專利名稱：芐脒衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物和其鹽 其中R1是-C(=NH)-NH2，該基團可被下列基團單取代-COA、-CO-[C(R5)2]m-Ar、-COOA、-OH或者一個常規(guī)的氨基保護基， 或 R2是H、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、Hal、NR5COA、NHCOAr、NHSO2A、NHSO2Ar、COOR5、CON(R5)2、CONHAr、COR5、COAr、S(O)nA或S(O)nAr，R3是R5或-[C(R5)2]m-COOR5，R3與X一起還可以是-CO-N-，由此形成五元環(huán)，其中R3是-C=O并且X是N，R4是A、環(huán)烷基、-[C(R5)2]mAr、-[C(R5)2]mHet或-CR5=CR5-Ar，R5是H、A或芐基，X是O、NR5或CH2，Y是O、NR5、N[C(R5)2]m-Ar、N[C(R5)2]m-Het、N[C(R5)2]m-COOR5，N[C(R5)2]m-COOR5， N[C(R5)2]m-CON(R5)2、N[C(R5)2]m-CONR5Ar或N[C(R5)2]m-CONAr2，W是一個鍵、-SO2-、-CO-、-COO-或-CONR5-，A是具有1-20個碳原子的烷基，其中的一個或兩個CH2基可被O或S原子或者被-CR5=CR5-基團替代，和／或其中的1-7個H原子可被F替代，Ar是萘基或苯基，它們是未取代的或者被下列基團單、雙或三取代R1、A、Ar、OR5、N(R5)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr’、NHSO2A、NHSO2Ar’、COOR5、CON(R5)2、CONHAr’、COR5、COAr’、S(O)nA或S(O)nAr，Ar’是萘基或苯基，它們可以是未取代的或者被下列基團單、雙或三取代的R1、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR5、CON(R5)2、COR5或S(O)nA，Het是飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)系，該環(huán)系含一、二、三或四個相同或不同的雜原子，例如氮、氧和硫，并且該環(huán)系是未取代的或者被下列基團單取代或多取代的Hal、A、Ar’、OR5、COOR5、CN、N(R5)2、NO2、NHCOA、NHCOAr’和／或羰基氧，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1、2、3或4，n是0、1或2。
本發(fā)明還提供這些化合物的光學活性形式、外消旋體、非對映體及水合物和溶劑化物。
基于發(fā)現(xiàn)了具有有價值的，尤其是可用于制備藥物特性的新化合物而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)式Ⅰ化合物及其鹽具有非常有用的藥理學性質和良好的耐受性。具體地說，它們具有因子Xa抑制特性，因此可用于對抗和預防血栓栓塞疾病，例如血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、中風、心絞痛、血管成形術后再狹窄和間歇性跛行。
具有抗血栓作用的芳族脒衍生物，例如可從EP 0540051 B1中獲知。治療血栓栓塞病的環(huán)形胍也已記載于，例如WO 97／08165中。具有因子Xa抑制劑活性的芳族雜環(huán)，例如可從WO 96／10022中獲知。
本發(fā)明化合物的抗血栓形成和抗凝作用歸因于對活化凝血蛋白酶、已知稱為因子Ⅹa的抑制作用，或者歸因于對其他活化絲氨酸蛋白酶，例如因子Ⅶa、因子Ⅸa或凝血酶的抑制作用。
Xa因子是參與復雜血凝過程的蛋白酶之一。Ⅹa因子催化凝血酶原向凝血酶的轉化。凝血酶將纖維蛋白原裂解為纖維蛋白單體，該單體隨后交聯(lián)，對血栓形成起著根本性作用。凝血酶的活化可導致血栓栓塞疾病的發(fā)生。抑制凝血酶可抑制涉及血栓形成中的纖維蛋白形成。
對凝血酶的抑制作用可，例如通過G．F．Cousins等在《循環(huán)》(Circulation)1996，94，1705-1712中描述的方法進行測定。
因此，抑制因子Ⅹa可防止血栓形成。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物及其鹽通過抑制因子Ⅹa干預血凝過程并因此抑制血栓形成。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物還具有作為血液凝固鏈中凝血因子Ⅶa因子、Ⅸa因子和凝血酶的抑制劑的功能。
本發(fā)明化合物對因子Ⅹa的抑制作用及抗凝和抗栓活性可通過常規(guī)的體外或體內方法測定。一種適宜的方法是，例如J．Hauptmann等在《血栓形成與止血》(Thrombosis and Haemostasis)63，220-223(1990)記載的方法。
Xa因子的抑制作用也可，例如通過T．Hara等在《血栓形成與止血》(Thromb．Haemostas．)71，314-319(1994)中描述的方法測定。
在與組織因子結合后，血凝因子Ⅶa引發(fā)血凝鏈的內源性反應部分并使因子X活化為因子Xa。因此對因子Ⅶa的抑制阻止了因子Xa的形成，隨后阻止了血栓的形成。
本發(fā)明化合物對因子Ⅶa的抑制作用及抗凝和抗栓活性可采用常規(guī)的體外和體內方法測定。一種測定因子Ⅶa抑制作用的常規(guī)方法是，例如H．F．Ronning等在《血栓形成研究》(ThrombrosisResearch)1996，84，73-81中記載的。
式Ⅰ化合物可以藥物形式應用于人和以獸藥形式應用，特別是用于對抗和預防血栓栓塞疾病，例如血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、中風、心絞痛、血管成形術后再狹窄和間歇性跛行。
本發(fā)明提供了式Ⅰ化合物及其鹽，還提供了制備權利要求1的式Ⅰ化合物及其鹽的方法，特征在于a)它們通過用溶劑解或氫解試劑處理它們的官能衍生物之一解離得到ⅰ)通過氫解從其噁二唑衍生物解離出脒基，ⅱ)通過用溶劑解或氫解試劑處理，用氫代替常規(guī)氨基保護基，或者將常規(guī)保護基保護的氨基解離出來，或b)為制備式Ⅰ化合物，其中R1是 或 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元環(huán)，Y是 或 W是-SO2-或-CO-，
并且R2和R4如權利要求1所定義，將式Ⅱ化合物 其中R1是 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元環(huán)，Y是 或 并且R2和R5如權利要求1所定義，與式Ⅲ化合物反應，R4-W-LⅢ其中W是-SO2-或-CO-，R4如權利要求1所定義，并且L是Cl、Br、I或者游離的或反應性功能團衍生的OH基團，或者
c)為制備式Ⅰ化合物其中R1是 或 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元環(huán)，Y是O，W是一個鍵，并且R2和R4如權利要求1所定義，將式Ⅱ化合物， 其中R1是 或 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元環(huán)，Y是O，并且R2如權利要求1所定義，與式Ⅳ化合物反應，R4-W-OHⅣ其中W是一個鍵，
并且R4如權利要求1所定義，或者d)為制備式Ⅰ化合物其中R1是 或 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元環(huán)，Y是 W是一個鍵，R4是-[C(R5)2]mAr或-[C(R5)2]mHet，m是0，并且R2如權利要求1所定義，將式Ⅴ化合物 其中R1是 或 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元環(huán)，L是Cl、Br、I或者游離的或反應性官能團衍生的OH基，并且R2如權利要求所定義，與式Ⅵ化合物反應，R4-W-Y-H Ⅵ其中W是一個鍵，Y是 R4是-[C(R5)2]mAr或-[C(R5)2]mHet，m是0，或者e)為制備式Ⅰ化合物，其中R1是 或 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元環(huán)，Y是 或 W是-CONH-，并且R2和R4如權利要求1所定義，將式Ⅱ化合物 其中R1是 或 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元環(huán)，Y是 或 并且R2和R5如權利要求1所定義，與式Ⅶ化合物反應，R4-N=C=OⅦ其中R4如權利要求1所定義，或者f)為制備式Ⅰ化合物，其中R1是 或 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元環(huán)，Y是N[C(R5)2]m-COOR5，W是SO2，并且R2和R4如權利要求1所定義，將式Ⅱ化合物 其中R1是 或 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元環(huán)，Y是N[C(R5)2]m-COOR5，并且R2和R5如權利要求1所定義，與式Ⅷ化合物反應，R4-SO2-L Ⅷ其中L是Cl、Br、I或者游離的或反應性功能團衍生的OH基團，并且R4如權利要求1所定義，或者g)為制備式Ⅰ化合物，其中X是NH，和R3是H，并且R1、R2、R4、Y和W如權利要求1所定義，這些化合物可通過用溶劑解或氫解試劑處理由它們的噁唑烷酮衍生物解離得到，或者h)為制備其中R1是-C(=NH)-NH2的式Ⅰ化合物，將氰基轉化為相應的脒基，或者ⅰ)在式Ⅰ化合物中，可通過例如下述方法將一個或多個基團Y、R1、R2、R3和／或R4轉化為一個或多個基團R1、R2、R3和／或R4ⅰ)酯基水解為羧基，ⅱ)還原硝基，ⅲ)?；被停騥)將式Ⅰ的堿或酸轉化為其鹽。
對于出現(xiàn)數(shù)次的各種基團，例如R5，其各自的含義是彼此獨立的。
除非另有說明，在上下文中，基團或參數(shù)L、W、X、Y、R12、R2、R3、R4、R5、m和n具有式Ⅰ至Ⅲ中給出的含義。
溶劑化物是加成化合物，例如與有機惰性溶劑，如與醇類，例如甲醇、乙醇或丙醇的加成化合物。
在上面的結構式中，A是具有1-20個，優(yōu)選1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的直鏈或支鏈烷基。A優(yōu)選是甲基；還有乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基；還可以是戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，庚基，辛基，壬基或癸基。
A還可以是，例如，三氟甲基、五氟乙基、烯丙基或巴豆基。
OR5是OH、OA或芐氧基，OA優(yōu)選是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或己氧基。
環(huán)烷基優(yōu)選是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。環(huán)烷基還可以是，例如，雙環(huán)萜烯，如3-薄荷基；尤其優(yōu)選是樟腦-10-基。
COR5是?；瑑?yōu)選是甲?；?、乙?；?、丙酰基，還可以是丁?；⑽祯；蚣乎；?br> Hal優(yōu)選是F、Cl或Br，但也可以是I。
R2優(yōu)選是H、氟、氯、溴、碘、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、乙酰氨基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、苯磺酰氨基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；?、甲基磺?；⒁一酋；⒈交鶃喕酋；?、苯基磺?；⑶杌?、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基，還可以是?；虮郊柞；?。
R2尤其優(yōu)選是H。
R3優(yōu)選是A、芐基、CH2COOH或CH2COOA，但特別是H。
R4優(yōu)選是，例如，A、環(huán)烷基、Ar、CH2Ar、CH2CH2Ar、CH2Het、CH2CH2Het或CH=CH-Ar。
R5是H、A或芐基，但尤其是H。
X是O、NH、NA或N-芐基，還可以是CH2。
R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元環(huán)。
Y優(yōu)選是，例如O、NH、N-甲基、N-乙基、N-Ar、N-CH2-Ar、N-Het、N-CH2-Het、N-COOA、N-CH2-COOA、N-CH2-COOH、N-CH2-COO芐基， NCH2-CONH2、NCH2-CONHA、NCH2-CONA2、NCH2-CONR5Ar或NCH2-CONAr2。
W優(yōu)選是，例如，一個鍵、-SO2-或-CO-，還可以是-COO-或-CONH-。
Ar優(yōu)選是未取代的苯基或萘基，還優(yōu)選是被例如下列基團一、二或三取代的萘基或苯基A、氟、氯、溴、碘、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、芐氧基、苯乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、甲基磺?；?、乙基磺?；?、苯基亞磺?；?、苯基磺?；⑾趸被?、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基、丁磺酰氨基、苯磺酰氨基、(4-甲苯基)磺酰氨基、羧基甲氧基、羧基乙氧基、甲氧羰基甲氧基、甲氧羰基乙氧基、羥基甲氧基、羥基乙氧基、甲氧基乙氧基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氰基、苯基氨基甲?；?、?；虮郊柞；?，還可以是聯(lián)苯基。
因此，Ar優(yōu)選是，例如，鄰-、間-或對-甲苯基，鄰-、間-或對-乙苯基，鄰-、間-或對-丙基苯基，鄰-、間-或對-異丙基苯基，鄰-、間-或對-叔丁基苯基，鄰-、間-或對-羥基苯基，鄰-、間-或對-硝基苯基，鄰-、間-或對-氨基苯基，鄰-、間-或對-(N-甲氨基)苯基，鄰-、間-或對-乙酰氨基苯基，鄰-、間-或對-甲氧基苯基，鄰-、間-或對-乙氧基苯基，鄰-、間-或對-羧基苯基，鄰-、間-或對-甲氧羰基苯基，鄰-、間-或對-(N，N-二甲氨基)苯基，鄰-、間-或對-(N-乙氨基)苯基，鄰-、間-或對-(N，N-二乙氨基)苯基，鄰-、間-或對-乙酰苯基，鄰-、間-或對-甲酰苯基，鄰-、間-或對-氟苯基，鄰-、間-或對-溴苯基，鄰-、間-或對-氯苯基，鄰-、間-或對-甲磺酰基苯基，鄰-、間-或對-(苯磺酰氨基)苯基，鄰-、間-或對-(甲磺酰氨基)苯基，鄰-、間-或對-甲硫基苯基，還優(yōu)選是2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2，4-或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基，2-硝基-4-N，N-二甲氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲氨基苯基，2，3-二氨基苯基，2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，2-羥基-3，5-二氯苯基，對-碘苯基，3，6-二氯-4-氨基苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar極其優(yōu)選是未取代的或者被下列基團一、二或三取代的苯基氨基、OR5、Hal、CN、1-10個碳原子的烷基、CF3、CH3SO2、OCF3、乙酰氨基、-C(=NH)-NH2、甲氧羰基或乙氧羰基，還優(yōu)選是被下列基團一取代的萘基Hal、二甲氨基或1-6個碳原子的烷氧基，以及未取代的聯(lián)苯基。
Ar’尤其是，例如，苯基或萘基，還優(yōu)選是鄰-、間-或對-甲苯基，鄰-、間-或對-乙苯基，鄰-、間-或對-丙基苯基，鄰-、間-或對-異丙基苯基，鄰-、間-或對-叔丁基苯基，鄰-、間-或對-羥基苯基，鄰-、間-或對-硝基苯基，鄰-、間-或對-氨基苯基，鄰-、間-或對-(N-甲氨基)苯基，鄰-、間-或對-乙酰氨基苯基，鄰-、間-或對-甲氧基苯基，鄰-、間-或對-乙氧基苯基，鄰-、間-或對-羧基苯基，鄰-、間-或對-甲氧羰基苯基，鄰-、間-或對-(N，N-二甲氨基)苯基，鄰-、間-或對-(N-乙氨基)苯基，鄰-、間-或對-(N，N-二乙氨基)苯基，鄰-、間-或對-乙酰苯基，鄰-、間-或對-甲酰苯基，鄰-、間-或對-氟苯基，鄰-、間-或對-溴苯基，鄰-、間-或對-氯苯基，鄰-、間-或對-甲磺?；交?br> Het優(yōu)選是，例如，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-異噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-異噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，還優(yōu)選是1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-噠嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，4-或5-異吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并[1，4]噁嗪基，還優(yōu)選是1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基，1，4-苯并二氧六環(huán)-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或者2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
雜環(huán)基團可以是部分或完全氫化的。
Het也可以是，例如，2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，四氫-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊環(huán)-4-基，四氫-2-或-3-噻吩基，2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氫-1-、-2-或-4-咪唑基，2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氫-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-嗎啉基，四氫-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二氧六環(huán)基，1，3-二氧六環(huán)-2-、-4-或-5-基，六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基，六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪基，此外優(yōu)選的是2，3-亞甲二氧基苯基，3，4-亞甲二氧基苯基，2，3-亞乙二氧基苯基，3，4-亞乙二氧基苯基，3，4-(二氟亞甲二氧基)苯基，2，3-二氫苯并呋喃-5-或-6-基，2，3-(2-氧代-亞甲二氧基)苯基或3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜-6-或-7-基，還優(yōu)選是2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。
Het是未取代的或被下列基團單或多取代Hal、A、Ar’、COOR5、CN、N(R5)2、NO2、Ar-CONH-CH2。“多”是指二、三、四或五。
Het尤其優(yōu)選是噻唑-2-、-4-或-5-基，噻吩-2-或-5-基，色滿-6-基，吡啶-2-、-3-或-4-基，嘧啶-2-或-5-基，苯并噻吩-2-基，1，3-苯并二氧戊環(huán)-4-或-5-基，1，4-苯并二氧六環(huán)-5-或-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基，它們是未取代的或被下列基團單或多取代的Hal、A、苯基、OR5、COOR5、CN、N(R5)2、NO2、NHCOA、NHCO苯基和／或羰基氧。
式Ⅰ化合物可以具有一個或多個手性中心，因此可以各種立體異構體形式存在。式Ⅰ化合物包括所有的這些形式。
所以，本發(fā)明提供其中上述基團的至少一個具有上面給出的一種優(yōu)選含義的那些式Ⅰ化合物。某些優(yōu)選的化合物組可用下列對應于式Ⅰ的結構部分Ⅰa至Ⅰi來表示，其中沒有進一步具體限定的基團具有式Ⅰ中給出的含義，但在Ⅰa中，R2是H；在Ⅰb中，R3是R5或-(CH2)m-COOR5；在Ⅰc中，R4是A、環(huán)烷基、-(CH2)mAr、-(CH2)mHer或-CH=CH-Ar；在Ⅰd中，Y是O、NR5、N(CH2)m-Ar、N(CH2)-Het、N(CH2)m-COOR5、
在Ⅰe中，A是具有1-20個碳原子的烷基，其中的一或兩個CH2基團可被-CH=CH-基團替代和／或1-7個H原子可被F替代；在Ⅰf中，Ar是未取代的或者被下列基團一、二或三取代的萘基或苯基R1、A、苯基、OR5、N(R5)2、NO、CN、Hal、NHCOA、NHCO苯基、NHSO2A、NHSO2苯基、COOR5、CON(R5)2、CONH苯基、COR5、CO苯基、S(O)nA或S(O)nAr；在Ⅰg中，Ar’是苯基；在Ⅰh中，Het是噻唑-2-、-4-或-5-基，噻吩-2-或-5-基，色滿-6-基，吡啶-2-、-3-或-4-基，嘧啶-2-或-5-基，苯并噻吩-2-基，1，3-苯并二氧戊環(huán)-4-或-5-基，1，4-苯并二氧六環(huán)-5-或-6-基或者2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基，它們是未取代的或者被下列基團單或多取代的Hal、A、苯基、OR5、COOR5、CN、N(R5)2、NO2、NHCOA、NHCO苯基和／或羰基氧；在Ⅰi中，R1是-C(=NH)-NH2，該基團也可被下列基團單取代-COA、-CO-(CH2)m-Ar、-COOA或OH，或者是 R2是H，R3是R5或-(CH2)m-COOR5，R3和X一起還可以是-CO-N-，由此形成5元環(huán)，R4是A、環(huán)烷基、-(CH2)mAr、-(CH2)mHet或-CH=CH-Ar，R5是H、A或芐基，X是O、NR5或CH2，Y是O、NR5、N(CH2)m-Ar、N(CH2)m-Het、N(CH2)m-COOR5、 NCH2-CONH2、NCH2-CONHA、NCH2-CONA2、NCH2-CONR5Ar或NCH2-CONAr2，W是一個鍵、-SO2-、-CO-、-COO-或-CONH-，A是具有1-20個碳原子的烷基，其中的一個或兩個CH2可被-CH=CH-基團替代和／或1-7個H原子可被F替代，Ar是未取代的或者被下列基團一、二或三取代的苯基NH2、OR5、Hal、CN、具有1-10個碳原子的烷基、CF3、CH3SO2、OCF3、乙酰氨基、-C(=NH)-NH2、甲氧羰基或乙氧羰基，還可以是被Hal、二甲氨基或甲氧基單取代的萘基或者未取代的聯(lián)苯基。
Het是噻唑-2-、-4-或-5-基，噻吩-2-或-5-基，色滿-6-基，吡啶-2-、-3-或-4-基，嘧啶-2-或-5-基，苯并噻吩-2-基，1，3-苯并二氧戊環(huán)-4-或-5-基，1，4-苯并二氧六環(huán)-5-或-6-基或者2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基，它們是未取代的或者被下列基團單或多取代的Hal、A、苯基、OR5、COOR5、CN、N(R5)2、NO2、NHCOA、NHCO苯基和／或羰基氧。
式Ⅰ化合物和合成它們的原料可通過先前已知的方法制備，例如文獻中描述的方法(如標準方法，參見，如Houben-Weyl，Methodender organischen Chemie[有機化學方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，具體地說是在已知的和適于上述反應的反應條件下進行。在這些反應中，可利用的各種變化是先前已知的，在此不加以詳述。
如果需要，可就地形成原料，這樣它們不用從反應混合物中分離出來，就可直接進一步反應，得到式Ⅰ化合物。
式Ⅰ化合物優(yōu)選通過用溶劑解或氫解試劑處理它們的官能團衍生物解離得到。
用于溶劑解或氫解的優(yōu)選原料是那些包含相應被保護氨基和／或羥基(代替一個或多個游離氨基和／或羥基)的相應的式Ⅰ化合物，優(yōu)選帶有氨基保護基(代替與N原子結合的H原子)的那些化合物，尤其優(yōu)選帶有R’-N基團(代替HN基團)的那些化合物，其中R’是氨基保護基，和／或那些帶有羥基保護基(代替羥基的H原子)的那些化合物，例如帶有-COOR”(代替-COOH)的相應的式Ⅰ化合物，其中R”是羥基保護基。
優(yōu)選的原料還包括可轉化為相應脒基化合物的噁二唑衍生物。
通過例如將氰基化合物與羥胺反應，再與光氣、碳酸二烷基酯、氯甲酸酯、N，N’-羰基二咪唑或乙酸酐反應引入噁二唑基團。
在原料分子中可以存在數(shù)個相同或不同的被保護氨基和／或羥基。如果存在的保護基彼此不同，在許多情況下可選擇性地裂解除去。
術語“氨基保護基”是通常已知，涉及適于在化學反應中保護(阻斷)氨基、但在所需的在分子其他位置進行的化學反應后易于除去的基團。具體地說，典型的這些基團是未取代的或取代的?；?、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保護基在所需反應(或反應程序)后被除去，因此對它們的性質和大小沒有嚴格要求；但優(yōu)選具有1-20，尤其是1-8個碳原子的基團。術語“?；痹诒景l(fā)明的方法中應釋為廣義。它包括由脂族、芳脂族、芳香或雜環(huán)羧酸或磺酸衍生的?；?，具體地說是烷氧羰基、芳氧羰基和首先是芳烷氧羰基。這類酰基的實例包括鏈烷?；缫阴；?、丙酰基或丁?；环兼溚轷；?，如苯乙酰基；芳?；?，例如苯甲?；蚣妆郊柞；?；芳氧基鏈烷?；鏟OA；烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC(叔丁氧羰基)、2-碘代乙氧羰基；芳烷氧羰基，如CBZ(“芐酯基”)、4-甲氧基芐氧羰基、FMOC；芳基磺?；鏜tr。優(yōu)選的氨基保護基是BOC和Mtr，還有CBZ、Fmoc、芐基和乙?；?br> 術語“羥基保護基”是通常已知，涉及適于在化學反應中保護羥基、但在所需的在分子其他位置進行的化學反應后易于除去的基團。典型的這些基團是上述的未取代的或取代的芳基、芳烷基或酰基，還可以是烷基。由于氨基保護基在所需反應(或反應程序)后被除去，因此對它們的性質和大小沒有嚴格要求；但優(yōu)選具有1-20，尤其是1-10個碳原子的基團。特別地，羥基保護基的實例是芐基、對硝基苯甲酰基、對甲苯磺?；⑹宥』鸵阴；?，芐基和叔丁基是特別優(yōu)選的。
根據(jù)采用的保護基，式Ⅰ化合物從其官能團衍生物的解離可使用，例如強酸進行，方便地是使用TFA或高氯酸，但也可使用其他強無機酸，例如鹽酸或硫酸；強有機羧酸，如三氯乙酸；或者磺酸，如苯磺酸或對甲苯磺酸?？赡艿⒉豢偸切枰渌栊匀軇┐嬖凇＿m宜的惰性溶劑優(yōu)選是有機溶劑，例如羧酸，如乙酸；醚類，如四氫呋喃或二噁烷；酰胺類，如DMF；鹵代烴類，如二氯甲烷；或還可以是醇類，例如甲醇、乙醇或異丙醇；以及水。也可以使用上述溶劑的混合物。TFA優(yōu)選以過量使用，而無需加入其他溶劑，高氯酸以比例為9∶1的乙酸與70％高氯酸的混合物形式使用。裂解的反應溫度方便地在約0℃至50℃，該反應優(yōu)選在15-30℃(室溫)下進行。
基團BOG、OBut和Mtr優(yōu)選在15-30℃下在二氯甲烷中用TFA，或者在二噁烷中用約3-5N HCl裂解除去；FMOC基團可在DMF中于15-30℃下用約5-50％的二甲胺、二乙胺或哌啶裂解除去。
可通過氫解除去的保護基(例如CBZ、芐基或從其噁二唑衍生物上解離脒基)可，例如，在催化劑(如貴族金屬催化劑，如方便地在支持物如碳上的鈀)存在下用氫處理裂解除去。該反應的適宜溶劑是上述的那些，尤其是，例如醇類，如甲醇或乙醇；或者酰胺類，如DMF。氫解通常在約0℃至100℃下、在約1-200巴壓力下，優(yōu)選在20-30℃和1-10巴下進行。可方便地，例如用10％ Pd／C在甲醇中，或者用甲酸銨(代替氫)用Pd／C在甲醇／DMF中于20-30℃下氫解CBZ基團。
式Ⅰ化合物其中R1是 或 R2和X一起是-CO-N-，由此形成5元環(huán)，Y是 或 W是-SO2-或-CO-，并且R2和R4如權利要求1所定義，可優(yōu)選通過將式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物反應得到。
在式Ⅲ化合物中，L優(yōu)選是Cl、Br、I或反應性修飾的OH基團，例如活化酯，酰咪唑(imidazolide)或具有1-6個碳原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲磺酰氧基)或具有6-10個碳原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基)。
該反應通常在惰性溶劑中在酸結合劑的存在下進行，所述酸結合劑優(yōu)選是堿金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或者堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或者其它的堿金屬或堿土金屬、優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫的弱酸的鹽。加入有機堿，例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉或者過量的式Ⅱ胺成分或者式Ⅲ的烷基化衍生物也是有益的。根據(jù)采用的條件，反應時間可以從數(shù)分鐘至14天，反應溫度在0℃和150℃之間，通常在20℃至130℃之間。
適宜的惰性溶劑是，例如，烴類，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴，例如三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇；醚類，例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚類，例如乙二醇單甲醚或乙二醇單乙醚(methylglycol或ethylglycol)或乙二醇二甲基醚(diglyme)；酮類，例如丙酮或丁酮；酰胺類，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類，例如乙腈；亞砜類，例如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸類，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯類，例如乙酸乙酯；或者所述溶劑的混合物。
式Ⅱ和式Ⅲ的原料通常是已知的。然而，那些新的化合物可通過先前已知的方法制備。
式Ⅰ化合物其中R1是 或 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元環(huán)，Y是O，W是一個鍵，并且R2和R4如權利要求1所定義，可優(yōu)選通過在惰性溶劑中，在例如三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸酯的存在下，將其中Y是O的式Ⅱ化合物與式Ⅳ化合物進行Mitsunobu反應得到。
其中Y是O的式Ⅱ原料和式Ⅳ的原料通常是已知的。然而，那些新的化合物可通過先前已知的方法制備。
式Ⅰ化合物其中R1是 或 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元環(huán)，Y是 W是一個鍵，R4是-[C(R5)2]mAr或-[C(R5)2]mHet，m是0，并且R2如權利要求1所定義，可優(yōu)選通過將式Ⅴ化合物與式Ⅵ化合物反應獲得。
在式Ⅴ化合物中，L優(yōu)選是Cl、Br、I或反應性修飾的OH基團，例如活化酯，酰咪唑或具有1-6個碳原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲磺酰氧基)或具有6-10個碳原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基)。
式Ⅴ化合物與式Ⅵ化合物的反應優(yōu)選在惰性溶劑中和上面所示的溫度下進行。
式Ⅴ和式Ⅵ的原料通常是已知的。然而，那些新的化合物可通過先前已知的方法制備。
式Ⅰ化合物其中R1是 或
R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元環(huán)，Y是 或 W是-CONH-，并且R2和R4如權利要求1所定義，可優(yōu)選通過將式Ⅱ化合物其中R1是 或 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元環(huán)，Y是 或 W是-CONH-，并且R2和R5如權利要求1所定義，與式Ⅶ化合物反應得到。
其中W是-CONH-的這些式Ⅱ化合物與式Ⅶ化合物的反應優(yōu)選在惰性溶劑中和上面所示的溫度下進行。
其中W是-CONH-的式Ⅱ原料和式Ⅶ的原料通常是已知的。然而，那些新的化合物可通過先前已知的方法制備。
式Ⅰ化合物其中R1是 或 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元環(huán)，Y是N[C(R5)2]m-COOR5，W是SO2，并且R2和R4如權利要求1所定義，可優(yōu)選通過將式Ⅱ化合物其中R1是 或 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元環(huán)，Y是N[C(R5)2]m-COOR5，并且R2和R5如權利要求1所定義，與式Ⅷ化合物反應得到。
在式Ⅷ化合物中，L優(yōu)選是Cl、Br、I或反應性修飾的OH基團，例如活化酯，酰咪唑或具有1-6個碳原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲磺酰氧基)或具有6-10個碳原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基)。
其中Y是N[C(R5)2]m-COOR5的式Ⅱ化合物與式Ⅷ化合物的反應優(yōu)選在惰性溶劑中和上面給出的溫度下進行。
式Ⅰ化合物，其中X是NH和R3是H，并且R1、R2、R4、Y和W如權利要求1所定義，可通過用溶劑解或氫解試劑處理它們的噁唑烷酮衍生物解離得到。該反應在如“保護基除去”中描述的條件下進行。
其中R1是-C(=NH)-NH2的式Ⅰ化合物還可由相應的氰基化合物獲得。
氰基向脒基的轉化如下進行通過與，例如羥胺反應，隨后在催化劑，例如Pd／C的存在下用氫還原N-羥基瞇。
為制備式Ⅰ的脒(其中R1是-C(=NH)-NH2)，也可將氨加到式Ⅰ的腈(R1=CN)中。添加優(yōu)選按照先前已知的方式分幾個步驟進行a)用H2S將腈轉化為硫代酰胺，再用烷基化試劑例如碘甲烷將硫代酰胺轉化為相應的S-烷基-亞氨基硫代酯，然后與氨反應得到脒；b)在HCl的存在下，腈用醇例如乙醇處理轉化為相應的亞氨基酯，然后將其與氨反應；或者c)將腈與二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰反應，然后將產(chǎn)物水解。
此外，可以如下將一種式Ⅰ化合物轉化成另一種式Ⅰ化合物通過酰化氨基或將硝基還原為氨基(例如在惰性溶劑例如甲醇或乙醇中經(jīng)阮內鎳或Pd／碳催化氫化)，將一個或多個基團Y、R1、R2、R3和／或R4轉化為一個或多個基團Y、R1、R2、R3和／或R4。
酯可用乙酸或者氫氧化鈉或氫氧化鉀在水、水-THF或水-二噁烷中于0℃-100℃進行水解。
也可按照常規(guī)方法，用酰氯或酸酐?；坞x氨基；或者用未取代的或取代的烷基鹵，方便地在惰性溶劑例如二氯甲烷或THF中和／或在堿例如三乙胺或吡啶的存在下于-60至+30℃之間進行烷基化。
式Ⅰ的堿可用酸轉化為有關的酸加成鹽，例如通過將等當量的所述堿和酸在惰性溶劑例如乙醇中進行反應，隨后蒸發(fā)進行轉化。可得到生理可接受鹽的酸尤其適合于該反應。為此，可使用無機酸，例如硫酸、硝酸、氫鹵酸(如氫氯酸、氫溴酸)、磷酸(如正磷酸)、氨基磺酸，或有機酸，尤其是脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘-磺酸或萘二磺酸和月桂基硫酸。生理不可接受的酸的鹽，例如苦味酸鹽，可用于分離和純化式Ⅰ化合物。
另一方面，式Ⅰ化合物可用堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)轉化為相應的金屬鹽，尤其是堿金屬或堿土金屬鹽，或者轉化為相應的銨鹽。
也可使用生理可接受的有機堿，例如乙醇胺。
由于本發(fā)明式Ⅰ化合物的分子結構，它們可以是手性的，所以可以以各種對映體形式存在。因此，它們可以外消旋體或光學活性形式存在。
由于本發(fā)明化合物的外消旋體和／或立體異構體的藥物活性可能不同，因此理想地是使用對映體。在這些情況下，可采用本領域已知的化學或物理方法將終產(chǎn)物或中間體分離為對映體化合物，或者可將它們的對映體形式用于合成。
在外消旋胺的情況下，將該混合物與光學活性分離試劑反應可形成非對映體。適宜的分離試劑是，例如，光學活性酸，如R-或S-構型的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸、乳酸、適宜的N-保護的氨基酸(如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺?；彼?或各種光學活性的樟腦磺酸。借助光學活性分離試劑(例如二硝基苯甲?；交拾彼?、三乙酸纖維素或者其他糖的衍生物或固定于硅膠的手性甲基丙烯酸酯衍生物聚合物)將對映體進行色譜分離也是有益的。適用該方法的溶劑是水性或醇性溶劑混合物，例如比率為82∶15∶3的己烷／異丙醇／乙腈。
本發(fā)明還提供式Ⅰ化合物和／或其生理可接受鹽用于制備藥物制劑的用途，尤其是通過非化學途徑制備藥物制劑的用途。為此，可將它們與至少一種固體、液體和／或半固體載體或輔劑制成適宜的劑型，如果合適，可加入一種或多種其他活性化合物。
本發(fā)明還提供藥物制劑，它們含有至少一種式Ⅰ化合物和／或一種其生理可接受的鹽。
這些制劑可用作人類藥物或獸藥?？捎玫妮d體是適于胃腸道(例如口服)、非胃腸或局部給藥的并且不與本發(fā)明的新化合物反應的有機或無機物質，例如水、植物油、芐醇、鏈烷二醇類、聚乙二醇類、甘油三乙酸酯、明膠、糖(如乳糖或淀粉)、硬脂酸鎂、滑石和凡士林、片劑、丸劑、包衣片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、糖漿、液汁劑或滴劑尤其可用于口服；栓劑可用于直腸給藥；溶液，優(yōu)選油性或水性溶液，還有懸浮液、乳液或植入劑可用于非胃腸給藥，軟膏、霜劑或粉劑可用于局部給藥。本發(fā)明的新化合物還可以被凍干，所得凍干物可用于制備注射劑。上述制劑可以是滅菌的和／或含有輔劑，例如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和／或潤濕劑、乳化劑、調節(jié)滲透壓的鹽、緩沖物質、顏料、芳香劑和／或數(shù)種其他活性化合物，例如一種或多種維生素。
式Ⅰ化合物和它們的生理可接受鹽可用于對抗和預防血栓栓塞疾病，例如血栓形成、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、炎癥、中風、心絞痛、血管成形術后再狹窄和間歇性跛行。
為此，本發(fā)明物質的給藥劑量通常優(yōu)選為每單位劑量約1-500毫克，尤其5-100毫克。每日劑量優(yōu)選為約O．02-10毫克／公斤體重。但是，每位患者的具體劑量取決于多種不同因素，例如使用的具體化合物的活性，年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時間和途徑，給藥時間和途徑，以及排泄率，藥物的聯(lián)合應用和所治療疾病的嚴重程度。優(yōu)選口服給藥。
上文和下文中的所有溫度均以攝氏度給出。在下面的實施例中，“常規(guī)后處理”是指加入水；如果需要，將pH調至2-10；根據(jù)終產(chǎn)物的結構式，如果需要，將混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，殘余物經(jīng)硅膠色譜和／或重結晶。用硅膠測定Rf值，；流動相乙酸乙酯／甲醇9∶1。質譜(MS)EI(電子碰撞離子化)M+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+實施例1將100毫克3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-哌嗪-1-基甲基噁唑烷-2-酮(“A”)[可通過如下反應獲得將3-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基甲磺酸酯與1-叔丁氧羰基哌嗪和碳酸氫鈉在乙腈中反應；用HCl／二噁烷脫去BOC基后，用氫氧化鈉溶液處理]和110毫克2，4，6-三氯苯磺酰氯在10毫升二氯甲烷中的溶液與400毫克在聚苯乙烯上的4-二甲氨基吡啶混合并在室溫攪拌18小時。過濾該混合物并除去溶劑，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2，4，6-三氯苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，F(xiàn)AB 586／588。類似地，將“A”與4-聯(lián)苯基磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-聯(lián)苯基磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與2-苯乙烯基磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-苯乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與2-硝基苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-硝基苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與2，5-二甲氧基苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2，5-二甲氧基苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與2-萘磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-萘磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與2-氯-4-氟苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-氯-4-氟苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-((2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與2-氰基苯磺酰氯反應，得到
3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-氰基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與5-硝基-2-甲基苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(5-硝基-2-甲基苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與芐基磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-芐基磺?；哙?1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與癸基磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-癸基磺?；哙?1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與2-三氟甲基苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-三氟甲基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與3-氯-4-氟苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3-氯-4-氟苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與4-氯-2，5-二甲基苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-氯-2，5-二甲基苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與2-氟苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-氟苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與3，4-二溴苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3，4-二溴苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與3-氯苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3-氯苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與2，6-二氯苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2，6-二氯苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與3，4-二氯苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3，4-二氯苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與3，5-二氯苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3，5-二氯苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與2-萘甲酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-萘甲酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與甲磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-甲磺?；哙?1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與2-甲磺?；交酋Ｂ确磻?，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-甲磺酰基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與2-硝基芐基磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-硝基芐基磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與(4-甲氧羰基-3-甲氧基噻吩-2-基)磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-((4-甲氧羰基-3-甲氧基噻吩-2-基)磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與3-三氟甲基苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3-三氟甲基苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與4-三氟甲氧基苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-三氟甲氧基苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與(1S)-(樟腦-10-基)磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-((1S)-(樟腦-10-基)磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與(1R)-(樟腦-10-基)磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-((1R)-(樟腦-10-基)磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與(2，2，5，7，8-五甲基色滿-6-基)磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-((2，2，5，7，8-五甲基色滿-6-基)磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與4-異丙基苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-異丙基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與4-叔丁基苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-叔丁基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與4-丁基苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-丁基苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與3，5-二硝基-4-甲氧基苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3，5-二硝基-4-甲氧基苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與乙磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-乙磺?；哙?1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與4-硝基苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-硝基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與2-三氟甲氧基苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-三氟甲氧基苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與2，4-二硝基苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2，4-二硝基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與異丙基磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-異丙基磺?；哙?1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與4-乙基苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-乙基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與4-溴-2-三氟甲氧基苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-溴-2-三氟甲氧基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與2，3，4-三氟苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2，3，4-三氟苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與3，4-二氟苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3，4-二氟苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與2，2，2-三氟乙磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與3-硝基-4-甲苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3-硝基-4-甲苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與2-硝基-6-氯苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-硝基-6-氯苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與2，5-二甲氧基苯乙酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2，5-二甲氧基苯乙?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與3，4-二氯苯甲酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3，4-二氯苯甲?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與3-氟苯甲酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3-氟苯甲?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與4-三氟甲氧基苯甲酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-三氟甲氧基苯甲?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與3-吡啶甲酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3-吡啶甲?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與2-苯并噻吩甲酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-苯并噻吩甲?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與4-氯苯乙酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-氯苯乙?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與1-萘甲酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(1-萘甲?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)甲酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-((1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)甲?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與3-硝基苯甲酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3-硝基苯甲?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與4-聯(lián)苯基甲酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-聯(lián)苯基甲酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與環(huán)戊基甲酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(環(huán)戊基甲?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與[5-氯-1-(4-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-{4-[5-氯-1-(4-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]磺?；鶀哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與4-氯苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與5，7，7-三甲基-2-(1，3，3-三甲基丁基)辛基磺酰氯反應，得到
3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(5，7，7-三甲基-2-(1，3，3-三甲基丁基)辛基磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與2-丁氧基-5-(1，1-二甲基丙基)苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-丁氧基-5-(1，1-二甲基丙基)苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與2-丁氧基-5-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-丁氧基-5-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與2-硝基-4-三氟甲基苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-硝基-4-三氟甲基苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與4-溴-2-乙基苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-溴-2-乙基苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與4-三氟甲基苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-三氟甲基苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與4-三氟甲基苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-三氟甲基苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與3，4-二氟苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3，4-二氟苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與1-萘基磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(1-萘基磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與4-甲氧基苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-甲氧基苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與4-甲苯磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-甲苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與4-丙磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-丙磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與6-氯-2-萘磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(6-氯-2-萘磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與2-(萘-1-基)乙磺酰氯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-(萘-1-基)乙磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與氯甲酸異丁酯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-異丁氧羰基]哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮。
實施例2將100毫克3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2，4，6-三氯苯基磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮的15毫升甲醇溶液與100毫克阮內鎳和一滴乙酸混合后，在室溫氫化8小時。濾除催化劑并除去溶劑。得到4-{2-氧代-5-[4-(2，4，6-三氯苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 546／548。
類似地，由實施例1得到的化合物通過氫化得到下列芐脒衍生物。
4-{2-氧代-5-[4-(4-聯(lián)苯基磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB 520；4-{2-氧代-5-[4-(2-苯乙磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB 472；4-{2-氧代-5-[4-(2-氨基苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB 459；4-{2-氧代-5-[4-(2，5-二甲氧基苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB 504；4-{2-氧代-5-[4-(2-萘磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB 494；
4-{2-氧代-5-[4-(2-氯-4-氟苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB 496；4-{2-氧代-5-[4-[(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)磺?；鵠哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB 522；4-{2-氧代-5-[4-(2-氰基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB 469；4-{2-氧代-5-[4-(5-氨基-2-甲基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB 473；4-{2-氧代-5-[4-芐基磺?；哙?1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB 458；4-{2-氧代-5-[4-癸磺?；哙?1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB 508；4-{2-氧代-5-[4-(2-三氟甲基苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB 512；4-{2-氧代-5-[4-(3-氯-4-氟苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB 496；4-{2-氧代-5-[4-(4-氯-2，5-二甲基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB 506；4-{2-氧代-5-[4-(2-氟苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 462；4-{2-氧代-5-[4-(3，4-二溴苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB 600／602／604；4-{2-氧代-5-[4-(3-氯苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB 478；4-{2-氧代-5-[4-(2，6-二氯苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB 512；4-{2-氧代-5-[4-(3，4-二氯苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB 512；4-{2-氧代-5-[4-(3，5-二氯苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 512；4-{2-氧代-5-[4-(2-萘甲?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 458；
4-{2-氧代-5-[4-甲磺?；哙?1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 382；4-{2-氧代-5-[4-(2-甲磺酰基苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 522；4-{2-氧代-5-[4-(2-氨基芐基磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 473；4-{2-氧代-5-[4-((4-甲氧基羰基-3-甲氧基噻吩-2-基)磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 538；4-{2-氧代-5-[4-(3-三氟甲基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 512；4-{2-氧代-5-[4-(4-三氟甲氧基苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 528；4-{2-氧代-5-[4-(((1S)-樟腦-10-基)磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 518；4-{2-氧代-5-[4-(((1R)-樟腦-10-基)磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 518；4-{2-氧代-5-[4-((2，2，5，7，8-五甲基色滿-6-基)磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 570；4-{2-氧代-5-[4-(4-異丙基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 486；4-{2-氧代-5-[4-(4-叔丁基苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽；4-{2-氧代-5-[4-(4-丁基苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 500；4-{2-氧代-5-[4-(3，5-二氨基-4-甲氧基苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 504；4-{2-氧代-5-[4-乙磺酰基哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 396；4-{2-氧代-5-[4-(4-硝基苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 459；4-{2-氧代-5-[4-(2-三氟甲氧基苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB 528；
4-{2-氧代-5-[4-(2，4-二氨基苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 474；4-{2-氧代-5-[4-異丙磺?；哙?1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 410；4-{2-氧代-5-[4-(4-乙基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB 472；4-{2-氧代-5-[4-(4-溴-2-三氟甲氧基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐瞇，乙酸鹽，F(xiàn)AB 606／608；4-{2-氧代-5-[4-(2，3，4-三氟苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 498；4-{2-氧代-5-[4-(3，4-二氟苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 480；4-{2-氧代-5-[4-(2，2，2-三氟乙磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB 450；4-{2-氧代-5-[4-(3-氨基-4-甲基苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB 473；4-{2-氧代-5-[4-(2-氨基-6-氯苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB 585；4-{2-氧代-5-[4-(2，5-二甲氧基苯乙?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 482；4-{2-氧代-5-[4-(3，4-二氯苯甲?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 476；4-{2-氧代-5-[4-(3-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 426；4-{2-氧代-5-[4-(4-三氟甲氧基苯甲?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 492；4-{2-氧代-5-[4-(3-吡啶甲酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 409；4-{2-氧代-5-[4-(2-苯并噻吩甲?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 463；4-{2-氧代-5-[4-(4-氯苯乙?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 456；
4-{2-氧代-5-[4-(1-萘甲?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 458；4-{2-氧代-5-[4-((1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)甲?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐瞇，乙酸鹽，F(xiàn)AB 452；4-{2-氧代-5-[4-(3-氨基苯甲?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 423；4-{2-氧代-5-[4-(4-聯(lián)苯基甲?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 484；4-{2-氧代-5-[4-(環(huán)戊基甲?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 400；4-{2-氧代-5-[4-(5-氯-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 558；4-{2-氧代-5-[4-(4-氯苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB 478；4-{2-氧代-5-[4-(5，7，7-三甲基-2-(1，3，3-三甲基丁基)辛基磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB 620；4-{2-氧代-5-[4-(2-丁氧基-5-(1，1-二甲基丙基)苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB 586；4-{2-氧代-5-[4-(2-丁氧基-5-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB 628；4-{2-氧代-5-[4-(2-氨基-4-三氟甲基苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，三氟乙酸鹽；4-{2-氧代-5-[4-(4-溴-2-乙基苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB 550／552；4-{2-氧代-5-[4-(4-三氟甲基苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 512；4-{2-氧代-5-[4-(6-氯-2-萘磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 528；4-{2-氧代-5-[4-(異丁氧基甲?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 404；類似地，將3-[3-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-哌嗪-1-基甲基噁唑烷-2-酮與6-氯-2-萘磺酰氯反應，隨后氫化制得下列化合物3-{2-氧代-5-[4-(6-氯-2-萘磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，熔點118℃。
類似地，將3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-哌嗪-1-基甲基噁唑烷-2-酮與6-甲氧基-2-萘磺酰氯反應，隨后氫化制得下列化合物4-{2-氧代-5-[4-(6-甲氧基-2-萘磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒。
類似地，將3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-哌嗪-1-基甲基噁唑烷-2-酮與2-氟芐基氯反應，隨后氫化制得下列化合物4-{2-氧代-5-[4-(2-氟芐基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒。
實施例3將100毫克3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2，4，6-三氯苯基磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮的8毫升甲醇溶液與3毫升1N氫氧化鈉水溶液混合并在60℃攪拌48小時。經(jīng)常規(guī)后處理后，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氨基]-1-[4-(2，6-二氯-4-甲氧基苯磺?；?哌嗪-1-基]丙烷-2-醇，F(xiàn)AB556／558。
類似地，由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3，4-二氟苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氨基]-1-[4-(3-氟-4-甲氧基苯磺?；?哌嗪-1-基]丙烷-2-醇；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(1-萘磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氨基]-1-[4-(1-萘磺?；?哌嗪-1-基]丙烷-2-醇；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-三氟甲基苯基磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到
3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氨基]-1-[4-(4-三氟甲基苯磺?；?哌嗪-1-基]丙烷-2-醇；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-聯(lián)苯基磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氨基]-1-[4-(4-聯(lián)苯基磺?；?哌嗪-1-基]丙烷-2-醇；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3-三氟甲基苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氨基]-1-[4-(3-三氟甲基苯磺?；?哌嗪-1-基]丙烷-2-醇；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氨基]-1-[4-(4-三氟甲氧基苯磺?；?哌嗪-1-基]丙烷-2-醇；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-異丙基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氨基]-1-[4-(4-異丙基苯磺?；?哌嗪-1-基]丙烷-2-醇；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-丁基苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氨基]-1-[4-(4-丁基苯磺?；?哌嗪-1-基]丙烷-2-醇；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氨基]-1-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-甲苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氨基]-1-[4-(4-甲苯磺?；?哌嗪-1-基]丙烷-2-醇；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-丙基苯磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到
3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氨基]-1-[4-(4-丙基苯磺酰基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(6-氯-2-萘磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氨基]-1-[4-(6-氯-2-萘磺?；?哌嗪-1-基]丙烷-2-醇；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-苯乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氨基]-1-[4-(2-苯乙烯基磺?；?哌嗪-1-基]丙烷-2-醇；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-(萘-1-基)乙磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氨基]-1-[4-(2-(萘-1-基)乙磺?；?哌嗪-1-基]丙烷-2-醇；類似地，由4-{2-氧代-3-[4-(6-甲氧基-2-萘磺?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，得到4-{2-羥基-3-[4-(6-甲氧基萘-2-磺?；?哌嗪-1-基]丙氨基}芐脒，二乙酸鹽，F(xiàn)AB 498，和由4-{2-氧代-5-[4-(2-氟芐基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐脒，得到4-{2-羥基-3-[4-(2-氟芐基)哌嗪-1-基]丙氨基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 386。
實施例4將60毫克3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氨基]-1-[4-(2，6-二氯-4-甲氧基苯磺?；?哌嗪-1-基]丙烷-2-醇的5毫升甲醇溶液與50毫克阮內鎳和一滴乙酸混合，在室溫氫化8小時。濾除催化劑并除去溶劑。得到4-{3-[4-(2，6-二氯-4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氨基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 516／518。
類似地，由實施例3列出的丙烷-2-醇衍生物通過氫化得到下列化合物
4-{3-[4-(3-氟-4-甲氧基苯磺?；?哌嗪-1-基]-2-羥基丙氨基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 466；4-{3-[4-(1-萘磺酰基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氨基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 468；4-{3-[4-(4-三氟甲基苯磺?；?哌嗪-1-基]-2-羥基丙氨基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 486；4-{3-[4-(4-聯(lián)苯基磺?；?哌嗪-1-基]-2-羥基丙氨基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 494；4-{3-[4-(3-三氟甲基苯磺?；?哌嗪-1-基]-2-羥基丙氨基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 486；4-{3-[4-(4-三氟甲氧基苯磺?；?哌嗪-1-基]-2-羥基丙氨基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 502；4-{3-[4-(4-異丙基苯磺?；?哌嗪-1-基]-2-羥基丙氨基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 460；4-{3-[4-(4-丁基苯磺?；?哌嗪-1-基]-2-羥基丙氨基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 474；4-{3-[4-(4-甲氧基苯磺?；?哌嗪-1-基]-2-羥基丙氨基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 448；4-{3-[4-(4-甲苯磺?；?哌嗪-1-基]-2-羥基丙氨基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 432；4-{3-[4-(4-丙基苯磺酰基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氨基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 460；4-{3-[4-(6-氯-2-萘磺?；?哌嗪-1-基]-2-羥基丙氨基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 502；4-{3-[4-(2-苯乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氨基}芐瞇，乙酸鹽，F(xiàn)AB 446；4-{3-[4-(2-(萘-1-基)乙磺?；?哌嗪-1-基]-2-羥基丙氨基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 496。
實施例5將10．0克{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基}甲磺酸甲酯、6．73克4-BOC-氨基哌啶和8．5克碳酸氫鈉的200毫升乙腈溶液在回流下加熱40小時。進行常規(guī)后處理，得到5-(4-BOC-氨基哌啶-1-基甲基)-3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]噁唑烷-2-酮。
用TFA在二氯甲烷中裂解BOC基團，得到5-(4-氨基哌啶-1-基甲基)-3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]噁唑烷-2-酮(“B”)。
類似于實施例1，將“B”與(3-甲氧基-4-甲氧羰基噻吩-2-基)磺酰氯反應，得到N-(1-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}哌嗪-4-基)-(3-甲氧基-4-甲氧羰基噻吩-2-基)磺酰胺 與苯磺酰氯反應，得到N-(1-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}哌嗪-4-基)-苯磺酰胺；與3，4-二甲氧基苯磺酰氯反應，得到3，4-二甲氧基-N-(1-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}哌嗪-4-基)-苯磺酰胺；與丁基磺酰氯反應，得到N-(1-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}哌嗪-4-基)-丁基磺酰胺；與2，4，6-三甲基苯磺酰氯反應，得到2，4，6-三甲基-N-(1-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}哌嗪-4-基)-苯磺酰胺；與苯乙烯基磺酰氯反應，得到苯乙烯基-N-(1-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}哌嗪-4-基)磺酰胺；與2-甲基磺?；交酋Ｂ确磻玫?-甲基磺?；?N-(1-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}哌嗪-4-基)-苯磺酰胺；與4-聯(lián)苯基磺酰氯反應，得到4-聯(lián)苯基-N-(1-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}哌嗪-4-基)磺酰胺；與5-二甲氨基-1-萘磺酰氯反應，得到5-二甲氨基-N-(1-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}哌嗪-4-基)-1-萘磺酰胺；與1-萘磺酰氯反應，得到N-(1-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}哌嗪-4-基)-1-萘磺酰胺。
通過類似于實施例2的氫化，由這些化合物得到下列化合物4-{5-[4-((3-甲氧基-4-甲氧羰基噻吩-2-基)磺酰氨基)哌啶-1-基甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 552；4-{5-[4-(苯磺酰氨基)哌啶-1-基甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 458；4-{5-[4-(3，4-二甲氧基苯磺酰氨基)哌啶-1-基甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 518；4-{5-[4-(丁磺酰氨基)哌啶-1-基甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 438；4-{5-[4-(2，4，6-三甲基苯磺酰氨基)哌啶-1-基甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 500；4-{5-[4-(苯乙磺酰氨基)哌啶-1-基甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 486；4-{5-[4-(2-甲基磺酰基苯磺?；被?哌啶-1-基甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 536；4-{5-[4-(4-聯(lián)苯基磺酰氨基)哌啶-1-基甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 533；4-{5-[4-(5-二甲氨基-1-萘磺酰氨基)哌啶1-基甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 551；
4-{5-[4-(1-萘磺酰氨基)哌啶-1-基甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 458。
類似于實施例3和4，由6-氯-N-甲基-N-[2-(甲基-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}氨基)乙基]-2-萘磺酰胺得到化合物；4-{3-({2-[(6-氯-2-萘磺酰基)甲氨基]乙基}甲氨基)-2-羥基丙氨基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 504 以及由7-甲氧基-N-甲基-N-[2-(甲基-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}氨基)乙基]-2-萘磺酰胺得到化合物4-{3-({2-[(7-甲氧基-2-萘磺?；?甲氨基]乙基}甲氨基)-2-羥基丙氨基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 500。
類似于實施例3，裂解下列化合物的噁唑烷環(huán)
4-{5-[(甲基-{2-[甲基-(4-聯(lián)苯基磺?；?氨基]乙基}氨基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基}芐脒，4-{5-[(甲基-{2-[甲基-(4-異丙基苯磺?；?氨基]乙基}氨基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基}芐脒，和4-{5-[(甲基-{2-[甲基-(1-萘磺?；?氨基]乙基}氨基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基}芐脒，分別得到下列化合物4-{3-({2-[(4-聯(lián)苯基磺?；?甲氨基]乙基}甲氨基)-2-羥基丙氨基}芐脒，二乙酸鹽，EI 460(M+-NH2)；4-{3-({2-[(4-異丙基苯磺酰基)甲氨基]乙基}甲氨基)-2-羥基丙氨基}芐脒，二乙酸鹽，EI 461；和4-{3-({2-[(1-萘磺?；?甲氨基]乙基}甲氨基)-2-羥基丙氨基}芐脒，二乙酸鹽，EI 469。
將該化合物懸浮在二氯甲烷中，與堿性離子交換劑混合并攪拌2小時。除去離子交換劑和溶劑后，得到5-氨甲基-3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]噁唑烷-2-酮(“D”)。
類似于實施例1，將“D”與3，4-二氟苯磺酰氯反應，得到3，4-二氟-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺；與4-甲氧基苯磺酰氯反應，得到4-甲氧基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺；與4-氯-3-硝基苯磺酰氯反應，得到4-氯-3-硝基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺；與丁基磺酰氯反應，得到N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}丁基磺酰胺；與3-三氟甲基苯磺酰氯反應，得到3-三氟甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺；與2-萘磺酰氯反應，得到N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}-2-萘磺酰胺。
類似于實施例2，通過氫化上述磺酰胺得到下列化合物4-{5-[(3，4-二氟苯磺酰氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 411；4-{5-[(4-甲氧基苯磺酰氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 405；4-{5-[(3-氨基-4-氯苯磺酰氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 424；4-{5-[(丁基磺酰氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 355；4-{5-[(3-三氟甲基苯磺酰氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 443；4-{5-[(2-萘磺酰氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 425。
4-{3-(3，4-二氟苯磺酰氨基)-2-羥基丙氨基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB385 由4-甲氧基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺，得到4-{3-(4-甲氧基苯磺酰氨基)-2-羥基丙氨基}芐脒；由4-氯-3-硝基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺，得到4-{3-(3-氨基-4-氯苯磺酰氨基)-2-羥基丙氨基}芐脒；由N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}丁基磺酰胺，得到4-{3-(丁基磺酰氨基)-2-羥基丙氨基}芐瞇，乙酸鹽，F(xiàn)AB 329；由3-三氟甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺，得到4-{3-(3-三氟甲基苯磺酰氨基)-2-羥基丙氨基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 417；由N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}-2-丙磺酰胺，得到4-{3-(丙磺酰氨基)-2-羥基丙氨基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 391。
類似于實施例1，將“E”與丁基磺酰氯反應，得到
N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}丁基磺酰胺；與4-異丙基苯磺酰氯反應，得到4-異丙基-N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺；與3-三氟甲基苯磺酰氯反應，得到3-三氟甲基-N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺；與苯乙烯基磺酰氯反應，得到N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯乙烯基磺酰胺；與2-萘磺酰氯反應，得到N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}-2-萘磺酰胺；與4-丙基苯磺酰氯反應，得到4-丙基-N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺；與4-甲氧基苯磺酰氯反應，得到4-甲氧基-N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺；與2，4，6-三甲基苯磺酰氯反應，得到2，4，6-三甲基-N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺；與苯甲酰氯反應，得到N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯甲酰胺；與2-萘甲酰氯反應，得到N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}-2-萘甲酰胺；與環(huán)己基甲磺酰氯反應，得到N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}環(huán)己基甲酰胺；與4-聯(lián)苯基甲酰氯反應，得到N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}-4-聯(lián)苯基甲酰胺；與4-氯苯甲酰氯反應，得到4-氯-N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯甲酰胺；與4-(1，1-二甲基丙基)苯磺酰氯反應，得到4-(1，1-二甲基丙基)-N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺；與3，4-二氟苯磺酰氯反應，得到3，4-二氟-N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺；與4-叔丁基苯磺酰氯反應，得到4-叔丁基-N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺；與4-三氟甲基苯磺酰氯反應，得到4-三氟甲基-N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺；與4-戊基苯磺酰氯反應，得到4-戊基-N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺；與1-萘磺酰氯反應，得到N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}-1-萘磺酰胺；類似于實施例2，得到下列化合物5-{5-[((丁基磺?；?甲氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 369 5-{5-[((4-異丙基磺?；?甲氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 431；5-{5-[((3-三氟甲基磺?；?甲氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 457；5-{5-[((苯乙磺?；?甲氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}芐瞇，乙酸鹽，F(xiàn)AB 417；5-{5-[((2-萘磺酰基)甲氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}芐脒；5-{5-[((4-丙基苯磺酰基)甲氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}芐脒；5-{5-[((4-甲氧基苯磺酰基)甲氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}芐脒；5-{5-[((2，4，6-三甲基苯磺?；?甲氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}芐脒；5-{5-[(苯甲酰甲氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}芐脒；5-{5-[(2-萘甲?；装被?甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}芐脒；5-{5-[(環(huán)己基甲?；装被?甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}芐脒；5-{5-[(4-聯(lián)苯基甲酰基甲氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}芐脒；5-{5-[(4-氯苯甲?；装被?甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}芐脒。
類似地，由{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基}甲磺酸甲酯和丁胺得到5-丁氨甲基-3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]噁唑烷-2-酮(“E-1”)。
將“E-1”與6-氯-2-萘磺酰氯反應，得到6-氯-N-丁基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}-2-萘磺酰胺；與4-聯(lián)苯基磺酰氯反應，得到N-丁基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}-4-聯(lián)苯基磺酰胺；與2-萘磺酰氯反應，得到N-丁基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}-2-萘磺酰胺。
將8．5g二氰基化合物、5．5g鹽酸羥胺和11．2g碳酸鈉在130mlDMF中的溶液于60℃下攪拌3小時。進行常規(guī)后處理，得到3-(4-N-羥基脒基苯基)-5-[(3-N-羥基脒基苯氧基)甲基]噁唑烷-2-酮。
類似于實施例2，通過氫化，由該化合物得到3-(4-瞇基苯基)-5-[(3-脒基苯氧基)甲基]噁唑烷-2-酮，二乙酸鹽，熔點159-160℃，F(xiàn)AB 354。
類似地，將“F”與4’-羥基聯(lián)苯-4-甲腈反應，再與鹽酸羥胺反應并還原，得到化合物3-(4-脒基苯基)-5-[(4’-脒基-4-聯(lián)苯氧基)甲基]噁唑烷-2-酮，二乙酸鹽，熔點214-224℃；與4-氰基苯酚反應，再與鹽酸羥胺反應并還原，得到化合物3-(4-脒基苯基)-5-[(4-脒基苯氧基)甲基]噁唑烷-2-酮，二乙酸鹽，熔點164℃(分解)；與4-氰基-N-(乙氧羰基)苯磺酰胺反應，得到化合物N-[3-(4-脒基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-N-乙氧羰基-4-氰基苯磺酰胺，二乙酸鹽，F(xiàn)AB 489。
通過類似于實施例2的氫化，得到4-[2-氧代-5-(4-苯基哌嗪-1-基甲基)噁唑烷-3-基]芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 380。
類似地，將“A”與5-溴甲基苯并[2，1，3]噻二唑反應，得到化合物3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-基甲基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮。
通過類似于實施例2的氫化，得到4-[2-氧代-5-(4-苯并[2，1，3]噻二唑-5-基甲基)哌嗪-1-基甲基)噁唑烷-3-基]芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB512。
類似地，將{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基}甲磺酸甲酯與2-哌嗪-1-基嘧啶反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，與芐基哌嗪反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-芐基哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，與(苯并[2，l，3]噻二唑-5-基)哌嗪反應，得到化合物3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮。
類似于實施例3和4，開裂下列化合物的噁唑烷酮環(huán)和噁二唑環(huán)由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到4-[2-羥基-3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)丙氨基]芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 356；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-芐基哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到4-[2-羥基-3-(4-芐基哌嗪-1-基)丙氨基]芐瞇，乙酸鹽，F(xiàn)AB 368；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到4-[2-羥基-3-(4-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-基)哌嗪-1-基)丙氨基]芐脒，三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB 412。由4-[3-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3，5-二甲氧基芐基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到4-[2-羥基-3-(4-(3，5-二甲氧基芐基)哌嗪-1-基)丙氨基]芐脒，F(xiàn)AB 428。
類似地，{3-[3-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基}甲磺酸甲酯與4-哌嗪-1-基吡啶反應，得到3-[3-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，該化合物經(jīng)氫化轉化為3-[2-氧代-5-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基甲基)噁唑烷-3-基]芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 38l，熔點152-165(分解)。
類似地，將“A”與異氰酸環(huán)己基酯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(環(huán)己基氨基甲?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與4-甲氧苯基異氰酸酯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-[N-(4-甲氧苯基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與4-三氟甲苯基異氰酸酯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-[N-(4-三氟甲苯基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與4-氯苯基異氰酸酯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-[N-(4-氯苯基)氨基甲?；鵠哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與3-乙氧羰基苯基異氰酸酯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-[N-(3-乙氧羰基苯基)氨基甲?；鵠哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；與1-萘基異氰酸酯反應，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(萘-1-基氨基甲?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮。
通過類似于實施例2的氫化，由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-[N-(4-甲氧苯基)氨基甲?；鵠哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到4-{2-氧代-5-{4-[N-(4-甲氧基苯基)氨基甲?；鵠哌嗪-1-基甲基}噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 453 由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-[N-(4-三氟甲基苯基)氨基甲?；鵠哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到4-{2-氧代-5-{4-[N-(4-三氟甲基苯基)氨基甲?；鵠哌嗪-1-基甲基}噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 473；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到4-{2-氧代-5-{4-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基}噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 457；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-(4-(丁基氨基甲?；哙?1-基甲基)噁唑烷-2-酮，得到4-{2-氧代-5-(4-丁基氨基甲酰基哌嗪-1-基甲基)噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 403；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-[N-(3-乙氧羰基苯基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到4-{2-氧代-5-{4-[N-(3-乙氧羰基苯基)氨基甲?；鵠哌嗪-1-基甲基}噁唑烷-3-基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 495；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(萘-1-基氨基甲?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到4-{2-氧代-5-[4-(萘-1-基氨基甲?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}芐瞇，乙酸鹽，F(xiàn)AB 403。
類似于實施例3和4，由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-(4-丁氨基甲?；哙?1-基甲基)噁唑烷-2-酮，得到4-{3-(4-丁氨基甲酰基哌嗪-1-基)-2-羥基丙氨基)芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 377；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(環(huán)己基氨基甲?；?哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到4-{3-(4-環(huán)己基氨基甲?；哙?1-基)-2-羥基丙氨基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 403
類似于實施例1，將“G”與6-氯-萘-2-基磺酰氯反應，得到{N-[6-氯-萘-2-基磺?；鵠-N-[3-(4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]氨基}乙酸芐基酯。
通過類似于實施例2的氫化，得到{N-[6-氯萘-2-基磺?；鵠-N-[3-(4-脒基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]氨基}乙酸，乙酸鹽，F(xiàn)AB 517，和{N-[6-氯萘-2-基磺?；鵠-N-[3-(4-脒基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]氨基}乙酸芐基酯。
類似地，將“G”與萘-2-基磺酰氯反應，隨后氫化，得到{N-[萘-2-基磺酰基]-N-[3-(4-脒基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]氨基}乙酸，乙酸鹽，F(xiàn)AB 483 與4-甲氧基苯磺酰氯反應，隨后氫化，得到{N-[4-甲氧基苯磺?；鵠-N-[3-(4-脒基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]氨基}乙酸，乙酸鹽，F(xiàn)AB 453；與苯乙烯基磺酰氯反應，隨后氫化，得到{N-[苯乙烯基磺?；鵠-N-[3-(4-氨基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]氨基}乙酸芐基酯，乙酸鹽，F(xiàn)AB 549；與4-聯(lián)苯基磺酰氯反應，隨后氫化，得到{N-[4-聯(lián)苯基磺?；鵠-N-[3-(4-脒基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]氨基}乙酸，乙酸鹽，F(xiàn)AB 509；與4-丙基苯磺酰氯反應，隨后氫化，得到{N-[4-丙基苯磺?；鵠-N-[3-(4-脒基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]氨基}乙酸芐基酯，乙酸鹽，F(xiàn)AB 565。
類似地，將“H”與下列苯酚反應4-氯苯酚，4-甲基苯酚，苯酚，4-甲氧基苯酚，4-環(huán)己基苯酚并隨后與鹽酸羥胺反應并氫化，得到下列化合物1-(3-脒基苯氧基)-2-羥基-3-(4-氯苯氧基)-丙烷，1-(3-脒基苯氧基)-2-羥基-3-(4-甲基苯氧基)-丙烷，1-(3-脒基苯氧基)-2-羥基-3-苯氧基丙烷，1-(3-脒基苯氧基)-2-羥基-3-(4-甲氧基苯氧基)-丙烷，1-(3-脒基苯氧基)-2-羥基-3-(4-環(huán)己基苯氧基)-丙烷。
類似于實施例3和4進行反應，得到2-[[3-(4-脒基苯基氨基)-2-羥丙基]-(6-氯-2-萘磺?；?氨基]-N，N’-二甲基乙酰胺 類似地，將“I”與下列化合物N，N’-二乙基氯乙酰胺，N，N’-二丙基氯乙酰胺，N-苯基氯乙酰胺，N，N’-二苯基氯乙酰胺，和氯乙酸乙酯反應并隨后類似于實施例3和4開裂噁唑烷酮環(huán)和噁二唑環(huán)，得到下列化合物2-[[3-(4-脒基苯基氨基)-2-羥丙基]-(6-氯-2-萘磺?；?氨基]-N，N’-二乙基乙酰胺，2-[[3-(4-脒基苯基氨基)-2-羥丙基]-(6-氯-2-萘磺?；?氨基]-N，N’-二丙基乙酰胺，2-[[3-(4-脒基苯基氨基)-2-羥丙基]-(6-氯-2-萘磺?；?氨基]-N-苯基乙酰胺，2-[[3-(4-脒基苯基氨基)-2-羥丙基]-(6-氯-2-萘磺?；?氨基]-N，N’-二苯基乙酰胺，2-[[3-(4-脒基苯基氨基)-2-羥丙基]-(6-氯-2-萘磺?；?氨基]乙酸，乙酸鹽，F(xiàn)AB 491。
類似地，將N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}-(4-異丙基苯基)磺酰胺與N ，N’-二甲基氯乙酰胺，N，N’-二乙基氯乙酰胺，N，N’-二丙基氯乙酰胺，N-苯基氯乙酰胺，N，N’-二苯基氯乙酰胺，芐基溴，碘代丁烷，4-氯甲基-2-甲基噻唑，4-甲氧基芐基溴，氯乙酸乙酯，4-氯丁酸乙酯，3-氯甲基苯甲酸乙酯，4-氯甲基苯甲酸乙酯，3，5-二甲氧基芐基溴，4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)芐基溴，3-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)芐基溴，和2-氟芐基溴反應，并隨后類似于實施例3和4開裂噁唑烷酮環(huán)和噁二唑環(huán)，得到下列化合物2-[[3-(4-脒基苯基氨基)-2-羥丙基]-(4-異丙基磺?；?氨基]-N，N’-二甲基乙酰胺，2-[[3-(4-脒基苯基氨基)-2-羥丙基]-(4-異丙基磺?；?氨基]-N，N’-二乙基乙酰胺，2-[[3-(4-脒基苯基氨基)-2-羥丙基]-(4-異丙基磺?；?氨基]-N，N’-二丙基乙酰胺，2-[[3-(4-脒基苯基氨基)-2-羥丙基]-(4-異丙基磺酰基)氨基]-N-苯基乙酰胺，2-[[3-(4-脒基苯基氨基)-2-羥丙基]-(4-異丙基磺酰基)氨基]-N，N’-二苯基乙酰胺，4-{(2-羥基)-3-[(4-異丙基苯磺?；?芐氨基]丙氨基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 481，
4-{(2-羥基)-3-[(4-異丙基苯磺?；?丁氨基]丙氨基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 447，4-{(2-羥基)-3-[(4-異丙基苯磺?；?(2-甲基噻唑-4-基甲基)氨基]丙氨基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 502，4-{(2-羥基)-3-[(4-異丙基苯磺?；?(4-甲氧基芐基)氨基]丙氨基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 511，2-[[3-(4-脒基苯基氨基)-2-羥丙基]-(4-異丙基苯磺?；?氨基]乙酸，乙酸鹽，F(xiàn)AB 449，4-[[3-(4-脒基苯基氨基)-2-羥丙基]-(4-異丙基苯磺?；?氨基]丁酸，二乙酸鹽，F(xiàn)AB 477，3-{[[3-(4-脒基苯基氨基)-2-羥丙基]-(4-異丙基苯磺?；?氨基]甲基}苯甲酸，二乙酸鹽，F(xiàn)AB 525，4-{[[3-(4-脒基苯基氨基)-2-羥丙基]-(4-異丙基苯磺?；?氨基]甲基}苯甲酸，二乙酸鹽，F(xiàn)AB 525 4-{(2-羥基)-3-[(4-異丙基苯磺?；?-(3，5-二甲氧基芐基)氨基]丙氨基}芐脒，二乙酸鹽，F(xiàn)AB 541，4-{(2-羥基)-3-[(4-異丙基苯磺?；?-(4-脒基芐基)氨基]丙氨基}芐脒，三乙酸鹽，F(xiàn)AB 523，4-{(2-羥基)-3-[(4-異丙基苯磺?；?-(3-脒基芐基)氨基]丙氨基}芐脒，三乙酸鹽，F(xiàn)AB 523，和4-{(2-羥基)-3-[(4-異丙基苯磺酰基)-(2-氟芐基)氨基]丙氨基}芐脒，二乙酸鹽，F(xiàn)AB 499。
類似地，將“I”與碘乙烷，芐基溴，4-甲氧基芐基溴，2-溴甲基萘，4-氯甲基-2-甲基噻唑和4-甲氧基芐基氯反應并隨后類似于實施例3和4開裂噁唑烷酮環(huán)和噁二唑環(huán)，得到4-{3-[(6-氯-2-萘基磺?；?乙氨基]-2-羥基丙氨基}芐脒 4-{3-[(6-氯-2-萘基磺酰基)芐氨基]-2-羥基丙氨基}芐脒，4-{3-[(6-氯-2-萘基磺酰基)-(4-甲氧基芐基)氨基]-2-羥基丙氨基}芐脒，4-{3-[(6-氯-2-萘基磺?；?-(萘-2-基甲基)氨基]-2-羥基丙氨基}芐脒，4-{3-[(6-氯-2-萘基磺?；?-(2-甲基噻唑-4-基甲基)氨基]-2-羥基丙氨基}芐脒，二乙酸鹽，F(xiàn)AB 544，和4-{3-[(6-氯-2-萘基磺?；?-(4-甲氧基芐基)氨基]-2-羥基丙氨基}芐脒，二乙酸鹽，F(xiàn)AB 553。
類似地，將N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}-(4-甲氧基苯基)磺酰胺與碘代丁烷反應，隨后類似于實施例3和4開裂噁唑烷酮環(huán)和噁二唑環(huán)，得到4-{3-[(4-甲氧基苯磺?；?丁氨基]-2-羥基丙氨基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 435。
類似地，將N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}-(2-萘基)磺酰胺與碘代丁烷和碘乙烷反應，隨后類似于實施例3和4開裂噁唑烷酮環(huán)和噁二唑環(huán)，得到4-{3-[(2-萘磺?；?丁氨基]-2-羥基丙氨基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB455，和4-{3-[(2-萘磺?；?乙氨基]-2-羥基丙氨基}芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB427。
類似于實施例2，通過氫化得到下列化合物3-(3-脒基苯基)-5-[(4-脒基苯氧基)甲基]噁唑烷-2-酮，二乙酸鹽，熔點150-166℃(分解)，F(xiàn)AB 354；3-(3-脒基苯基)-5-[(3-脒基苯氧基)甲基]噁唑烷-2-酮，二乙酸鹽，熔點312-318℃；3-(4-脒基苯基)-5-[(3-脒基芐氧基)甲基]噁唑烷-2-酮，三乙酸鹽，熔點189-205℃(分解)，F(xiàn)AB 368；
3-(3-脒基苯基)-5-[(3-脒基芐氧基)甲基]噁唑烷-2-酮，三乙酸鹽，熔點204-222℃(分解)，F(xiàn)AB 368。
將8．0g環(huán)氧乙烷基化合物溶于400ml甲醇中，通入6小時氨氣。將該混合物再攪拌16小時，除去溶劑后，得到1-氨基-3-[3-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氧基]丙烷-2-醇(“AB”)。將500mg“AB”和434mg 4-甲氧基苯磺酰氯與2．0g聚合DMAP(1．6mmol二甲氨基吡啶／g樹脂)在5ml吡啶中在室溫攪拌24小時。濾除樹脂并按常規(guī)處理濾液，得到N-{2-羥基-3-[3-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氧基]丙基}-4-甲氧基苯磺酰胺。
通過類似于實施例2的氫化，得到3-[2-羥基-3-(4-甲氧基苯磺酰氨基)丙氧基]芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB380 類似地，將“AB”與4-異丙基苯磺酰氯，2-萘磺酰氯，6-氯-2-萘磺酰氯，7-甲氧基-2-萘磺酰氯，反應并隨后氫化，得到下列化合物3-[2-羥基-3-(4-異丙基苯磺酰氨基)丙氧基]芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB392；3-[2-羥基-3-(2-萘磺酰氨基)丙氧基]芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 400；3-[2-羥基-3-(6-氯-2-萘磺酰氨基)丙氧基]芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB434；3-[2-羥基-3-(7-甲氧基-2-萘磺酰氨基)丙氧基]芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 430；類似地，將1-氨基-3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氧基]丙烷-2-醇與4-甲氧基苯磺酰氯，4-異丙基苯磺酰氯，2-萘磺酰氯，6-氯-2-萘磺酰氯，7-甲氧基-2-萘磺酰氯，反應并隨后氫化，得到下列化合物4-[2-羥基-3-(4-甲氧基苯磺酰氨基)丙氧基]芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB380；4-[2-羥基-3-(4-異丙基苯磺酰氨基)丙氧基]芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB392；
4-[2-羥基-3-(2-萘磺酰氨基)丙氧基]芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 400；4-[2-羥基-3-(6-氯-2-萘磺酰氨基)丙氧基]芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB434；4-[2-羥基-3-(7-甲氧基-2-萘磺酰氨基)丙氧基]芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 430。
數(shù)小時后，該混合物用1N氫氧化鈉水解并進行常規(guī)后處理。得到1．93g N-甲基-4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯胺粗產(chǎn)物。
將1．35g 4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-N-甲基苯胺和1．0ml環(huán)氧氯丙烷在5m乙醇和3．5ml水中的溶液在回流下沸騰12小時。進行常規(guī)后處理，得到0．4g N-甲基-N-環(huán)氧乙烷甲基-4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯胺。將0．39g N-甲基-N-環(huán)氧乙烷甲基-4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯胺和30ml甲胺(強度為33％的乙醇溶液)在10ml乙醇中的溶液于65℃攪拌15小時。進行常規(guī)后處理，得到0．44g 1-甲氨基-3-{甲基-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]氨基}丙烷-2-醇(“BC”)。
將100mg“BC”和87mg 4-異丙基苯基磺酰氯與300mg聚合DMAP(1．6mmol二甲氨基吡啶／g樹脂)在5ml二氯甲烷中在室溫攪拌16小時。濾除樹脂，按常規(guī)處理濾液。得到109mg N-(2-羥基-3-{甲基-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]氨基}丙基)-4-異丙基-N-甲基苯磺酰胺。
通過類似于實施例2的氫化，得到4-({2-羥基-3-[(4-異丙基苯磺?；?-N-甲氨基]丙基}-N-甲氨基)芐脒，乙酸鹽，F(xiàn)AB 419 類似地，將“BC”與2-萘磺酰氯反應，隨后氫化，得到4-({2-羥基-3-[(萘-2-基磺?；?-N-甲氨基]丙基}-N-甲氨基)芐脒，二乙酸鹽，F(xiàn)AB 427。
下列實施例涉及藥物制劑實施例A注射劑用2N鹽酸將100g式Ⅰ的活性化合物和5g磷酸氫二鈉在3升雙蒸水中的溶液調至pH6．5，然后進行滅菌過濾，將充滿該溶液的注射瓶在無菌條件下凍干并在無菌條件下密封。每注射瓶含5mg活性化合物。
權利要求
1.式Ⅰ化合物和其鹽 其中R1是-C(=NH)-NH2，該基團可被下列基團單取代-COA、-CO-[C(R5)2]m-Ar、-COOA、-OH或者一個常規(guī)的氨基保護基， R2是H、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、Hal、NR5COA、NHCOAr、NHSO2A、NHSO2Ar、COOR5、CON(R5)2、CONHAr、COR5、COAr、S(O)nA或S(O)nAr，R3是R5或-[C(R5)2]m-COOR5，R3與X一起還可以是-CO-N-，由此形成五元環(huán)，其中R3是-C=O并且X是N，R4是A、環(huán)烷基、-[C(R5)2]mAr、-[C(R5)2]mHet或-CR5=CR5-Ar，R5是H、A或芐基，X是O、NR5或CH2，Y是O、NR5、N[C(R5)2]m-Ar、N[C(R5)2]m-Het、N[C(R5)2]m-COOR5， N[C(R5)2]m-CON(R5)2、N[C(R5)2]m-CONR5Ar或N[C(R5)2]m-CONAr2，W是一個鍵、-SO2-、-CO-、-COO-或-CONR5-，A是具有1-2O個碳原子的烷基，其中的一個或兩個CH2基可被O或S原子或者被-CR5=CR5-基團替代，和／或其中的1-7個H原子可被F替代，Ar是萘基或苯基，它們是未取代的或者被下列基團單、雙或三取代的R1、A、Ar、OR5、N(R5)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr’、NHSO2A、NHSO2Ar’、COOR5、CON(R5)2、CONHAr’、COR5、COAr’、S(O)nA或S(O)nAr，Ar’是萘基或苯基，它們可以是未取代的或者被下列基團單、雙或三取代的R1、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR5、CON(R5)2、COR5或S(O)nA，Het是飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)系，該環(huán)系含一、二、三或四個相同或不同的雜原子，例如氮、氧和硫，并且該環(huán)系是未取代的或者被下列基團單取代或多取代的Hal、A、Ar’、OR5、COOR5、CN、N(R5)2、NO2、NHCOA、NHCOAr’和／或羰基氧，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1、2、3或4，n是0、1或2。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，a)4-{3-[4-(2，6-二氯-4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-1-基]-2-羥丙基氨基}芐脒；b)4-{3-[(4-異丙基苯磺?；?甲氨基]-2-羥丙基氨基}芐脒；c)4-{3-[4-(1-萘基苯磺?；?哌嗪-1-基]-2-羥丙基氨基}芐脒；d)3-(4-脒基苯基)-5-[(3-脒基苯氧基)甲基]噁唑烷-2-酮和它們的鹽。
3.制備權利要求1的式Ⅰ化合物及其鹽的方法，特征在于a)它們通過用溶劑解或氫解試劑處理它們的官能衍生物之一解離得到ⅰ)通過氫解從其噁二唑衍生物解離出脒基，ⅱ)通過用溶劑解或氫解試劑處理用氫替代常規(guī)的氨基保護基或將常規(guī)保護基保護的氨基解離出來，b)為制備式Ⅰ化合物，其中R1是 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元環(huán)，Y是 W是-SO2-或-CO-，并且R2和R4如權利要求1所定義，將式Ⅱ化合物 其中R1是 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元環(huán)，Y是 并且R2和R5如權利要求1所定義，與式Ⅲ化合物反應，R4-W-LⅢ其中W是-SO2-或-CO-，R4如權利要求1所定義，并且L是Cl、Br、I或者游離的或反應性功能團衍生的OH基團，或者c)為制備式Ⅰ化合物其中R1是 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元環(huán)，Y是O，W是一個鍵，并且R2和R4如權利要求1所定義，將式Ⅱ化合物， 其中R1是 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元環(huán)，Y是O并且R2如權利要求1所定義，與式Ⅳ化合物反應，R4-W-OH Ⅳ其中W是一個鍵，并且R4如權利要求1所定義，或者d)為制備式Ⅰ化合物其中R1是 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元環(huán)，Y是 W是一個鍵，R4是-[C(R5)2]mAr或-[C(R5)2]mHet，m是0，并且R2如權利要求1所定義，將式Ⅴ化合物 其中R1是 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元環(huán)，L是Cl、Br、I或者游離的或反應性官能團衍生的OH基，并且R2如權利要求所定義，與式Ⅵ化合物反應，R4-W-Y-HⅥ其中W是一個鍵，Y是 R4是-[C(R5)2]mAr或-[C(R5)2]mHet，m是0，或者e)為制備式Ⅰ化合物，其中R1是 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元環(huán)，Y是 W是-CONH-，并且R2和R4如權利要求1所定義，將式Ⅱ化合物 其中R1是 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元環(huán)，Y是 并且R2和R5如權利要求1所定義，與式Ⅶ化合物反應，R4-N=C=OⅦ其中R4如權利要求1所定義，或者f)為制備式Ⅰ化合物，其中R1是 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元環(huán)，Y是N[C(R5)2]m-COOR5，W是SO2，并且R2和R4如權利要求1所定義，將式Ⅱ化合物 其中R1是 R1和X一起是-CO-N-，由此形成5元環(huán)，Y是N[C(R5)2]m-COOR5，并且R2和R5如權利要求1所定義，與式Ⅷ化合物反應，R4-SO2-LⅧ其中L是Cl、Br、I或者游離的或反應性功能團衍生的OH基團，并且R4如權利要求1所定義，或者g)為制備式Ⅰ化合物，其中X是NH，和R3是H，并且R1、R2、R4、Y和W如權利要求1所定義，這些化合物可通過用溶劑解或氫解試劑處理由它們的噁唑烷酮衍生物解離得到，或者h)為制備其中R1是-C(=NH)-NH2的式Ⅰ化合物，將氰基轉化為相應的脒基，或者ⅰ)在式Ⅰ化合物中，可通過例如下述方法將一個或多個基團Y、R1、R2、R3和／或R4轉化為一個或多個基團R1、R2、R3和／或R4ⅰ)酯基水解為羧基ⅱ)還原硝基ⅲ)?；被?，和／或k)將式Ⅰ的堿或酸轉化為其鹽。
4.制備藥物制劑的方法，特征在于將權利要求1的式Ⅰ化合物和／或一種其生理可接受的鹽與至少一種固體、液體、半固體載體或輔劑制成適宜的劑型。
5.藥物制劑，特征在于包含至少一種權利要求1的式Ⅰ化合物和／或一種其生理可接受的鹽。
6.用于防治血栓形成、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、炎癥、中風、心絞痛、血管成形術后再狹窄和間歇性跛行的權利要求1的式Ⅰ化合物和其生理可接受的鹽。
7.作為凝血因子Xa的抑制劑的權利要求1的式Ⅰ藥物和其生理可接受的鹽。
8.權利要求1的式Ⅰ化合物和／或其生理可接受的鹽用于制備藥物的用途。
9.權利要求1的式Ⅰ化合物和其生理可接受的鹽在防治血栓形成、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、炎癥、中風、心絞痛、血管成形術后再狹窄和間歇性跛行中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(Ⅰ)化合物,其中X、Y、W、R
文檔編號A61K31/506GK1281451SQ98812087
公開日2001年1月24日 申請日期1998年11月27日 優(yōu)先權日1997年12月12日
發(fā)明者D·多施, H·朱拉塞克, H·伍爾茲格, J·甘特, W·梅德斯基, H·P·布赫斯塔勒, S·安扎利, S·貝爾諾塔特－達尼洛夫斯基, G·梅策爾 申請人:默克專利股份公司