身高(米)2確定。BMI值為20.0-24.9的患者被認(rèn)為體重正常，而BMI值高于25.0的患者則被認(rèn)為超重。
表1A列出每一類中體重至少降低5磅的患者百分率。表1B顯示了初始BMI值為22或更低以及BMI值至少為26的患者中至少降低1個BMI單位所占的百分率。從這些表格中可以看出，SCH 39166(尤其是劑量為100mg/kg)對降低肥胖人群(也就是BMI值為26或更高)的體重尤其有效。
表1AEcopipam對體重的影響(完成≥28天治療的可卡因依賴的患者)
表1B
本發(fā)明中的D1/D5拮抗劑或D1/D5部分激動劑可以單獨(dú)用于治療食物嗜欲，也可以與其它藥物結(jié)合使用，例如行為治療、減肥計劃、本發(fā)明中描述的其它CNS化合物，尤其是抗肥胖化合物，包括beta 3拮抗劑、脂肪酶抑制劑(如orlistat)、NPY激動劑和拮抗劑、5HT 2c受體激動劑、類胰高血糖素肽1、melanocortin peptide、縮膽囊素、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子、勒帕茄堿樣(leptin-mimicking)化合物及阻斷劑、脂肪吸收阻斷劑和煙堿激動劑。優(yōu)選的beta 3激動劑有BMS 196085，其化學(xué)名稱為[R-(R*，R*)]-[4-[2-[[2-(3-氯苯基)-2-羥乙基]氨基]丙基]苯氧基]甲磺酸；及SR 58611A，其化學(xué)名稱為[R-(R*，S*)]-[[7-[[2-(3-氯苯基)-2-羥乙基]氨基]5，6，7，8-四氫-2-萘]氧基]乙酸乙基酯。這些化合物的結(jié)構(gòu)如圖15所示。
本發(fā)明中的D1/D5拮抗劑或D1/D5部分激動劑可以與其他藥劑結(jié)合使用，這些藥劑已被證明可以限制食物攝取及對食物攝取的渴望，這些藥劑包括西布曲明(sibtramine)、fluoxitine氟苯丙胺及類似物、安非他明及類似物、酚妥拉明、diethylproprion和氯苯咪吲哚。
表2證明經(jīng)多天測定，沒有攝取任何酒精的患者人群酒精消費(fèi)量減少。
表2
本發(fā)明中的D1/D5拮抗劑或D1/D5部分激動劑可以單獨(dú)用于治療酒精嗜欲，也可以與行為治療及(或)本發(fā)明中所描述的其它CNS化合物(尤其是酒精拮抗藥物)結(jié)合使用。
表3顯示低劑量的SCH 39166在降低吸煙量方面也是有效的。
表3
本發(fā)明中的D1/D5拮抗劑或D1/D5部分激動劑化合物可以單獨(dú)用于治療尼古丁嗜癮，也可以與行為治療、戒煙計劃、尼古丁替代療法(例如碎片(patches)和口香糖)結(jié)合使用；單獨(dú)或與本發(fā)明中所描述的其它CNS化合物，尤其是丁螺環(huán)酮和丁胺苯丙酮(原文為Buproprion，擬應(yīng)為Bupropion)結(jié)合使用。
本發(fā)明中的化合物可以單獨(dú)施用，也可以與其它一些特定的DNS化合物結(jié)合使用，這些化合物包括A．抗肥胖化合物，包括beta 3激動劑、西布曲明、脂肪抑制劑(如orlistat、NPY激動劑和拮抗劑)、5HT-2c受體激動劑、類胰高血糖素肽1、melanocortin peptide、縮膽囊素、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子、勒帕茄堿樣(Leptin-mimicking)化合物及阻斷劑、脂肪吸收阻斷劑和尼古丁激動劑；B．5-羥色胺受體激動劑，例如丁螺環(huán)酮、吉吡隆和伊沙匹鋒(ipsapirone)；或5-羥色胺受體拮抗劑，例如利坦色林(ritanserin)、凱坦生(ketanserin)、奧丹亞龍(ondansetron)、谷尼色創(chuàng)、sumitriptan、rizatriptan和electriptan；C．抗精神病藥物(如氟哌定醇、氟哌丁苯、氯丙嗪)和抗焦慮藥(如安定、氯羥安定三唑侖、阿普唑侖和丁螺環(huán)酮；D．抗抑郁藥物，如despiramine、丙咪嗪、阿密曲替林、氯丙咪嗪、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、Bupropion和西酞普蘭；E．多巴胺能的激動劑，如溴角麥環(huán)肽、金剛烷胺；F．抗驚厥藥物及情緒穩(wěn)定劑，如卡馬西平、苯妥英、鋰、丙戊酸、氨己烯酸、拉莫三嗪、硫加賓(tiagabine)和唑尼沙胺；G．可卡因樣的激動劑，如氯苯咪吲哚、苯哌啶醋酸甲酯；H．可卡因催化的抗體；及I．酒精和鴉片劑拮抗劑，如戒酒硫、acamprosate、納曲酮。
本發(fā)明中的D1/D5拮抗劑和D1/D5部分激動劑與以上提及的其它CNS化合物的結(jié)合使用可使每種化合物的使用劑量減少，從而提高藥效并降低副作用。
本發(fā)明中優(yōu)選的的D1/D5拮抗劑化合物是SCH 39166、SCH 23390、NNC-22-0010和BTS-73-947。優(yōu)選的D1/D5部分激動劑化合物是(+)SKF38393。
由于本發(fā)明在某些特定的實(shí)施例中可能包括兩種成分的復(fù)方施用，這些成分可以同時或相繼地一起施用，或者以單一的復(fù)方藥劑形式施用。當(dāng)各成分分開施用時，每種成分每天的劑量次數(shù)不一定是相同的，例如，當(dāng)一種成分的活性持續(xù)時間較長時，其施用的頻率就可以減少。可以采取傳統(tǒng)的工藝，用常規(guī)的制藥用賦形劑和添加劑制備復(fù)方制劑。
這些組分可以通過任何傳統(tǒng)的口服或注射的方式施用，例如膠囊、藥片、粉末、扁形膠囊、懸浮液或溶液。當(dāng)一種CNS化合物與D1/D5拮抗劑或D1/D5部分激動劑結(jié)合施用時，這種CNS化合物通常要在其已知的劑量范圍內(nèi)施用。精確的施用量需由主治的臨床醫(yī)生決定，也依賴于所施用化合物的藥效、患者的年齡、體重、身體狀況和反應(yīng)。
以各種給藥途徑對哺乳動物施用這些化合物，這樣可以提供D1/D5拮抗劑或D1/D5部分激動劑的需要濃度。當(dāng)該藥以膠囊或藥片形式口服時，每天的劑量范圍為約0.1至約500mg/kg，較優(yōu)選的范圍是每天約0.1至約150mg/kg，最優(yōu)選的范圍為每天約0.1至約10mg／kg。這些化合物最好每天施用1-3次。
雖然其它組分可能也適合，SCH 39166藥片的成分如下成分5毫克25毫克100毫克片心SCH 39166 5.0 25.0 100.0乳糖一水化物NF 114.0 94.0 79.4微細(xì)粉末鈉淀粉羥乙 6.0 6.0 8.0酸鹽NF聚烯吡酮4.0 4.0 10.0USP(K29/32)硬脂酸鎂鹽NF1.0 1.0 2.0純凈水USP/BP (蒸發(fā))(蒸發(fā))(蒸發(fā))藥片片心重量 130.0mg 130mg200.0mg該藥片可以通過標(biāo)準(zhǔn)工藝，采用任何批準(zhǔn)使用的染料進(jìn)行包被。期望可用一種持續(xù)釋放的配方來延長該化合物的施用時間。
雖然本發(fā)明可能包含兩種化合物的分別施用，本發(fā)明同時也涉及到將各獨(dú)立的藥劑成分組合成藥盒的形式。該藥盒最好應(yīng)該包含各獨(dú)立成份的施用說明書。
由于本發(fā)明是與以上所舉出的具體實(shí)施例結(jié)合描述的，其中的許多替換、修飾、變更，對掌握本領(lǐng)域普通技術(shù)的人員來說，都將是明白的。所有這些替換、修飾、變更都?xì)w屬于本發(fā)明的本質(zhì)和范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求書按照條約第19條的修改根據(jù)“專利合作條約第19條”修改時的聲明國際局于1999年9月8日收到，增加新的權(quán)利要求13-17，保留了未改動的權(quán)利要求。
1．把一種D1/D5拮抗劑、一種D1/D5部分激動劑或它們的混合物在制備一種藥物，以降低哺乳動物對食物或致癮物質(zhì)的嗜欲中的應(yīng)用。
2．如權(quán)利要求1中所述的應(yīng)用，該D1/D5拮抗劑或D1/D5部分激動劑的施用劑量范圍為每天約0.01至約500mg/kg。
3．如權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，致癮物質(zhì)有可卡因、安非他明、尼古丁、鴉片制劑、煙草或酒精。
4．如以上權(quán)利要求1-3中所述的應(yīng)用，D1/D5拮抗劑有SCH39166、SCH 23390、BTS-73-947、NNC-22-0010、JHS-271、JHS-198、JHS-136或A69024，D1/D5部分激動劑是SKF 38393。
5．如以上權(quán)利要求1-4中任意一條所述的應(yīng)用，D1/D5拮抗劑是SCH 39166。
6．把D1/D5拮抗劑或D1/D5部分激動劑與選自以下種類的一種或多種化合物結(jié)合在制備一種藥物，以降低哺乳動物對食物或致癮物質(zhì)的嗜欲中的應(yīng)用A抗肥胖化合物；B5-羥色胺受體激動劑和拮抗劑；C抗精神病藥/抗焦慮藥；D抗抑郁劑；E多巴胺能的激動劑；F抗驚厥藥物/情緒興奮劑；G可卡因樣的激動劑；H可卡因催化的抗體；及I酒精拮抗劑藥物。
7．如以上權(quán)利要求6中所述的應(yīng)用，D1/D5拮抗劑選自SCH39166、SCH 23390、BTS-73-947、NNC-22-0010、JHS-271、JHS-198、JHS-136或A-69024。
8．如權(quán)利要求7中所述的應(yīng)用，D1/D5拮抗劑是SCH 39166。
9．SCH 39166在制備一種藥物，以降低哺乳動物對食物的嗜欲中的應(yīng)用。
10．SCH 39166在制備一種藥物，以降低哺乳動物對尼古丁的嗜欲中的應(yīng)用。
11．一種用于降低對食物或致癮物質(zhì)的嗜欲的藥盒，包括D1/D5拮抗劑或D1/D5部分激動劑，并結(jié)合選自以下種類中的一種或多種化合物A抗肥胖化合物；B5-羥色胺受體激動劑和拮抗劑；C抗精神病藥/抗焦慮藥；D抗抑郁劑；E多巴胺能的激動劑；F抗驚厥藥物/情緒興奮劑；G可卡因樣的激動劑；H可卡因催化的抗體；及I酒精拮抗劑藥物。
12．如權(quán)利要求10中所述的藥盒，其中的D1/D5拮抗劑是SCH39166。
13．SCH 39166與一種抗肥胖化合物組合，在制備降低哺乳動物食物嗜欲的藥物中的應(yīng)用。
14．權(quán)利要求13的應(yīng)用，其中抗肥胖化合物，選自beta 3激動劑、西布曲明、脂肪酶抑制劑、NPY激動劑和拮抗劑、5HT-2c受體激動劑、類胰高血糖素肽1、melanocortin peptide、縮膽囊素、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子、勒帕茄堿樣化合物及阻斷劑、脂肪吸收阻斷劑和尼古丁激動劑。
15．權(quán)利要求14的應(yīng)用，其中脂肪酶抑制劑是orlistat。
16．權(quán)利要求14的應(yīng)用，其中的抗肥胖化合物是西布曲明。
17．權(quán)利要求14的應(yīng)用，其中的抗肥胖化合物是beta 3激動劑。
權(quán)利要求
1．把一種D1/D5拮抗劑、一種D1/D5部分激動劑或它們的混合物在制備一種藥物，以降低哺乳動物對食物或致癮物質(zhì)的嗜欲中的應(yīng)用。
2．如權(quán)利要求1中所述的應(yīng)用，該D1/D5拮抗劑或D1/D5部分激動劑的施用劑量范圍為每天約0.01至約500mg/kg。
3．如權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，致癮物質(zhì)有可卡因、安非他明、尼古丁、鴉片制劑、煙草或酒精。
4．如以上權(quán)利要求1-3中所述的應(yīng)用，D1/D5拮抗劑有SCH 39166、SCH 23390、BTS-73-947、NNC-22-0010、JHS-271、JHS-198、JHS-136或A69024，D1/D5部分激動劑是SKF 38393。
5．如以上權(quán)利要求1-4中任意一條所述的應(yīng)用，D1/D5拮抗劑是SCH 39166。
6．把D1/D5拮抗劑或D1/D5部分激動劑與選自以下種類的一種或多種化合物結(jié)合在制備一種藥物，以降低哺乳動物對食物或致癮物質(zhì)的嗜欲中的應(yīng)用A抗肥胖化合物；B5-羥色胺受體激動劑和拮抗劑；C抗精神病藥/抗焦慮藥；D抗抑郁劑；E多巴胺能的激動劑；F抗驚厥藥物/情緒興奮劑；G可卡因樣的激動劑；H可卡因催化的抗體；及I酒精拮抗劑藥物。
7．如以上權(quán)利要求6中所述的應(yīng)用，D1/D5拮抗劑選自SCH 39166、SCH 23390、BTS-73-947、NNC-22-0010、JHS-271、JHS-198、JHS-136或A-69024。
8．如權(quán)利要求7中所述的應(yīng)用，D1/D5拮抗劑是SCH 39166。
9．SCH 39166在制備一種藥物，以降低哺乳動物對食物的嗜欲中的應(yīng)用。
10．SCH 39166在制備一種藥物，以降低哺乳動物對尼古丁的嗜欲中的應(yīng)用。
11．一種用于降低對食物或致癮物質(zhì)的嗜欲的藥盒，包括D1/D5拮抗劑或D1/D5部分激動劑，并結(jié)合選自以下種類中的一種或多種化合物A抗肥胖化合物；B5-羥色胺受體激動劑和拮抗劑；C抗精神病藥/抗焦慮藥；D抗抑郁劑；E多巴胺能的激動劑；F抗驚厥藥物/情緒興奮劑；G可卡因樣的激動劑；H可卡因催化的抗體；及I酒精拮抗劑藥物。
12．如權(quán)利要求10中所述的藥盒，其中的D1/D5拮抗劑是SCH39166。
全文摘要
公開了減小哺乳動物對食物或致癮物質(zhì)的嗜欲的方法。本方法包括給哺乳動物單獨(dú)施用有效劑量的D1/D5拮抗劑或者D1/D5部分激動劑,或?qū)⑺鼈兣c其它特定的CNS化合物結(jié)合施用。
文檔編號A61K31/435GK1283116SQ98812730
公開日2001年2月7日 申請日期1998年10月26日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月28日
發(fā)明者V·科芬, P·W·格呂 申請人:先靈公司