專利名稱：治療后期過敏反應和炎性疾病的方法和組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及預防和逆轉后期過敏反應和炎性疾病的癥狀及表現的方法和組合物。
可以認為慢性哮喘主要是與支氣管痙攣有關的炎性疾病。對刺激原反應的反應程度和支氣管的變窄，在哮喘病人中比在正常個體中更大。持續(xù)的炎癥引起支氣管反應過度或呼吸道反應過度(AHR)?？赡艽嬖谡衬に[、粘液堵塞和過度分泌；肺軟組織正常。呼吸道狹窄可自動或由于治療而逆轉。1型(即發(fā))過敏反應可能在兒童及很多成人哮喘的進程中起重要作用；但是，當成人中該疾病發(fā)作時，過敏因素難于確定。接觸冷的干燥空氣、鍛煉及其它加重因素可誘發(fā)哮喘。
對哮喘地藥物治療的總目標是預防支氣管痙攣并對支氣管反應過度進行長期控制。由于對于患者或醫(yī)生來說預見何時可能發(fā)生通常是不可能的，故患有幾乎全部是間斷性的和/或完全季節(jié)性的發(fā)作的患者可能需要連續(xù)的治療。
β激動劑用作支氣管擴張劑；它們刺激β2-腎上腺素能受體、增加細胞內cAMP并可抑制肥大細胞介質的釋放。其它可利用的藥物包括茶堿和有關黃嘌呤藥物，它們通過未知的機理造成支氣管擴張；雙色甘酸物，色甘酸阻止介質物質的釋放并阻斷呼吸系統(tǒng)神經原反射；而皮質類固醇主要降低炎癥和水腫?？鼓憠A藥物可以通過在受體水平阻斷副交感神經膽堿能刺激來減緩支氣管痙攣?？菇M胺藥物偶爾會防止或中止過敏性哮喘發(fā)作，特別是在兒童中，但是它們對哮喘只能部分有效，因為組胺只是很多介質中的一種。
目前用于治療過敏性哮喘的藥物的藥征有若干缺點?？偟膩碚f，常規(guī)試劑作用的時間較短，且當抗原激發(fā)發(fā)生后，其可能部分或全部無效。此外，由于與這些試劑如β2-腎上腺素能激動劑和皮質類固醇使用有關的嚴重副作用，這些試劑的治療安全閾值較小，故使用它們的患者必須小心控制。
支氣管反應過度(或AHR)是哮喘的證明并與發(fā)生的呼吸道炎癥緊密相關。哮喘及炎癥的惡化與支氣管反應過度的增加有關，其抗原由抗原性或非抗原性刺激誘發(fā)。β2-腎上腺素能激動劑是治療支氣管痙攣的強效制劑，但是對呼吸道炎癥或支氣管反應過度無作用。事實上，β2-腎上腺素能試劑單獨的慢性使用，通過引起β2-受體的下調，可能加重支氣管反應過度。目前，只有皮質類固醇是有效的制劑，它們消除支氣管反應過度。雖然對哮喘的成人患者來說吸入皮質類固醇相對來說是安全的，但是這些試劑對兒童具有極端的毒性，包括腎上腺抑制和骨密度和生長的降低。因此，尋找更為安全有效的降低支氣管反應過度的試劑仍在繼續(xù)進行。
患有過敏性哮喘的病人，在特定抗原吸入激發(fā)后，顯示出至少兩種不同類型的支氣管反應。大多數人只發(fā)生急性支氣管收縮反應，在1-3小時內可自動好轉；這些人被稱為“急性反應者”。但是，少數人發(fā)生早期和后期的反應。這些人被稱為“雙重反應者”。在雙重反應者中，急性反應自動好轉后4-12小時接著發(fā)生呼吸道阻力的第二次增加(“后期反應”)。后期反應及雙重反應者具有重要的臨床意義，這是由于它們與延長的呼吸道反應過度或過度反應(AHR)的關系，癥狀的惡化及臨床哮喘的總體惡化形式，需要主動治療。
對過敏性動物的藥理學研究表明不僅支氣管收縮反應，還有炎癥細胞返流及介質釋放形式在雙重反應者中與急性反應者有很大差別。其中在急性期中組胺似乎是支氣管收縮劑介質，脂氧合酶途徑(即白三烯)的活化產物可能是參與后期反應的主要介質。但是，肥大細胞在Ig-E介導的過敏性呼吸道反應中具有決定作用，而色甘酸鈉(肥大細胞膜穩(wěn)定劑)理論上在“急性”和“雙重”反應者中可防止支氣管收縮反應。肥大細胞亞型的多相性可在散開反應中扮演重要角色，且其可能依靠信號傳導(第二信使系統(tǒng))中的不同。
在過去幾年中已發(fā)現支氣管內使用的肝素可以是支氣管痙攣和支氣管收縮的有效抑制劑，并且在預防哮喘中有應用價值(見，例如，Ahmed等，New Eng.J.Med.，32990-95，1993；Ahmed，Resp.DrugDeliv.，IV55-63，1994)。還進一步發(fā)現低分子量肝素，例如平均分子量為4000-5000D的肝素有效地防止抗原誘發(fā)的支氣管收縮；這些低分子量肝素比商購的肝素還表現出相當小的抗凝活性，并且當這些試劑用于治療哮喘時表現出理想的性質(見Ashkin等，Am.Rev.Resp.Dis.，1993 Intl.Conf.Abstracts，p.A660)。但是當在患者已接觸抗原后給藥時，商購的和低分子量的肝素在抑制AHR方面效果都是不夠理想的。
在原案申請系列號No.08/516,786中，我們公開了平均分子量小于約3000D的超低分子量肝素(ULMWH)，即使當患者被抗原激發(fā)后給藥，它們在抑制急性哮喘反應者的AHR中也是有效的。但是，試驗和臨床研究表明雖然吸入的商購肝素也可減輕急性反應者的早期抗原誘發(fā)的支氣管收縮(雖然不是在抗原激發(fā)后)，但是在治療雙重反應者時卻是無效的。因此，在我們對ULMWH早期研究后，仍存在疑問，即這些物質在治療雙重或后期反應者中是否象在急性反應者中一樣有效。
對作為雙重反應者的哮喘患者的常規(guī)治療方案一般是更主動且時間更長的如上所述對急性反應者的臨床治療。但是，這些治療方法在抑制如上所述AHR中沒有實際效果，并導致它們作用時間較短，不能防止后期反應和在雙重反應者中觀察到的AHR。
然而，應指出呼吸道只是被后期反應(LPR′s)影響的器官或組織的原形。醫(yī)學文獻中已確定在雙重反應者哮喘患者中觀察到的后期支氣管收縮和AHR不是限于哮喘或甚至于肺病癥的獨立的現象。除了肺病癥外，還有LPR′s的皮膚、鼻、眼和系統(tǒng)癥狀。這些過敏性LPR現象與免疫學機理密切相關。見Lemanske和Kaliner，“后期過敏性反應(Late phase Allergic Reactions)”，Allergies，Principles andPractice(Mosby Yearbook，Inc.，4th ed.1997)。按照對LPR機理的最新解釋，似乎這些確診的臨床疾病(不論是皮膚、肺、鼻、眼或其它器官)的過敏機理為組織學炎性組分參與，其在抗原激發(fā)后發(fā)生的即發(fā)過敏或超敏反應之后。反應的結果似乎與肥大細胞介質有關，并被其它靶器官中的常駐細胞傳播或被募集進入肥大細胞位點或嗜堿性脫粒的細胞傳播。在處理多種過敏性疾病和哮喘中被證明有價值的皮質類固醇可能是有利的，因為它們能減輕此炎癥過程。
此外，有肺部以外的疾病，其中炎癥反應扮演主要角色，例如，炎性腸道疾病、風濕性關節(jié)炎、腎小球性腎炎和炎性皮膚疾病。這些病癥也常用抗炎劑治療，它們作用期短，或象類固醇和非甾類抗炎藥，可經常引起不利的系統(tǒng)或胃腸道反應。
需要對于后期過敏反應和炎性疾病的改善的藥物治療。
本發(fā)明的目的之一是提供治療后期過敏性反應或炎癥反應為特征的病癥的更有效、更安全的方法和組合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供治療抗原引起的后期哮喘和支氣管反應過度的方法和組合物，其沒有現有技術的缺點。
本發(fā)明的另一個目的是提供治療哮喘性雙重反應者的方法和組合物，其在預防和逆轉后期哮喘的癥狀中是有效的。
本發(fā)明的另一個目的是提供上述方法和組合物，其在減小特異性和非特異性支氣管反應過度方面高度有效，并即使是在抗原激發(fā)患者后給藥也是如此。
為了完成這些目的以及下文中顯而易見的其它目的，本發(fā)明本發(fā)明包括治療哺乳動物患者的方法，它們患有以后期過敏反應為特征的病癥，例如，包括肺、鼻、皮膚、眼和系統(tǒng)LPR′s，或以炎癥反應為特征的疾病，該方法包括給患者支氣管內、口服、局部、非腸道、鼻內或眼內使用藥物組合物，該藥物組合物在每劑量中含有約0.005至約1.0mg每千克患者體重的超低分子量肝素(ULMWH)。這些肝素的給藥可以針對急性癥狀如在抗原激發(fā)后，或慢性癥狀以抑制抑制反應如哮喘患者中的支氣管反應過度。
在本發(fā)明方法中有效的ULMWH平均分子量為約1000至約3000D，并可以表現出低水平的抗凝活性或根本沒有抗凝活性。還提供了新的藥物組合物，例如，包括液體形式的吸入劑(支氣管內)組合物，或粉末噴霧劑或氣霧劑組合物，其中含有適當濃度的ULMWH。
附圖簡述


圖1顯示了對兩組過敏綿羊的抗原激發(fā)作用，一組由急性反應者組成而另一組為雙重反應者。每組數據表示為在SRL(特異性肺阻力)中抗原誘發(fā)平均值±SE％變化，顯示了以前(基礎值)、接觸抗原后即刻(P.A.)和至8小時。
+＝與基礎值有顯著性差異(P＜.05)
*＝與雙重反應者有顯著性差異(P＜.05)
圖2A和2B包括兩個圖，顯示了在兩組過敏綿羊中針對抗原誘發(fā)的支氣管收縮吸入的商購肝素的不同作用，一組由急性反應者(n＝8)組成而另一組由雙重反應者(n＝3)組成。
+＝與基礎值有顯著性差異(P＜.05)
*＝與對照組有顯著性差異(P＜.05)
圖3顯示了用吸入的FrangminTM(平均分子量5030D)以5.0mg/kg預處理在雙重反應者過敏性綿羊中對抗原誘發(fā)支氣管收縮的作用。在接觸抗原的動物組中數據以平均SRL(cm H2O/L/sec)，這些動物先不用藥物，用Fragmin預處理若干天后重復。
圖4是方框圖，顯示了在過敏性綿羊中對AHR以5.0mg/kg吸入的FrangminTM預處理的作用。在接觸抗原的動物組中基礎值及抗原激發(fā)24小時后數據以平均值±SEPD400呼吸單位表示，先不用藥物處理，用Fragmin預處理若干天后再重復。
PE400＝卡巴膽堿的累積刺激量，將SRL增加至基礎值的400％
+＝與基礎值有顯著性差異(P＜.05)
圖5顯示了用吸入的CY-216(平均分子量4270D)以1.25mg/kg預處理在雙重反應者過敏性綿羊中對抗原誘發(fā)支氣管收縮的作用。在接觸抗原的動物組中就SRL而言數據以抗原誘發(fā)的平均值±SE％變化表示，這些動物先不用藥物，用CY-216預處理若干天后重復。
圖6是方框圖，顯示了在過敏性綿羊中對AHR以1.25mg/kg吸入的CY-216預處理的作用。在接觸抗原的動物組中基礎值及抗原激發(fā)24小時后數據以平均值±SE PD400呼吸單位表示，先不用藥物處理，用CY-216預處理若干天后再重復。
+＝與基礎值有顯著性差異(P＜.05)
圖7顯示了用吸入的ULMWH CY-222(平均分子量2355D)以1.0mg/kg預處理在雙重反應者過敏性綿羊中對抗原誘發(fā)支氣管收縮的作用。在接觸抗原的動物組中就SRL而言數據以抗原誘發(fā)的平均值±SE％變化表示，這些動物先不用藥物，用CY-222預處理若干天后重復。
*＝與對照組有顯著性差異(P＜.05)
圖8是方框圖，顯示了在過敏性綿羊中對AHR以1.0mg/kg吸入的CY-222預處理的作用。在接觸抗原的動物組中基礎值及抗原激發(fā)24小時后數據以平均值±SE PD400呼吸單位表示，先不用藥物處理，用CY-222預處理若干天后再重復。
+＝與基礎值有顯著性差異(P＜.05)
圖9顯示了用吸入的CY-222以1.0mg/kg處理抗原激發(fā)在雙重反應者過敏性綿羊中對抗原誘發(fā)支氣管收縮的作用。在接觸抗原的動物組中在接觸抗原后即刻(時間為0)和至8小時就SRL而言數據以抗原誘發(fā)的平均值±SE％變化表示(如上所述)，這些動物先不用藥物，及在抗原激發(fā)后立即使用CY-222時若干天后檢測SRL(箭頭)。
*＝與對照組有顯著性差異(P＜.05)
圖10是方框圖，顯示了在過敏性綿羊中對AHR以1.0mg/kg吸入的CY-222處理抗原激發(fā)后(圖9中的箭頭)的作用。在接觸抗原的動物組中基礎值及抗原激發(fā)24小時后數據以平均值±SE PD400呼吸單位表示，先不用藥物處理，當抗原激發(fā)后立即用CY-222處理后若干天后再重復。
+＝與基礎值有顯著性差異(P＜.05)
圖11顯示了用吸入的ULMWH FRU-70(平均分子量2500D)以1.0mg/kg預處理在雙重反應者過敏性綿羊中對抗原誘發(fā)支氣管收縮的作用。在接觸抗原的動物組中就SRL而言數據以抗原誘發(fā)的平均值±SE％變化表示，這些動物先不用藥物，用FRU-70預處理若干天后重復。
*＝與對照組有顯著性差異(P＜.05)
圖12是方框圖，顯示了在過敏性綿羊中對AHR以1.0mg/kg吸入的FRU-70預處理的作用。在接觸抗原的動物組中基礎值及抗原激發(fā)24小時后數據以平均值±SE PD400呼吸單位表示，先不用藥物處理，用FRU-70預處理若干天后再重復。
+＝與基礎值有顯著性差異(P＜.05)
圖13顯示了吸入的FRU-70以0.5mg/kg處理抗原激發(fā)在雙重反應者過敏性綿羊中對抗原誘發(fā)支氣管收縮的作用。在接觸抗原的動物組中在接觸抗原后即刻(時間為0)和至8小時就SRL而言數據以抗原誘發(fā)的平均值±SE％變化表示(如上所述)，這些動物先不用藥物，及在抗原激發(fā)后立即使用FRU-70時若干天后檢測SRL(箭頭)。
*＝與對照組有顯著性差異(P＜.05)
圖14是方框圖，顯示了在過敏性綿羊中對AHR以0.5mg/kg吸入的FRU-70處理抗原激發(fā)后(圖13中的箭頭)的作用。在接觸抗原的動物組中基礎值及抗原激發(fā)24小時后數據以平均值±SE PD400呼吸單位表示，先不用藥物處理，當抗原激發(fā)后立即用FRU-70處理后若干天后再重復。
+＝與基礎值有顯著性差異(P＜.05)
圖15顯示了吸入六糖混合物(平均分子量1930D)以0.5mg/kg處理抗原激發(fā)在雙重反應者過敏性綿羊中對抗原誘發(fā)支氣管收縮的作用。在接觸抗原的動物組中在接觸抗原后即刻(時間為0)和至8小時就SRL而言數據以抗原誘發(fā)的平均值±SE％變化表示(如上所述)，這些動物先不用藥物，及在抗原激發(fā)后立即使用六糖混合物時若干天后檢測SRL(箭頭)。
*＝與對照組有顯著性差異(P＜.05)
圖16是方框圖，顯示了在過敏性綿羊中對AHR以0.5mg/kg吸入的六糖混合物處理抗原激發(fā)后(圖15中的箭頭)的作用。在接觸抗原的動物組中基礎值及抗原激發(fā)24小時后數據以平均值±SE PD400呼吸單位表示，先不用藥物處理，當抗原激發(fā)后立即用六糖混合物處理后若干天后再重復。
+＝與基礎值有顯著性差異(P＜.05)
圖17顯示了吸入純化六糖(平均分子量1998D)以0.062mg/kg處理抗原激發(fā)在雙重反應者過敏性綿羊中對抗原誘發(fā)支氣管收縮的作用。在接觸抗原的動物組中在接觸抗原后即刻(時間為0)和至8小時就SRL而言數據以抗原誘發(fā)的平均值±SE％變化表示(如上所述)，這些動物先不用藥物，及在抗原激發(fā)后立即使用六糖時若干天后檢測SRL(箭頭)。
*＝與對照組有顯著性差異(P＜.05)
圖18是方框圖，顯示了在過敏性綿羊中對AHR以0.062mg/kg吸入的純化六糖處理抗原激發(fā)后(圖17中的箭頭)的作用。在接觸抗原的動物組中基礎值及抗原激發(fā)24小時后數據以平均值±SE PD400呼吸單位表示，先不用藥物處理，當抗原激發(fā)后立即用六糖處理后若干天后再重復。
+＝與基礎值有顯著性差異(P＜.05)
圖19顯示了吸入純化四糖(平均分子量1290D)以0.062mg/kg處理抗原激發(fā)在雙重反應者過敏性綿羊中對抗原誘發(fā)支氣管收縮的作用。在接觸抗原的動物組中在接觸抗原后即刻(時間為0)和至8小時就SRL而言數據以抗原誘發(fā)的平均值±SE％變化表示(如上所述)，這些動物先不用藥物，及在抗原激發(fā)后立即使用四糖時若干天后檢測SRL(箭頭)。
*＝與對照組有顯著性差異(P＜.05)
圖20是方框圖，顯示了在過敏性綿羊中對AHR以0.062mg/kg吸入的純化四糖處理抗原激發(fā)后(圖19中的箭頭)的作用。在接觸抗原的動物組中基礎值及抗原激發(fā)24小時后數據以平均值±SE PD400呼吸單位表示，先不用藥物處理，當抗原激發(fā)后立即用四糖處理后若干天后再重復。
+＝與基礎值有顯著性差異(P＜.05)
圖21顯示了吸入八糖(平均分子量2480D)以0.25mg/kg處理抗原激發(fā)在雙重反應者過敏性綿羊中對抗原誘發(fā)支氣管收縮的作用。在接觸抗原的動物組中在接觸抗原后即刻(時間為0)和至8小時就SRL而言數據以抗原誘發(fā)的平均值±SE％變化表示(如上所述)，這些動物先不用藥物，及在抗原激發(fā)后立即使用八糖時若干天后檢測SRL(箭頭)。
*＝與對照組有顯著性差異(P＜.05)
圖22是方框圖，顯示了在過敏性綿羊中對AHR以0.25mg/kg吸入的八糖處理抗原激發(fā)后(圖21中的箭頭)的作用。在接觸抗原的動物組中基礎值及抗原激發(fā)24小時后數據以平均值±SE PD400呼吸單位表示，先不用藥物處理，當抗原激發(fā)后立即用八糖處理后若干天后再重復。
+＝與基礎值有顯著性差異(P＜.05)
圖23顯示了吸入雙糖(平均分子量660D)以1.0mg/kg預處理抗原激發(fā)在雙重反應者過敏性綿羊中對抗原誘發(fā)支氣管收縮的作用。在接觸抗原的動物組中在接觸抗原后即刻(時間為0)和至8小時就SRL而言數據以抗原誘發(fā)的平均值±SE％變化表示(如上所述)，這些動物先不用藥物，及在用雙糖預處理后若干天后重復。
圖24顯示了口服純化六糖(平均分子量1998D)以2.0mg/kg預處理抗原激發(fā)在雙重反應者過敏性綿羊中對抗原誘發(fā)支氣管收縮的作用。在接觸抗原的一只綿羊中就SRL而言數據以抗原誘發(fā)的平均值±SE％變化表示，這些動物先不用藥物，及在用六糖預處理后若干天后重復。
圖25是方框圖，顯示了在過敏性綿羊中對AHR以2.0mg/kg口服的純化六糖預處理后的作用。在接觸抗原的一只綿羊中基礎值及抗原激發(fā)24小時后數據以平均值±SE PD400呼吸單位表示，先不用藥物處理，用六糖預處理后若干天后再重復。
圖26顯示了靜脈使用純化六糖(平均分子量1998D)以0.25mg/kg預處理在雙重反應者過敏性綿羊中對抗原誘發(fā)支氣管收縮的作用。在接觸抗原的一只綿羊中就SRL而言數據以抗原誘發(fā)的平均值±SE％變化表示，這些動物先不用藥物，及在用六糖預處理后若干天后重復。
圖27是方框圖，顯示了在過敏性綿羊中對AHR以0.25mg/kg靜脈使用純化六糖預處理后的作用。在接觸抗原的一只綿羊中基礎值及抗原激發(fā)24小時后數據以平均值±SE PD400呼吸單位表示，先不用藥物處理，用六糖預處理后若干天后再重復。
圖28是方框圖，顯示了分別吸入的、口服及腹膜內使用純化的六糖在三組小鼠的支氣管肺泡洗出液體中，預防嗜酸性細胞流入的活性比較。
本發(fā)明總的來說涉及哺乳動物患有的或傾向患有的以后期過敏反應和/或炎癥反應為特征的疾病的方法，以及含有適于實施該方法使用的超低分子量肝素的新的藥物組合物。
肝素是硫酸化的粘多糖，在肥大細胞中以蛋白多糖的形式合成，并特別富集于多種動物的肺中。肝素不是固定分子量的特定化合物，而實際上是不同硫酸化多糖鏈的多相混合物，該鏈由重復單元D-葡糖胺和L-艾杜糖醛酸或D-葡萄糖醛酸組成。由動物組織中分離的肝素的平均分子量為約6000至約30000D。
在藥物學上，肝素主要是已知的抗凝劑。此活性來自肝素結合抗凝血酶III(AT-III)的一些殘基的能力，加速了AT-III中和活化的凝集因子并防止凝血酶原轉變?yōu)槟浮］^大量的肝素可以滅活凝血酶和早期的凝集因子，防止纖維蛋白原轉變?yōu)槔w維蛋白。
肝素的出血活性與其多糖片斷的分子量有關；低分子量組分或片斷(例如，分子量小于6000D的片斷)具有中度至低度的抗凝血酶和出血作用。同樣，由動物組織中分離的低分子量肝素一般比商購肝素具有較低的出血性，但是可能仍具有顯著的抗凝劑活性。
商購肝素一般得自牛肺或豬腸粘膜，其平均分子量為約15000至17500D。
已表明肝素是IP3受體的特異性阻斷劑并抑制IP3介導的鈣離子釋放。我們已建議肝素可能在肥大細胞中阻斷IP3受體并因此通過信號傳導的干擾可調節(jié)肥大細胞脫粒和介質釋放。體內和體外研究支持了此觀點，并表明吸入肝素可減輕綿羊的過敏性支氣管收縮，預防鍛煉引起的哮喘，并抑制抗IgE引起的肥大細胞組胺釋放。已發(fā)現以高達1000單位/千克吸入肝素對部分促凝血酶原激酶時間(PTT)沒有作用，因此表明“無抗凝劑”作用。
還報道了低分子量肝素(平均分子量約4500D)，其具有降低的APTT活性，在動物研究中在預防抗原引起的支氣管收縮反應(ABR)和支氣管反應過度，也稱為呼吸道反應過度(AHR)方面有效。但是，如上所述及下面的更詳細的闡述中，商購肝素和中或低分子量肝素，即使是具有非常低的抗凝劑活性的那些，在動物試驗中都不能有效地改善抗原激發(fā)后AHR。這些肝素顯然只提供了預防、防止作用，但是在治療抗原誘發(fā)的哮喘發(fā)作中沒有價值。
在母案申請系列號No.08/516786中我們發(fā)現并報告了超低分子量肝素(ULMWH)片斷不僅是有效的呼吸道麻痹抑制劑，而且在即使當抗原激發(fā)后給藥時在降低AHR方面具有高效。慢性、有規(guī)律地使用ULMWH也可降低AHR，因此ULMWH可以用于哮喘的慢性治療，該哮喘不論是特異性(即抗原)還是非特異性因素引起的。
我們先前的申請只涉及并公開了試驗數據，其表明了ULMWH在治療急性反應者早期哮喘的效果，而不是在治療“雙重反應者”中，它們表現出早期和后期支氣管收縮和延長的AHR。如上所述，不論是抗原激發(fā)前或后給藥，在我們的早期研究基礎上不能預見ULMWH在抑制雙重反應者的支氣管收縮(早期和后期)及AHR方面是有效的。此預見性的缺乏可以由下面的事實得到證實當抗原激發(fā)前給藥時，商購肝素和中等或低分子量肝素(分子量＞3000D)抑制急性反應者的AHR，但是在抑制在雙重反應者中觀察到的后期反應和AHR方面沒有顯著的效果。
進一步用ULMWH進行控制試驗后，我們驚奇地發(fā)現，當雙重反應者在抗原激發(fā)前甚至在抗原激發(fā)后吸入給藥時，平均分子量為約1000至約3000的肝素片斷，在抑制早期和后期的支氣管收縮和AHR方面是有效的。
更令人驚奇的是，我們發(fā)現在抗原激發(fā)前口服和靜脈內(或其它非腸道)使用ULMWH，有效地抑制了雙重反應者的支氣管收縮和AHR。
因此，本發(fā)明一方面包括治療作為雙重反應者的哺乳動物并患有抗原引起的后期哮喘的患者的方法，該方法包括在抗原激發(fā)前或后給此患者支氣管內使用藥物組合物，該組合物患有約0.005至約1.0mg每千克患者體重的一種或多種有效的ULMWH片斷(餾分)，所述組合物的每個給藥劑量，并優(yōu)選約0.075至約0.75mg/kg每劑量。為了此申請的目的，“優(yōu)選的ULMWH”抗原定義為具有平均分子量約1000-3000D的肝素片斷。當在本發(fā)明的方法中使用時，平均分子量為約1000-2500D的ULMWH是特別有效的。每個ULMWH片斷可以含有四糖、戊糖、六糖、七糖、八糖和十糖以及更大鏈長的分子。
本發(fā)明中使用的ULMWH片斷是硫酸化糖單元的低聚體，例如，其可以具有如下結構
盡管N-脫硫酸化肝素在其它生物系統(tǒng)中具有已知活性，例如作為細胞生長的抑制劑，但是現發(fā)現本發(fā)明中有效的ULMWH片斷中的糖單元為N-硫酸化的；N-脫硫酸化的片斷無效。
雖然本發(fā)明的方法和組合物中使用的硫酸化多糖在本文中一般指超低分子量肝素，即得自天然肝素的超低分子量片斷(或這些ULMWH的合成形式)，但是本發(fā)明也包括了衍生自硫酸肝素、硫酸軟骨素B、硫酸軟骨素、戊聚糖多硫酸酯和/或其它糖胺聚糖和粘多糖的硫酸化多糖的用途。但是，目標硫酸化多糖片斷的分子量必須為約1000-3000D。也可以使用有效的ULMWH或任何上述其它硫酸化多糖的藥用鹽，例如鈉鹽、鈣鹽或鉀鹽。
按照本發(fā)明的第一個方面，作為雙重反應者的人或其它哺乳動物患者，其已吸入、咽下或以其它方式接觸抗原(即已被抗原“激發(fā)”)，該抗原是已知引起患者哮喘發(fā)作的類型，或將來接觸抗原激發(fā)的患者，通過吸入使用至少一個劑量的含有一種或多種有效ULMWH的藥物組合物，其中ULMWH在上述濃度范圍內。需要的話，在抗原激發(fā)后可以隨后使用附加的劑量直到患者康復或保持正常的空氣流動耐受水平。
本發(fā)明還在第二個方面包括給雙重反應者哮喘患者慢性使用有效的ULMWH以降低并抑制早期或后期AHR。“慢性給藥”在本文中指每天至少一次使用含有效的ULMWH的藥物組合物，至少連續(xù)使用10天。含約0.005-1.0mg/kg每劑量，優(yōu)選約0.0075-0.75mg/kg每劑量的組合物的慢性給藥，至少與皮質類固醇相比可以無限持續(xù)以提供AHR-抑制治療，而基本沒有副作用。
本發(fā)明中用于治療后期哮喘和其它肺部病癥的吸入劑(支氣管內)ULMWH組合物，可以含有液體或粉末組合物，其中含有有效的ULMWH片斷，并適于噴霧或支氣管內使用，或通過氣霧以可分開的計量藥量使用的氣霧劑組合物。
適宜的液體組合物，例如，含有含水的有效ULMWH、藥用吸入劑溶劑，例如，等滲鹽水或抑制細菌的水。該溶液可以通過泵或壓縮準確的噴霧分配器，或通過任何其它常用方式使所需劑量的液體組合物吸入哺乳動物患者的肺部。
適宜的粉末組合物，例如，包括肝素與乳糖或其它支氣管給藥可接受的惰性粉末徹底混合的粉末狀制劑。這些粉末組合物可以通過氣霧分配器給藥，或包于可打破的膠囊中，由哺乳動物患者將其插入能將此膠囊刺入并以適于吸入的穩(wěn)定氣流吹出粉末的裝置。
在本發(fā)明方法中使用的氣霧劑一般包括氟代烷拋射劑、表面活性劑和助溶劑，并充入到鋁制或其它常規(guī)氣霧劑容器中，該容器再被適當的計量閥密閉并壓入拋射劑，制備出計量藥量的吸入器(MDI)。
在適用于加壓氣霧劑分配器如MDI中的任何拋射劑載體中的有效的ULMWH的總濃度，必須足夠高以便每個劑量提供約0.005-0.1mg(5-100μg)每千克患者體重的有效的ULMWH。因此，例如，如果MDI每次啟動施用約85μl的含藥物拋射劑載體，對于重75千克的哺乳動物患者來說在載體中有效的ULMWH的濃度約為0.0045-0.088mg/μl(4.5-88μg/μl)，每次啟動施用0.375至7.5mg(375-7500μg)的ULMWH，如果需要一次啟動施用全部劑量的話。如果需要兩次啟動給藥，相應的濃度范圍為約0.0022-0.044mg/μl(2.2-44μg/μl)，每次啟動施用0.188至3.75mg(188-3750μg)的ULMWH。
在任何液體噴霧器溶液中有效的ULMWH的總濃度必須足夠高以便每個劑量提供約0.05-1.0mg(50-100μg)每千克患者體重的有效的ULMWH。因此，例如，如果每次啟動用噴霧器施用5ml溶液，對于重75千克的哺乳動物患者來說有效的ULMWH的濃度約為0.75-15.0mg/ml。
在本發(fā)明的另一個方面，給患有抗原引起的后期哮喘的患者，即雙重反應者，在患者接觸抗原激發(fā)前，通過口服或非腸道(例如，IV或IM)使用含有效的ULMWH的組合物。該口服或非腸道使用的組合物每個劑量含有約0.005至約1.0mg每千克患者體重的有效的ULMWH。在抗原激發(fā)前最多8小時(但是優(yōu)選不超過4小時)進行口服或非腸道組合物的給藥，并在降低早期和后期支氣管收縮和在抑制AHR方面是有效的。
藥物領域的技術人員不難理解，很多常規(guī)方法和儀器可用來準確地施用支氣管內藥物的計量劑量并按照患者的體重和患者病癥的嚴重性調整所需劑量。此外，很多本領域已知的液體、粉末和氣霧劑載體適于本發(fā)明的支氣管給藥ULMWH組合物，并且很多藥用口服和非腸道給藥載體可以用于口服和非腸道給藥的含ULMWH組合物。本發(fā)明不限于任何特定的惰性載體、溶劑、賦形劑或劑型，并且不限于支氣管給藥的任何特定方法或儀器。
這些藥物組合物還可以是有效的ULMWH作為活性組分含于任何藥用口服、注射或IV藥物載體，或局部或眼內給藥載體中的劑型。每種劑型含有約0.005-1.0mg/kg平均患者體重的有效的ULMWH(一種或多種ULMWH)和藥用惰性載體組分，例如，常規(guī)賦形劑、載體、填充劑、粘合劑、崩解劑、溶劑、助溶劑、甜味劑、著色劑和可常規(guī)包括在口服給藥的藥物劑型中任何其它無活性組分。適宜的口服劑型包括片劑、膠囊、小膠囊、凝膠膠囊、丸劑、液體溶液劑、混懸劑或酏劑、散劑、錠劑、微粒和滲透性給藥系統(tǒng)。注射和IV劑型包括等滲鹽水溶液劑或含適宜的緩沖劑的右旋糖溶液劑及防腐劑。很多適宜的劑型和載體，及列于上述的無活性組分，是本領域已知的并在標準教科書中給出，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，17版(1985)。
即使是在抗原激發(fā)發(fā)生后，本文中描述的ULMWH組合物為早期和后期抗原引起的哮喘以及后期過敏反應為特征的其它疾病提供了高效的治療。
為了表明與較高分子量肝素相比，有效的ULMWH在治療哮喘性雙重反應者中的意料之外的優(yōu)越性，對雙重反應者過敏綿羊，在抗原激發(fā)前和后，進行試驗比較不同肝素類型的作用。這些試驗的詳細說明和所得結果見下列實施例和附圖的圖示。
下列實施例，舉例說明了本發(fā)明的方法和組合物并表明其效果，不是旨在給出特定的組合物、物質、方法或給藥方案，為了實施本發(fā)明必須排他地使用。
實施例1
給雙重反應者過敏性綿羊使用吸入的ULMWH
方法
肺氣流阻力
將先前描述的對豬蛔蟲抗原雙重支氣管收縮反應的過敏性綿羊用于所有的研究中。用帶膠頭的鼻氣管插管給綿羊插管，并提供食管球導管技術檢測非氣流阻力(RI)，同時用身體體積描記法檢測胸部氣體體積。數據以特異性RL(SRL，定義為RL計時胸部氣體體積(Vtg))。
呼吸道反應
為了評價呼吸道反應，在吸入緩沖鹽水前和后并在每次進行10次呼吸的增加濃度的卡巴膽堿(0.25，0.5，1.0，2.0和4.0％wt/vol溶液)的給藥后，通過檢測SRL進行吸入卡巴膽堿的累積劑量-反應曲線。通過確定卡巴膽堿(呼吸單位)的累積激發(fā)劑量(PD400)檢測呼吸道反應，其增加SRL至基礎值的400％。一個呼吸單位定義為吸入一次1％的卡巴膽堿溶液。
肝素片斷
在此處報告的這些研究中，給雙重反應者過敏性綿羊在抗原激發(fā)前和/或后使用不同的肝素物質。這些肝素中的一些是平均分子量為1000至3000D的ULMWH，一些為平均分子量較高的，一種為較低分子量的。被測的肝素片斷見下表1。
表1
肝素片斷和其分子量
1抗凝劑八糖混合物。
2非抗凝劑八糖混合物。
3由商購豬肝素中得到的低聚糖，主要含有四糖、六糖、八糖和十糖片斷。
4由六糖混合物通過凝膠柱色譜得到的，含有約70％的八糖和30％的十糖片斷。
5由六糖混合物通過凝膠柱色譜得到。
6由六糖混合物通過凝膠柱色譜得到。
7雙糖被三硫酸化，但是其分子量很低，可以認為是具有肝素樣性質的ULMWH片斷。
試驗方案
呼吸道研究
確定每個動物的基礎值呼吸道反應(PD400)，任何在不同的試驗天數用豬蛔蟲對綿羊進行呼吸道激發(fā)。在激發(fā)前、激發(fā)后立即及后8小時每小時檢測SRL?？乖ぐl(fā)后當AHR發(fā)生時24小時檢測激發(fā)后PD400。此方案在至少14天后重復，但是給每個動物使用一個劑量的被測肝素片斷之一，使用時間在抗原激發(fā)前約30分鐘或在激發(fā)后SRL檢測后即刻。
數據分析
數據表示為
(a)SRL(％變化)＝(激發(fā)后SRL-基礎值SRL)×100/基礎值SRL
(b)PD400(呼吸單位)
結果
圖1顯示了兩組過敏性綿羊對抗原激發(fā)的不同反應，一組由急性反應者組成而另一組由雙重反應者組成。在抗原激發(fā)后約3小時后急性反應者的SRL回到基礎值并保持在此。但在雙重反應者中，在約6小時有SRL的后期峰，在研究結束的第8小時其水平顯著高于基礎值。正是此第二、后期峰是雙重反應者的特征。
圖2A和2B描述了在急性反應者(圖2A)和雙重反應者(圖2B)中用商購肝素在激發(fā)前處理對SRL的作用。雖然急性反應者的SRL即使在抗原激發(fā)后保持在接近基礎值的水平，但在雙重反應者中早期和后期的SRL不被肝素預處理減弱，即使給雙重反應者使用高達2000單位每千克。
圖3-6表明了當在抗原激發(fā)前給藥時，低分子量肝素片斷，Fragmin和CY-216在改善雙重反應者的支氣管收縮和AHR缺乏效果。
圖7-10表明用吸入ULMWH CY-222(平均分子量2355D，在本發(fā)明的有效的ULMWH范圍內)預處理及在抗原激發(fā)后處理，在改善雙重反應者的早期和后期抗原誘發(fā)的支氣管收縮和AHR方面有效。
圖11-14表明了在阻力早期和后期哮喘中，用ULMWH FRU-70(平均分子量2500D)預處理及在抗原激發(fā)后處理的效果。
圖15-22顯示了即使是當抗原激發(fā)后給藥時，不同的有效ULMWH片斷在顯著降低雙重反應者的支氣管收縮和AHR方面的效果。
圖23表明了雙糖片斷，其平均分子量僅為約660D(基本低于有效的ULMWH片斷要求的分子量范圍)，在改善雙重反應者過敏性綿羊中的抗原誘發(fā)的支氣管收縮方面無效。
在圖7-14和17-22反映了其數據的這些試驗中，對每個ULMWH片斷來說，給過敏性綿羊使用的有效的ULMWH的劑量是最小有效量(通過劑量-范圍試驗確定)?？梢杂^察到在雙重反應者的治療中，不同的ULMWH具有變化的最小有效劑量水平。在抗原激發(fā)前使用的CY-222和FRU-70的最小劑量為約1.0mg/kg，但是在抗原激發(fā)后FRU-70和吸入的六糖混合物的為約0.5mg/kg。純化的四糖，其在被測的有效的ULMWH中具有最低的平均分子量，當在抗原激發(fā)后使用0.062mg/kg時具有最小的有效量，這與純化的六糖相同。最小數據表明至少在治療雙重反應者中平均分子量接近最低限值約1000D的純化片斷可能是最有效的ULMWH。就觀察到的抗過敏和/或抗炎活性而言，最佳的結構域和/或序列似乎是四糖。
實施例2
給雙重反應者過敏性綿羊使用口服ULMWH
在本試驗中，試驗動物和評價方法同實施例1的方法。
在用豬蛔蟲抗原激發(fā)前90分鐘，給一只雙重反應者過敏性綿羊口服2mg/kg純化的六糖(平均分子量1998D)。用六糖預處理對SRL從基礎值(使用六糖的時間)至抗原激發(fā)后8小時的作用見圖24。為了比較，圖24還給出了在同一雙重反應者綿羊中的SRL變化百分率(在若干天前進行的試驗中)，該綿羊接受抗原刺激但是不用ULMWH預處理。
圖25顯示的是代表性的PD400值，當該綿羊接受抗原刺激并用六糖預處理及不預處理(對照)時，在基線和抗原激發(fā)處檢測該值。
實施例3
給雙重反應者過敏性綿羊靜脈使用ULMWH
按照實施例2的方法，用另一只雙重反應者過敏性綿羊進行試驗，不同的是在一個試驗中在抗原激發(fā)前1小時靜脈使用0.25mg/kg的純化的六糖，而在第二個試驗(對照)中接受抗原刺激但不預處理。預處理和對照試驗的SRL變化百分率見圖26，而這些試驗在基線和抗原激發(fā)后的PD400值見圖27。
實施例4
在小鼠中預防抗原誘發(fā)的嗜酸性細胞返流
在四組敏化的實驗室小鼠(每組n＝3)中，于抗原激發(fā)后24小時進行支氣管肺泡灌洗以確定每組中嗜酸性細胞返流值。用氣霧鹽水(安慰劑)或純化的六糖處理，通過以下途徑并按照以下劑量給藥，分別是吸入氣霧劑8，口服(100μg)和腹膜內(40μg)。通過比較在使用六糖后和鹽水組的支氣管肺泡灌洗液中檢測的此返流水平，確定每個治療組中嗜酸性細胞返流的抑制百分率。
小鼠的三個治療組的平均抑制百分率見圖28。接受吸入和口服六糖的小鼠顯示了嗜酸性細胞返流40-50％的降低，而接受腹膜內六糖的小鼠顯示了約20％的降低。
8小鼠(n＝3)被置于含于9ml滅菌注射水中的10mg六糖的室中，該水被氣霧化。讓小鼠吸入此氣霧劑約30分鐘。
在急性和雙重反應者中觀察到的商購肝素的不同作用(見圖2A和2B)可以表明在呼吸道過敏性反應中不同信號途徑的參與。這表明在呼吸道中的免疫介導的肥大細胞反應中，IP3在“急性反應者”中是主要的活性途徑，而非IP3途徑(例如，二?；?甘油/蛋白激酶C或其它途徑)可能是“雙重反應者”中的有效途徑。
后期反應和AHR與顯著的呼吸道炎癥有關。在此反應中，對呼吸道粘膜和支氣管肺泡灌洗液(BAL)的病理學研究已顯示了嗜酸性細胞、嗜中性白細胞和活化的T-淋巴細胞的返流。已在后期反應中觀察到了源自嗜酸性細胞的炎性介質在血漿和BAL中的升高的水平，包括嗜酸性陽離子蛋白和主要的基本蛋白。在后期反應中也觀察到了TH2型細胞因子(IL4和IL5)在過敏原激發(fā)后的上調。因此，細胞炎癥反應，結合釋放的前炎癥介質(例如，白三烯，PAF，嗜酸性蛋白等)和在支氣管粘膜局部產生的細胞因子，在后期過敏性炎癥和支氣管收縮中扮演了核心角色。
通過用“抗過敏劑”(如色甘酸鈉)防止肥大細胞介質釋放或通過“抗炎”劑如糖皮質激素作用，AHR及呼吸道炎癥可以得到改善。此“抗過敏劑”只是有效的預防劑并可預防介質釋放和AHR。由于這些試劑不具有抗炎活性，當在接觸抗原后給藥時，它們一般是無效的。相反，“抗炎劑”可減輕抗原激發(fā)后AHR和呼吸道炎癥，不論是在接觸抗原前或后給藥。我們的數據表明ULMWH的作用類似于糖皮質激素的抗炎作用。
由于即使當抗原激發(fā)后給藥，有效的ULMWH也能改善AHR，因此它們可以用于治療與AHR有關的非哮喘性病癥，例如，慢性支氣管炎、肺氣腫和肺泡纖維變性。
此外，基于我們的發(fā)現，考慮到在抑制哮喘性LPR中某些ULMWH的效果，類似于皮質類固醇的抗炎作用，有效的ULMWH可用于治療下列病癥并通過以下途徑給藥
1.在肺外部位的后期反應和炎癥反應
(a)過敏性鼻炎
(b)過敏性皮炎
(c)過敏性結膜炎
2.炎癥反應扮演主要角色的肺外部位疾病
(i)炎性胃腸疾病
(ii)風濕性關節(jié)炎及其它膠原血管性疾病
(iii)腎小球性腎炎
(iv)炎性皮膚病
(v)肉樣瘤病
3.給藥途徑
(i)支氣管內
(ii)鼻內
(iii)局部
(iv)口服
(v)非腸道(IM或IV)
然而，應該強調本發(fā)明不以任何方式受限于任何理論或實際的生理或生化機理或途徑，雖然這些實際的作用機理有所參與，但是包括治療后期過敏性反應為特征的病癥，或治療雙重反應者哺乳動物患者的方法，以及用于上述方法中的組合物。
因此，本發(fā)明提供了達到本發(fā)明多種目的并適合實際應用條件要求的方法和組合物。
由于對上述發(fā)明抗炎作出多種可能的實施方案，并正如對上述實施方案可作出多種變化，應理解此處描述的所有內容是為了解釋說明而不是為了限制。
在下面的權利要求中給出了要求保護了新的及需要用專利證書保護的內容。
權利要求
1.治療患有或傾向患有以后期過敏反應、呼吸道反應過度或炎癥反應為特征的病癥的哺乳動物患者的方法，所述方法包括給該患者使用藥物組合物，該藥物組合物含有約0.005至約1.0mg每千克患者體重每個劑量的超低分子量肝素(ULMWH)，所述ULMWH的平均分子量為約1000至約3000D。
2.權利要求1的方法，其中所述ULMWH的平均分子量為約1000至約2500D。
3.權利要求1的方法，其中所述ULMWH包括選自如下的肝素片斷四糖、五糖、六糖、七糖、八糖和十糖及其藥用鹽。
4.權利要求1的方法，其中所述ULMWH是N-硫酸化的。
5.權利要求1的方法，其中所述組合物含有約0.075至約0.75mg的所述ULMWH每千克每個劑量。
6.權利要求1的方法，其中所述ULMWH基本上不具有抗凝劑活性。
7.權利要求1的方法，其中所述組合物通過口服、非腸道、局部、支氣管內、鼻內或眼內途徑給藥。
8.權利要求7的方法，其中所述非腸道給藥是靜脈或肌肉內給藥。
9.權利要求1的方法，其中所述病癥以后期過敏反應為特征，選自肺后期反應、鼻后期反應、皮膚后期反應、眼后期反應及系統(tǒng)的后期反應。
10.權利要求9的方法，其中所述后期反應為肺后期反應。
11.權利要求10的方法，其中所述病癥是后期哮喘。
12.權利要求1的方法，其中所述病癥是以呼吸道反應過度為特征的非哮喘性病癥。
13.權利要求12的方法，其中所述病癥選自慢性支氣管炎、肺氣腫和肺泡纖維變性。
14.權利要求1的方法，其中所述病癥的特征是炎癥反應。
15.權利要求1的方法，其中病癥選自過敏性鼻炎、過敏性皮炎、過敏性結膜炎、炎性胃腸疾病、風濕性關節(jié)炎、膠原血管性疾病、腎小球性腎炎、炎性皮膚疾病和肉樣瘤病。
16.權利要求1的方法，其中所述組合物包括所述ULMWH在水、藥用液體吸入劑載體中的溶液劑或混懸劑。
17.權利要求16的方法，其中所述載體是等滲鹽水或抑制細菌水。
18.權利要求16的方法，其中所述組合物通過泵或壓縮準確的噴霧器給藥。
19.權利要求16的方法，其中給患者使用足夠量的所述組合物，以提供劑量為約0.05-1.0mg/kg的所述ULMWH。
20.權利要求16的方法，其中所述組合物含有約0.75-15.0mg/ml的所述ULMWH。
21.權利要求1的方法，其中所述組合物為含有氣霧拋射劑的氣霧劑組合物。
22.權利要求21的方法，其中所述組合物通過計量劑量的吸入器分配。
23.權利要求21的方法，其中給患者使用足夠量的所述組合物，以提供劑量為約0.005-0.1mg/kg的ULMWH。
24.權利要求21的方法，其中所述組合物含有約2.2-88μg/μl的ULMWH。
25.權利要求1的方法，其中所述組合物含有所述ULMWH與支氣管給藥可接受的惰性粉末混合的粉末狀制劑。
26.權利要求25的方法，其中所述惰性粉末是乳糖。
27.權利要求25的方法，其中組合物通過氣霧劑分配器給藥。
28.權利要求25的方法，其中所述組合物通過可破碎的膠囊給藥。
29.權利要求1的方法，其中所述組合物在誘發(fā)過敏性反應的抗原激發(fā)前給患者使用。
30.權利要求1的方法，其中所述組合物在誘發(fā)過敏反應的抗原激發(fā)后給患者使用。
31.治療患有或傾向患有以后期過敏反應、呼吸道反應過度或炎癥反應為特征的病癥的哺乳動物患者的組合物，所述組合物在藥用吸入劑、口服、非腸道、疾病、鼻內或眼內給藥載體中含有約0.005至約1.0mg每千克患者體重每個劑量的超低分子量肝素(ULMWH)，所述ULMWH的平均分子量為約1000至約3000D。
32.權利要求31的組合物，其中所述ULMWH的平均分子量為約1000至約2500D。
33.權利要求31的組合物，其中所述ULMWH包括選自如下的肝素片斷四糖、五糖、六糖、七糖、八糖和十糖及其藥用鹽。
34.權利要求31的組合物，其中所述ULMWH是N-硫酸化的。
35.權利要求31的組合物，其中所述組合物含有約0.075至約0.75mg的所述ULMWH每千克每個劑量。
36.權利要求31的液體或流體組合物，其中每毫升組合物含有約1.0至約20.0mg的所述ULMWH。
37.權利要求31的組合物，其中所述ULMWH基本上不具有抗凝劑活性。
38.權利要求31的組合物，其中含有所述ULMWH在水、藥用吸入劑載體中的溶液。
39.權利要求38的組合物，其中所述載體是等滲鹽水或抑制細菌水。
40.權利要求38的組合物，其中所述組合物通過泵或壓縮準確的噴霧器給藥。
41.權利要求38的組合物，其中還含有氣霧拋射劑并適于通過計量氣霧劑量的吸入器給藥。
42.權利要求31的組合物，其中含有所述ULMWH與支氣管給藥可接受的惰性粉末混合的粉末狀制劑。
43.權利要求42的組合物，其中所述惰性粉末是乳糖。
44.權利要求42的組合物，其通過氣霧劑分配器給藥。
45.權利要求42的組合物，其通過可破碎的膠囊給藥。
46.權利要求31的組合物，其中含有藥用口服載體。
47.權利要求46的組合物，其口服劑型選自片劑、膠囊、小膠囊、凝膠膠囊、丸劑、液體溶液劑，混懸劑或酏劑、散劑、錠劑、微粒及滲透給藥系統(tǒng)。
48.權利要求47的組合物，其中還含有賦形劑、載體、填充劑、粘合劑、崩解劑、溶劑、助溶劑、甜味劑或著色劑。
49.權利要求31的組合物，其中含有藥用非腸道給藥用載體。
50.權利要求49的組合物，其中所述載體包括等滲鹽水溶液或右旋糖溶液。
51.權利要求49的組合物，其適于靜脈給藥。
52.權利要求49的組合物，其適于肌肉內給藥。
53.權利要求31的組合物，其中含有藥用局部給藥用載體。
54.權利要求31的組合物，其中含有藥用鼻內給藥用載體。
55.權利要求31的組合物，其中含有藥用眼內給藥用載體。
56.治療患有或傾向患有以后期過敏反應、呼吸道反應過度或炎癥反應為特征的病癥的哺乳動物患者的方法，所述方法包括給該患者使用藥物組合物，該藥物組合物含有約0.005至約1.0mg每千克患者體重每個劑量的硫酸化多糖，所述硫酸化多糖的平均分子量為約1000至約3000D。
57.權利要求56的方法，其中所述硫酸化多糖得自糖胺聚糖或粘多糖。
58.權利要求57的方法，其中所述硫酸化多糖得自肝素、硫酸肝素、硫酸軟骨素B、硫酸軟骨素或戊聚糖多硫酸酯。
59.權利要求56的方法其中所述硫酸化多糖包括四糖、五糖、六糖、七糖、八糖和十糖及其藥用鹽。
60.權利要求59的方法，其中所述硫酸化多糖包括四糖。
全文摘要
治療患有或傾向患有特征如下的疾病的哺乳動物患者的方法,所述疾病特征為后期過敏反應、呼吸道反應過度或炎癥反應,例如,哮喘、過敏性鼻炎、過敏性皮炎、過敏性結膜炎、炎性胃腸疾病或風濕性關節(jié)炎,所述方法包括給該患者使用口服、非腸道、支氣管內、局部、鼻內或眼內用藥物組合物,該藥物組合物每個劑量含有約0.005至約1.0mg每千克患者體重的超低分子量肝素(ULMWH)或其它硫酸化多糖,它們的平均分子量為約1000至約3000D。還公開了用于此新的治療方法中的適宜的吸入劑及其它藥物組合物。
文檔編號A61K9/00GK1269715SQ98808919
公開日2000年10月11日 申請日期1998年8月4日 優(yōu)先權日1997年8月4日
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