專利名稱：新型s－奧美拉唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的(-)-對映體，即S-奧美拉唑。更具體地講，本發(fā)明涉及奧美拉唑三水合物的S-對映體的鎂鹽。本發(fā)明還涉及制備該型S-奧美拉唑鎂鹽的方法及含有它的藥物組合物。此外，本發(fā)明還涉及用于該方法中的中間體及其制備方法。
背景技術(shù)：
和現(xiàn)有技術(shù)化合物5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(普通名為奧美拉唑)及其藥用鹽描述于EP5129。奧美拉唑的特定堿金屬鹽描述于EP124495。奧美拉唑是質(zhì)子泵抑制劑，即能有效地抑制胃酸分泌，并用作抗?jié)儎?。從更普遍的角度來說，奧美拉唑可以用于預(yù)防和治療哺乳動物特別是人的與胃酸有關(guān)的疾病。
奧美拉唑是亞砜和手性化合物，其中硫原子是立體異構(gòu)中心。因此，奧美拉唑是其兩種單一對映體奧美拉唑的R-和S-對映體的外消旋混合物，本文中稱為R-奧美拉唑和S-奧美拉唑。奧美拉唑?qū)τ丑w的絕對構(gòu)型已通過在非鹽形式中的(+)-對映體的N-烷基化衍生物的X-射線研究而確定。已發(fā)現(xiàn)非鹽形式的(+)-對映體和非鹽形式的(-)-對映體分別具有R和S構(gòu)型，而且也發(fā)現(xiàn)鎂鹽的(+)-對映體和鎂鹽的(-)-對映體分別具有R和S構(gòu)型。每種異構(gòu)體的旋光性的檢測條件公開于WO94/27988。
奧美拉唑的單一對映體的某些鹽及其制備方法公開于WO94/27988。這些化合物具有改善的藥代動力學(xué)和代謝性質(zhì)，這將帶來改善的治療特性，如個體間變化較低。
WO96/02535公開了制備奧美拉唑及其鹽的單一對映體的方法，而WO96/01623公開了如R-和S-奧美拉唑鎂鹽的適宜的片劑形式。
附圖簡述

圖1是本發(fā)明制備的S-奧美拉唑鎂鹽三水合物的X-射線粉末衍射圖譜。
圖2是本申請中制備和使用(見實施例2和3)的S-奧美拉唑鉀鹽的X-射線粉末衍射圖譜。
圖3是是本申請中制備和使用(見實施例5)的S-奧美拉唑鎂鹽二水合物的X-射線粉末衍射圖譜。
圖4是S-奧美拉唑鎂鹽二水合物的X-射線粉末衍射圖譜，其是圖3所示二水合物的多晶型物(實施例6)。此S-奧美拉唑鎂鹽二水合物已被制備并可以用于制備本發(fā)明的S-奧美拉唑鎂鹽三水合物。
圖5是WO96/01623中實施例A制備的S-奧美拉唑鎂鹽的X-射線粉末衍射圖譜。
發(fā)明詳述現(xiàn)在令人驚奇發(fā)現(xiàn)，S-奧美拉唑鎂鹽有若干種結(jié)構(gòu)不同的形式。本發(fā)明的目的是提供基本上純的S-奧美拉唑鎂鹽三水合物，下文中稱為本發(fā)明的化合物。此三水合物可以以非常確定的化合物的形式獲得。本發(fā)明還提供了獲得和從S-奧美拉唑鎂鹽的其它形式中鑒別S-奧美拉唑鎂鹽三水合物的方法。
本發(fā)明的化合物是有利的，因為它比現(xiàn)有技術(shù)中相應(yīng)的鎂鹽化合物更穩(wěn)定，因此易于加工和儲存。本發(fā)明的化合物還易于鑒定，因為它以非常確定的形式存在。此外，本發(fā)明的化合物易于以可重復(fù)的方式合成，因此易于在大規(guī)模制備中控制。
本發(fā)明獲得的S-奧美拉唑鎂鹽三水合物中基本上不存在R-奧美拉唑鎂鹽。本發(fā)明獲得的S-奧美拉唑鎂鹽三水合物中還基本上不存在其它形式的S-奧美拉唑鎂鹽，例如現(xiàn)有技術(shù)中描述的相應(yīng)的鎂鹽化合物，及用于制備本發(fā)明三水合物的二水合物。
本發(fā)明化合物通過在X-射線粉末衍射圖譜中主峰的位置和強度進行確定，但是也可以通過常規(guī)FT-IR光譜進行確定。這些特性是任何其它形式的S-奧美拉唑鎂鹽沒有的，并因此使S-奧美拉唑鎂鹽三水合物容易與現(xiàn)有技術(shù)中公開的任何其它結(jié)晶形式的S-奧美拉唑鎂鹽相區(qū)別。本發(fā)明的化合物的特性是高度結(jié)晶，即比現(xiàn)有技術(shù)中公開的任何其它形式的S-奧美拉唑鎂鹽具有更高的結(jié)晶度。術(shù)語“任何其它形式”指本領(lǐng)域中公開的其無水化合物、水合物、溶劑化物和多晶型物或無定型形式。S-奧美拉唑鎂鹽的任何其它形式的實例包括但不限于無水化合物、單水合物、二水合物、倍半水合物、三水合物、醇溶劑化物如甲醇溶劑化物和乙醇溶劑化物，及其多晶型物或無定型形式。
本發(fā)明的化合物也可以以其單元為特征。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備S-奧美拉唑鎂鹽三水合物的方法，包括a)在適當(dāng)溫度下以適當(dāng)?shù)臅r間用水處理S-奧美拉唑鎂鹽的任何形式，例如按照本領(lǐng)域已知方法如WO96/01623中實施例A制備的。適當(dāng)?shù)臏囟戎冈诎ú环纸馊魏芜@些化合物的前題下引起起始物向產(chǎn)物轉(zhuǎn)化的溫度。適當(dāng)溫度的例子包括但不限于室溫和高于室溫。適當(dāng)?shù)臅r間指在不引起兩種化合物任何分解的前題下，導(dǎo)致起始物向產(chǎn)物高度轉(zhuǎn)化，即產(chǎn)生好的收率的時間。該適當(dāng)?shù)臅r間以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方式隨使用的溫度變化。溫度越高，得到所需轉(zhuǎn)化的時間越短。水的用量不是嚴(yán)格限定的并依賴于所用的條件。此后通過例如過濾或離心處理由含水漿中分離S-奧美拉唑鎂鹽三水合物，并隨后干燥至恒重；或者b)用氧化劑和手性鈦復(fù)合物，選擇性地在堿的存在下，氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫代]-1H-苯并咪唑。該氧化反應(yīng)在有機溶劑如甲苯或二氯甲烷中進行。
通過用鉀離子源如含甲醇的氫氧化鉀或含甲醇的甲醇鉀處理，將此粗產(chǎn)品轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鉀鹽，接著將形成的鹽分離。
隨后，通過用酶離子源如在低級醇如甲醇中的硫酸鎂處理，將所得S-奧美拉唑鉀鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的鎂鹽。將此溶液選擇性過濾并通過加入非溶劑如丙酮引起沉淀。濾出該產(chǎn)物并選擇性用水洗滌，并進一步如上述a)所述處理。或者，可以用鎂離子源如在水中的硫酸鎂處理，并分離S-奧美拉唑鎂鹽三水合物，或者可以使用將鉀鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的鎂鹽的任何其它常規(guī)技術(shù)，并且這些在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
另外，本發(fā)明的一個方面是提供了用于制備本發(fā)明化合物的適宜的中間體，及其制備方法。發(fā)現(xiàn)S-奧美拉唑的鉀鹽就是這樣的中間體。S-奧美拉唑鉀鹽也可以用作用于治療胃腸道疾病的藥物制劑的活性組分。
本發(fā)明的化合物，即按照本發(fā)明方法制備的S-奧美拉唑鎂鹽三水合物可以通過XRPD分析，該技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
在S-奧美拉唑鎂鹽三水合物中的含水量通過熱重量分析確定，該技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
本發(fā)明的化合物可有效地作為胃酸分泌抑制劑，并用作抗?jié)儎?。從更廣義角度講，它可以用于預(yù)防和治療哺乳動物特別是人的與胃酸有關(guān)的病癥，例如，包括返流性食管炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍。此外，它可以用于治療需要抑制胃酸的其它胃腸道疾病，例如處于NSAID治療的患者，非潰瘍性消化不良的患者，癥狀性胃-食管返流疾病的患者和胃泌素瘤患者。本發(fā)明的化合物還可以用于處于特別護理狀態(tài)的患者，急性上胃腸道出血患者、手術(shù)前和后防止胃酸吸入及預(yù)防和治療應(yīng)激性潰瘍。此外，本發(fā)明化合物還可以用于治療牛皮癬和治療螺桿菌感染和與其相關(guān)的疾病。本發(fā)明的化合物還可以用于治療哺乳動物包括人的炎性疾病。
可以使用任何適宜的給藥途徑以給患者提供有效量的本發(fā)明的S-奧美拉唑鎂鹽三水合物。例如，可以使用口服或非腸道給藥制劑等。劑型包括膠囊、片劑、分散劑、混懸劑等。
本發(fā)明還提供了含有本發(fā)明的S-奧美拉唑鎂鹽水合物作為活性組分和藥用載體、稀釋劑或賦形劑及選擇性存在的其它治療組分的藥物組合物。含有其它治療組分的組合物在治療螺桿菌感染時特別有利。本發(fā)明還提供了本發(fā)明的S-奧美拉唑鎂鹽三水合物在制備用于治療胃酸相關(guān)病癥的藥物方面的用途，以及治療胃酸相關(guān)病癥的方法，該方法包括給所述病癥的患者使用治療有效量的本發(fā)明的S-奧美拉唑鎂鹽三水合物。
本發(fā)明的組合物包括適于口服和非腸道給藥的組合物。最優(yōu)選的途徑是口服途徑。該組合物可以以單位劑型方便地存在，并通過藥學(xué)領(lǐng)域已知的任何方法制備。
在本發(fā)明的實施中，在任何給出的情況下，最適宜的給藥途徑和本發(fā)明S-奧美拉唑鎂鹽三水合物的治療有效量的大小依賴于所治療疾病的特點和嚴(yán)重程度。此劑量和給藥頻率也可根據(jù)個體患者的年齡、體重和反應(yīng)變化?；加衂ollinger-Ellison綜合征的患者可能有特定的需求，如需要比患者的平均劑量更高的劑量。兒童和肝病患者一般比平均劑量稍低較有益。因此，在一些病癥中，可能需要使用超出下列范圍的劑量，例如長期治療可能需要較低的劑量。這種較高和較低的劑量在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此日劑量可以在5mg至300mg之間變化。
總之，本發(fā)明化合物的適當(dāng)?shù)目诜┬涂梢园側(cè)談┝繛?mg至300mg的劑量范圍，以一個劑量或等分的劑量給藥。優(yōu)選劑量范圍為10mg至80mg。
按照常規(guī)技術(shù)，如WO96/01623和EP247983描述的口服制劑，本發(fā)明的化合物可以作為活性組分與藥用載體結(jié)合的緊密混合物的形式。將上述公開內(nèi)容全部引入本文作為參考。
還可以使用含有S-奧美拉唑鎂鹽三水合物和其它活性組分的結(jié)合制劑。這些活性組分的例子包括但不限于抗菌化合物、非甾類抗炎劑、抗酸劑、藻酸鹽和促運動劑(prokinetic agent)。
下列實施例進一步舉例說明了按照不同方法制備本發(fā)明化合物并包括新的中間體并包括新的中間體。這些實施例不是用來限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍限定如上或如權(quán)利要求書。
實施例實施例1S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鎂鹽三水合物將水(157kg)加入到按照下面的實施例4制備的S-奧美拉唑鎂鹽的濕結(jié)晶中。攪拌下將此混合物加熱至38℃并放置3小時。濾出結(jié)晶并真空干燥。收率31.6kg。
按照標(biāo)準(zhǔn)方法對制備如上的該結(jié)晶樣品進行X-射線粉末衍射分析，例如，該方法可以見Kitaigorodsky，A.I.(1973)，分子結(jié)晶和分子，Academic Press，New York；Bunn，C.W.(1948)，化學(xué)結(jié)晶學(xué)，ClarendonPress，London；或者Klug，H.P.& Alexander，L.E.(1974)，X-射線衍射方法，John Wiley and Sons，New York。此分析給出的衍射圖譜描述于圖1。主峰的位置和相對強度已從圖1的衍射圖譜中提出并見下表1。該相對強度不太可靠，作為數(shù)值的代替使用下列定義。％相對強度 定義25-100 vs(很強)10-25s(強)3-10 m(中等)1-3 w(弱)＜1 vw(很弱)表1中省略了在此衍射圖譜中已發(fā)現(xiàn)的另外一些非常弱的峰。
表1在S-奧美拉唑鎂鹽三水合物的XRP-衍射圖譜中主峰的位置和強度
實施例2S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鉀鹽將5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(15.4g，46.8mmol)的甲苯(70ml)溶液加熱至50℃并加入水(0.05ml，2.8mmol)和D-(-)-酒石酸二乙酯(2.02g，9.82mmol)。將此反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。加入異丙醇鈦(IV)(13.4g，4.68mmol)并將此反應(yīng)混合物攪拌45分鐘。將此混合物冷卻至30℃并加入二異丙基乙基胺(0.91g，7.01mmol)，然后加入氫過氧化異丙苯(9.52g，51.89mmol)。將所得混合物在30℃攪拌3小時。加入甲醇(40ml)，然后加入在甲醇(30ml)中的氫氧化鉀(3.05g，46.8mmol)。加入晶種并將此反應(yīng)混合物在35℃攪拌過夜。濾出沉淀產(chǎn)物，用甲醇和甲苯洗滌并真空干燥。收率9.74g(54％)。
實施例3S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鉀鹽將水(157.6μl)加入到5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的甲苯溶液(370ml，211.5g/l)中，其中含水量為0.031％(w/w)，然后加入D-(-)-酒石酸二乙酯(8.55ml)。將此溶液加熱至50℃并在此溫度攪拌20分鐘。加入異丙醇鈦(IV)(7.15ml)并將此反應(yīng)在50℃放置45分鐘。將此混合物冷卻至30℃并加入二異丙基乙基胺(6.2ml)。以適當(dāng)?shù)乃俣燃尤霘溥^氧化異丙苯以保持溫度為28℃至34℃。2小時后將溫度升高到35℃并加入在甲醇(222ml)中的甲醇鉀(24.55g)。14小時后將此混合物過濾并用甲醇∶甲苯(240ml，1∶1)和甲醇(120ml)洗滌此結(jié)晶，并干燥。收率79g(74％)，ee＞99.9％。[α]D20＝+28.7°(c＝1％，水)；檢測89％是S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鉀鹽(11％是甲醇)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6，δppm)2.23(s，3H)，2.24(s，3H)，3.71(s，3H)，3.75(s，3H)，4.40(d，1H)，4.78(d，1H)，6.58(dd，1H)，7.00(d，1H)，7.35(d，1H)，8.25(s，1H).
如實施例1所述用X-射線粉末衍射分析實施例2和3的產(chǎn)物，并在圖2中給出衍射圖譜，并給出表2。表2中省略了在該衍射圖譜中已發(fā)現(xiàn)的另外一些非常弱的峰。
表2在S-奧美拉唑鉀鹽的XRP-衍射圖譜中主峰的位置和強度<
α1＝1.54060
實施例4S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鎂鹽將甲醇(148kg)加入到S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鉀鹽(71kg，甲醇含量＝13％)中。攪拌下向此混合物中加入MgSO4×7H2O(40kg)。70分鐘后，將此混合物過濾并用甲醇(46kg)洗滌濾液。將此溶液濃縮至體積為100升，加入丙酮(253kg)，并將所得混合物放置4小時。濾出沉淀的產(chǎn)物，用丙酮和水洗滌。將此濕結(jié)晶立即用于實施例1。
實施例5S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鎂鹽二水合物將干燥物含量約74％的實施例4的潮濕產(chǎn)物5.0g，在35℃下進行真空干燥過夜得到3.58g(2.68mmol)S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鎂鹽二水合物，稱為形式B。
如實施例1所述用X-射線粉末衍射分析此產(chǎn)物，此分析給出的衍射圖譜描述于圖3，并給出下表3。表3中省略了在該衍射圖譜中發(fā)現(xiàn)的另外一些低強度的峰。
表3S-奧美拉唑鎂鹽二水合物，形式B的XRP-衍射圖譜中主峰的位置和強度
S-奧美拉唑鎂鹽二水合物向三水合物的轉(zhuǎn)化按照實施例1所述的對于潮濕物質(zhì)的處理方法，隨后將此物質(zhì)處理為S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鎂鹽三水合物。
實施例6S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鎂鹽二水合物按照實施例4所述制備S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鎂鹽的甲醇溶液。蒸發(fā)S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鎂鹽(1.86g)在5ml甲醇中的溶液至殘留1.58ml甲醇。然后，加入1.6ml水和6.32ml丙酮。室溫下讓此溶液結(jié)晶26小時。濾出所得結(jié)晶并在40℃減壓干燥得到1.17g S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鎂鹽二水合物，稱為形式A。
如實施例1所述用X-射線粉末衍射分析此產(chǎn)物，此分析給出的衍射圖譜描述于圖4，并給出下表4。表4中省略了在該衍射圖譜中發(fā)現(xiàn)的另外一些低強度的峰。
表4S-奧美拉唑鎂鹽二水合物，形式A的XRP-衍射圖譜中主峰的位置和強度
實施例7S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鎂鹽三水合物將22.0g(29.1mmol)的S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鉀鹽溶解于40ml水中。向此溶液中加入0.11g(0.1mmol)S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鎂鹽三水合物作為晶種。在3小時內(nèi)加入22ml(69.6mmol)硫酸鎂(水溶液)。將此漿過濾并在水中洗滌此沉淀約30分鐘，濾出此結(jié)晶并干燥(35℃，真空)。
收率9.15g(11.6mmol，80％)。該物質(zhì)的純度(HPLC)99.8％，Mg含量3.40％(w/w)，ee99.8％。
用X-射線粉末衍射分析此產(chǎn)物，結(jié)果包括于圖1和表1。
參考實施例AS-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鎂鹽(此方法按照WO96/01623中實施例A描述的方法)在40℃，在催化劑量的二氯甲烷存在下，將鎂(0.11g，4.5mmol)溶解于甲醇并與甲醇(50ml)反應(yīng)。該反應(yīng)在氮氣氛下進行并在5小時后完成。室溫將5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(2.84g，8.2mmol)的兩種對映體[90％(-)異構(gòu)體和10％(+)-異構(gòu)體]的混合物加入到此甲醇鎂溶液中。將此混合物攪拌12小時，同時加入小量的水(0.1ml)以便將無機鎂鹽沉淀。攪拌30分鐘后，濾出這些無機鎂鹽并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上將此溶液濃縮。現(xiàn)在，此殘余物是對映體混合物(即伴有(+)-異構(gòu)體的標(biāo)題化合物)的濃縮的甲醇溶液，其光學(xué)純度(對映體過量，e.e.)為80％。用丙酮(100ml)稀釋此混合物并在室溫攪拌15分鐘后，得到白色沉淀。再攪拌15分鐘，隨后過濾得到1.3g(50％)的標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶。通過在分析用手性柱上進行色譜分離對該結(jié)晶和母液進行手性分析。該結(jié)晶和母液的光學(xué)純度分別為98.4e.e.和64.4％e.e.。因此，只是通過將此鎂鹽在丙酮和甲醇中結(jié)晶就已將光學(xué)純度(e.e.)由80％提高至98.4％。通過X-射線粉末衍射表明此產(chǎn)物為結(jié)晶，通過原子吸收光譜表明鎂含量為3.44％。[α]D20＝-131.5°(c＝0.5％，甲醇)。
如實施例1所述用X-射線粉末衍射分析此產(chǎn)物，此分析給出的衍射圖譜描述于圖5，并給出下表5。表5中省略了在該衍射圖譜中發(fā)現(xiàn)的另外一些低強度的峰。
表5圖5顯示的XRP-衍射圖譜中主峰的位置和強度
權(quán)利要求
1.S-奧美拉唑鎂鹽三水合物。
2.權(quán)利要求1的S-奧美拉唑鎂鹽三水合物，其特征是為高度結(jié)晶。
3.權(quán)利要求1的S-奧美拉唑鎂鹽三水合物，其特征是在其X-射線粉末衍射圖譜中具有下列主峰
4.制備權(quán)利要求1-3任一項的S-奧美拉唑鎂鹽三水合物的方法，包括用水處理任何其它形式的S-奧美拉唑鎂鹽。
5.制備權(quán)利要求1-3任一項的S-奧美拉唑鎂鹽三水合物的方法，該方法包括下列步驟a)將S-奧美拉唑鉀鹽與有機溶劑混合；b)通過用鎂源處理所述鉀鹽，將S-奧美拉唑鉀鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的S-奧美拉唑鎂鹽；c)通過加入非溶劑將S-奧美拉唑鎂鹽沉淀；d)分離所得S-奧美拉唑鎂鹽；e)用水處理所得S-奧美拉唑鎂鹽；及f)分離并干燥這樣獲得的S-奧美拉唑鎂鹽三水合物。
6.權(quán)利要求5的方法，其中步驟a)中使用的所述有機溶劑是甲醇。
7.權(quán)利要求5-6任一項的方法，其中用于步驟c)的所述非溶劑是丙酮。
8.權(quán)利要求5的方法，其中步驟a)至e)可以被單一步驟代替；i)通過用存在于水中的鎂源處理將所述S-奧美拉唑鉀鹽轉(zhuǎn)變?yōu)镾-奧美拉唑鎂鹽。
9.權(quán)利要求5-8任一項的方法，其中權(quán)利要求5-7中步驟b)或權(quán)利要求8中步驟i)中使用的鎂源是硫酸鎂。
10.制備用于權(quán)利要求5-9任一項的S-奧美拉唑鉀鹽的方法，其包括以下步驟a)在有機溶劑中將5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫代]-1H-苯并咪唑氧化為S-奧美拉唑；b)通過用鉀源處理所述S-奧美拉唑，將此S-奧美拉唑轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的S-奧美拉唑鉀鹽；c)分離此得S-奧美拉唑鉀鹽。
11.權(quán)利要求10的方法，其中用于步驟a)的所述有機溶劑為甲苯。
12.權(quán)利要求10-11的任一項的方法，其中用于步驟b)的所述鉀源是含甲醇的甲醇鉀或含甲醇的氫氧化鉀。
13.權(quán)利要求10制備的S-奧美拉唑鉀鹽，其特征在于在其X-射線粉末衍射圖譜中有下列峰。
α1＝1.54060
14.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1-3任一項的S-奧美拉唑鎂鹽三水合物作為活性組分，及藥用載體和選擇性存在的其它治療組分。
15.權(quán)利要求1-3任一項的S-奧美拉唑鎂鹽三水合物在制備用于治療胃酸相關(guān)疾病的藥物中的用途。
16.治療胃酸相關(guān)疾病的方法，該方法包括給所述病癥的患者使用治療有效量的權(quán)利要求1-3任一項所述的S-奧美拉唑鎂鹽三水合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型5－甲氧基－2－[[(4－甲氧基－3,5－二甲基－2－吡啶基)－甲基]亞磺?；鵠－1H－苯并咪唑的(－)－對映體,即S－奧美拉唑。更具體地講,本發(fā)明涉及奧新型美拉唑三水合物的S－對映體的鎂鹽。本發(fā)明還涉及制備該型S－奧美拉唑鎂鹽的方法及含有它的藥物組合物。此外,本發(fā)明還涉及用于該方法中的新的中間體。
文檔編號A61K31/00GK1258295SQ9880552
公開日2000年6月28日 申請日期1998年5月25日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月30日
發(fā)明者H·科頓, A·克隆斯特倫, A·馬特松, E·梅勒 申請人:阿斯特拉公司