專利名稱：治療哺乳動物疾病的組合物及使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開內(nèi)容涉及藥物組合物、其使用方法和制造方法。這些組合物可用于治療哺乳動物中的多種疾病和感染，包括癌癥、病毒感染如肝炎或HIV、傳染性病毒疾病如埃博拉病(Ebola)、微生物傳播疾病、瘧疾和天花以及由傳染性微生物(包括細(xì)菌)引起的其它疾病。
背景技術(shù)：
所有本文提到的專利、科學(xué)文章和其它文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中，如同在下文中全文復(fù)寫。癌癥是新細(xì)胞在體內(nèi)快速、不受控制的增殖，是動物(包括人類)死亡的主要原因。這種增殖遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出細(xì)胞凋亡的正常水平，而凋亡是多細(xì)胞生物正常發(fā)育和穩(wěn)態(tài)的必需生理過程。(Stellar, Science 267 :1445-1449 (1995))?；瘜W(xué)療法是當(dāng)今采用的標(biāo)準(zhǔn)癌癥治療法，通常與放射治療法和外科手術(shù)聯(lián)合使用。化學(xué)療法通常被理解為意指破壞癌細(xì)胞的藥劑或藥物。目前有上百種藥物以各種組合方式用于治療癌癥。(The AmericanCancer Society,Consumers Guide to Cancer Drugs,Jones and BartIettPublishers, (2000))?！八羞@些藥物都具有一個(gè)共同特征，即它們倉泛起作用是因?yàn)樗鼈兪嵌舅帯薄?Moss, Questioning Chemotherapy, EquinoxPress, pg. 77，(2000))。化療藥物毒性高，治療指數(shù)通常較窄。這些藥物對惡性細(xì)胞幾乎沒有特異性，不能有效區(qū)分正常細(xì)胞和惡性細(xì)胞。因此，所有的細(xì)胞和組織，特別是快速增殖細(xì)胞如骨髓細(xì)胞、精原細(xì)胞和胃腸隱窩上皮細(xì)胞，都非常易受攻擊。(Baquiran, CancerChemotherapyHandbook, Lippincott, pg. 85 (2001))。此外,化學(xué)療法的副作用可能會十分可怕的,這是本領(lǐng)域技術(shù)人員和很不幸被施以化學(xué)療法的人公知的。(The American Cancer Society,Consumers Guide toCancer Drugs, Jones and Bartlett Publishers, (2000))。另參見(Baquiran, Cancer Chemotherapy Handbook, Lippincott, p 85(2001)) ； (Chu & Devita,Physicians; Cancer Chemotherapy Drug Manual,2003, Tones and BartIettPubIishers,(2003)) ； (Lance Armstrong, It’ s Not About the Bike, BerkleyPubIishing, (2000))；(King, King and Pearlroth, Cancer Combat, BantamBooks, (1998)) ；(Rich, The RedDevil, Three Rivers Press, (1999))和(Marchione，Hopes in cancer drug dashed,Milwaukee Journal Sentinel, May 22, (2002)) 目前的癌癥治療法(包括化學(xué)療法)通常對實(shí)體瘤作用不佳。(Moss, Questioning Chemotherapy, Updated Edition, EquinoxPress,2000 :18)和(Masters and Koberle,in Curing Metastatic Cancer LessonsfromTesticular Germ-Cell Tumours, Nature Reviews,3(7)(July 2003))?？赡軙l(fā)生對化療藥物的抗性，使得藥物對一些類型的癌癥有效，對其它的卻無效，或者藥物根本不起作用。已證實(shí)存在對曾經(jīng)開發(fā)出的每一種化療藥物的抗性。這種抗性可能是先天抗性、獲得抗性或自然發(fā)生抗性(emergent resistance)。(Chu & Devita ；Physicians’CancerChemotherapy Drug Manual,2003,Tones and Bartlett Pub. (2003))。另外，一般認(rèn)為，聯(lián)合應(yīng)用各化療藥物會獲得應(yīng)答率較高的治療方案。但是有研究證實(shí)，就測出的存活率和生活質(zhì)量而言，各化療藥物無論是依次還是聯(lián)合用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，其結(jié)果相當(dāng)。(Sledge, et al.，Phase III, Trial of Doxorubicin, paclitaxel,and the combination ofdoxorubicin and paclitaxel as front-line chemotherapyfor metastaticbreast cancer an intergroup trial, J. of Clin. Oncology,21(4)588-592(Feb，2003))。另外，一項(xiàng)采用四種較新的化療方案和藥物的研究得出的結(jié)果為，兩年存活率11%，毒性相當(dāng)大。在用不同的方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的四個(gè)組當(dāng)中，應(yīng)答率和存活率沒有顯著的差異。(Schiller, et al.，Comparison of Four Chemotherapy Regimensfor Advanced Non-SmalI-Cell Lung Cancer,The N. Eng. J. of Med.，346(2) 92-98(Jan.，·2002))。眾所周知，癌細(xì)胞具有較高的葡萄糖攝取和代謝率，所造成的糖酵解增強(qiáng)可作為惡性轉(zhuǎn)化的標(biāo)志。(Mehvar, Dextrans for targeted andsustained deliveryof therapeutic and imaging agents, J. of ControlIedRelease,69 :1-25 (2000)；(Essner, et al.，Advances in FDG PET Probes inSurgical Oncology, Cancer Jour. 8 100-108 (2002) ) 0癌細(xì)胞能高速利用和代謝葡萄糖(甚至在存在高氧濃度時(shí))，主要形成乳酸。(Warburg, 0.，OnThe OriRin of Cancer Cells, Science 123(3191)309-314(Feb，1956))。因此在癌細(xì)胞中檢測出的乳酸水平比在相應(yīng)的正常組織中高得多。(Rivenzon-Segal, et.al.，Glycolysis as a metabolic marker in orthotopicbreastcancer, monitored by in vivo 13C MRS, Amer. J. Phys. Endocrinology Metabolism,283 E623-E630(2002);另參見(Lee andPedersen, Glucose Metabolism in Cancer,J. of Biol. Chem. 278 (42) 41047-41058 (Oct,2003)) ；(Gatenby and Gawlinski,The Rlycolysisphenotype in carcinoRenesis and tumor invasion insiRhtsthrouRhmathematical models, Cancer Res. ,63(14) :3847_54(Jul，2003)) ； (Degani, TheAmerican Society of Clinical OncoloRY, Intn，I J. of Cancer, 107 177-182 (Nov,2003)) ； (Warburg, 0. The Prime Cause and Prevention of Cancer, Konrad Triltsch,P 6. (1969))。葡萄糖通常是依靠葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的成員之一通過促進(jìn)擴(kuò)散進(jìn)入大多數(shù)細(xì)胞的。(Katzung, Basic & ClinicalPharmacoloRY, McGraw Hill Co. Inc.，pg. 715(2001))。與這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白不相容的葡萄糖形式可由吞噬系統(tǒng)的細(xì)胞或組織關(guān)聯(lián)細(xì)胞通過吞噬作用(也稱內(nèi)吞作用)攝取。吞噬系統(tǒng)也稱網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(“RES”)或單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)(“MPS”)，是一種廣為分布的系統(tǒng)，包括組織、肝臟、脾臟、淋巴結(jié)和骨髓的固定巨噬細(xì)胞，連同造血組織的成纖維網(wǎng)織細(xì)胞。葡萄糖能引發(fā)、促進(jìn)、驅(qū)動和擴(kuò)大腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞所偏好的無氧酵解是一種非常低效和原始的ATP產(chǎn)生過程，需要數(shù)量巨大的葡萄糖。因此，科學(xué)界目前正在研究使腫瘤細(xì)胞喪失葡萄糖的方法。(Van Dang et al, The Proc. of theNat’ I Acad, of Sci. 95 :1511-1516 (1998))。(Pedersen, InhibitinR Rlycolysis andoxidativephosphorylation,3-BrPA abolishes cell ATP production, Reuters News,(July 18，2002))。一項(xiàng)在鼠體內(nèi)進(jìn)行的人骨肉瘤和非小細(xì)胞肺癌異種移植模型的研究發(fā)現(xiàn)，糖酵解抑制劑2-脫氧-D-葡萄糖與阿霉素或紫杉醇聯(lián)用，導(dǎo)致腫瘤生長明顯減慢。(Maschek, et al. ,2-deoxy-D-glucoseincreases the efficacy of adriamycin andpaclitaxel in human osteosarcomaand non-small cell lung cancers in vivo,CancerRes. ,64(1) :31_34(2004)) 另外，已發(fā)現(xiàn)用抑制糖原異生(neoglucogenesis)的抗惡病質(zhì)藥物硫酸肼出現(xiàn)陽性臨床結(jié)果。(Moss, Cancer Therapy, Equinox Press，p316(1992))。許多旨在使癌細(xì)胞喪失葡萄糖的膳食改造方案也已得到研究。(Quillin，BeatinR Cancerwith Nutrition, Nutrition Times Press，p225 (1998)) ；(Quillin, Cancer’ s SweetTooth,Nutrition Science News， (April 2000))和(Hauser & Hauser,Cancer-TreatingCancer with InsulinPotentiation Therapy, Beulah Land Press, (2001))0
銅(Cu)是一種必需痕量元素，對于從細(xì)菌到哺乳動物的生物的生命是必不可少的。銅是血管發(fā)生的必需輔因子，能促進(jìn)血管發(fā)生，而血管發(fā)生是癌癥尤其是實(shí)體瘤的生長的必要條件。(Brewer, Handbookof Copper Pharmacology and Toxicology, HumanaPress, Chap.27, (2002)) ；(Brem, Angiogenesis and Cancer Control From ConcepttoTherapeutic Trial, Cancer Control Jour. , 6 (5) :436_458 (1999)。由于血管發(fā)生通常不為成體所需，已探究了通過銅去除、銅減少療法或銅限制來抑制血管發(fā)生，作為抑制進(jìn)一步的腫瘤生長可能機(jī)制。(Brewer，出處同上);另參見Brewer等的美國專利第6，703，050號。許多類型的腫瘤對銅和螯合銅有很大的需求，因?yàn)殂~是血管發(fā)生和增殖的必需輔因子。(Brewer. Copper Control as an AntianRioRenic Anticancer Therapy ；Lessons fromTreating Wilson’ s Disease，Exp. Bio. and Med. , 226 (7) :665_673 (2001)) 由于對銅的這一需求以及銅促進(jìn)腫瘤引發(fā)、生長和轉(zhuǎn)移的作用，科學(xué)界繼續(xù)在開發(fā)限制腫瘤細(xì)胞獲得銅的方法和藥物。(Brem，出處同上)；(Brewer，出處同上)；(Brewer，et al.，Treatmentof MetastaticCancer with Tetrathiomolybdate, an Anticopper, AntianRioRenesisAgent Phase I Stuy，Clin.Cancer Res.，6 1-10 (2000)) ; (Redman，Phase II TrialofTetrathiomolybdate in Patients with Advanced Kidney Cancer， Clin.Cancer Res.，
9 1666-1672(2003)) ； (Pan,et al. ,Copper Deficiency Inducedby TetrathiomolybdateSuppresses Tumor Growth and Angiogenesis，Cancer Res.，62 :4854_4859 (2002))；(Teknos，et al.，Inhibition of theGrowth of Squamous Cell Carcinoma by Tetrathiomolybdate—InducedCopper Suppression in a Murine Model，Arch, of Otolaryngology HeadAnd Neck Surgery, Oncolink Cancer News, Reuters,129 781-785 (2003))；(Yoshiji， et al. ， The Copper ChelatinR Agent, trientine, suppressestumordevelopment and anRioRenesis in the murine heptatoceIlularcarcinoma cells，Int’ 1J. of Cancer,94 768-773(Dec. ,2001) ； (Yoshiji, et al.，The copper chelatingagent， Trientine attentuates liver enzymes-alteredpreneoplastic lesions inrats by anRioRenesis suppression, Oncology Rep. ,10 (5) : 1369-73 (2003)) ； (Brem,et al. ， Penicillamine and Reduction ofCopper for Angiosuppressive Therapy ofAdults with Newly DiaRnosedGlioblastoma,H. Lee Moffitt Cancer Center & ResearchInst. , (1999)) ；(Sagripanti and Kraemer，Site-specific Oxidative DNA DamageatPolyguanosines Produced by Copper Plus Hydrogen Peroxide, J. of Biol. Chem.，264(3) :1729-1734(1989)) o銅還可以通過如損害DNA的方式促進(jìn)癌癥生長。(Sagripanti，出處同上(1999))。銅在細(xì)胞中的破壞性活性包括與DNA結(jié)合、在還原劑和過氧化氫存在下切割DNA、非特異性破壞細(xì)胞功能和通過Haber-Weiss反應(yīng)產(chǎn)生游離的輕基自由基。(Theophanides，et al. ， Copper andCarcinogenesis， Critical Reviews In Oncology/Hematology,42 57-64(2002))。銅還在活性氧簇(“R0S”)的形成中發(fā)揮作用。(Sagripanti，DNADamageMediated by Metal Ions with Special Reference to Copper andiron,Met. Ions Biol.Syst. 36 :179-209(1999)) o許多美國專利中也公開了銅治療癌癥的用途美國專利第4，952，607號公開了在哺乳動物細(xì)胞中顯示出超氧化物歧化酶樣活性的銅絡(luò)合物；美國專利第5，124，351號公開了氨三乙酸的銅螯合物或雙縮氨基硫脲的銅螯合物的用途；美國專利第5，632，982號公開了銅螯合物聯(lián)合表面膜蛋白受體內(nèi)化劑(internalizing agent)特別是TNF用于抵抗革巴細(xì)胞的用途；美國專利第6，706，759號公開了二硫代氨基甲酸鹽衍生物和銅的用途。還已知癌細(xì)胞和正常細(xì)胞在鐵需求方面存在數(shù)量差異，因?yàn)殍F獲取的提高可引發(fā)、促進(jìn)和擴(kuò)大腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。鐵是從氧傳遞到DNA合成和電子傳遞的眾多生物過程的必需過渡金屬。鐵還參與致癌機(jī)制，包括DNA損傷活性氧簇的產(chǎn)生和對宿主細(xì)胞防御的抑制。(Desoize, B.，Editor, Cancer in Metals and Metal Compounds Part I-Carcinogenesis，Critical Reviews In Oncology/Hematology,42 1-3 (2002))；(Galaris， et al. ， The Role of Oxidative Stress in Mechanisms ofMetal—inducedCarcinogenesis，Critical Reviews In Oncology/Hematology,42 :93-103 (2002))；(Weinberg，Cancer and Iron a Dangerous Mix，IronDisorders Insight，2 (2)11 (1999)) ； (Weinberg, The Development ofAwareness of the Carcinogenic Hazardof Inhaled Iron，Oncology Res. 11 109-113(1999)) ； (Weinberg, Iron Therapy andCancer，Kidney Int’ I,55 (60) :S131_134 (1999)) ; (Weinberg，The Role of Iron inCancer，Euro. J. Cancer Prevention, 5 :19-36，(1996)) ; (Weinberg，Iron in NeoplasticDisease，Nutrition Cancer,4 (3) :223-33 (1993)) ； (Stevens, et al.，Body IronStoresand the Risk of Cancer, N. EnR. J. of Med. ,319(16) : 1047-1052 (1988)) 已開發(fā)出多種用不同方法控制和限制鐵向腫瘤細(xì)胞的供應(yīng)的藥物，所述方法包括用胞內(nèi)鐵螯合劑將金屬收回，用鎵鹽干擾鐵攝取和利用腫瘤上轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的單克隆抗體阻斷鐵的攝取。例如，美國專利第6，589，96號(整體結(jié)合到本文中)教導(dǎo)了鐵螯合劑作為抗癌化療藥物使癌細(xì)胞喪失鐵的用途。另參見(Kwok，et al.，The IronMetabolism ofNeoplastic Cells !alterations that facilitate proliferation ，Crit. Rev. InOncology/Hematology, 42 :65-78 (2002)，這個(gè)文獻(xiàn)公開腫瘤細(xì)胞高水平地表達(dá)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體I (TFRl)并以驚人的速度從轉(zhuǎn)鐵蛋白(TF)將鐵(Fe)內(nèi)化。)；(Desoize,B.Editor, Cancer and Metals and Metal Compounds， Part II-Cancer Treatment，Crit. Rev. In Oncology/Hematology,42 :213-215(2002)) ； (Collery, et al.，Gallium inCancer Treatment, Crit. Rev. InOncology/Hematology，42 :283-296 (2002)) ； (Weinberg,Development ofClinical Methods of Iron Deprivation for Suppression ofNeoplastic andlnfectious Diseases, Cancer Investigation,17 (7) :507_513 (1999))；(Weinberg, Human Lactoferrin a Novel Therapeutic with Board SpectrumPotential,Pharmacy & Pharmacology,53(Oct 2001)) (Richardson,IronChelators as therapeuticagents for the Treatment of Cancer, Crit. Rev. InOncology/Hematology, 42 267-281 (2002))。當(dāng)將鐵-右旋糖酐絡(luò)合物給予血液系統(tǒng)時(shí)，鐵的細(xì)胞毒性被其劑量高于或低于RES系統(tǒng)清除率的右旋糖酐鞘(sheath)或殼(shell)所阻斷。(Lawrence, Developmentand Comparison of Iron Dextran Products, J. ofPharm. Sci.& Tech. ,52 (5)190-197 (1998)) ； (Cox, Structure of 鐵-dextrancomplex, J. of Pharma & Pharmac,24 513-517(1972)) ； (Henderson &Hiliman,Characteristics of Iron Dextran Utilizationin Man, Blood, 34 (3) :357_375 (1969));美國專利第 5，624，668 號)。鐵-右旋糖酐可保留在血漿中，無自動力地在全身通行數(shù)周，同時(shí)被吞噬系統(tǒng)和癌細(xì)胞從血漿中除去。銅和鐵因?yàn)樗鼈冊诨A(chǔ)代謝過程中作為催化氧化還原反應(yīng)的酶類的輔因子的功能，是所有生物的必需微量營養(yǎng)物。(Massaro, editor, Handbook of Copper Pharmacology and Toxicity, Humana Press, 2002, Chapter 30,p481)。研究顯不鐵和銅之間存在協(xié)同相互作用，與只含鐵的化合物所見的利用情況相比，該協(xié)同相互作用導(dǎo)致鐵的利用顯著提高。(Massaro, Chap. 30,出處同上)。為使鐵與血衆(zhòng)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合,需要從Fe2+氧化到Fe3+。該氧化可由多銅亞鐵氧化酶hephaestin(—種多銅氧化酶)或血衆(zhòng)銅藍(lán)蛋白介導(dǎo)。Hephaestin可與腸細(xì)胞表面的Ferroportinl (膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)一起作用，將Fe2+氧化成Fe3+，后者然后再輸出到血漿中供加載在轉(zhuǎn)鐵蛋白上。血漿銅藍(lán)蛋白另外的重要作用是從合成血漿銅藍(lán)蛋白的組織(如肝臟)中動員鐵。血漿銅藍(lán)蛋白由肝臟分泌，可含有六個(gè)銅原子，能攜帶至少95%的總血清銅，以便傳遞到組織中。另外，血漿銅藍(lán)蛋白能通過其亞鐵氧化酶活性介導(dǎo)鐵從肝臟的釋放，同樣以便傳遞到組織中。因此，銅和鐵都能支持造血系統(tǒng)，尤其是紅細(xì)胞形成。兩者對紅細(xì)胞的形成都是必不可少的。美國癌癥學(xué)會(AmericanCancer Society)報(bào)告Cancer Facts andFiRures 2003公開，“癌癥是以異常細(xì)胞的不受控制的生長和擴(kuò)散為特征的一組疾病，預(yù)期2003年美國將診斷出1，334，100例癌癥新病例，其中有556，500人預(yù)期2003年死于癌癥”。本發(fā)明包括伹不限于CancerFacts and FiRures 2003第4頁(出處同上)中公開的癌癥的治療,如口腔和咽喉、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、骨頭和關(guān)節(jié)、軟組織、皮膚、乳腺、生殖系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、眼和眼眶、大腦和其它神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的癌癥，淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤，白血病和其它未指明原發(fā)部位的癌癥。用本發(fā)明進(jìn)行的治療還包括基底細(xì)胞和鱗狀細(xì)胞皮膚癌及原位癌、過度增殖性疾病、脊髓發(fā)育不良疾病和漿細(xì)胞病(其特征是骨髓或罕見情況下其它組織中衆(zhòng)細(xì)胞增加)。有關(guān)這些臨床異常的描述由Markman醫(yī)學(xué)博士在Basic Cancer Medicine,ff. B. Saunders Co.，第 103 頁，(1997)中公開。有利的是，開發(fā)出采用生物相容性材料(即能進(jìn)入身體每一個(gè)細(xì)胞中的材料)的優(yōu)選化療藥物，以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞死亡最少，防止癌細(xì)胞復(fù)制和避免傳統(tǒng)的眾多致命化療副作用。這種治療藥物能避免許多藥物所造成的組織抗性和特異性缺乏的問題，從而摧毀或阻止許多先前難以控制的癌癥，而不使病人虛弱或奪去病人生命。對于病毒疾病，最好的實(shí)例是肝炎。肝炎通常由病毒感染引起，可包括多個(gè)不同的種類。丙型肝炎是最普通的毒株，是最為通過血液傳播的感染，是美國慢性肝病的最重要原因之一。丙型肝炎病毒(“HCV”)是一種造成肝臟發(fā)炎的病毒。HCV是單鏈RNA病毒，屬于黃病毒科(Flaviviridae)科丙型肝炎病毒屬(hepacivirus),具有至少6個(gè)主要基因型和超過50個(gè)HCV亞型。丙型肝炎是美國肝臟移植的主要原因，也是造成15%的急性病毒性肝炎、60-70%的慢性肝炎和高達(dá)50%的肝硬化、晚期肝病和肝病毒性癌癥(包括肝細(xì)胞癌)的原因。美國疾病控制和預(yù)防中心(U. S. Center for Disease Control and Prevention)報(bào)告說，大約有I. 8 %的美國人口或者說390萬美國人感染HCV，這些病例當(dāng)中大多數(shù)未確診。從全球來說，世界衛(wèi)生組織估計(jì)有I. 7億人(即相當(dāng)于世界人口的大約3% )慢性感染HCV,另外每年有300-400萬人新感染HCV。丙型肝炎感染的進(jìn)程可因與HIV感染有關(guān)的免疫缺陷而加速，從而增加肝硬化的發(fā)生率。也已將與乙型肝炎病毒(“HBV”)的共感染與慢性丙型肝炎的嚴(yán)重性增加和向肝硬化發(fā)展的進(jìn)程加速聯(lián)系起來。另外，HBV共感染似乎增加肝細(xì)胞癌發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。(有關(guān)共感染的信息參見例如eMedicine. Com, Inc)。甲型肝炎由甲型肝炎病毒(“HAV”)引起，該病毒是小核糖核酸病毒科(Picornavirus)肝病毒屬(hepatovirus)的無包膜正鏈RNA病毒。HAV在肝細(xì)胞中復(fù)制時(shí)會干擾肝臟的功能，肝臟由于病理損害而發(fā)炎。已發(fā)現(xiàn)HAV是傳染性肝炎的主要原因。乙型肝炎由乙型肝炎病毒(“HBV”)引起，該病毒是有包膜病毒，含有42nm部分雙鏈環(huán)狀DNA基因組,歸入嗜肝DNA病毒科(Hepadnavirus)。乙型肝炎是嚴(yán)重和常見的肝臟傳染性疾病，侵害著全世界無數(shù)人。HBV被認(rèn)為是血清性肝炎的主要原因。已證實(shí)丁型肝炎病毒(“HDV”)依賴HBV進(jìn)行傳播，因?yàn)樗褂靡倚透窝妆砻婵乖?HBsAg)作為其自己的毒粒外殼。該抗原在亞細(xì)胞定位方面類似于乙型肝炎核心抗原(“HbcAg”)。它的存在總是伴隨著HBV感染，但它極少與HBcAg共存。HDV感染可作為與HBV的共感染而獲得，或者作為慢性HBV感染者的超感染而獲得。HBV-HDV共感染者與只感染HBV者相比，可能會患上更為嚴(yán)重的急性疾病，發(fā)生暴發(fā)性肝炎的風(fēng)險(xiǎn)更高(2% -20% )。但是，慢性HBV感染在HBV-HDV共感染者身上發(fā)生頻率似乎較低。獲得HDV超感染的慢性HBV攜帶者通常會出現(xiàn)慢性HDV感染。在對有HDV超感染的慢性HBV攜帶者的長期研究中發(fā)現(xiàn)，他們當(dāng)中有70% -80%顯出慢性肝病伴肝硬化的跡象，與此相比，僅有慢性HBV感染的患者中只有15 % -30 %顯出這一跡象。戊型肝炎由戊型肝炎病毒(“HEV”)引起，該病毒是無包膜球形正鏈RNA病毒。已分離出幾種不同的病毒株并進(jìn)行部分表征和分子克隆(1990-92)。雖然它們原先被歸入杯狀病毒科(Calicivirus)，但現(xiàn)在卻沒有分類。HEV在15-40歲成年人中引起自限性急性病毒性肝炎。癥狀性HEV感染在兒童中罕見；盡管HEV感染常發(fā)生于兒童，但大部分無癥狀無黃疸。有能保護(hù)免受甲型肝炎和乙型肝炎侵害的疫苗存在。丁型肝炎由缺陷病毒引起，在沒有HBV時(shí)無害。甲型肝炎和戊型肝炎都是自限性的，在大多數(shù)情況下過一段時(shí)間后就會終止。而丙型肝炎既不是缺陷性的也不是自限性的，目前尚未存在預(yù)防丙型肝炎感染的疫苗。一些有急性病毒性肝炎的典型征兆和癥狀的患者并不具有任何這些類型病毒性肝炎的血清學(xué)標(biāo)志，可能會被列為患上非甲-非戊型。目前，已在非甲-非戊型患者中發(fā)現(xiàn)
9了新的病毒。慢性肝炎特別是丙型肝炎病人目前的治療選擇通常是改變生活方式和嚴(yán)格執(zhí)行用藥方案相結(jié)合。由于肝臟在代謝中的角色，飲食最有可能在影響疾病進(jìn)展速度方面起到重要的作用。丙型肝炎感染者的患病肝臟可能特別會受到過量的某些產(chǎn)物，包括鈉、脂肪尤其是酒精的影響，這會降低藥物治療的有效性。由于許多常規(guī)治療方法的失敗和與用藥方案有關(guān)的副作用的嚴(yán)重性，一些丙型肝炎感染者轉(zhuǎn)向替代療法，這種療法可包括采用草藥和植物制劑、放松和精神治療。干擾素是丙型肝炎常規(guī)藥物治療的支柱。干擾素是細(xì)胞響應(yīng)病毒感染而分泌的天然糖蛋白。干擾素能結(jié)合細(xì)胞表面上的特異性受體，通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的復(fù)雜級聯(lián)引發(fā)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致基因表達(dá)被快速激活。受干擾素刺激的基因能調(diào)節(jié)多種生物作用，包括受感染細(xì)胞中病毒復(fù)制的抑制、細(xì)胞增殖的抑制和免疫調(diào)節(jié)。各種重組形式的α干擾素、a _2b干擾素和重組非天然I型干擾素已被批準(zhǔn)用于治療慢性病毒性丙型肝炎。但是，干擾素已知會造成身體上和精神上的副作用，如激怒、抑郁、焦慮和自殺行為；白血病和 血小板數(shù)量減少；心臟問題、身體器官問題，可導(dǎo)致自身免疫病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡。流感樣副作用也常見。通常通過連接賴氨酸的穩(wěn)定酰胺鍵，將聚乙二醇(“PEG”)連接到干擾素分子上，使干擾素進(jìn)行聚乙二醇化，以保護(hù)其免受免疫系統(tǒng)的破壞，使其在身體中的停留時(shí)間更長。利巴韋林往往與干擾素聯(lián)合用于治療肝炎，其被認(rèn)為在防止病毒繁殖方面具有一定作用。傳染性疾病每年致使1000多萬人死亡，其中90%的人生活在發(fā)展中國家。全世界大約有十億人傳染瘧疾和其它媒介傳播疾病?，F(xiàn)在預(yù)期這些數(shù)字還會提高，因?yàn)楦鞣N因素造成瘧疾正在卷土重來，這些因素例如寄生蟲抗藥株的發(fā)生、攜帶寄生蟲的殺蟲劑抗性蚊子的出現(xiàn)、環(huán)境的變化和人口的增長。大多數(shù)抗傳染性瘧疾藥物是對原生動物的與人宿主相差甚大的代謝各方面進(jìn)行干擾。瘧疾寄生蟲的瘧原蟲種(Plasmodium species)能感染人類。惡性瘧原蟲(P. falciparum)是最常見的一種，能在人類中引起最致命形式的瘧疾。其它的種，包括間日痕原蟲(P. vivax)、卵形痕原蟲(P. ovale)和三日痕原蟲(P. malariae)可引起毒性較低類型的疾病。蚊子會將寄生蟲(也稱子孢子)注入哺乳動物皮下組織中，或者偶爾會直接注入到血流中。然后寄生性子孢子會移動到肝臟，據(jù)認(rèn)為在那里子孢子入侵前會先穿過幾個(gè)肝細(xì)胞。然后開始了寄生蟲發(fā)育過程。子孢子上的共同受體能介導(dǎo)入侵。血小板反應(yīng)蛋白這種共同受體通過某些結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合與肝竇內(nèi)皮和枯否氏細(xì)胞同位的區(qū)域中肝細(xì)胞上的硫酸肝素蛋白多糖。每個(gè)子孢子在肝細(xì)胞中一次能發(fā)育成成千上萬個(gè)裂殖性孢子，后者從肝臟中釋放出來后各自都可入侵紅細(xì)胞(或者說紅血球“RBC”)。瘧原蟲在其生活周期的會產(chǎn)生瘧疾癥狀的階段中感染宿主紅細(xì)胞。這種寄生蟲有一個(gè)入侵、生長和從受感染紅細(xì)胞釋放的48小時(shí)循環(huán)。寄生蟲在這個(gè)循環(huán)過程中能引起宿主紅血球細(xì)胞膜的滲透性極大提高，以讓它能從宿主血流獲得營養(yǎng)物并排出廢物。瘧疾寄生蟲可降解宿主細(xì)胞中最多達(dá)80%的血紅蛋白。這一降解作用發(fā)生在溶酶體食物泡中，至少涉及天冬氨酸蛋白酶(Plasmepsin)、半胱氨酸蛋白酶falcipain 2和許多另外的肽酶,包括金屬肽酶。其結(jié)果包括釋放出大量的Fe(II)血紅素，后者被快速氧化成Fe (III)高鐵血紅素并作為惰性色素而隱藏，該色素稱為痕原蟲色素，包含聚集的血紅素二聚體的結(jié)構(gòu)化晶格(structuredlattice)。寄生蟲在其宿主中的存活需要一些代謝適應(yīng)，這使得它易受化療攻擊，且可將一些藥物靶標(biāo)靶向獨(dú)特細(xì)胞器結(jié)構(gòu)的功能。喹啉、芳基醇抗瘧疾藥物和青蒿素及其它抗瘧疾過氧化物集中在食物泡中，它們據(jù)認(rèn)為通過與血紅素相互作用發(fā)揮其活性。喹啉據(jù)認(rèn)為通過籍其平面芳香結(jié)構(gòu)的交替堆積與血紅素結(jié)合來破壞或防止瘧原蟲色素的有效形成，所述結(jié)合導(dǎo)致血紅素介導(dǎo)的對寄生蟲的毒性，且可能涉及誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化。青蒿素可在食物泡中進(jìn)行其過氧化物鍵的氧化還原切割，這極為可能通過與Fe(II)血紅素相互作用來進(jìn)行。這些相互作用據(jù)認(rèn)為對寄生蟲產(chǎn)生自由基誘導(dǎo)的致命損害。但是，確切的產(chǎn)生機(jī)制和寄生蟲死亡機(jī)制仍未知。然而，對許多常銷藥物特別是不甚昂貴類型的藥物的抗性正在發(fā)展之中。另外，在實(shí)踐中，用大多數(shù)抗瘧疾感染藥物治療瘧疾病人的成本對于各國大多數(shù)公眾或家庭來說可能負(fù)擔(dān)不起，而這些國家可能已經(jīng)普遍存在對平常得到的廉價(jià)藥物的抗性。有利的是，開發(fā)出這樣的有效藥物，其采用生物相容性材料，以得到能同時(shí)殺滅原生動物，支持紅血球、白血球和血小板的生產(chǎn),解決普遍存在的缺鐵和貧血問題及供應(yīng)碳水化合物的抗瘧疾治療方法，其由身體的天然生物材料組成，能滋養(yǎng)每一個(gè)正常細(xì)胞。埃博拉出血熱(常稱為“埃博拉病”)病毒是感染人類和非人靈長類動物的最致命病毒之一。埃博拉病毒引起的傳染性疾病——埃博拉病，因其在1976年首先在非洲國家扎伊爾的埃博拉河被發(fā)現(xiàn)而得名。自從這種病毒被發(fā)現(xiàn)以來，已有不同的病毒株造成流行疫情，死亡率達(dá)50-90%。埃博拉病毒是負(fù)鏈RNA病毒家族-線狀病毒科(Filoviridae)成員，與Marburg
病毒類似，Marburg病是相關(guān)的但致命性較弱的出血疾病。埃博拉病毒顆粒是多形的，但其基本結(jié)構(gòu)是長絲狀，基本為桿狀，該病毒通常呈“U”形。病毒顆粒最長可達(dá)14，000nm，平均直徑80nm。埃博拉病毒由嵌插有糖蛋白的外部脂膜和包圍病毒RNA的內(nèi)部病毒衣殼組成。病毒基因組由單條負(fù)鏈RNA組成，該RNA本身無傳染性，非聚腺苷酸化，各基因呈線性排列。整個(gè)毒粒即由被蛋白質(zhì)殼包圍的RNA組成的完整病毒顆粒構(gòu)成了傳染形式的病毒。參見例如美國疾病控制和預(yù)防中心(“⑶C”)的網(wǎng)站。該病毒通過未知機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞，并在受感染細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)錄其RNA和進(jìn)行復(fù)制。隨著感染的發(fā)展，受感染細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)產(chǎn)生含有病毒核衣殼的“明顯的內(nèi)含體”，該內(nèi)含體可變得高度結(jié)構(gòu)化。病毒然后進(jìn)行裝配，從宿主細(xì)胞出芽并從受感染細(xì)胞的外膜獲得其脂蛋白外殼。已知存在四種不同的埃博拉病毒株，其中三種會使人類發(fā)病。根據(jù)它們的暴發(fā)地點(diǎn)命名，它們是埃博拉-扎伊爾(90%致死率)、埃博拉-蘇丹(50%致死率)和埃博拉-象牙海岸(報(bào)告一例病例；患者存活)。第四種即埃博拉-雷斯頓使非人靈長類動物發(fā)病，但沒有使人類發(fā)病。埃博拉出血熱的確證病例在幾個(gè)非洲國家和英國有報(bào)告，在英國是一名實(shí)驗(yàn)室工作人員因意外針刺傷而得病。埃博拉-雷斯頓病毒造成引入到美國和意大利研究機(jī)構(gòu)中的猴子嚴(yán)重發(fā)病和死亡；在這些暴發(fā)事件中有數(shù)名研究工作人員感染該病毒，但沒有發(fā)病。埃博拉病通常以零星暴發(fā)形式出現(xiàn)，往往因注射針消毒不充分而在醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)當(dāng)中傳播。有可能還出現(xiàn)零星的分散病例(如埃博拉-象牙海岸)，但未被確認(rèn)和報(bào)告。埃博拉病毒的天然儲存宿主未知。
對線狀病毒的發(fā)病機(jī)理知之甚少。但知道埃博拉會攻擊對淋巴組織功能重要的細(xì)胞。該病毒可出現(xiàn)在皮膚下疏松結(jié)締組織當(dāng)中的成纖維網(wǎng)織細(xì)胞(“FRC”)和淋巴結(jié)中的FRC導(dǎo)管中。這使得埃博拉病毒能快速進(jìn)入血液中，導(dǎo)致高內(nèi)皮細(xì)胞小靜脈處的淋巴細(xì)胞歸巢受到破壞。參見斯坦福大學(xué)網(wǎng)站有關(guān)線狀病毒的內(nèi)容。由于出血熱的特性，對有關(guān)宿主對感染的免疫反應(yīng)知之甚少。產(chǎn)生出的抗體主要攻擊病毒的表面糖蛋白。已知道死亡患者在死亡時(shí)還沒有產(chǎn)生對病毒的有效免疫反應(yīng)。參見例如美國疾病控制和預(yù)防中心的網(wǎng)站。在家養(yǎng)豚鼠中已發(fā)現(xiàn)抗埃博拉抗體，但沒有跡象表明該抗體能傳輸給人類。參見加拿大實(shí)驗(yàn)室安全辦公室(Canadian Office of Laboratory Safety)網(wǎng)站。要在才感染幾天的個(gè)體中診斷埃博拉病是有困難的，因?yàn)樵摬〉脑缙诎Y狀如紅眼和皮疹對該病毒而言是非特異性的，在患有更為頻發(fā)的疾病的其它患者中也可見到?？捎每乖东@酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)、IgM ELISA、聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和病毒分離法來在癥狀發(fā)作數(shù)天內(nèi)診斷埃博拉HF。在疾病過程后期或痊愈后進(jìn)行檢驗(yàn)的人，可檢測其IgM和IgG抗體。還可以用病毒分離法、免疫組織化學(xué)試驗(yàn)或PCR，在死亡患者中對該病進(jìn)行追溯性診斷。迄今為止已知沒有埃博拉病治療法獲得成功。目前的治療方法旨在保持腎功能和電解質(zhì)平衡和防止出血和休克；輸注恢復(fù)期血清也可能有益。標(biāo)準(zhǔn)的抗病毒療法，包括刺激免疫系統(tǒng)的干擾素和利巴韋林(ribavarin)這種抗病毒藥物，未能證實(shí)對埃博拉病毒有效。參見加拿大實(shí)驗(yàn)室安全辦公室網(wǎng)站?；颊吣芑钪臅r(shí)間越長，痊愈的機(jī)會越大，因?yàn)榭哨A得更多的時(shí)間來產(chǎn)生天然免疫反應(yīng)。至今為止尚沒有被批準(zhǔn)用于人類的埃博拉疫苗。美國疫苗研究中心(Vaccine Research Center, VRC)的研究人員與美國軍隊(duì)傳染病醫(yī)學(xué)研究所(US Army Medical Research Institute forlnfectious Diseases,USAMRIID)和美國疾病控制和預(yù)防中心(CDC)聯(lián)合，已開發(fā)出針對非人靈長類動物埃博拉病毒感染的潛在有效的疫苗策略。2003年，VRC啟動了設(shè)計(jì)用以預(yù)防埃博拉感染的DNA疫苗的首次人類試驗(yàn)。如果這種含有三個(gè)來自埃博拉病毒的基因的DNA疫苗在人類中證明安全，將來就能獲得疫苗，作為長期預(yù)防措施的一部分，來保護(hù)醫(yī)護(hù)人員、軍事人員和可能生物恐怖攻擊的初期響應(yīng)者(primaryresponder)。天花病據(jù)說同時(shí)代表了“人類成就的最高點(diǎn)和最低點(diǎn)”。曾經(jīng)造成無數(shù)人死亡和毀容的天花病，是通過超越政治和意識形態(tài)界限的協(xié)同和廣泛努力而成功根除的唯一疾病。得益于這些努力，自1977年10月26日起，這種曾經(jīng)是高死亡率的感染疾病沒有自然發(fā)生病例的出現(xiàn)記錄。(最后一個(gè)自然發(fā)生病例是索馬里的一個(gè)未進(jìn)行預(yù)防接種的醫(yī)院廚師)。世界衛(wèi)生組織(WHO) 1980年正式宣布天花病被根除。盡管如此，或者也許正因?yàn)槿绱?，在天花病根除二十多年后，它再度成為一個(gè)實(shí)實(shí)在在的威脅。法定上，天花病只為研究目的存在于兩個(gè)地點(diǎn)美國疾病控制和預(yù)防中心(美國佐治亞州Atlanta)和俄羅斯國家病毒和生物技術(shù)研究中心(俄羅斯聯(lián)邦新西伯利亞地區(qū)Koltsovo) 0在世界其它地方秘密保藏的程度仍未知。但是擔(dān)憂恐怖分子或流氓國家可能會放出天花病毒，作為一直設(shè)想的最具破壞性的潛在生物武器。天花作為生物武器可以以氣溶膠形式傳播，因此天花是通過受感染者咳嗽的呼吸道分泌物(空氣傳播液滴)或者通過與受感染皮膚傷口的直接接觸在人之間傳播的。以磚形為特征的痘病毒是最大的動物病毒，在光學(xué)顯微鏡下可見，比某些細(xì)菌
12還要大。天花病由天花病毒引起，這種病毒是痘病毒科(Poxviridae)痘病毒脊索亞科(Chordopoxvirinae)正痘病毒屬(Orthopoxvirus)成員。該屬的其它成員包括牛痘病毒、駱駝痘病毒和猴痘病毒。天花毒粒含有DNA依賴性RNA聚合酶；病毒之所以需要這種酶是因?yàn)樗诩?xì)胞質(zhì)中復(fù)制，不能利用到位于細(xì)胞核中的細(xì)胞RNA聚合酶。痘病毒是已知不需要細(xì)胞核就能夠在細(xì)胞質(zhì)中復(fù)制的唯一病毒。存在兩種主要形式的天花病大天花(variola major)和小天花(variolaminor)。兩種天花病表現(xiàn)出的損害雖然相似，但較不常見的小天花進(jìn)程緩和得多，病例致死率約為百分之一。與此相比，大天花在所有病例中致死率大約為百分之三十。還有兩種罕見形式的天花病出血性天花和惡性天花。前一形式總是致死形式，皮疹伴有黏膜和皮膚出血。惡性天花的特征是傷口不會發(fā)展到膿包階段，仍保持柔軟平坦。它也幾乎總是致死性的。病毒侵入通常是通過呼吸道和局部淋巴結(jié)實(shí)現(xiàn)的，然后是病毒進(jìn)入血液(原發(fā)性病毒血癥)。病毒侵入細(xì)胞并脫殼后，毒粒DNA依賴性RNA聚合酶合成早期mRNA，后者被翻 譯成早期非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)——主要是隨后的病毒復(fù)制各步驟所需的酶類。病毒DNA按典型的半保留方式進(jìn)行復(fù)制，之后合成出晚期結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)，以形成子代毒粒。毒粒進(jìn)行裝配，并在它們從細(xì)胞釋放時(shí)通過從細(xì)胞膜出芽獲得它們的包膜。這樣內(nèi)部器官被感染；然后病毒再次進(jìn)入血液(繼發(fā)性病毒血癥)并蔓延到皮膚。這些事件發(fā)生在潛伏期，此時(shí)患者看起來仍健康。天花病的潛伏期可達(dá)7-17天，最常見的是12-14天。在這個(gè)時(shí)期，沒有病毒脫落跡象；人看起來和感覺起來都很健康，不會感染別人。現(xiàn)有的疫苗已證實(shí)有功效，但不利副作用的發(fā)生率也很高；這種風(fēng)險(xiǎn)十分高，因此如果沒有或極少有真正的暴露風(fēng)險(xiǎn)，則沒有理由要接種該疫苗。據(jù)估計(jì)，每一百萬接過種的人中會有一人死于副作用，包括牛痘性濕疹、進(jìn)行性牛痘、一般性牛痘和接種性腦炎。預(yù)防是對付天花病的唯一有效方法，因?yàn)槟壳皩μ旎ú《靖腥菊呱袥]有已知的抗病毒治療法。天花病在根除前在未接過種的人中造成30 %的死亡率。研究人員估計(jì)接過種的個(gè)人能保持免疫性大約十年之久，盡管這一持續(xù)時(shí)間從未得到充分估算。美國在1980年后停止對大眾進(jìn)行接種。發(fā)明概述本公開內(nèi)容涉及具有可用于哺乳動物疾病的醫(yī)學(xué)特性的組合物和在哺乳動物中的使用方法，所述醫(yī)學(xué)特性例如抗癌特性、抗病毒特性、抗原生動物特性以及抗細(xì)菌特性。用作藥物的化學(xué)組合物包含生物可接受的銅化合物，還可包括其它成分如鐵，在藥物可接受載體中傳送到受害細(xì)胞。例如，所述化合物可至少由生物可接受銅化合物的芯(core)形成，芯可由鞘(sheath)包封,鞘包圍(surround)或包覆(coat)銅化合物芯以防止芯與周圍環(huán)境直接化學(xué)相互作用。所述組合物與藥物可接受載體組合以便于給予患者，可單獨(dú)使用或與常規(guī)治療法聯(lián)合使用。本發(fā)明還公開通過給予患者所述具有生物可接受銅化合物芯和包封(encapsulate)銅化合物芯的鞘的組合物以及藥物載體來治療疾病的方法。定期監(jiān)測患者，以確定疾病的水平和/或存在。所述組合物可按醫(yī)師根據(jù)監(jiān)測結(jié)果確定在醫(yī)學(xué)上有必要的間隔時(shí)間再次給予。非限制性地，本領(lǐng)域技術(shù)人員閱悉以下公開實(shí)施方案的詳細(xì)描述以及附圖和權(quán)利要求書后，本發(fā)明的這些和其它目標(biāo)、特征和優(yōu)點(diǎn)對他們將變得顯而易見。附圖簡沭圖I是單獨(dú)右旋糖酐鐵、單獨(dú)組合物和它們的組合24小時(shí)預(yù)溫育后所致HT29人結(jié)腸腺癌細(xì)胞ROS(活性氧簇)釋放的圖。圖2A是單獨(dú)組合物濃度對NCI-H23肺細(xì)胞平均抑制百分比所作的圖。圖2B是NCI-H23肺細(xì)胞劑量反應(yīng)與對照、單獨(dú)組合物、單獨(dú)基料化合物和單獨(dú)多柔比星的圖表。圖2C是NCI-H23肺細(xì)胞與單獨(dú)組合物的圖表，給出IC5tl值。圖2D是組合物加上基料化合物的濃度對NCI-H23肺細(xì)胞平均抑制百分比所作的圖。圖2E是NCI-H23肺細(xì)胞與對照、組合物加上基料化合物、單獨(dú)基料化合物和單獨(dú)多柔比星的圖表。圖2F是NCI-H23肺細(xì)胞與組合物加上基料化合物的圖表，給出IC5tl值。圖3A是單獨(dú)組合物的濃度對NCI-H460肺細(xì)胞平均抑制百分比所作的圖。圖3B是NCI-H460肺細(xì)胞與對照、單獨(dú)組合物、單獨(dú)基料化合物和單獨(dú)多柔比星的圖表。圖3C是NCI-H460肺細(xì)胞與單獨(dú)組合物的圖表，給出IC5tl值。圖3D是組合物加上基料化合物的濃度對NCI-H460肺細(xì)胞平均抑制百分比所作的圖。圖3E是NCI-H460肺細(xì)胞劑量反應(yīng)與對照、組合物加上基料化合物、單獨(dú)基料化合物和單獨(dú)多柔比星的圖表。圖3F是NCI-H460肺細(xì)胞與組合物加上基料化合物的圖表，給出IC5tl值.圖4A是單獨(dú)組合物的濃度對MCF7乳腺細(xì)胞平均抑制百分比所作的圖。圖4B是MCF7乳腺細(xì)胞劑量反應(yīng)與對照、單獨(dú)組合物、單獨(dú)基料化合物和單獨(dú)多柔比星的圖表。圖4C是MCF7乳腺細(xì)胞與單獨(dú)組合物的圖表，給出IC5tl值。圖4D是組合物加上基料化合物的濃度對MCF7乳腺細(xì)胞平均抑制百分比所作的圖。圖4E是MCF7乳腺細(xì)胞與對照、組合物加上基料化合物、單獨(dú)基料化合物和單獨(dú)多柔比星的圖表。圖4F是MCF7乳腺細(xì)胞與組合物加上基料化合物的圖表，給出IC5tl值。圖5A是單獨(dú)組合物的濃度對ZR-75-1乳腺細(xì)胞平均抑制百分比所作的圖。圖5B是ZR-75-1乳腺細(xì)胞劑量反應(yīng)與對照、單獨(dú)組合物、單獨(dú)基料化合物和單獨(dú)多柔比星的圖表。圖5C是ZR-75-1乳腺細(xì)胞與單獨(dú)組合物的圖表，給出IC5tl值。圖是組合物加上基料化合物的濃度對ZR-75-1乳腺細(xì)胞平均抑制百分比所作的圖。圖5E是單獨(dú)ZR-75-1乳腺細(xì)胞與對照、組合物加上基料化合物、單獨(dú)基料化合物和單獨(dú)多柔比星的圖表。
圖5F是ZR-75-1乳腺細(xì)胞與組合物加上基料化合物的圖表，給出IC5tl值。圖6A是單獨(dú)組合物的濃度對PC-3前列腺細(xì)胞平均抑制百分比所作的圖。圖6B是PC-3前列腺細(xì)胞劑量反應(yīng)與對照、單獨(dú)組合物、單獨(dú)基料化合物和單獨(dú)多柔比星的圖表。圖6C是PC-3前列腺細(xì)胞與單獨(dú)組合物的圖表，給出IC5tl值。圖6D是組合物加上基料化合物的濃度對PC-3前列腺細(xì)胞平均抑制百分比所作的圖。圖6E是PC-3前列腺細(xì)胞與對照、組合物加上基料化合物、單獨(dú)基料化合物和單獨(dú)
多柔比星的圖表。 圖6F是PC-3前列腺細(xì)胞與組合物加上基料化合物的圖表，給出IC5tl值。圖7A是單獨(dú)組合物的濃度對DLD-I結(jié)腸細(xì)胞平均抑制百分比所作的圖。圖7B是DLD-I結(jié)腸細(xì)胞劑量反應(yīng)與對照、單獨(dú)組合物、單獨(dú)基料化合物和單獨(dú)多柔比星的圖表。圖7C是DLD-I結(jié)腸細(xì)胞與單獨(dú)組合物的圖表，給出IC5tl值。圖7D是組合物加上基料化合物的濃度對DLD-I結(jié)腸細(xì)胞平均抑制百分比所作的圖。圖7E是DLD-I結(jié)腸細(xì)胞與對照、組合物加上基料化合物、單獨(dú)基料化合物和單獨(dú)
多柔比星的圖表。圖7F是DLD-I結(jié)腸細(xì)胞與組合物加上基料化合物的圖表，給出IC5tl值。圖8A是單獨(dú)組合物的濃度對0VCAR-3卵巢細(xì)胞平均抑制百分比所作的圖。圖8B是0VCAR-3卵巢細(xì)胞劑量反應(yīng)與對照、單獨(dú)組合物、單獨(dú)基料化合物和單獨(dú)多柔比星的圖表。圖8C是0VCAR-3卵巢細(xì)胞與單獨(dú)組合物的圖表，給出IC5tl值。圖8D是組合物加上基料化合物的濃度對0VCAR-3卵巢細(xì)胞平均抑制百分比所作的圖。圖8E是0VCAR-3卵巢細(xì)胞與對照、組合物加上基料化合物、單獨(dú)基料化合物和單獨(dú)多柔比星的圖表。圖8F是0VCAR-3卵巢細(xì)胞與組合物加上基料化合物的圖表，給出IC5tl值。圖9A是單獨(dú)組合物的濃度對CAKI-I腎細(xì)胞平均抑制百分比所作的圖。圖9B是CAKI-I腎細(xì)胞劑量反應(yīng)與對照、單獨(dú)組合物、單獨(dú)基料化合物和單獨(dú)多柔比星的圖表。圖9C是CAKI-I腎細(xì)胞與單獨(dú)組合物的圖表，給出IC5tl值。圖9D是組合物加上基料化合物的濃度對CAKI-I腎細(xì)胞平均抑制百分比所作的圖。圖9E是CAKI-I腎細(xì)胞與對照、組合物加上基料化合物、單獨(dú)基料化合物和單獨(dú)多柔比星的圖表。圖9F是CAKI-I腎細(xì)胞與組合物加上基料化合物的圖表，給出IC5tl值。圖IOA是單獨(dú)組合物的濃度對LOX MVI黑素瘤細(xì)胞平均抑制百分比所作的圖。圖IOB是LOX IMVI黑素瘤細(xì)胞劑量反應(yīng)與對照、單獨(dú)組合物、單獨(dú)基料化合物和CN 102908361 A
書
明
說
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單獨(dú)多柔比星的圖表。圖IOC是LOX IMVI黑素瘤細(xì)胞與單獨(dú)組合物的圖表，給出IC5tl值。`圖IOD是組合物加上基料化合物的濃度對LOX MVI黑素瘤細(xì)胞平均抑制百分比所作的圖。圖IOE是LOX IMVI黑素瘤細(xì)胞與對照、組合物加上基料化合物、單獨(dú)基料化合物和單獨(dú)多柔比星的圖表。圖IOF是LOX IMVI黑素瘤細(xì)胞與組合物加上基料化合物的圖表，給出IC5tl值。圖IlA是單獨(dú)組合物的濃度對SBN-75 CNS細(xì)胞平均抑制百分比所作的圖。圖IlB是SBN-75CSN細(xì)胞劑量反應(yīng)與對照、單獨(dú)組合物、單獨(dú)基料化合物和單獨(dú)多柔比星的圖表。圖IlC是SBN-75CNS細(xì)胞與單獨(dú)組合物的圖表，給出IC5tl值。圖IlD是組合物加上基料化合物的濃度對SBN-75CNS細(xì)胞平均抑制百分比所作的圖。圖IlE是SBN-75CNS細(xì)胞與對照、組合物加上基料化合物、單獨(dú)基料化合物和單獨(dú)多柔比星的圖表。圖IlF是SBN-75CNS細(xì)胞與組合物加上基料化合物的圖表，給出IC5tl值。

圖12A是單獨(dú)組合物的濃度對CEM-SS白血病細(xì)胞平均抑制百分比所作的圖。圖12B是對CEM-SS白血病細(xì)胞所測出的毒性值數(shù)據(jù)的圖表。圖12C提供CEM-SS白血病細(xì)胞的IC5tl數(shù)據(jù)。圖13A是單獨(dú)組合物的濃度對CEM-SS白血病細(xì)胞平均抑制百分比所作的圖。圖13B顯示對CEM-SS白血病細(xì)胞所測出的毒性值數(shù)據(jù)。圖13C提供CEM-SS白血病細(xì)胞的IC5tl數(shù)據(jù)。圖14是本公開文件所用的細(xì)胞系及結(jié)果的表格。圖15A、B和C分別是在猴血漿中隨時(shí)間測出的元素鐵(衍生自右旋糖酐鐵)當(dāng)量濃度的表格之一部分。圖16是在猴血漿中隨時(shí)間測出的元素鐵(衍生自右旋糖酐鐵)的單劑量給予的表格。圖17是用于標(biāo)準(zhǔn)化5-2細(xì)胞系抗病毒評估的96孔板形式的表格。圖18是用于抗病毒評估的標(biāo)準(zhǔn)化5-2細(xì)胞系抗病毒評估96孔板形式的表格。圖19顯示用基于熒光素酶的評估對HCV所作的組合物4體外抗病毒篩選的結(jié)果。圖20顯示用基于熒光素酶的評估對HCV RNA復(fù)制子所作的組合物HP體外抗病毒篩選的結(jié)果。圖21顯示用基于熒光素酶的評估對HCV所作的人干擾素a 2b體外抗病毒篩選的結(jié)果。圖22顯示用基于熒光素酶的評估對HCV所作的利巴韋林體外抗病毒篩選的結(jié)果。圖23顯示組合物4和基料化合物的效力的3-D圖示。圖24顯示組合物4和基料化合物的效力的3-D圖示。圖25顯示組合物4和基料化合物的效力的3-D圖示。圖26顯示組合物4和基料化合物的效力的3-D圖示。
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圖27顯示組合物4和基料化合物的效力的3-D圖示。圖28顯示組合物4和基料化合物的效力的3-D圖示。圖29顯示組合物4和基料化合物的效力的3-D圖示。圖30顯示組合物4和基料化合物的效力的3-D圖示。圖31顯示組合物4和基料化合物的效力的3-D圖示。圖32顯示組合物4和基料化合物的效力的3-D圖示。圖33顯示組合物4和基料化合物的效力的3-D圖示。圖34顯示組合物4和基料化合物的效力的3-D圖示。
圖35顯示組合物4和基料化合物的效力的3-D圖示。圖36顯示組合物4和基料化合物的效力的3-D圖示。圖37是用于抗病毒HBV評估的標(biāo)準(zhǔn)化5_2細(xì)胞系抗病毒評估96孔板形式的表格。圖38是用于抗病毒BVDV評估的標(biāo)準(zhǔn)化5_2細(xì)胞系抗病毒評估96孔板形式的表格。圖39顯示對H印G2. 15細(xì)胞中的病毒產(chǎn)生所作的組合物體外抗病毒篩選的結(jié)果。圖40顯示對H印G2. 15細(xì)胞中的病毒產(chǎn)生所作的3TC體外抗病毒篩選的結(jié)果。圖41顯示對!fepG2. 15細(xì)胞中的病毒產(chǎn)生所作的基料化合物體外抗病毒篩選的結(jié)
果O圖42顯示對!fepG2. 15細(xì)胞中的病毒產(chǎn)生所作的組合物和基料化合物體外抗病毒篩選的結(jié)果。圖43顯示對!fepG2. 15細(xì)胞中的病毒產(chǎn)生所作的組合物和基料化合物體外抗病毒篩選的結(jié)果。圖44顯示對!fepG2. 15細(xì)胞中的病毒產(chǎn)生所作的組合物和基科化合物體外抗病毒篩選的結(jié)果。圖45顯示對!fepG2. 15細(xì)胞中的病毒產(chǎn)生所作的組合物和基料化合物體外抗病毒篩選的結(jié)果。圖46顯示對H印G2. 15細(xì)胞中的病毒產(chǎn)生所作的組合物體外抗病毒篩選的結(jié)果。圖47顯示對H印G2. 15細(xì)胞中的病毒產(chǎn)生所作的3TC體外抗病毒篩選的結(jié)果。圖48顯示對H印G2. 15細(xì)胞中的病毒產(chǎn)生所作的3TC體外抗病毒篩選的結(jié)果。圖49顯示對H印G2. 15細(xì)胞中的病毒產(chǎn)生所作的組合物HP和基料化合物體外抗病毒篩選的結(jié)果。圖50顯示對H印G2. 15細(xì)胞中的病毒產(chǎn)生所作的3TC體外抗病毒篩選的結(jié)果。圖51顯示對!fepG2. 15細(xì)胞中的病毒產(chǎn)生所作的組合物4體外抗病毒篩選的結(jié)
果O圖52顯示對H印G2. 15細(xì)胞中的病毒產(chǎn)生所作的3TC體外抗病毒篩選的結(jié)果。圖53顯示對H印G2. 15細(xì)胞中的病毒產(chǎn)生所作的3TC體外抗病毒篩選的結(jié)果。圖54顯示對H印G2. 15細(xì)胞中的病毒產(chǎn)生所作的組合物體外抗病毒篩選和XTT試驗(yàn)的結(jié)果。圖55顯示對H印G2. 15細(xì)胞中的病毒產(chǎn)生所作的干擾素a 2b體外抗病毒篩選和XTT試驗(yàn)的結(jié)果。0161]圖56顯不對HepG2. 15細(xì)胞中的病毒產(chǎn)生所作的組合物4體外抗病毒篩選和XTT試驗(yàn)的結(jié)果。
0162]圖57顯示對H印G2. 15細(xì)胞中的病毒產(chǎn)生所作的干擾素a 2b體外抗病毒篩選和XTT試驗(yàn)的結(jié)果。
0163]圖58顯示食蟹猴(cynmolgous monkey)初級肝細(xì)胞細(xì)胞毒性評估實(shí)驗(yàn)的抗病毒篩選結(jié)果。
0164]圖59和圖59a顯不組合物對結(jié)核分支桿菌(mycobacteriumtubercolosis)的體外活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果的表格，其中10yg/ml的組合物殺滅90%的桿菌。
0165]圖60顯示結(jié)核分支桿菌相對于組合物濃度的抑制百分比。
0166]圖61顯示的是關(guān)于與基料化合物組合使用的組合物濃度的表格。
0167]圖62和62A顯示基于HCV RNA復(fù)制子熒光素酶的抗病毒評估。
0168]圖63顯示基于HCV RNA復(fù)制子熒光素酶的抗病毒評估的參數(shù)表格。
0169]圖64顯示基于HCV RNA復(fù)制子熒光素酶的抗病毒評估的抗病毒試驗(yàn)值。
0170]圖65顯示圖62、62A、63和64所示數(shù)據(jù)的圖。
0171]圖66和66A顯示第二張板所作的基于HCV RNA復(fù)制子熒光素酶的抗病毒評估。
0172]圖67顯示針對圖66和66A的數(shù)據(jù)，基于HCV RNA復(fù)制子熒光素酶的抗病毒評估的參數(shù)表格。
0173]圖68試驗(yàn)值。
0174]圖69
0175]圖70
0176]圖71的參數(shù)表格。
0177]圖72顯示第二張板所作的基于HCV RNA復(fù)制子熒光素酶的抗病毒評估的抗病毒試驗(yàn)值。
0178]圖73顯示圖70、70A、71和72所示數(shù)據(jù)的圖。
0179]圖74和74A顯示第四張板所作的基于HCV RNA復(fù)制子熒光素酶的抗病毒評估。
0180]圖75顯示針對圖74和74A的數(shù)據(jù)，基于HCV RNA復(fù)制子熒光素酶的抗病毒評估的參數(shù)表格。
0181]圖76顯示第二張板所作的基于HCV RNA復(fù)制子熒光素酶的抗病毒評估的抗病毒試驗(yàn)值。
0182]圖77顯示圖74、74A、75和76所示數(shù)據(jù)的圖。
0183]圖78顯示用4ug/ml#25和0. 8ug/ml#4增強(qiáng)(spike)的化合物#236對新鮮人PBMC中的HIV-I臨床分離物的活性。
0184]圖79是病毒對照在有和沒有#25and#4增強(qiáng)下的比較。
0185]圖80和80A顯示化合物#236與4ug/ml化合物#25和0. 8ug/ml化合物#4對PBMC中HIV-1R0JO復(fù)制的抑制作用。
0186]圖81顯示對圖80和80A中的數(shù)據(jù)的評估結(jié)果。
0187]圖82是化合物#236與4ug/ml化合物#25和0. 8ug/ml化合物#4對PBMC中
顯示第二張板所作的基于HCV RNA復(fù)制子熒光素酶的抗病毒評估的抗病毒顯示圖66、66A、67和68所示數(shù)據(jù)的圖。
和70A顯示第三張板所作的基于HCV RNA復(fù)制子熒光素酶的抗病毒評估。顯示針對圖70和70A的數(shù)據(jù)，基于HCV RNA復(fù)制子熒光素酶的抗病毒評估
18HIV-1R0J0復(fù)制的抑制作用的圖表。圖83和83A是AZT對照對PBMC中HIV-1R0J0復(fù)制的抑制作用的數(shù)據(jù)。
圖84顯示對圖83和83A中的數(shù)據(jù)的評估結(jié)果。圖85是AZT對照對PBMC中HIV-1R0JO復(fù)制的抑制作用的圖。圖86和86A是化合物#236與4ug/ml化合物#25和O. 8ug/ml化合物#4對PBMC中HIV-1R0JO復(fù)制的抑制作用。圖87顯示對圖86和86A中的數(shù)據(jù)的評估結(jié)果。圖88是化合物#236與4ug/ml化合物#25和O. 8ug/ml化合物#4對PBMC中HIV-1R0JO復(fù)制的抑制作用的圖。圖89和89A是顯示硫酸葡聚糖對照對PBMC中HIV-Imdr復(fù)制的抑制作用的數(shù)據(jù)。圖90顯示對圖89和89A中的數(shù)據(jù)的評估結(jié)果。圖91是硫酸葡聚糖對照對PBMC中HIV-1R0JO復(fù)制的抑制作用的圖。圖92和92A是化合物#236與4ug/ml化合物#25和O. 8ug/ml化合物#4對PBMC中HIV-lg910. 6. 2. 3復(fù)制的抑制作用的圖表。圖93顯示對圖92和92A中的數(shù)據(jù)的評估結(jié)果。圖94是化合物#236與4ug/ml化合物#25和O. 8ug/ml化合物#4對PBMC中HIV-lg910. 6. 2. 3復(fù)制的抑制作用的圖。圖95和95A是硫酸葡聚糖對照對PBMC中HIV_lg910. 6. 2. 3復(fù)制的抑制作用的數(shù)據(jù)。圖96顯示對圖95和95A中的數(shù)據(jù)的評估結(jié)果。圖97是硫酸葡聚糖對照對PBMC中HIV_lg910. 6. 2. 3復(fù)制的抑制作用的圖。圖98和98A顯示化合物#236與4ug/ml化合物#25和O. 8ug/ml化合物#4對PBMC中HIV-152-52復(fù)制的抑制作用。圖99顯示對圖98和98A中的數(shù)據(jù)的評估結(jié)果。圖100是化合物#236與4ug/ml化合物#25和O. 8ug/ml化合物#4對PBMC中HIV-152-52復(fù)制的抑制作用的圖。圖101和IOlA是硫酸葡聚糖對照對PBMC中HIV_152_52復(fù)制的抑制作用。圖102顯示對圖101和IOlA中的數(shù)據(jù)的評估結(jié)果。圖103是硫酸葡聚糖對照對PBMC中HIV-I 52-52復(fù)制的抑制作用的圖。圖104和104A是化合物#236與4ug/ml化合物#25和O. 8ug/ml化合物#4對PBMC中HIV-152-52復(fù)制的抑制作用。圖105顯示對圖104和104A中的數(shù)據(jù)的評估結(jié)果。圖106是化合物#236與4ug/ml化合物#25和O. 8ug/ml化合物#4對PBMC中HIV-152-52復(fù)制的抑制作用圖。圖107和107A是AZT對照對PBMC中HIV-I 52-52復(fù)制的抑制作用。圖108顯示對圖107和107A中的數(shù)據(jù)的評估結(jié)果。圖109是AZT對照對PBMC中HIV-I 52-52復(fù)制的抑制作用的圖。圖110和IlOA是關(guān)于化合物#236與4ug/ml化合物#25和O. 8ug/ml化合物#4對PBMC中HIV-I teki復(fù)制的抑制作用的數(shù)據(jù)。
圖111顯示對圖110和IlOA中的數(shù)據(jù)的評估結(jié)果。圖112是化合物#236與4ug/ml化合物#25和O. 8ug/ml化合物#4對PBMC中HIV-I br/92/026復(fù)制的抑制作用的圖。圖113和113A是關(guān)于AZT對照對PBMC中HIV-1 teki復(fù)制的抑制作用的數(shù)據(jù)。圖114顯示對圖113和113A中的數(shù)據(jù)的評估結(jié)果。圖115顯示AZT對照對PBMC中HIV-1 teki復(fù)制的抑制作用。圖116和116A是關(guān)于化合物#236與4ug/ml化合物#25和O. 8ug/ml化合物#4對PBMC中HIV-I br/92/026復(fù)制的抑制作用的數(shù)據(jù)。圖117顯示對圖116和116A中的數(shù)據(jù)的評估結(jié)果。圖118是化合物#236與4ug/ml化合物#25和O. 8ug/ml化合物#4對PBMC中HIV-I br/92/026復(fù)制的抑制作用的圖。圖119和119A是關(guān)于AZT對照對PBMC中HIV-1 br/92/026復(fù)制的抑制作用的數(shù)據(jù)。圖120顯示對圖119和119A中的數(shù)據(jù)的評估結(jié)果。圖121是AZT對照對PBMC中HIV-1 br/92/026復(fù)制的抑制作用的圖。發(fā)明詳沭本公開涉及可用于治療多種哺乳動物疾病的組合物。例如，所述組合物能選擇性地利用正常細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的化學(xué)差異和需求，以抑制和/或防止癌細(xì)胞在哺乳動物中的增殖。大多數(shù)傳統(tǒng)癌癥治療法不專一，由于缺乏特異性，與治療接觸的癌細(xì)胞和健康細(xì)胞均受到不利影響。本發(fā)明公開的組合物利用這些化學(xué)差異和需求并靶向癌細(xì)胞的能力，能將治療藥物聚集于所需的細(xì)胞，限制對哺乳動物健康細(xì)胞的影響。因此，所公開化學(xué)組合物提供了毒性較低、副作用較少的化療藥物。本公開內(nèi)容涉及將葡萄糖、銅和鐵化合物加入到癌細(xì)胞、細(xì)胞增殖性疾病(如前癌細(xì)胞、牛皮癬等)、過度增殖性疾病、脊髓發(fā)育不良疾病、漿細(xì)胞病、實(shí)體瘤、液體腫瘤和轉(zhuǎn)移性疾病，以通過殺滅腫瘤細(xì)胞和/或阻止它們的生長來使腫瘤縮小。本發(fā)明組合物采用了在下文實(shí)施例中證實(shí)是有效抗癌藥物的藥物，不過研究主題總是涉及抑制、約束、限制和調(diào)節(jié)目的，旨在阻斷腫瘤的開始、促進(jìn)和生長以及癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。公開組合物也可用作抗病毒藥物，用以減少或消滅存在于哺乳動物中的病毒。這些病毒尤其可包括肝炎病毒株，例如丙型肝炎、甲型肝炎、乙型肝炎、丁型肝炎和戊型肝炎，以及其它傳染性病毒，病毒感染細(xì)胞和病毒疾病，如天花病、其毒株和相關(guān)疾病如猴痘、牛痘和駱駝痘；以及其它傳染性病毒、病毒感染細(xì)胞和病毒疾病，如HIV/AIDS、肝炎和埃博拉。這些病毒尤其可包括各埃博拉病毒株，包括埃博拉-扎伊爾、埃博拉-蘇丹和埃博拉-象牙海岸，及埃博拉-雷斯頓和Marburg病毒，以及其它傳染性病毒、病毒感染細(xì)胞和病毒疾病，如天花病、肝炎和HIV。公開組合物可有效作為強(qiáng)力殺病毒劑，盡管不拘泥于具體的理論或機(jī)制，但還是認(rèn)為殺病毒作用是如上所述發(fā)揮功能以破壞病毒DNA和破裂病毒包膜。公開組合物還可有效用作藥物治療胞內(nèi)病原體，如細(xì)菌或原生動物、任何具有細(xì)胞結(jié)構(gòu)或細(xì)胞壁的病原體、和/或任何具有部分胞內(nèi)生活周期的病原體，如哺乳動物中的結(jié)核菌。本公開內(nèi)容還涉及可抑制和/或防止哺乳動物中的媒介傳播疾病和微生物傳播疾病，且通?？山o予哺乳動物的組合物。公開組合物能降低或消除感染媒介傳播疾病和
20微生物傳播疾病的哺乳動物的寄生蟲負(fù)荷，所述疾病可包括例如由微生物引起的疾病，所述微生物包括好氧和厭氧微生物，如原生動物、蠕蟲(寄生蟲)、細(xì)菌(包括革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌如螺旋菌)、真菌(包括引起全身性感染的真菌)和病毒。這些微生物往往傳播威脅生命的疾病，在世界許多地方尤其是發(fā)展中國家不斷奪去大量的生命。許多微生物的生活周期涉及昆蟲媒介和脊椎動物宿主。其它類型的微生物如藍(lán)氏賈第蟲(giardia Iambia)可能通過惡劣或受污染的水源接觸到。缺乏適于飲用的淡水和攜帶疾病的媒介的持續(xù)存在，在發(fā)展中國家尤成問題。公開組合物能通過破裂原生動物和感染原生動物的細(xì)胞，有效降低和/或消除原生動物如痕原蟲、毛滴蟲(Trichomonas)、內(nèi)阿米巴(Entamoeba)、利什曼原蟲(Leishmania)等的存在。通過破壞微生物的外層和破裂宿主細(xì)胞，也可消除細(xì)菌細(xì)胞(如葡萄球菌或厭氧支原體)、真菌細(xì)胞、病毒和其它微生物和/或有效限制和減少它們的數(shù)量。公開組合物能作為瘧疾和由微生物引起的其它疾病的治療藥品，以藥物可接受的、生理上有益的和有成本效益的方式給予。許多藥物的成本在發(fā)展中國家中往往是治療的決定因素，有效且有成本效益的藥物如公開組合物，可在這些國家中提供治療和減輕疾病的好處。本發(fā)明組合物至少由固定銅化合物芯或固定銅-鐵化合物芯或兩者組合的納米 顆粒組成。這些芯可用同樣起到靶向癌細(xì)胞的作用的保護(hù)性鞘或套(jacket)進(jìn)行包封、包覆、吸附、絡(luò)合等處理。這種鞘或套可以是任何材料組合如葡萄糖或脂質(zhì)體，且任選地，所得的葡萄糖包封芯可用脂質(zhì)體進(jìn)行包覆。在另一個(gè)實(shí)施方案中，芯可以只用葡聚糖包封，或用任何葡萄糖或糖基物質(zhì)的組合進(jìn)行包封。或者，脂質(zhì)體包封的芯然后可用葡聚糖外鞘進(jìn)行包覆。作為過渡金屬，銅和鐵都能產(chǎn)生活性氧簇，包括羥基自由基。公認(rèn)的是，過渡金屬，包括Cu+、Fe2+、Sn3+、Co2+和Ni2+已證實(shí)能造成生物系統(tǒng)中的自由基反應(yīng)的催化。因此，可通過銅或鐵的氧化作用和/或催化的自由基化學(xué)反應(yīng)，通過消化和斷裂實(shí)現(xiàn)癌細(xì)胞的破壞。Cu2+能與DNA的鳥嘌呤-胞嘧啶堿基對結(jié)合，對DNA造成局部自由基損害，這種損害是羥基離子攻擊的特征。銅是脂質(zhì)、蛋白質(zhì)尤其是DNA及其堿基的自由基損害的促進(jìn)劑。(Aruoma，Copper ion-dependentdamage to the base pairs in DNA in the presence of hydrogenperoxide, Biochem. Jour. , 273 :601_4 (1991))。銅和鐵這兩種過渡金屬除產(chǎn)生活性氧簇外，還能限制供給哺乳動物中癌細(xì)胞的生長和復(fù)制的營養(yǎng)物，這在許多體外哺乳動物研究中得到證實(shí)。用作芯的合適銅化合物是任何生物可接受的銅化合物，包括但不限于任何固定銅，包括氫氧化銅、氧化銅、堿式氯化銅、堿式碳酸銅、硫酸銅、堿式硫酸銅、氧化亞銅、氫氧化銅-氫氧化鐵、氧化銅-鐵、檸檬酸銅、甘氨酸銅、葡糖酸銅、磷酸銅、福美銅氯、水楊酸銅(cupricsalicylite)銅藍(lán)、硫酸正亞銅(cupro-cupric sulfate)、硫酸亞銅、半水合硫酸亞銅(cuprous sulfate hemihydrite),任何天然含銅礦物如堿式硫酸銅、水膽帆、藍(lán)銅帆、孔雀石、藍(lán)銅礦、cheesylite、藍(lán)磷銅礦、dihydyrite、磷銅礦、phosphorochalcite、假磷銅礦、假孔雀石、纖磷銅礦、塊銅帆、銅藍(lán)(covellite)、碘銅礦、赤銅礦、輝銅礦、Rogojski鹽、水膽礬、銅靛石、藍(lán)礬等，或者任何自然界出現(xiàn)的銅礦物如氯化亞銅礦或褐銅礦等。有關(guān)銅化合物的實(shí)例另參見 Merck’ s Manual 13th ed.，Merck & Co. 2001 和 Hawley’ s CondensedChemical Dictionary 14th ed. , John Wiley &Sons, Inc. 2001。氫氧化銅這種固定銅是用以形成芯的優(yōu)選化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，芯還可由氫氧化銅-氫氧化鐵組成以提供協(xié)同作用，其增強(qiáng)銅和鐵兩者的細(xì)胞毒性。在一個(gè)實(shí)施方案中，能造成生物系統(tǒng)中的自由基反應(yīng)催化的任何生物相容性形式的銅化合物，都可用作公開組合物的芯金屬。本文定義的生物可接受銅化合物是以下銅化合物，其可用于生物系統(tǒng)，但極少有或沒有有害作用，也就是說，它不會以任何不利方式對它所引入到的生物系統(tǒng)造成相當(dāng)?shù)母淖兓蛴绊?。在又一個(gè)實(shí)施方案中，可用氧化銅、氫氧化銅-氫氧化鐵或另一固定銅和鐵的組合作為芯，以提供該組合的協(xié)同作用。任何生物相容性鐵化合物均可與銅芯聯(lián)合使用，包括但不限于例如Fe3+及其鹽、氫氧化鐵、羥基氧化鐵、氧化鐵、葡萄糖鐵、檸檬酸鐵、鐵蛋白、富馬酸亞鐵、硫酸亞鐵等，以對生物環(huán)境包括鐵飽和的人全轉(zhuǎn)鐵蛋白進(jìn)行鐵負(fù)荷(ironload)。在食蟹猴(種名Macaca fascicularis)身上進(jìn)行的代謝清除率實(shí)驗(yàn)證實(shí)，大劑量使用衍生自右旋糖酐鐵的元素鐵是安全的。(所有實(shí)驗(yàn)均遵守美國動物福利法(AnimalWelfare Act and Regulations)來進(jìn)行)。劑量為每公斤體重400mg和500mg的衍生自右旋糖酐鐵的元素鐵，通過靜脈輸注安全地給予了食蟹猴。右旋糖酐鐵顯示出血漿停留時(shí)間延長，它起到引誘物的作用，以讓吞噬系統(tǒng)將公開組合物重新分布到血漿中，而負(fù)面副作用很少。所給予的右旋糖酐鐵在猴血漿中保持至少120小時(shí)，達(dá)毫克水平。還將單劑量的右旋糖酐鐵分別給予食蟹猴，負(fù)面副作用(即腹?jié)q)也很少。(參見美國專利申請No. 10/888, 576,整體結(jié)合到本文中)。與人類相比，猴模型將右旋糖酐鐵清除出系統(tǒng)要快得多，因?yàn)槠浯x率更高。因此，預(yù)期在人類中血衆(zhòng)停留時(shí)間更長，這在研究(例如Henderson & Hillman,(1969))中得到證實(shí)。公開組合物的納米顆粒優(yōu)選可包封、包圍、絡(luò)合或吸附于或結(jié)合到至少一個(gè)鞘或包衣(coat),所述鞘或包衣優(yōu)選由糖物質(zhì)組成,如葡萄糖、糖化物(saccharide)、多糖例如淀粉、纖維素、葡聚糖(dextrans)、海藻糖(alginide)、殼聚糖、果膠、透明質(zhì)酸、普魯蘭多糖(一種細(xì)菌多糖)、葡聚糖(dextran)、羧基烷基葡聚糖、羧基烷基纖維素等。這些葡聚糖可包括例如 Mehvar,出處同上(2000)和 Recent Trends in the Use of Po lysacchar idesfor Improve Delivery of Therapeutic Agents !Pharmacokinetic and PharmacodynamicPerspectives, Curr. Pharm. Biotech. 4 :283-302 (2003)中公開的葡聚糖，以及 Moghimi，et al.，LonR-CirculatinRand TarRet-Specific Nanoparticles Theory to Practice,Pharm. Rev. ,53(2) :283-318(2001))所公開包覆葡聚糖的脂質(zhì)體(兩篇文獻(xiàn)整體結(jié)合到本文中)。鞘包覆(encoat)或包封著公開組合物的芯，防止芯與周圍環(huán)境發(fā)生化學(xué)相互作用，從而阻止芯發(fā)生降解，和阻止銅和/或鐵從銅化合物和/或銅-鐵化合物從芯中散發(fā)出來。鞘的厚度如有需要可由本領(lǐng)域技術(shù)人員加以改變。由于組成鞘的主要物質(zhì)未必被身體識別為外來物，身體不大可能產(chǎn)生對本發(fā)明組合物的抗性。在一個(gè)實(shí)施方案中，鞘可由葡聚糖組成，也稱macrose，是一種高分子量多糖。葡聚糖是用作鞘的理想候選物，因?yàn)樗鳛檠獫{代用品或增容劑給予哺乳動物，通常不被哺乳動物系統(tǒng)所排斥，可長時(shí)間保留在血漿中。供形成高分子殼、鞘或套的其它生物相容性材料包括蛋白質(zhì)、多肽、寡肽、多核苷酸、多糖、脂質(zhì)等。另外的鞘材料包括例如美國專利第6，096，331號和美國專利第6，506，405號(兩個(gè)專利整體結(jié)合到本文中)的鞘材料?；蛘?，可用兩種或更多種上述材料的組合來形成鞘。在另一個(gè)實(shí)施方案中，公開組合物可用脂質(zhì)體包衣進(jìn)行覆蓋(sheath)或包封。這種脂質(zhì)體包衣可以是唯一包封芯的鞘，或者可以是一種或多種上述材料組合上的另一包衣。Alza Corporation,DeliveryTimes, Issues and Opportunities,Vol 2(1)的石開究(整體結(jié)合到本文中)證實(shí)，PEG脂質(zhì)體聚合物包衣(coating)能減少吞噬系統(tǒng)攝取和提供長停留時(shí)間。在血漿中的停留時(shí)間可延長至靜脈注射后至少數(shù)天到數(shù)周的時(shí)間，而不釋放出所包封的藥物，這樣可降低給藥頻率。參見例如美國專利第6，465，008號、美國專利出版物US2002/017271181 ;美國專利出版物US2001/005118381 ;各專利整體結(jié)合到本文中。
或者，可以使用能靶向癌細(xì)胞、細(xì)胞增殖性疾病(如前癌細(xì)胞、牛皮癬等)、實(shí)體瘤、液體腫瘤和轉(zhuǎn)移性疾病的靶向劑或標(biāo)記，將芯傳送到細(xì)胞特異性位點(diǎn)。能在生物系統(tǒng)中進(jìn)行醫(yī)學(xué)利用的任何靶向劑或標(biāo)記，均可應(yīng)用于將芯主動傳送到癌細(xì)胞的特異性位點(diǎn)(參見例如 R. C. Juliano, Targeted Drug Delivery, Handbook of ExperimentalPharmacology, Vol. 100, Ed. Born, G. V. R. et al.，Springer Verlag)。例如，與癌細(xì)胞表面位點(diǎn)或表面受體結(jié)合的結(jié)合分子、表面活性劑、配體、抗體、蛋白質(zhì)、肽、酶、特異性化學(xué)化合物等，可用作靶向癌細(xì)胞的靶向劑或標(biāo)記。這些靶向劑或標(biāo)記可取代或聯(lián)合至少一種包封芯的鞘來使用。對于一個(gè)實(shí)例，與肝細(xì)胞表面位點(diǎn)或表面受體結(jié)合的結(jié)合分子、表面活性劑、配體、抗體、蛋白質(zhì)、肽、酶、特異性化學(xué)化合物等，可用作靶向受感染細(xì)胞的靶向劑或標(biāo)記。這些靶向劑或標(biāo)記可取代或聯(lián)合至少一種包封芯的鞘來使用。在與埃博拉病有關(guān)的另一個(gè)實(shí)例中，靶向劑特異性針對保守部位如EBOV糖蛋白(這是唯一已知在埃博拉毒粒表面上的蛋白質(zhì))和保守解旋酶、蛋白酶、聚合酶和病毒RNA的未翻譯區(qū)域。所有這些部位都參與病毒復(fù)制的關(guān)鍵階段，因此可成為靶向劑的合理部位。埃博拉包膜糖蛋白已進(jìn)行了作圖，保守部位可用作靶標(biāo)。這些病毒包膜糖蛋白的毒性在人類疾病中起到重要的作用，因?yàn)槿L包膜糖蛋白能通過影響血管誘導(dǎo)體內(nèi)毒性作用。在又一個(gè)實(shí)例中，靶向劑特異性針對保守部位如丙型肝炎包膜蛋白E2(其包括在肝細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞上表達(dá)的受體(CD-81)的結(jié)合位點(diǎn))和高度保守的丙型肝炎病毒特異性解旋酶、蛋白酶、聚合酶和病毒RNA兩個(gè)末端上的未翻譯區(qū)域(5' -UTR和3' -UTR)。所有這些部位都參與病毒復(fù)制的關(guān)鍵階段，因此可成為靶向劑的合理部位。還發(fā)現(xiàn)細(xì)胞表面硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(“HSPG”)在介導(dǎo)HCV包膜-靶標(biāo)細(xì)胞相互作用中起到重要的作用，這種相互作用可用肝素和肝臟衍生的高度硫酸化硫酸乙酰肝素以劑量依賴性方式加以抑制。E2向細(xì)胞HSPG的停靠(docking)是HCV和細(xì)胞表面之間的相互作用中的起始步驟，導(dǎo)致受體介導(dǎo)的進(jìn)入和感染的起始。(Barth, H. et al. , Cellular BindinR ofHepatitisC Virus Envelope Glycoprotein E2 Requires Cell SurfaceHeparan Sulfate, J. Biol.Chem. ,278 :42，41003-41012 (2003))。因此，特異于這個(gè)位點(diǎn)的靶向劑可阻斷細(xì)胞表面受體和防止細(xì)胞感染。同樣，已確定E2的CD81結(jié)合位點(diǎn)位于大胞外環(huán)結(jié)構(gòu)域中，這種相互作用所必需的氨基酸殘基已得到鑒定，可作為特異性祀向劑的理想部位。(Roccasecca, R. , etal.BindinR of the epatitis C Virus E2 Glycoprotein toCD81 is Strain Specificand is Modulated by a Complex Interplay betweenHypervariable ReRions I and 2,Jour, of Virology,77 3,1856-1867(2003))。例如，與紅細(xì)胞表面位點(diǎn)或表面受體結(jié)合的結(jié)合分子、表面活性劑、配體、抗體、蛋白質(zhì)、肽、酶、特異性化學(xué)化合物等，可用作靶向受瘧疾感染細(xì)胞的靶向劑或標(biāo)記。這些靶向劑或標(biāo)記可取代或聯(lián)合至少一種包封芯的鞘來使用。在相應(yīng)的天花病實(shí)例中，靶向劑特異性針對保守部位如包膜糖蛋白和保守解旋酶、蛋白酶、聚合酶和病毒RNA的未翻譯區(qū)域。所有這些部位都參與病毒復(fù)制的關(guān)鍵階段，因此可成為靶向劑的合理部位。整個(gè)公開組合物的納米顆粒大小可為大約Inm至大約10，OOOnm0在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，顆粒大小可為大約15nm至大約500nm。顆粒大小的一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案為大約20nm至大約200nm。無藥物的空脂質(zhì)體可與組合物本身共給予患者，或者在給予組合物本身之前、過程中或之后給予患者，以針對吞噬系統(tǒng)充當(dāng)引誘物、安慰劑載體或再分配劑，讓組合物長時(shí)間保持在血漿中?？罩|(zhì)體引誘物或安慰劑載體能占據(jù)吞噬系統(tǒng)，并能再分配公開組合物以防止其被肝臟和脾臟的細(xì)胞清除，從而使公開組合物長時(shí)間集中在血漿中。用于聚合物殼的生物相容性材料也可單獨(dú)或與脂質(zhì)體組合用作引誘物。右旋糖酐鐵也是生物相容性鐵化合物的代表性實(shí)例，其中的鐵通過至少兩個(gè)不同的途徑來負(fù)荷組織，且它以公開組合物作為再分配劑能有利地起作用。第一個(gè)途徑是籍在人血漿中停留時(shí)間長而由癌細(xì)胞進(jìn)行的吞噬作用。第二個(gè)途徑是通過吞噬系統(tǒng)對右旋糖酐鐵的處理提高轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度。腫瘤細(xì)胞當(dāng)中進(jìn)行的右旋糖酐鐵胞內(nèi)代謝會提高環(huán)境的酸度，這又會進(jìn)一步促進(jìn)公開組合物的分解。對于本專利申請的目的，吞噬作用和內(nèi)吞作用定義為通過形成膜小泡將材料(包括顆粒狀材料)攝取到細(xì)胞中，在本文中作為等同術(shù)語使用。在一個(gè)實(shí)施方案中，公開組合物加上右旋糖酐鐵加上空脂質(zhì)體可加入到癌癥患者的全胃腸外營養(yǎng)(“TPN”)中。公開組合物包括必需痕量元素銅，還可包括鐵以及葡萄糖和/或脂質(zhì)體(為脂肪)，以滿足患者身體的需求。因此，組合物還對患者的全胃腸外營養(yǎng)作出重要的貢獻(xiàn)。在還又一個(gè)實(shí)施方案中，組合物可與胰島素增強(qiáng)療法(“IPT”)一起加上或不加上右旋糖酐鐵來使用，以促進(jìn)本發(fā)明的這些藥物攝取到腫瘤細(xì)胞中。(Hauser & Hauser,Cancer—Treating Cancer with InsulinPotentiation Therapy， Beulah Land Press, p267(2001))。另外，還可加入其它胰島素增效劑，以增強(qiáng)組合物激活潛在感染的靜息記憶淋巴細(xì)胞和其它潛在感染的細(xì)胞(包括庇護(hù)部位(sanctuary site)中的細(xì)胞)的作用。盡管不局限于、約束于或拘泥于任何具體理論或作用機(jī)制，但還是認(rèn)為組合物、再分配劑即右旋糖酐鐵加上或不加上空脂質(zhì)體，進(jìn)入血液系統(tǒng)中，作為惰性實(shí)體(inertentity)通行于全身，被吞噬系統(tǒng)和/或癌細(xì)胞從血漿中清除。組合物充當(dāng)?shù)氖乔绑w藥物，它在血漿中為惰性，在癌細(xì)胞當(dāng)中具有胞內(nèi)活性。組合物當(dāng)與再分配劑或安慰載體一起使用時(shí)，可在哺乳動物血漿中保持許多天的時(shí)間，具體取決于劑量水平。(已知右旋糖酐鐵能在血漿中保持?jǐn)?shù)周，尤其是當(dāng)所給予的劑量高于吞噬系統(tǒng)的清除率時(shí)。吞噬系統(tǒng)對右旋糖酐鐵的處理速度受限于日最大量，余留下來的右旋糖酐鐵可供日后使用。)鞘不會被吞噬系統(tǒng)立即識別為外來物，因?yàn)樗翘腔镔|(zhì)，不被哺乳動物系統(tǒng)排斥，使得組合物在哺乳動物體內(nèi)循環(huán)中保持的時(shí)間比大多數(shù)治療藥物更長，從而使組合物更有可能與靶細(xì)胞發(fā)生接觸，用比傳統(tǒng)化療藥物更少的劑量即能提供更大的功效。組合物通過任何生物途徑在全身循環(huán)，可接觸到任何細(xì)胞類型。主要是吞噬系統(tǒng)攝取組合物，同時(shí)具有高度親合性以吞噬增殖所需分子如糖的癌細(xì)胞也會攝取組合物。正常的健康細(xì)胞通常極少與組合物發(fā)生相互作用。被吞噬系統(tǒng)所攝取的組合物在很大程度上通過肝臟在肝細(xì)胞中進(jìn)行處理，肝細(xì)胞能儲藏葡萄糖、鐵和銅，以后葡萄糖、鐵和銅通過它們的適當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)載體釋放出來，以供給和營養(yǎng)身體細(xì)胞。由于糖類、銅和鐵是身體必需品，為吞噬系統(tǒng)所熟悉，吞噬系統(tǒng)能夠處理、傳送、儲藏或消除它們，毒性副作用很低，而組合物就能殺滅癌細(xì)胞，同時(shí)供給和營養(yǎng)身體細(xì)胞。當(dāng)組合物被癌細(xì)胞吞噬或通過其它方式進(jìn)入細(xì)胞時(shí)，組合物暴露在細(xì)胞的酸性環(huán)境(包括乳酸)中，這種酸性環(huán)境是由癌細(xì)胞常見的厭氧糖酵解過程產(chǎn)生的。細(xì)胞中可能存在的任何右旋糖酐鐵化合物在其分解過程中也會促進(jìn)環(huán)境的酸性。糖鞘代謝后，公開組合物的芯在酸性條件下分解，產(chǎn)生至少自由離子、自由基和活性氧簇(“R0S”)。自由基與過渡金屬自由離子一起對細(xì)胞具有細(xì)胞毒性作用，能產(chǎn)生DNA損害性自由基和R0S。所述自由基和ROS會防止細(xì)胞復(fù)制，最終造成細(xì)胞死亡。與此對比，正常的健康細(xì)胞通常以有氧方式處理葡萄糖，不會產(chǎn)生乳酸。因此，鞘如果被正常細(xì)胞吞噬，它不會容易被分解，金屬芯仍安全包封在鞘中，鞘如此緩沖了芯的細(xì)胞毒性。
理想地，組合物適用于治療瘧疾和類似的微生物傳播疾病，因?yàn)榻M合物由肝臟進(jìn)行處理，而瘧原蟲在宿主哺乳動物中的生活周期部分是在肝臟中。哺乳動物一旦被瘧原蟲感染，瘧原蟲的子孢子階段會感染哺乳動物的肝臟，它們在那里進(jìn)行無性繁殖。子孢子在肝臟中成熟為裂殖體，裂殖體隨后裂開釋放出裂殖性孢子。因此，組合物會接觸到并降低和/或消除肝臟中的寄生蟲負(fù)荷，因?yàn)榻M合物和子孢子都必須通過宿主哺乳動物的肝臟來處理。寄生蟲在肝臟中進(jìn)行了這一起始復(fù)制之后，會在紅細(xì)胞中進(jìn)行無性繁殖。這一繁殖會產(chǎn)生感染紅細(xì)胞的裂殖性孢子。環(huán)狀體期營養(yǎng)體成熟為裂殖體，裂殖體裂開后將裂殖性孢子釋放到宿主的血流中。(有一些寄生蟲會分化進(jìn)入有性紅細(xì)胞內(nèi)期。)“血內(nèi)期”寄生蟲是引起疾病的臨床表現(xiàn)的原因。瘧原蟲在血液中即在血內(nèi)期過程中，會將葡萄糖作為主要能源積極地進(jìn)行發(fā)酵。糖酵解的代謝過程是將葡萄糖轉(zhuǎn)化成乳酸，瘧原蟲采用的糖酵解過程和其它生物中所見的基本一樣。瘧原蟲和其它寄生蟲顯示出很高的糖酵解速度，對葡萄糖的利用比未受感染的紅細(xì)胞最多高出75倍。被瘧原蟲所利用的葡萄糖中大約有85%被轉(zhuǎn)化成乳酸。高的乳酸脫氫酶(“LDH”)活性據(jù)認(rèn)為在NAD+從NADH的再生中起到作用，NADH是更早前在糖酵解途徑中由甘油醛-3-磷酸脫氫酶產(chǎn)生的。糖酵解的最終結(jié)果是產(chǎn)生ATP。因此，受感染的細(xì)胞對組合物的糖鞘有天然的親合力，并會快速攝入組合物，以繼續(xù)其糖酵解過程。一些糖酵解中間產(chǎn)物可用于合成目的。有氧代謝也涉及丙酮酸(這是在乳酸前面的糖酵解中間產(chǎn)物)，其通過三羧酸循環(huán)分解代謝成二氧化碳和氫原子。氫原子被NAD+向NADH的還原反應(yīng)所捕獲。來自被捕獲的氫的電子被輸入到電子載體鏈中，最終被轉(zhuǎn)移到分子氧而形成水。ATP在通過氧化磷酸化作用進(jìn)行的電子傳遞過程中由捕獲的能量產(chǎn)生。瘧原蟲在血液中時(shí)不顯示完全三羧酸循環(huán)，除非在葡萄糖不足的宿主環(huán)境中。因此，組合物會與壓倒性數(shù)量的瘧疾感染細(xì)胞(它們對葡萄糖都有親合力)接觸并發(fā)生相互作用。瘧原蟲的一些種已知能長時(shí)間持留在肝臟中，會在數(shù)周或甚至數(shù)年后侵入血流中而使舊病復(fù)發(fā)。因此，組合物的預(yù)防性給予對于處在高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)的無癥狀性哺乳動物也是有用的。
當(dāng)組合物被瘧疾感染細(xì)胞吞噬時(shí)，或通過其它方式進(jìn)入細(xì)胞時(shí)，組合物暴露在細(xì)胞的酸性環(huán)境(包括乳酸)中，這種酸性環(huán)境由瘧疾感染細(xì)胞常見的厭氧糖酵解過程產(chǎn)生。細(xì)胞中可能存在的任何右旋糖酐鐵化合物在其分解過程中也會促進(jìn)環(huán)境的酸性。糖鞘代謝后，公開組合物的芯在酸性條件下分解，產(chǎn)生至少自由離子、自由基和活性氧簇(“R0S”)，包括過氧化氫化合物。自由基與過渡金屬自由離子一起對細(xì)胞具有細(xì)胞毒性作用，能產(chǎn)生DNA損害性自由基和R0S。所述自由基和ROS會防止細(xì)胞復(fù)制，最終造成細(xì)胞死亡。與此對比，正常的健康細(xì)胞通常以有氧方式處理葡萄糖，不會產(chǎn)生乳酸。因此，鞘如果被正常細(xì)胞吞噬，它不會容易被分解，金屬芯仍安全包封在鞘中，鞘如此緩沖了芯的細(xì)胞毒性。銅作為強(qiáng)力殺病毒劑對本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的。體外試驗(yàn)證實(shí)，銅加上過氧化氫能殺滅幾乎每一種影響哺乳動物的微生物的替代模型。(參見Sagripanti, et al.,Virus Inactivation by Copper or Iron Ionsalone and in the Presence of Peroxide,Applied and Environ. Microbio，59 :12，4374-4376(1993) Sagripanti, Metal-basedFormulations with HighMicrobicidal Activity,Applied and Environ. Microbio,58 :9，3157-3162(1992))。公開組合物也證實(shí)可有效作為強(qiáng)力殺病毒劑，盡管不拘泥于具體的理論或機(jī)制，但還是認(rèn)為殺病毒作用是如上所述發(fā)揮功能以破壞病毒DNA和破裂病毒包膜。公開組合物可用于摧毀已知會造成癌癥的病毒，例如對于肝細(xì)胞癌為HBV和HCV，對于宮頸癌為HPV,對于Burkitt淋巴瘤為EBV (Epstein-Barr病毒),對于一種形式的白血病為HTLV
I。因此，公開組合物添加或不添加右旋糖酐鐵基料(base)，在細(xì)胞被完全轉(zhuǎn)化前的癌前階段能起積極作用。公開組合物可方便地通行于全身，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)和大腦。鐵組合物和/或右旋糖酐鐵組合物的給予可與公開組合物結(jié)合，以提供銅和鐵之間的協(xié)同反應(yīng)，增強(qiáng)細(xì)胞毒性。銅和鐵之間的協(xié)同作用是本領(lǐng)域公知的，在文獻(xiàn)中已有描述，參見例如專利第5，202, 353號(整體結(jié)合到本文中)，該專利公開了銅組合物和鐵組合物用作殺真菌劑和殺細(xì)菌劑的協(xié)同作用的用途。還可給予鐵組合物和/或右旋糖酐鐵組合物來使公開組合物再分配，讓組合物在患者血漿中的停留時(shí)間更長。為使細(xì)胞毒性更強(qiáng)和延長血漿停留時(shí)間，可采用劑量比元素鐵鹽高得多的右旋糖酐鐵。鐵水平越高，組合物的協(xié)同細(xì)胞毒性越強(qiáng)。由于本領(lǐng)域公知吞噬系統(tǒng)會首先將較小的顆粒清除出血漿循環(huán)，組合物結(jié)合直徑小于它的右旋糖酐鐵能使其血漿停留時(shí)間延長?？筛淖冇倚囚F和公開組合物的芯的直徑，以按需操縱這些顆粒的血漿停留時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施方案中，可給予高于吞噬系統(tǒng)的清除水平的右旋糖酐鐵，其可充當(dāng)引誘物、安慰劑載體或再分配劑，讓組合物長時(shí)間保持在血衆(zhòng)中。(參見Henderson & Hillman,Characteristics of Iron DextranUtilizationin Man, Blood, 34 (3) :357-375 (1969))。這種右旋糖酐鐵以高于吞噬系統(tǒng)清除率的劑量使用，以讓公開組合物長時(shí)間保持在血漿中的用法，是本領(lǐng)域公知的再分配方法(離開肝臟和脾臟進(jìn)入血漿中)。一般地，較小劑量的右旋糖酐鐵(50-500mg)在大約3天內(nèi)被清除，但是較大劑量的右旋糖酐鐵(> 500mg)則以10-20mg/小時(shí)的恒定速度被清除，且通常伴隨右旋糖酐鐵在血漿中的濃度增高持續(xù)達(dá)3周。其它可充當(dāng)吞噬系統(tǒng)的引誘物以使公開組合物再分配到血漿中的物質(zhì)，包括但不限于普魯蘭多糖、硫酸葡聚糖、空脂質(zhì)體和美國專利第6，506，405號和美國專利第6，096，331號(兩個(gè)專利整體結(jié)合到本文中)所教導(dǎo)的物質(zhì)。在食蟹猴(種名Macaca fascicularis)身上進(jìn)行的代謝清除率實(shí)驗(yàn)證實(shí),大劑量使用衍生自右旋糖酐鐵的元素鐵是安全的。(所有實(shí)驗(yàn)均遵守美國動物福利法來進(jìn)行)。劑量為每公斤體重400mg和500mg的衍生自右旋糖酐鐵的元素鐵，通過靜脈輸注安全地給予了食蟹猴。右旋糖酐鐵顯示出血漿停留時(shí)間延長，它起到引誘物的作用，以讓吞噬系統(tǒng)將公開組合物重新分布到血漿中，而負(fù)面副作用很少。如圖15A、B和C所示，所給予的右旋糖酐鐵在猴血漿中保持至少120小時(shí)，達(dá)毫克水平。如圖16所示，還將單劑量的右旋糖酐鐵分別給予食蟹猴，負(fù)面副作用(即腹?jié)q)也很少。(參見美國專利申請No. 10/888，576，整體結(jié)合到本文中)。與人類相比，猴模型將右旋糖酐鐵清除出系統(tǒng)要快得多，因?yàn)槠浯x率更高。因此，預(yù)期在人類中血衆(zhòng)停留時(shí)間更長，這在研究(例如Henderson & Hillman, (1969))中得到證實(shí)。組合物添加或不添加右旋糖酐鐵化合物，其副作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于通常給予的化療的公知副作用，盡管公開組合物可與另外的治療藥物聯(lián)合使用。公開組合物和右旋糖酐鐵具有銅和鐵的分解副產(chǎn)物，這些副產(chǎn)物能支持紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板的生物生產(chǎn)。因?yàn)榻M合物能支持造血系統(tǒng)，其使用可限制或消除公知的破壞性疲勞、感染風(fēng)險(xiǎn)和細(xì)胞毒性化療對骨髓(及其它快速生長細(xì)胞)的不利作用，這種不利作用通常是由常用的化療藥物引起的。另夕卜，輔助藥物如集落刺激因子(用以加速骨髓恢復(fù))和促紅細(xì)胞生成素(紅細(xì)胞的集落刺 激生長因子，用以防止發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制)的使用和它們的嚴(yán)重副作用都可以得到限制。由于可限制這些藥物的使用需求，可改善患者的生活質(zhì)量。對于診斷目的，組合物可用磁性靶向載體進(jìn)行標(biāo)記，以便使癌細(xì)胞顯像，提供相關(guān)信息以確定進(jìn)一步的醫(yī)學(xué)治療，包括用外部磁鐵來祀向腫瘤。(Johnson, An InnovativeDrug Delivery Technology,MagneticsBusiness & Technology Magazine, (2002))?？梢圆捎枚喾N標(biāo)記，如放射性核素、熒光體、酶、酶底物、酶輔因子、酶抑制劑、配體(特別是半抗體)等，這些標(biāo)記是本領(lǐng)域公知的。由于公開組合物、右旋糖酐鐵和空脂質(zhì)體都由生物相容性材料形成，它們與其它化療藥物相比都可以長期給予。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員關(guān)于癌癥的具體類型、給藥方案、患者體重、細(xì)胞生長的侵略性和患者已受先前化療負(fù)面影響的程度等方面的評估，可改變有效劑量或有效量。一般來說，治療有效量是減少或者至少防止原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤的進(jìn)一步生長的量。公開組合物可與藥物載體組合作為藥物組合物給予患者。藥物載體可以是任何適合于將組合物傳遞給患者的醫(yī)學(xué)上可接受的相容性無毒物質(zhì)。無菌水、醇、脂肪、蠟和惰性固體都可包括在載體中。也可將藥物可接受的佐劑(緩沖劑、分散劑)摻入到藥物化合物中。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物可與無菌水或去離子水和游離葡聚糖、無藥物葡聚糖組合，形成無菌膠體懸浮體。公開組合物可以以多種方式給予患者，如口服、靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、肌肉內(nèi)、顱內(nèi)、吸入、局部、透皮、栓劑(直腸)、陰道栓劑(陰道)或者公開組合物飽和的可植入聚合物的儲庫劑(depot)或糯米紙囊劑(wafer),例如Giladel wafer 。優(yōu)選地,藥物化合物可胃腸外給予，例如皮下、肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)給予。因此，公開組合物可包括其溶于合適載體(優(yōu)選含水載體)中的溶液劑，以供胃腸外給予?？墒褂枚喾N含水載體，例如水、緩沖水、0. 4%鹽水、0. 3%甘氨酸等。這些溶液劑是無菌的，通常不含顆粒狀物質(zhì)。這些化合物可通過常規(guī)公知的滅菌技術(shù)進(jìn)行滅菌。組合物可含有模擬生理?xiàng)l件所需的藥物可接受的輔助物質(zhì)，如pH調(diào)節(jié)劑和緩沖劑，如果敏感患者有需要，還可含有毒性調(diào)節(jié)劑等，例如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉等。公開組合物在這些制劑中的濃度可大不相同，例如每毫升載體所含源自組合物的元素銅的當(dāng)量從低于約O. Img至約5mg直至IOmg或15mg或更大。公開組合物的優(yōu)選濃度是每毫升載體大約5mg當(dāng)量的源自組合物的元素銅，可主要根據(jù)液體體積、粘度等，按照所選擇的具體給藥方式選定。使用公開組合物的優(yōu)選PH范圍在大約7至大約8. 5之間，更優(yōu)選的pH范圍在大約7. 5至大約8. O之間。制備可胃腸外給予的化合物的現(xiàn)行方法和為給予患者特別是哺乳動物所需作出的調(diào)整，對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是公知的或顯而易見的，在例如以下文獻(xiàn)中有更詳細(xì)的描述!Remington' s PharmaceuticalScience The Science and Practice of Pharmacy,20th Ed. , Lippincott, Williams & Wilkins ; (2000),該文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中。應(yīng)認(rèn)識到，公開組合物可解決特異性靶向癌癥治療這一非常緊迫的問題，同時(shí)可極大地限制或消除化療的可怕副作用。此外，公開組合物，尤其是當(dāng)與右旋糖酐鐵一起使用時(shí)，能克服藥物抗性的難題。公開組合物可以與或不與葡聚糖負(fù)荷一起加以利用，以實(shí)現(xiàn)對實(shí)體瘤、液體腫瘤(血液)以及轉(zhuǎn)移性癌癥的高效治療，同時(shí)可提供具有成本效益性的藥物，因?yàn)榈蛣┝考纯僧a(chǎn)生高度的活性和顯著的結(jié)果。公開組合物可設(shè)計(jì)成單獨(dú)作為化療藥物、與右旋糖酐鐵一起和/或與常規(guī)的癌癥療法聯(lián)合給予。最重要的是，組合物的高度靶向和高效細(xì)胞殺滅率能以具有成本效益性的速度挽救無數(shù)生命，這種速度任何醫(yī)療機(jī)構(gòu)都可以做到。例如，公開組合物加以或不加以鐵負(fù)荷，十分適合于治療肝細(xì)胞癌。肝細(xì)胞癌(“HCC”)是最常見的肝臟原發(fā)性癌癥，全球每年造成超過550，000人死亡。目前為止還不存在明顯有效的 HCC 治療方法。(Nakakura & Choti,Management of HepatocellularCarcinomaOncoloRY, 14(7) (2000))。但是,可將公開組合物引入到血流中，并通過肝動脈,使正常肝細(xì)胞和患癌肝細(xì)胞都暴露于組合物。肝細(xì)胞可將葡聚糖分解，以利用葡萄糖或?qū)⑵咸烟莾Σ貫楦翁?，還可儲藏源自組合物的銅和鐵。因此，HCC細(xì)胞遭到公開組合物引起的細(xì)胞毒性。任何不被儲藏的過量銅可通過膽系或其它身體系統(tǒng)排泄掉。來自肝細(xì)胞的銅和鐵與各自的蛋白載體結(jié)合，包括轉(zhuǎn)鐵蛋白和血漿銅藍(lán)蛋白，以供應(yīng)給患者身體的細(xì)胞。還應(yīng)認(rèn)識到，公開組合物可解決瘧疾療法這一非常緊迫的問題，這種療法可提供有效率和安全的治療，同時(shí)對于媒介傳播疾病和微生物傳播疾病的發(fā)生率通常最高的發(fā)展中國家，從成本上來說仍是可以使用的。公開組合物可以與或不與葡聚糖負(fù)荷一起加以利用，以實(shí)現(xiàn)對瘧疾和原生動物、細(xì)菌、真菌或病毒起源的其它寄生性疾病的高效治療。公開組合物可設(shè)計(jì)成單獨(dú)作為抗瘧疾藥物、與右旋糖酐鐵一起和/或與常規(guī)的療法聯(lián)合給予。最重要的是，組合物對感染細(xì)胞具有高度有效性和高度靶向性，這樣能以具有成本效益性的速度挽救無數(shù)生命，這種速度世界任何醫(yī)療機(jī)構(gòu)都可以做到。由于致瘧疾的原生動物的生活周期在宿主肝臟中48小時(shí)內(nèi)重復(fù)一次，而組合物必需通過肝臟來處理，組合物可在感染能進(jìn)展到更遠(yuǎn)的階段之前就限制和/或消除微生物。任何不被儲藏的過量銅可通過膽系或其它身體系統(tǒng)排泄。來自肝臟肝細(xì)胞的銅和鐵與各自的蛋白載體結(jié)合，包括轉(zhuǎn)鐵蛋白和血漿銅藍(lán)蛋白，以供應(yīng)給患者身體的細(xì)胞。以下實(shí)施例旨在說明而不是限制本發(fā)明。雖然這些實(shí)施例代表著可以使用的方法，但另外還可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它方法。
實(shí)施例
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實(shí)施例I采用體外人腫瘤篩選來評估公開組合物和該組合物與右旋糖酐鐵基料化合物的組合的抗增殖作用。選定了代表著發(fā)生率最高的癌癥、發(fā)生率增長最大的癌癥、死亡率最高的癌癥或高度抵抗治療的癌癥的模型的人腫瘤細(xì)胞系。試驗(yàn)采用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)組織培養(yǎng)技術(shù)和分析用的3H-胸腺嘧啶核苷測定來進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)本實(shí)驗(yàn)來評估單獨(dú)公開組合 物或其與基料化合物的組合，以及作為陽性對照的多柔比星的抗增殖作用和細(xì)胞毒性作用，多柔比星商品名為Adriamycin(阿霉素)，是許多癌癥治療的支柱，與針對人腫瘤細(xì)胞系CAK-I腎、DLD-I結(jié)腸、LOX IMVI黑素瘤、MCF7乳腺、NCI-H23 肺、NCI-H460 肺、0VCAR-3 卵巢、PC-3 前列腺、SNB-75CNS、ZR-75-1 乳腺和CEM-SS白血病的細(xì)胞的各種化療組合使用(參見Chuand Devita, Cancer ChemotherapyDrug Manual 2003, Jones and BartIettPubIishers, pg 138-139. (2003))。參見圖 14。對于所有的實(shí)驗(yàn)，收獲細(xì)胞，離心除去培養(yǎng)基，然后懸浮于新鮮的完全培養(yǎng)基中。取樣測定細(xì)胞密度。所有的細(xì)胞計(jì)數(shù)均用Coulter Model Zl細(xì)胞計(jì)數(shù)器(BeckmanCoulter, Inc.,Fullerton，CA)測定，細(xì)胞存活力通過用碘化丙錠染色，接著在Coulter EPICS XL流式細(xì)胞儀(Beckman Coulter, Inc.，F(xiàn)ullerton, CA)上分析來測量。所有的細(xì)胞系各自以每孔5xIO3個(gè)細(xì)胞的密度接種在完全培養(yǎng)基中。第二天，各細(xì)胞投加8個(gè)稀釋度的單獨(dú)組合物和組合物與右旋糖酐鐵基料化合物(60 μ g/mL,為源自右旋糖酐鐵的元素鐵的當(dāng)量)的組合。所有的右旋糖酐鐵數(shù)量均測量為源自右旋糖酐鐵的元素鐵的近似當(dāng)量。右旋糖酐鐵基料化合物還作為對照單獨(dú)試驗(yàn)。各板在處理開始后第4天進(jìn)行分析。如下形成組合物將無機(jī)銅鹽即4. 854g硝酸銅(99.999% )溶于20ml去離子水(Sigma-Aldrich的分子生物學(xué)級試劑)中，或者也可使用蒸懼水。將此溶液回流大約兩小時(shí)。使銅鹽溶液在低溫下與2g氧化葡聚糖或2g氫化葡聚糖反應(yīng)。(平均分子量為64，000-78, 000的臨床級葡聚糖D4751購自Sigma-Aldrich。)將此溶液回流I小時(shí)，然后將0. 2ml0. 5MNa0H加入到溶液中。該溶液再回流兩小時(shí)后，分成兩半。將一半溶液與2g氧化葡聚糖合并，加入40ml水，再進(jìn)行兩小時(shí)回流步驟。將另一步溶液與氫化葡聚糖合并，力口入40ml水，再進(jìn)行兩小時(shí)回流步驟。然后將兩份溶液各自與0. ImlO. 5Na0H合并，再繼續(xù)回流兩小時(shí)。讓溶液冷卻至室溫。所得的Cu(OH)2-葡聚糖納米顆粒溶液以控制方式進(jìn)行沉淀，其中通過將120cc 0. 25M NaOH加入到最終溶液中使每個(gè)Cu(OH)2納米顆粒都被葡聚糖分子覆蓋。真空蒸發(fā)溶液的水分含量，以提高溶液中的銅濃度。將大顆粒沉淀離心，制備出Cu(OH)2-葡聚糖納米顆粒水溶液。溶液中的最終銅濃度通常為大約5mg/ml，最終pH在大約7. 5至大約8. 5的范圍，通過原子吸收光譜法和/或電感耦合等離子體光譜法進(jìn)行測定。Cu (OH)2-葡聚糖納米顆粒的顆粒大小通過激光散射法進(jìn)行測定。氧化葡聚糖的顆粒大小在大約150nm至大約200nm的范圍，氫化葡聚糖則在大約20nm至大約50nm的范圍。測定了顆粒大小后，用銅電極檢測溶液的自由銅離子。銅特異性電極用四個(gè)已知銅濃度的溶液進(jìn)行校準(zhǔn)。這些濃度如下0. I摩爾/升、0. 01摩爾/升、0. 001摩爾/升和0. 0002摩爾/升( Ippm)。四個(gè)標(biāo)準(zhǔn)Cu2+溶液的毫伏特讀數(shù)分別為
權(quán)利要求
1.一種用作藥物的化學(xué)組合物，所述藥物用于治療哺乳動物中的癌癥、病毒疾病、細(xì)菌 疾病和原生動物病，所述組合物包含由至少生物可接受的銅化合物形成的芯，其中所述銅化合物是固定銅化合物，其中所述生物可接受的固定銅化合物為氫氧化銅，所述芯被包封、包覆、包圍、吸附、絡(luò)合或結(jié)合到鞘、包衣、套或其組合的至少之一中，其中所述鞘、包衣、套或其組合由葡聚糖形成；和藥物可接受的載體。
2.一種化學(xué)組合物，所述組合物用于治療哺乳動物中的癌癥、病毒疾病、細(xì)菌疾病和原生動物病，所述組合物包含由固定銅-鐵化合物形成的芯，其中所述固定銅-鐵化合物選自氫氧化銅-氫氧化鐵、氫氧化銅-氧化鐵或氫氧化銅-羥基氧化鐵，所述芯被包封、包覆、包圍、吸附、絡(luò)合或結(jié)合到鞘、包衣、套或其組合的至少之一中，其中所述鞘、包衣、套或其組合由葡聚糖形成；和藥物可接受的載體。
3.一種藥物化學(xué)組合物，所述組合物靶向哺乳動物中的癌癥、病毒疾病、細(xì)菌疾病和原生動物病，所述組合物包含由至少生物可接受的銅化合物形成的芯；其中所述銅化合物為固定銅化合物，其中所述生物可接受的固定銅化合物為氫氧化銅，所述芯被包封、包覆、包圍、吸附、絡(luò)合或結(jié)合到鞘、包衣、套或其組合的至少之一中，其中所述鞘、包衣、套或其組合由葡聚糖形成；和藥物可接受載體。
4.一種藥物化學(xué)組合物，所述組合物用于治療哺乳動物中的癌癥、病毒疾病、細(xì)菌疾病和原生動物病，所述組合物包含固定銅和鐵協(xié)同成分的化合物以形成芯顆粒，其中所述固定銅為氫氧化銅，所述鐵協(xié)同成分選自氧化鐵、氫氧化鐵或羥基氧化鐵，所述芯被包封、包覆、包圍、吸附、絡(luò)合或結(jié)合到鞘、包衣、套或其組合的至少之一中，其中所述鞘、包衣、套或其組合由葡聚糖形成；和藥物可接受的載體。
5.權(quán)利要求1、2、3或4的組合物,其中脂質(zhì)體包衣包封著所述鞘、包衣、套或其組合。
6.權(quán)利要求1、2、3或4的組合物，其中多糖鞘、包衣、套或其組合包封著所述組合物。
7.權(quán)利要求1、2、3或4的組合物，其中所述藥物可接受載體為無菌含水載體。
8.權(quán)利要求1、2、3或4的組合物，所述組合物另外包含靶向劑。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中所述靶向劑是靶向所述組合物的芯的標(biāo)記。
10.權(quán)利要求8的組合物，其中所述靶向劑包含磁性顆粒。
11.權(quán)利要求1、2、3或4的組合物，所述組合物還包含在哺乳動物循環(huán)中保持的藥物可接受材料。
12.權(quán)利要求I、2、3或4的組合物，其中包封、包覆、包圍、吸附、絡(luò)合和/或結(jié)合所述芯的鞘、包衣、套或其組合進(jìn)一步吸附到芯的表面上，或者與芯絡(luò)合。
13.權(quán)利要求1、2、3或4的組合物，其中所述細(xì)菌疾病為厭氧支原體病。
14.權(quán)利要求2或4的組合物，其中哺乳動物中的病毒疾病包括甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、Marburg病毒和埃博拉病毒。
15.一種形成用以治療哺乳動物的藥物的方法，所述方法包括以下步驟a)將銅鹽和鐵化合物溶于無菌含水載體中，所述銅鹽為氫氧化銅，所述鐵化合物選自氧化鐵、氫氧化鐵或羥基氧化鐵； b)形成銅鹽、鐵化合物和載體的溶液； c)將溶液與成鞘物質(zhì)組合；其中所述成鞘物質(zhì)是鞘、包衣、套或其組合，且所述成鞘物質(zhì)為葡聚糖；和 d)將溶液回流。
16.權(quán)利要求15的形成用于治療哺乳動物的藥物的方法，所述方法還包括冷卻溶液的步驟。
17.權(quán)利要求16的形成用于治療哺乳動物的藥物的方法，所述方法還包括將溶液與選自氫氧化物化合物和引發(fā)自由基的化合物的物質(zhì)組合的步驟。
18.權(quán)利要求17的形成用于治療哺乳動物的藥物的方法，其中所述氫氧化物化合物為氫氧化鈉。
19.權(quán)利要求17的形成用于治療哺乳動物的藥物的方法，所述方法還包括回流溶液的步驟。
20.權(quán)利要求I或3中任一項(xiàng)的組合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療哺乳動物中的癌癥、病毒疾病、細(xì)菌疾病和原生動物病。
21.權(quán)利要求2或4中任一項(xiàng)的組合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療哺乳動物中的癌癥、病毒疾病、細(xì)菌疾病和原生動物病。
22.權(quán)利要求20或21的用途，其中所述細(xì)菌疾病為厭氧支原體病。
23.權(quán)利要求21的用途，其中所述病毒選自HIV、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戍型肝炎病毒、Marburg病毒和埃博拉病毒。
24.權(quán)利要求20或21的用途，其中所述原生動物病選自瘧疾、毛滴蟲導(dǎo)致的疾病、內(nèi)阿米巴蟲導(dǎo)致的疾病或利什曼病。
25.權(quán)利要求20或21的用途，其中所述藥物為組合物的膠體溶液的形式。
26.權(quán)利要求20或21的用途，其中所述藥物適合作為哺乳動物的總胃腸外營養(yǎng)，在哺乳動物中與胰島素增強(qiáng)療法一起使用、在哺乳動物中用于放射增敏療法或者用于細(xì)胞的磁性顯像。
27.一種藥物可接受的產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包含權(quán)利要求I、2、3或4中任一項(xiàng)定義的組合物和再分配劑。
28.權(quán)利要求27的產(chǎn)品，其中所述再分配劑包括右旋糖酐鐵或葡萄糖鐵。
29.一種藥盒，所述藥盒用于單獨(dú)、依次或同時(shí)使用權(quán)利要求1、2、3或4中任一項(xiàng)定義的組合物以及藥物活性劑。
30.權(quán)利要求29的藥盒，其中所述活性劑為再分配劑。
31.權(quán)利要求30的藥盒，其中所述活性劑包括右旋糖酐鐵或葡萄糖鐵。
32.權(quán)利要求1、2、3或4中任一項(xiàng)定義的組合物，所述組合物為適用于胃腸外或口服給予患者的形式。
33.權(quán)利要求1、2、3或4中任一項(xiàng)定義的組合物，所述組合物為適用于透皮或吸入給予患者的形式。
34.一種可植入聚合物儲庫，所述儲庫包含權(quán)利要求1、2、3或4中任一項(xiàng)定義的組合物。
全文摘要
本公開涉及具有可用于哺乳動物疾病的醫(yī)學(xué)特性的組合物和在哺乳動物中的使用方法，所述醫(yī)學(xué)特性例如抗癌特性、抗病毒特性、抗原生動物特性以及抗細(xì)菌特性。用作藥物的化學(xué)組合物包含生物可接受的銅化合物，還可包括其它成分如鐵，在藥物可接受載體中傳送到受害細(xì)胞。
文檔編號A61K9/51GK102908361SQ201210397459
公開日2013年2月6日 申請日期2005年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月9日
發(fā)明者羅伯特·薩賓, A.森格豪爾, G.斯坎丹 申請人:羅伯特·薩賓