專利名稱：蛋白質(zhì)法呢基轉(zhuǎn)移酶的抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在藥物領(lǐng)域中用來(lái)治療(預(yù)防性地或其它方面)人體組織的失控或不正常增生的化合物。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一類能夠抑制法呢基轉(zhuǎn)移酶的化合物，該酶被測(cè)定可活化ras蛋白質(zhì)，而所述蛋白質(zhì)活化細(xì)胞分裂并與癌癥和再狹窄有關(guān)。
Ras蛋白質(zhì)(或p21)已經(jīng)被廣泛地進(jìn)行研究，因?yàn)橥蛔冃问揭?jiàn)于20％最多類型的人體癌癥中和高于50％的結(jié)腸和胰腺瘤(Gibbs J.B.,Cell,1991；65:1,Cartwright T.等人，Chimica Oggi.,1992；10:26)。這些突變r(jià)as蛋白質(zhì)缺乏在天然ras中存在的反饋調(diào)節(jié)的能力，這一缺乏與它們的致瘤作用有關(guān)，因?yàn)榇碳ふ＜?xì)胞分裂的能力不能由正常內(nèi)源調(diào)節(jié)輔因子控制。突變r(jià)as的轉(zhuǎn)化活性與翻譯后修飾緊密相關(guān)(Gibbs,J.,等人，Microbiol.Rev.,1989；53:171)這一最近發(fā)現(xiàn)已經(jīng)揭示了ras功能的一個(gè)重要方面和癌癥治療的確切新穎性。
除了癌癥外，還有與天然ras蛋白質(zhì)的過(guò)度表達(dá)和/或功能有關(guān)的失控細(xì)胞增生的其它癥狀。術(shù)后血管再狹窄就是這樣一種癥狀。各種外科換血管術(shù)如隱靜脈旁路移植術(shù)、動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)和經(jīng)腔冠狀血管成形術(shù)的使用常常伴隨著一些并發(fā)癥，這歸因于新內(nèi)膜組織的失控生長(zhǎng)，稱為再狹窄。再狹窄的生化病因很難理解并且隱含了眾多生長(zhǎng)因子和原癌基因(Naftilan A.J.等人，高血壓，1989；13:706和J.Clin.Invest.,83:1419；Gibbons G.H.,等人，高血壓，1989；14:358；Satoh T.等人，分子細(xì)胞生物學(xué)，1993年；13:3706)。ras蛋白質(zhì)已知被包括在細(xì)胞分裂過(guò)程中這一事實(shí)使得它們?cè)诩?xì)胞失控分裂的許多情形下成為介入的代表。與突變r(jià)as相關(guān)型癌癥的抑制作用具有直接類似關(guān)系，ras依賴過(guò)程的阻斷具有減少或消除與再狹窄有關(guān)的不適宜組織增生的潛力，尤其對(duì)于正常ras表達(dá)和/或功能被生長(zhǎng)刺激性因子所增大的情況。
ras所起作用取決于蛋白質(zhì)的修飾，以便與胞質(zhì)膜的內(nèi)表面結(jié)合。與其它膜結(jié)合蛋白質(zhì)不同，ras蛋白質(zhì)缺乏常規(guī)的跨膜或疏水序列并最初以胞液可溶形式合成。ras蛋白質(zhì)膜結(jié)合作用是由一系列的翻譯后加工步驟所觸發(fā)的，這些步驟由羧基端氨基酸共有序列給出信號(hào)，該序列由蛋白質(zhì)法呢基轉(zhuǎn)移酶(PFT)所識(shí)別。這一共有序列包括一個(gè)位于從羧基端開(kāi)始4個(gè)氨基酸的半胱氨酸殘基，隨后是兩個(gè)親脂性氨基酸和C-端殘基。半胱氨酸殘基的巰基在由蛋白質(zhì)法呢基轉(zhuǎn)移酶催化的反應(yīng)中由焦磷酸法呢基酯加以烷基化。在異戊烯基化(prenylation)之后，C-端三個(gè)氨基酸被內(nèi)切蛋白酶所切割和異戊烯基化半胱氨酸的新暴露的α-羧基由甲基轉(zhuǎn)移酶加以甲基化。用法呢基化反應(yīng)開(kāi)始的ras蛋白質(zhì)的酶促過(guò)程能夠使蛋白質(zhì)與細(xì)胞膜結(jié)合。致癌ras蛋白質(zhì)的突變分析表明，這些翻譯后修飾對(duì)于轉(zhuǎn)化活性是必須的。共有序列半胱氨酸殘基被其它氨基酸的置換將得到不再法呢基化的ras蛋白質(zhì)，它無(wú)法遷移到細(xì)胞膜并缺少刺激細(xì)胞增生的能力(Hancock J.F.等人，Cell,1989；57:1617,Schafer W.R.等人，Science,1989；245:379,CaseyP.J.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1989；86:8323)。
最近，蛋白質(zhì)法呢基轉(zhuǎn)移酶(PFTs，也稱作法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶(FPTs))已經(jīng)被確認(rèn)，從大鼠腦中提取的特定PFT被提純成均勻的程度(Reiss Y.等人，Bioch.Soc.Trans.,1992；20:487-88)。該酶的特征是作為由一個(gè)α-亞單位(49kDa)和一個(gè)β-亞單位(46kDa)組成的雜二聚體，兩者都是催化活性所必需的。哺乳動(dòng)物PFT在桿狀病毒體系中的高水平表達(dá)和活性形式的重組酶的提純也已經(jīng)完成(Chen W.-J.等人，J.Biol.Chem.,1993；268:9675)。
鑒于前述情況，致癌ras蛋白質(zhì)的功能與它們的翻譯后加工緊密相關(guān)這一發(fā)現(xiàn)提供了一種通過(guò)抑制該加工酶對(duì)癌癥化療的方法。用于催化把法呢基加成到ras蛋白質(zhì)上的蛋白質(zhì)法呢基轉(zhuǎn)移酶的鑒定和分離為這一介入作用提供了有前途的標(biāo)靶。ras法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑已在幾篇文章中表明具有抗癌活性。
ras抑制劑通過(guò)抑制法呢基轉(zhuǎn)移酶起作用，該酶將ras基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物固定到細(xì)胞膜上。ras突變?cè)诎┘?xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)生長(zhǎng)信號(hào)中的作用依賴于細(xì)胞膜中的蛋白質(zhì)，這樣會(huì)抑制法呢基轉(zhuǎn)移酶，ras蛋白質(zhì)將停留在胞液中并且不能傳遞生長(zhǎng)信號(hào)這些事實(shí)在文獻(xiàn)中是眾所周知的。
法呢基轉(zhuǎn)移酶的肽模擬(peptidomimetic)抑制劑B956和其甲基酯B1086在100mg/kg的劑量下已顯示抑制由于EJ-1人膀胱癌、HT1080人纖維肉瘤和人結(jié)腸癌在裸鼠體內(nèi)的異種移植物造成的腫瘤生長(zhǎng)(Nagasu,T.等人，Cancer Res.,1995；55:5310-5314)。此外，B956抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用已揭示與腫瘤中ras翻譯后加工的抑制作用有關(guān)。其它ras法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑已被揭示專一性地防止ras加工和膜定位并有效地使含有突變r(jià)as的細(xì)胞的轉(zhuǎn)變表型發(fā)生逆轉(zhuǎn)(Sepp-LorenzinoL.等人，Cancer Res.,1995；55:5302-5309)。
在另一篇報(bào)道(Sun J.等人，Cancer Res.,1995；55:4243-4247)中，ras法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑FTI276已被揭示在裸鼠體內(nèi)選擇性地阻斷帶K-ras突變和p53缺乏的人肺癌的腫瘤生長(zhǎng)。在另一篇報(bào)道中，ras法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑L-744,832的每日施用會(huì)引起在ras轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)乳房和唾液癌的腫瘤消退(Kohl等人，Nature Med.,1995；1(8):792-748)。因此，ras法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑對(duì)某些癌癥形式，尤其生長(zhǎng)依賴于致癌ras的那些癌癥是有利的。然而，眾所周知的是當(dāng)在重要的基因中發(fā)生幾個(gè)突變時(shí)人體癌癥常常表現(xiàn)出來(lái)，其中一種或多種可用來(lái)控制生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。單個(gè)突變不足以維持生長(zhǎng)和僅僅在些突變中有兩個(gè)發(fā)生后，腫瘤能夠發(fā)展和生長(zhǎng)。所以很難確定這些突變中那一個(gè)將會(huì)主要促進(jìn)具體類型的癌癥的生長(zhǎng)。因此，ras法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑對(duì)一些腫瘤能有治療用途，這些腫瘤的生長(zhǎng)不僅僅取決于ras的致癌形式。例如，已經(jīng)揭示各種ras FT-抑制劑在活體內(nèi)具有抵抗帶有野生型或突變型ras的腫瘤系的抗增生效果(Sepp-Lorenzino,supra.)。還有，還存在幾種與ras相關(guān)的已被異戊烯基化的蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)如R-Ras2/TC21是在活體內(nèi)由法呢基轉(zhuǎn)移酶和香葉基香葉基轉(zhuǎn)移酶Ⅰ兩者加以異戊烯基化的與ras相關(guān)的蛋白質(zhì)(Carboni等人，Oncogene,1995；10:1905-1913)。所以，ras法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑也會(huì)阻斷上述蛋白質(zhì)的異戊烯基化，因此可用于抑制由其它癌基因所驅(qū)動(dòng)的腫瘤生長(zhǎng)。
對(duì)于再狹窄和血管增生疾病來(lái)說(shuō)，已經(jīng)揭示細(xì)胞ras的抑制會(huì)防止在活體內(nèi)血管損傷之后平滑肌的增生(Indolfi C等人，Nature Med.,1995；1(6):541-545)。這一報(bào)道明確地支持了法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑在這一疾病中的作用，顯示出了對(duì)血管平滑肌的積累和增生的抑制作用。
本發(fā)明提供具有下式Ⅰ的化合物
其中R21是氫或C1-6烷基；RQ是
n是0或1；A是-CORa,-CO2Ra′,-CONHRa′,CSRa,-C(S)ORa′,-C(S)NHRa′,-SO2Ra,-CONRaRa″,
Ra,Ra′和Ra″獨(dú)立地是C1-C6烷基，-(CH2)m-環(huán)烷基，-(CH2)m-芳基，或-(CH2)m-雜芳基；各m各自獨(dú)立地是0-3；R1,R2和R4獨(dú)立地是氫或C1-C6烷基；R3是
-(CH2)m-雜芳基，
-(CH2)m-萘基，-(CH2)m-(被Rb取代的雜芳基)，或C1-C6烷基；t是2-6；Rb是-O-苯基，-O-芐基，鹵素，C1-C6烷基，氫，-O-C1-C6烷基，-NH2,-NHRa,-NRaRa′,
-OH,-CF3,-NO2,
-CN,-OPO3H2,-CH2PO3H2,
-N3,-CF2CF3,-SO2Ra,-SO2NRaRa′,-CHO,-OCOCH3，或-O(CH2)m-雜芳基，
-O-(CH2)yNRaRa′,-O-(CH2)m-環(huán)烷基，-(CH2)m-環(huán)烷基，-O-(CH2)m-芳基，-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-雜芳基；y是2或3；R5是
Ri,Rg和Rh獨(dú)立地是氫，鹵素，-OC1-C6烷基，C1-C6烷基，-CN,-OPO3H2,
-CH2PO3H2,-O-苯基，-O-芐基，-NH2,-NHRa,-O-(CH2)yNRaRa′,-NRaRa′,
-OH,-CF3,-NO2,
-N3,-CF2CF3,-SO2Ra,-SO2NRaRa′,-CHO，或-OCOCH3；和Rc、Rd、Re和Rf獨(dú)立地是C1-C6烷基，-(CH2)m-苯基，氫，-(CH2)m-OH,-(CH2)mNH2,-(CH2)m-環(huán)烷基，或-CN，及其藥物學(xué)上可接受的鹽類，酯類，酰胺類和前體藥物。
在通式Ⅰ的化合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中R1是氫，R2是氫，R4是氫，R21是氫或CH3；和A是
在通式Ⅰ的化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中R3是
-CH2-CH(CH3)2。R1是氫，R2是氫，R4是氫，和R21是氫或CH3。
在通式Ⅰ的化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，R5是
其中Ri是氫，Cl,Br,F或NH2。
還提供的是具有通式Ⅱ的化合物
其中R6是-O-芐基，-NH-芐基或
R21是氫或甲基；R7是氫或甲基；R8是氫，鹵素，C1-C6烷基，-O-芐基，-OC1-C6烷基，-CF3,-OH,-O-(CH2)m-吡啶基，或苯基；R10,R11,R13和R14獨(dú)立地是氫，C1-C6烷基，或-(CH2)m-苯基；各m獨(dú)立地是0-3；R12是
Rj,Rk和Rl獨(dú)立地是氫，鹵素，-OC1-C6烷基，-C1-C6烷基，-NHRa或NH2，及其藥物學(xué)上可接受的鹽類，酯類，酰胺類和前體藥物。
在通式Ⅱ的化合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，R11和R14是甲基。
在通式Ⅱ的化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，R8是甲基或甲氧基。
還提供的是具有通式Ⅲ的化合物
其中X是NH,O或-N(CH3)；R15是-O-芐基，-CF3，氫，鹵素，-OC1-C6烷基，苯基，-O-(CH2)m-吡啶基，或-C1-C6烷基；m是0-3；和R16是苯基，氫，或C1-C6烷基，及其藥物學(xué)上可接受的鹽類，酯類，酰胺類和前體藥物。
還提供的是具有通式Ⅳ的化合物
其中X是NH,O，或N(CH3)；R15是-O-芐基，-CF3，氫，鹵素，C1-C6烷基，-O-C1-C6烷基，苯基，或-O-(CH2)m-吡啶基；R16和R16′是C1-C6烷基；m是0-3；和R21是氫或甲基，及其藥物學(xué)上可接受的鹽類，酯類，酰胺類和前體藥物。
另一方面，本發(fā)明提供包括通式Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ或Ⅳ的化合物的一種藥物學(xué)上可接受的組合物。
還提供一種治療或預(yù)防再狹窄的方法，該方法包括對(duì)患有再狹窄或具有患再狹窄的危險(xiǎn)的患者施用治療有效量的通式Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ或Ⅳ的化合物。
還提供一種治療癌癥的方法，該方法包括對(duì)患有癌癥的患者施用治療有效量的通式Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ或Ⅳ的化合物。
還提供一種治療牛皮癬的方法，該方法包括對(duì)患有牛皮癬的患者施用治療有效量的通式Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ或Ⅳ的化合物。
還提供一種治療病毒感染的方法，該方法包括對(duì)患有病毒感染的患者施用治療有效量的通式Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ或Ⅳ的化合物。
在更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，癌癥是肺癌，結(jié)腸癌，乳腺癌，胰腺癌，甲狀腺癌或膀胱癌。
在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ或Ⅳ的化合物是(S)-[1-[(4-芐氧基-芐基)-(苯乙基-氨基甲?；?甲基)-氨基甲?；鵠-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-[[2-芐氧基-乙基氨基甲?；鵠-甲基]-[4-氯芐基]-氨基甲?；鵠-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-[(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基-氨基甲酰基)-甲基}-氨基甲?；鵠-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-[(4-芐氧基-芐基)-[(2,2-二苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鵠-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-2-(3-芐基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺；(S)-[1-{聯(lián)苯基-4-基甲基-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{聯(lián)苯基-4-基甲基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-溴-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(1-甲基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-2-吡啶-2-基-乙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-氯-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-丁基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-(3-苯基-丙?；被?-N-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺；(S)-[1-{(4-氟-芐基)-[(2-苯基-丙基-氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-[{[2-(2-氨基-苯基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-(4-芐氧基-芐基)-氨基甲?；鵠-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-氟-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{芐基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氯-苯基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-乙基-2-苯基-丁基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-2-(3-芐基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?甲基]-丙酰胺；(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-2-(3-芐基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丁基氨基甲酰基)甲基]-丙酰胺；(S)-[1-{(2-氯-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-溴-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(3-氯-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-氯-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氯-苯基)-丙基氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲酰基)-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[4-(吡啶-4-基甲氧基)芐基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(3-甲氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-芐基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{萘-1-基甲基-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基l-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-{2-(1H-咪唑-4-基)-1-[[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-(4-三氟甲基-芐基)-氨基甲?；鵠-乙基}-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-3-基甲基-氨基甲?；鶀乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-芐基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{芐基-[(2-甲基-2-苯基-丙基-氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-氰基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-2-基甲基-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(3-甲基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-二甲基氨基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-芐基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-芐基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{異丁基-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-2-(3-芐基-3-甲基-脲基)-N-(4-芐氧基-芐基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基丙基氨基甲酰基)-甲基]-丙酰胺；(S)-(1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-羥基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸噻吩-3-基甲基酯；(S)-[1-{(4-氯-芐基)-[1-(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-2-(3-芐基-3-甲基-脲基)-N-(4-氯-芐基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(3-甲氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[2-(吡啶-4-基甲氧基)-芐基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{環(huán)己基甲基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基)-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-戊基-氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{[2-(4-芐氧基-苯基)-乙基]-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(3H-咪唑-4-基)-1-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-[{[2-(2-氨基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-甲基}-(4-芐氧基-芐基)-氨基甲?；鵠-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{異丁基-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-甲基-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸呋喃-2-基甲基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基l-氨基甲酸噻吩-2-基甲基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸1H-咪唑-4-基甲基酯；(S)-2-(3-芐基-脲基)-N-(4-氯-芐基)-3-(3H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丙酰胺；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸4-甲氧基-芐基酯；(S)-2-(3-芐基-硫脲基)-3-(3H-咪唑-4-基)-N-(4-甲基-芐基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丙酰胺；(S)-2-乙酰氨基-N-(4-芐氧基-芐基)-3-(3H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基)-丙酰胺；(S)-(2-(3H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-4-基甲基-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-{2-(3H-咪唑-4-基)-1-[(4-碘-芐基)-(苯乙基氨基甲?；?甲基)-氨基甲?；鵠-乙基}-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-氨基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-乙氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-芐基]-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基)-氨基甲酸芐基酯；和(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{異丁基-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)氨基甲酸芐基酯。
本發(fā)明提供具有下式Ⅰ的化合物
其中R21是氫或C1-6烷基；RQ是
n是0或1；A是-CORa,-CO2Ra′,-CONHRa′,-CSRa,-C(S)ORa′,-C(S)NHRa′,-SO2Ra,-CONRaRa″,
Ra,Ra′和Ra″獨(dú)立地是C1-C6烷基，-(CH2)m-環(huán)烷基，-(CH2)m-芳基，-(CH2)m-雜芳基；各m各自獨(dú)立地是0-3；R1,R2和R4獨(dú)立地是氫或C1-C6烷基；R3是
-(CH2)m-雜芳基，
-(CH2)m-萘基，C1-C6烷基，或-(CH2)m-(被Rb取代的雜芳基)；t是2-6；Rb是-O-苯基，-O-芐基，鹵素，C1-C6烷基，氫，-OC1-C6烷基，-NH2,-NHRa,-NRaRa′,
-OH,-CF3,-NO2,
-CN,-OPO3H2,-CH2PO3H2,
-N3,-CF2CF3,-SO2Ra,-SO2NRaRa′,-CHO,-OCOCH3,-O(CH2)m-雜芳基，
-O-(CH2)yNRaRa′,-O-(CH2)m-環(huán)烷基，-(CH2)m-環(huán)烷基，-O-(CH2)m-芳基，-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-雜芳基；y是2或3；R5是
Ri,Rg和Rh獨(dú)立地是氫，鹵素，-OC1-C6烷基，C1-C6烷基，-CN,-OPO3H2,-CH2PO3H2,-O-苯基，-O-芐基，-NH2,-NHRa,-NRaRa′,
-OH,-CF3,-NO2,
-O-(CH2)yNRaRa′,
-N3,-CF2CF3,-SO2Ra,-SO2NRaRa′,-CHO,或-OCOCH3；和Rc、Rd、Re和Rf獨(dú)立地是C1-C6烷基，-(CH2)-苯基，氫，-(CH2)m-OH,-(CH2)mNH2,-(CH2)m-環(huán)烷基，或-CN，及其藥物學(xué)上可接受的鹽類，酯類，酰胺類和前體藥物。
還提供的是具有通式Ⅱ的化合物
其中R6是-O-芐基，-NH-芐基或
R21是氫或甲基；R7是氫或甲基；R8是氫，鹵素，C1-C6烷基，-O-芐基，-OC1-C6烷基，-CF3,-OH,-O-CH2-吡啶基，或苯基；R10,R11,R13和R14獨(dú)立地是氫，C1-C6烷基，或-(CH2)m-苯基；各m獨(dú)立地是0-3；R12是
Rj,Rk和Rl獨(dú)立地是氫，鹵素，-OC1-C6烷基，-C1-C6烷基，或-NHRa或NH2，及其藥物學(xué)上可接受的鹽類，酯類，酰胺類和前體藥物。
還提供的是具有通式Ⅲ的化合物
其中X是NH,O或-N(CH3)；R15是-O-芐基，-CF3，氫，鹵素，C1-6烷基，-OC1-C6烷基，-O-(CH2)m-吡啶基，或苯基；m是0-3；和R16是苯基，氫，或C1-C6烷基，及其藥物學(xué)上可接受的鹽類，酯類，酰胺類和前體藥物。
還提供的是具有通式Ⅳ的化合物
其中X是NH,O，或-N(CH3)；R15是-O-芐基，-CF3，氫，鹵素，C1-C6烷基，-OC1-C6烷基，苯基，或-O-(CH2)m-吡啶基；R16和R16′是C1-C6烷基；m是0-3；和R21是氫或甲基，及其藥物學(xué)上可接受的鹽類，酯類，酰胺類和前體藥物。
術(shù)語(yǔ)“烷基”是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基并包括，例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，正己基等等。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指具有3-7個(gè)碳原子的飽和烴環(huán)，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，金剛烷基等等。
術(shù)語(yǔ)“芳基”是指芳族環(huán)，它是苯基，5-芴基，1-萘基，或2-萘基，它們是未取代的或被選自下列的1-3個(gè)取代基取代烷基，O-烷基和S-烷基，OH,SH,F,Cl,Br,I,CF3,NO2,NH2,NHCH3,N(CH3)2,NHCO-烷基，(CH2)mCO2H,(CH2)mCO2-烷基，(CH2)mSO3H,(CH2)mPO3H2,(CH2)mPO3(烷基)2,(CH2)mSO2NH2,和(CH2)mSO2NH-烷基，其中烷基如以上所定義且m=0,1,2或3。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指雜芳族環(huán)，它是2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-或3-吡咯基，2-、3-或4-吡啶基，咪唑基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚氧基，未取代或被1或2個(gè)從以上對(duì)于芳基所述的取代基中選擇的取代基所取代。
符號(hào)“-”表示鍵。
術(shù)語(yǔ)“患者”是指包括人在內(nèi)的所有動(dòng)物?；颊叩睦影ㄈ?，牛，狗，貓，山羊，綿羊和豬。
“治療有效量”是當(dāng)施用給患者時(shí)能夠改善病毒感染、再狹窄、癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、子宮內(nèi)膜異位的癥狀或防治再狹窄或動(dòng)脈粥樣硬化的本發(fā)明化合物的量。本發(fā)明的化合物的治療有效量能夠由本技術(shù)領(lǐng)域中熟練人員通過(guò)對(duì)患者施用一定量的化合物并觀察結(jié)果容易地測(cè)定。還有，本技術(shù)領(lǐng)域中這些熟練人員能熟練地確認(rèn)患有癌癥、病毒感染、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬或子宮內(nèi)膜異位的患者或處于患再狹窄或動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)中的患者。
術(shù)語(yǔ)“癌癥”包括，但不限于，以下這些癌癥乳腺癌；卵巢癌；宮頸癌；前列腺癌；睪丸癌；食管癌；成膠質(zhì)細(xì)胞瘤；成神經(jīng)細(xì)胞瘤；胃癌；皮膚癌，角化棘皮瘤；肺癌，表皮樣瘤，大細(xì)胞樣瘤，腺瘤；骨癌；結(jié)腸癌，腺癌，腺瘤；胰腺癌，腺癌；甲狀腺癌，卵泡癌，未分化癌，乳頭狀癌；精原細(xì)胞瘤；黑瘤；肉瘤；膀胱癌；肝癌和膽道癌；腎癌；骨髓紊亂；淋巴紊亂，霍奇金氏腫瘤，毛細(xì)胞瘤；頰腔和咽(口)癌，唇癌，舌癌，口癌，咽癌；小腸癌；結(jié)腸-直腸癌，大腸癌，直腸癌；腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌；和白血病。
這里所使用的術(shù)語(yǔ)“藥物學(xué)上可接受的鹽類、酯類、酰胺類和前體藥物”是指本發(fā)明化合物的羧酸鹽、氨基酸加成鹽，酯類，酰胺類和前體藥物，以及可能的話，本發(fā)明化合物的兩性離子形式，它-在探子內(nèi)科判斷的范圍內(nèi)-適合與患者的組織接觸使用且不會(huì)有過(guò)度的毒性、刺激、變應(yīng)反應(yīng)等，兼有合理的益處/危險(xiǎn)比，對(duì)于預(yù)定的用途有效果。術(shù)語(yǔ)“鹽類”是指本發(fā)明化合物的較低毒性的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸加合鹽。這些鹽能夠在化合物的最終分離和提純過(guò)程中就地制備或通過(guò)單獨(dú)以其游離堿形式讓提純的化合物與合適的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)并分離如此形成的鹽。代表性鹽類包括氫溴酸鹽，鹽酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，硝酸鹽，乙酸鹽，草酸鹽，戊酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，硬脂酸鹽，月桂酸鹽，硼酸鹽，苯甲酸鹽，乳酸鹽，磷酸鹽，甲苯磺酸鹽，檸檬酸鹽，馬來(lái)酸鹽，富馬酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，萘酚鹽甲磺酸鹽，葡庚糖酸鹽，乳糖醛酸鹽和月桂基磺酸鹽等等。這些包括基于堿金屬和堿土金屬的陽(yáng)離子，如鈉，鋰，鉀，鈣，鎂等，以及非毒性銨，季銨和胺陽(yáng)離子，包括，但不限于，銨，四甲基銨，四乙基銨，甲基胺，二甲基胺，三甲基胺，三乙基胺，乙基胺等等。(參見(jiàn)例如S.M.Berge等人，“藥物用鹽類”，J.Pharm.Sci.,1977；66:1-9，它被引入本文供參考)。
本發(fā)明化合物的藥物學(xué)上可接受的非毒性酯類的例子包括C1-C6烷基酯，其中烷基是直鏈或支鏈?？山邮艿孽ヮ愡€包括C5-C7環(huán)烷基酯類，以及芳基烷基酯類，例如，但不限于，芐基酯類。C1-C4烷基酯是優(yōu)選的。本發(fā)明化合物的酯類可根據(jù)普通方法制備。
本發(fā)明化合物的藥物學(xué)上可接受的非毒性酰胺類的例子包括從氨、伯C1-C6烷基胺和仲C1-C6二烷基胺得到的酰胺類，其中烷基是直鏈或支鏈。對(duì)于仲胺的情況，該胺也可以是含有一個(gè)氮原子的5-或6-員雜環(huán)。從氨、C1-C3烷基伯胺和C1-C2二烷基仲胺得到的酰胺類是優(yōu)選的。本發(fā)明化合物的酰胺類能夠根據(jù)普通方法制備。
術(shù)語(yǔ)“前體藥物”是指這樣一些化合物，它們?cè)诨铙w內(nèi)快速轉(zhuǎn)變得到上述通式的母體化合物，例如通過(guò)在血液中水解。完全的討論被提供在T.Higuchi和V.Stella，“作為新型釋放體系的前體藥物”，A.C.S.Symposium系列的14卷，和在Bioreversible Carriers in DrugDesign,Edward B.Roche編，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press,1987，兩者被引入供參考。
本發(fā)明化合物能夠單獨(dú)施用給患者或作為含有其它組分如賦形劑、稀釋劑和載體的組合物的一部分施用給患者，這些組分是眾所周知的。該組合物能夠以口服，直腸，腸胃外(靜脈內(nèi)，肌內(nèi)或皮下)，腦池內(nèi)，陰道內(nèi)，腹膜內(nèi)，膀胱內(nèi)，局部(粉末，膏劑或滴劑)途徑，或作為頰或鼻噴霧劑施用給患者。
適合于腸胃外注射的組合物包括生理上可接受的無(wú)菌含水或不含水溶液，分散液，懸浮液或乳液和需要重新配制成無(wú)菌可注射溶液或分散液的無(wú)菌粉末劑。合適的含水和不含水載體、稀釋劑、溶劑或媒介劑的例子包括水，乙醇，多元醇(丙二醇，聚乙二醇，甘油等)，CremophorEL(蓖麻油和環(huán)氧乙烷的衍生物，購(gòu)自Sigma Chemical Co.St.Louis,MO)和其合適的混合物，植物油(如橄欖油)，和可注射的有機(jī)酯類如油酸乙酯。適宜的流動(dòng)性可以這樣保持，例如通過(guò)使用包衣如卵磷脂，對(duì)于分散液來(lái)說(shuō)保持所需粒度，和使用表面活性劑。
這些組合物還可含有輔助劑如防腐劑，潤(rùn)濕劑，乳化劑和分散劑。微生物作用的防止是通過(guò)各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑來(lái)確保，例如對(duì)羥基苯甲酸酯類，氯代丁醇，苯酚，山梨酸等。它還可以包括等滲劑，例如糖類，氯化鈉等。可注射的藥物形式的延長(zhǎng)吸收能夠通過(guò)使用延遲吸收的物質(zhì)如單硬脂酸鋁和明膠來(lái)實(shí)現(xiàn)。
口服用的固體劑量形式包括膠囊劑，片劑，丸劑，粉末劑和粒劑。在這些固體劑量形式中，活性化合物與以下成分混合至少一種惰性的常規(guī)賦形劑(或載體)如檸檬酸鈉或磷酸二鈣或(a)填料或增量劑如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；(b)粘結(jié)劑如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)致濕劑如甘油；(d)崩解劑，如瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯或木薯淀粉，藻酸，某些復(fù)合硅酸鹽，和碳酸鈉，(e)溶解阻止劑如石蠟；(f)吸收促進(jìn)劑，如季銨化合物；(g)潤(rùn)濕劑，如十六烷醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑如高嶺土和膨潤(rùn)土；和(i)潤(rùn)滑劑，如滑石，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，月桂基硫酸鈉，或其混合物。對(duì)于膠囊劑、片劑和丸劑的情況，劑量形式也可包括緩沖劑。
類似類型的固體組合物也可用作使用賦形劑如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的軟和硬填充型明膠膠囊中的填料。
固體劑量形式如片劑，糖衣丸，膠囊劑，丸劑，和粒劑能夠用包衣和殼材來(lái)制備，如腸溶包衣和其它本技術(shù)領(lǐng)域已知的成分。它們可含有不透明劑，而且它們可以是在腸道的某些部位以延遲釋放方式釋放活性化合物的組合物形式?？梢允褂玫陌窠M合物的例子是聚合物質(zhì)和蠟?；钚曰衔镆材軌蛱幱谖⒛z囊形式，如果合適的話，與一種或多種上述賦形劑混合。
口服用的液體劑量形式包括藥物學(xué)上可接受的乳液，溶液，懸浮液，糖漿，和酏劑。除了活性化合物外，液體劑量形式可含有常常在本技術(shù)領(lǐng)域中使用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，溶解劑和乳化劑，如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，芐基醇，苯甲酸芐酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油類，尤其棉籽油、花生油、玉米油，橄欖油，蓖麻油和芝麻油，甘油，四氫糠醇，Cremophor EL(蓖麻油和環(huán)氧乙烷的衍生物，購(gòu)自Sigma Chemical Co.St.Louis,MO)，聚乙二醇類和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯或這些物質(zhì)的混合物，等等。
除此類惰性稀釋劑外，該組合物還包括輔助劑，如潤(rùn)濕劑，乳化劑和懸浮劑，甜味劑，調(diào)味劑和香料。
懸浮液，除活性化合物外，可包括懸浮劑，如乙氧基化異硬脂醇，聚氧化乙烯山梨糖醇和脫水山梨醇酯，微晶纖維素，偏氫氧化鋁(aluminum metahydroxide)，膨潤(rùn)土，瓊脂，和黃蓍膠，或者這些物質(zhì)的混合物，等等。
直腸施用的組合物優(yōu)選是栓劑，它是通過(guò)將本發(fā)明的化合物與合適的非刺激性賦形劑或載體如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合而制備的，它們?cè)诔叵聻楣腆w但在體溫下為液體，所以在直腸或陰道腔內(nèi)熔化并釋放出活性組分。
本發(fā)明化合物的局部施用的劑量形式包括膏劑，粉末劑，噴霧劑和吸入劑。在無(wú)菌條件下活性組分與生理上可接受的載體和任何防腐劑，緩沖劑或推進(jìn)劑混合，根據(jù)需要來(lái)定。眼用配制劑、眼膏、粉末劑和溶液劑也被認(rèn)為包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物能夠以約0.1-約2,000mg/天的劑量水平施用于患者。對(duì)于體重約70kg的正常成年人來(lái)說(shuō)，在大約0.01-大約100mg/kg體重/天范圍內(nèi)的劑量是優(yōu)選的。然而，所使用的特定劑量能夠改變。例如，該劑量取決于許多因素，包括患者的需要，被治療癥狀的嚴(yán)重程度，和所使用化合物的藥理活性。具體患者的最佳劑量的確定對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域中熟練人員是眾所周知的。
本發(fā)明的化合物能夠以不同的立體異構(gòu)形式存在，由于在化合物中存在不對(duì)稱中心?？梢哉J(rèn)為，化合物的所有立體異構(gòu)形式以及其混合物，包括外消旋混合物，構(gòu)成了本發(fā)明的一部分。
此外，本發(fā)明化合物能夠以未溶劑化以及溶劑化形式與藥物學(xué)上可接受的溶劑如水、乙醇等一起存在。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于本發(fā)明的目的來(lái)說(shuō)，溶劑化形式被認(rèn)為等同于未溶劑化形式。
下面給出的實(shí)施例旨在描述本發(fā)明的具體實(shí)施方案，決不是以任何方式限制說(shuō)明書(shū)或權(quán)利要求書(shū)的范圍。
反應(yīng)歷程1給出了制備本發(fā)明化合物的一般方法，例如合成[1-[(4-芐氧基-芐基)-(苯乙基-氨基甲?；?甲基)-氨基甲酰基]-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐酯(實(shí)施例2)。4-芐氧基苯甲醛與甘氨酸甲酯鹽酸鹽的還原胺化反應(yīng)是在具有三乙酰氧基氫硼化鈉的二氯甲烷中進(jìn)行的。然后，在有1-羥基苯并三唑(HOBt)和作為偶聯(lián)劑的二環(huán)己基-碳化二亞胺(DCC)的二甲基甲酰胺中將(4-芐氧基芐基氨基)乙酸甲酯偶聯(lián)到Cbz-His上。所得到的產(chǎn)物在0℃時(shí)使用氫氧化鋰皂化，隨后，在有HOBt和作為偶聯(lián)劑的DCC的二甲基甲酰胺中并在三乙基胺存在下，與苯乙基胺鹽酸鹽偶聯(lián)。
此處，使用以下縮寫(xiě)縮寫(xiě)Cbz或Z芐氧基羰基His 組氨酸Trt 三苯甲基TEA 三乙基胺HOAc 乙酸Et2O乙醚tBu 叔丁基TFA 三氟乙酸ES-MS 電子噴射式質(zhì)譜分析FAB-MS快速原子轟擊質(zhì)譜分析HOBt 1-羥基苯并三唑DCC 二環(huán)己基碳化二亞胺THF 四氫呋喃PyBOP 苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸鹽DIEA 二異丙基乙基胺DMF 二甲基甲酰胺Et3N 三乙基胺OAc 乙酸基Et2O乙醚Boc 叔丁氧基羰基iBuOCOCl 氯甲酸異丁酯NMM N-甲基嗎啉DMSO 二甲亞砜反應(yīng)歷程1
Bn為芐基。
反應(yīng)歷程2給出了制備本發(fā)明的化合物的方法，例如合成實(shí)施例15的[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐酯。4-芐氧基苯甲醛與甘氨酸甲酯的還原胺化反應(yīng)是在具有三乙酰氧基氫硼化鈉的二氯甲烷中進(jìn)行的。然后，在作為堿的二異丙基乙基胺(DIEA)存在下，在具有作為偶聯(lián)劑的苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸鹽(PyBOP)的二氯甲烷中將(4-芐氧基芐基氨基)乙酸甲酯偶聯(lián)到Cbz-His(三苯甲基)上。所得到的產(chǎn)物在0℃時(shí)使用氫氧化鋰皂化，隨后，在具有1-羥基苯并三唑(HOBt)和作為偶聯(lián)劑的二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)，和三乙基胺的二氯甲烷中，與β,β-二甲基苯乙基胺鹽酸鹽偶聯(lián)。在水中有乙酸存在下，在回流下除去三苯甲基。β,β-二甲基苯乙基胺鹽酸鹽從芐基氰制備，該物質(zhì)使用2當(dāng)量的在四氫呋喃(THF)中的氫化鈉和2當(dāng)量在THF中的甲基碘處理，隨后氫化(H2,Pd/C，氨)和用HCl處理，得到鹽酸鹽。
反應(yīng)歷程2
反應(yīng)歷程2(續(xù))
反應(yīng)歷程3給出了制備本發(fā)明化合物的方法，例如合成實(shí)施例8的[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-吡啶-2-基-乙基-氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐酯。4-芐氧基苯甲醛與甘氨酸叔丁酯的還原胺化反應(yīng)是在具有三乙酰氧基氫硼化鈉的二氯甲烷中進(jìn)行的。然后，在具有PyBOP作為偶聯(lián)劑和DIEA作為堿的二氯甲烷中將(4-芐氧基芐基氨基)乙酸叔丁酯偶聯(lián)到Cbz-組氨酸-(三苯甲基)上。所得到的產(chǎn)物通過(guò)使用50％的三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液處理使之去保護(hù)。在二氯甲烷中與2-吡啶乙烷胺的偶聯(lián)反應(yīng)是在作為偶聯(lián)劑的PyBOP和作為堿的二異丙基乙基胺中進(jìn)行的。
反應(yīng)歷程3
反應(yīng)歷程4給出了一種制備本發(fā)明化合物的方法，例如合成實(shí)施例7的[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐酯。在作為偶聯(lián)劑的氯甲酸異丁基酯和作為堿的N-甲基嗎啉存在下，在四氫呋喃(THF)中將Boc-甘氨酸偶聯(lián)到2-氟-苯乙基胺上。隨后，通過(guò)用50％的TFA在二氯甲烷中的溶液處理30分鐘來(lái)除去Boc基團(tuán)。4-芐氧基苯甲醛與N-[2-(2-氟苯基)-乙基]-甘氨酰胺TFA鹽的還原胺化反應(yīng)是在具有三乙酰氧基氫硼化鈉和作為堿的乙酸鉀的二氯甲烷中進(jìn)行的。然后，在具有作為偶聯(lián)劑的苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸鹽(PyBOP)和作為堿的二異丙基乙基胺的二氯甲烷中將N-[2-(2-氟苯基)-乙基]-Nα-(4-芐氧基芐基)甘氨酰胺·HCl偶聯(lián)到Cbz-組氨酸-(三苯甲基)上。所得到的產(chǎn)物通過(guò)使用50％的三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液處理，使用三異丙基硅烷作為清除劑使之去保護(hù)。
反應(yīng)歷程4
反應(yīng)歷程5給出了一種制備本發(fā)明化合物的方法，例如合成實(shí)施例62的(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{異丁基-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐酯。在作為偶聯(lián)劑的二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)和1-羥基-苯并三唑(HOBt)和作為堿的二異丙基乙基胺存在下，將Boc-甘氨酸在二氯甲烷中偶聯(lián)到β-甲基苯乙基胺上。隨后，通過(guò)用30％的TFA在二氯甲烷中的溶液處理2小時(shí)來(lái)除去Boc基團(tuán)，并在具有三乙酰氧基氫硼化鈉和作為堿的乙酸鈉的二氯甲烷中進(jìn)行異丁醛的還原胺化反應(yīng)。然后，在具有作為偶聯(lián)劑的O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑和作為堿的二異丙基乙基胺的二氯甲烷中將上述產(chǎn)物偶聯(lián)到Cbz-組氨酸-(三苯甲基)上。所得到的產(chǎn)物通過(guò)使用50％的三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液處理使之去保護(hù)。
反應(yīng)歷程5
實(shí)施例1(S)-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-組氨酰基-N-[2-(苯基甲氧基)乙基]-N2-[[4-(苯基甲氧基)苯基]-甲基]甘氨酰胺步驟1(4-芐氧基芐基氨基)乙酸甲酯在0℃下，向甘氨酸甲酯鹽酸鹽(2.07g,16.5mmol)和4-芐氧基苯甲醛(3.18g,15.0mmol)在CH2Cl2(50ml)中的混合物中添加三乙酰氧基氫硼化鈉(3.81g,18.0mmol)。將混合物加熱到室溫并攪拌4小時(shí)。添加碳酸氫鈉水溶液，并將混合物攪拌30分鐘。用CH2Cl2將水層萃取三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮?？焖偕V法(75％乙酸乙酯/己烷)得到1.98g(46％)白色固體形式的標(biāo)題化合物；mp57-58℃。
步驟2N-[N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-組氨?；鵠-N-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]甘氨酸甲酯向CBZ-組氨酸(1.22g,4.21mmol)在DMF(二甲基甲酰胺)(10ml)中的懸浮液中添加HOBT(羥基苯并三唑)水合物(0.77g,5.05mmol)和DCC(二環(huán)己基碳化二亞胺)(1.04g,5.05mmol)。然后，添加以上步驟1的胺(1.20g,4.21mmol)，混合物在室溫下攪拌一夜。將混合物過(guò)濾，濾液用CHCl3稀釋，用飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，和濃縮?？焖偕V法得到1.68g(72％)白色泡沫形式的標(biāo)題化合物；ES-MS(電子噴射式質(zhì)譜分析)557(m+1)。
步驟3N-[N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-組氨酰基]-N-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]甘氨酸在0℃下，向步驟2的酯(1.53g,2.75mmol)在THF(四氫呋喃)(15ml)和水(5ml)中的溶液中添加LiOH水合物(0.14g,3.30mmol)，并將溶液在0℃下攪拌5小時(shí)。溶液被濃縮，殘余物用水溶解，并使用1N HCl將pH值調(diào)整到4-5。所得混合物被濃縮和真空干燥得到1.65g白色固體形式的標(biāo)題化合物；FAB-MS543(m+1)。
對(duì)C30H30N4O6·1.2LiCl·2.0H2O的計(jì)算分析C,57.24；H,5.44；N,8.90。
實(shí)測(cè)C,57.35；H,5.32；N,8.62。
步驟4(S)-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-組氨?；?N-[2-(苯基甲氧基)-乙基]-N2-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]甘氨酰胺向步驟3的酸(2.9g,5.33mmol)在DMF(15ml)中的溶液中添加HOBt水合物(0.98g,6.39mmol)和DCC(1.32g,6.39mmol)，隨后，添加2-芐氧基乙基胺鹽酸鹽(1.0g,5.33mmol)。添加Et3N(三乙基胺)(0.82ml,5.86mmol),并將混合物在室溫下攪拌一夜?；旌衔锉贿^(guò)濾，并將濾液用CHCl3稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，和濃縮。快速色譜法(2-5％甲醇/CHCl3)得到2.25g(63％)白色泡沫形式的標(biāo)題化合物；ES-MS676(m+1)。
實(shí)施例2(S)-[1-[(4-芐氧基-芐基)-(苯乙基-氨基甲?；?甲基)-氨基甲?；鵠-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用苯乙基胺代替2-芐氧基乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實(shí)施例1的步驟4制備(S)-[1-[(4-芐氧基-芐基)-(苯乙基-氨基甲?；?甲基)-氨基甲?；鵠-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯。獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物；ES-MS646(m+1)。
實(shí)施例3(S)-[1-[[2-芐氧基-乙基氨基甲?；鵠-甲基]-[4-氯芐基]-氨基甲?；鵠-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用4-氯苯甲醛代替4-芐氧基苯甲醛，根據(jù)實(shí)施例1的步驟1制備(S)-[1-[[2-芐氧基-乙基氨基甲?；鵠-甲基]-[4-氯芐基]-氨基甲?；鵠-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯。獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物；ES-MS604(m+1)。
實(shí)施例4(S)-[1-[(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基-氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鵠-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]氨基甲酸芐基酯通過(guò)用β-甲基苯乙基胺代替2-芐氧基乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實(shí)施例1的步驟4制備(S)-[1-[(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基-氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基]-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]氨基甲酸芐基酯。獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物；ES-MS660(m+1)。
實(shí)施例5(S)-[1-[(4-芐氧基-芐基)-[(2,2-二苯基-乙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基]-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用2,2-二苯基乙基胺代替2-芐氧基乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實(shí)施例1的步驟4制備(S)-[1-[(4-芐氧基-芐基)-[(2,2-二苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鵠-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯。獲得白色粉末形式的標(biāo)題化合物；ES-MS722(m+1)。
實(shí)施例6(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-2-(3-芐基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺通過(guò)用芐基-脲-組氨酸(步驟1和2)代替Cbz-組氨酸，根據(jù)實(shí)施例1的步驟2制備標(biāo)題化合物。獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物；ES-MS659(m+1)。步驟1芐基-脲-組氨酸甲酯在0℃下，向組氨酸甲酯鹽酸鹽(2.0g,4.3mmol)在二氯甲烷的溶液中添加異氰酸芐酯(0.58ml,0.63g,4.7mmol)和三乙基胺(1.32ml,9.5mmol)，溶液在室溫下攪拌一夜。溶液被濃縮，殘余物用乙酸乙酯溶解。溶液用水，飽和碳酸氫鈉溶液，鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。獲得白色泡沫形式的產(chǎn)物(1.09g,84％)。步驟2芐基-脲-組氨酸向步驟1的酯(1.9g,3.5mmol)在THF甲醇(各10ml)和水(2ml)的溶液中添加氫氧化鈉(0.4g,10mmol)，溶液在室溫下攪拌一夜。將溶液添加到1N HCl乙酸乙酯(各30ml)中。有機(jī)層被分離并用1NHCl，鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。獲得白色泡沫形式的固體(0.53g,53％)；ES-MS289(m+1)。
實(shí)施例6a(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-2-(3-芐基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺通過(guò)用芐基-脲-組氨酸-(三苯甲基)(步驟1和2)代替Cbz-組氨酸，和通過(guò)用β-甲基苯乙基胺替代2-芐氧基乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實(shí)施例1的步驟2和步驟4制備標(biāo)題化合物。獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物；ES-MS659(m+1)。步驟1芐基-脲-組氨酸-三苯甲基甲酯在0℃下，向組氨酸-三苯甲基甲酯鹽酸鹽(2.0g,4.3mmol)在二氯甲烷的溶液中添加異氰酸芐酯(0.58ml,0.63g,4.7mmol)和三乙基胺(1.32ml,9.5mmol)，溶液在室溫下攪拌一夜。溶液被濃縮，殘余物用乙酸乙酯溶解。溶液用水，飽和碳酸氫鈉溶液，鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。獲得白色泡沫形式的產(chǎn)物(1.95g,83％)。步驟2芐基-脲-組氨酸-(三苯甲基)·HCl向步驟1的酯(1.9g,3.5mmol)在THF甲醇(各10ml)和水(2ml)的溶液中添加氫氧化鈉(0.4g,10mmol)，溶液在室溫下攪拌一夜。將溶液添加到1N鹽酸溶液乙酸乙酯(各30ml)中。有機(jī)層被分離并用1NHCl，鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。獲得白色泡沫形式的產(chǎn)物(1.0g,53％)；ES-MS531(m+1)。
實(shí)施例7(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯步驟1Nα-Boc-N-[2-(2-氟苯基)-乙基]-甘氨酰胺在0℃下，向Boc-甘氨酸(1.75g,10mmol)在THF(50ml)的溶液中添加氯甲酸異丁基酯(1.3ml,10mmol)，隨后，添加N-甲基嗎啉(1.1ml,10mmol)。將所得到的懸浮液在0℃下攪拌5分鐘，然后，用2-[(2-氟苯基)-乙基]-胺(10mmol)處理。懸浮液在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)物用1N鹽酸處理并用乙醚(2×50ml)萃取。將有機(jī)萃取物合并，連續(xù)用水，飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用水洗滌。有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。快速色譜法(5％甲醇，在二氯甲烷中)得到1.93g(65％)白色固體形式的標(biāo)題化合物；CI-MS297(m+1)。步驟2N-[2-(2-氟苯基)-乙基]-甘氨酰胺三氟乙酸鹽向以上步驟1的化合物(1.92g,6.48mmol)在二氯甲烷(20ml)的溶液中添加三氟乙酸(20ml)。將溶液攪拌30分鐘，然后濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷中并再次濃縮得到油形式的標(biāo)題化合物。該物質(zhì)無(wú)需鑒定而被用于下一步的反應(yīng)中。步驟3N-[2-(2-氟苯基)-乙基]-Nα-(4-芐氧基-芐基)-甘氨酰胺鹽酸鹽向以上步驟2的化合物(6.48mmol)，4-芐氧基苯甲醛(1.38g,6.48mmol)和乙酸鉀(1.27g,12.96mmol)在二氯甲烷(50ml)的懸浮液(被冷卻到0℃)中添加三乙酰氧基氫硼化鈉(1.79g,8.43mmol)。反應(yīng)被加熱到室溫并攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)用飽和碳酸氫鈉水溶液處理，并將各層分離。將水層用二氯甲烷(2×20ml)萃取。將有機(jī)層合并并濃縮。殘余物溶于乙醚中并用1N的鹽酸(8ml)處理。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物，得到1.46g(52.6％)灰白色固體形式的標(biāo)題化合物；CI-MS393(m+1)。步驟4[1-((芐氧基-芐基)-{[2-(2-氟苯基)-乙基-氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲?；?-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯向(S)-(2-芐氧基羰基氨基-3-(1-三苯甲基)-1H-咪唑-4-基)-丙酸(Cbz-組氨酸-(三苯甲基))(Hudspeth J.P.,Kaltenbronn J.S.,RepineJ.T.,Roark W.H..Stier M.A.,Renin Inhibitors Ⅲ，美國(guó)專利號(hào)4,735,933；1988)(0.532g,1.0mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中添加二異丙基乙基胺(0.48ml,2.75mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸鹽(0.520g,1.0mmol)。然后，用以上步驟3的胺鹽酸鹽(0.429g,1.0mmol)處理該混合物并攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)物用飽和碳酸氫鈉水溶液處理，并分離各層。水層用二氯甲烷(2×30ml)萃取。將有機(jī)層合并，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮?？焖偕V法(2％甲醇，在二氯甲烷中)得到0.50lg(55％)白色泡沫形式的標(biāo)題化合物；ES-MS906.5(m+1)。步驟5[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯向以上步驟4的三苯甲基化合物(0.49g,0.54mmol)在二氯甲烷(5ml)的溶液中添加TFA(5ml)和三異丙基硅烷(0.25ml)。溶液被攪拌3小時(shí)，然后濃縮。殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。分離各層并將水層用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。有機(jī)層被合并，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。快速色譜法(10％甲醇，在二氯甲烷中)得到0.248g(37％)白色泡沫形式的標(biāo)題化合物；ES-MS664.4(m+1)。
實(shí)施例8(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯步驟1(4-芐氧基芐基氨基)乙酸叔丁酯在0℃下，向甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(0.84g,5mmol)，和4-芐氧基-苯甲醛(0.53g,2.5mmol)在CH2Cl2(25ml)的混合物中添加三乙酰氧基氫硼化鈉(0.81g,3.8mmol)。將混合物加熱到室溫并攪拌一夜。添加碳酸氫鈉水溶液，并將混合物攪拌30分鐘。水層用CH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。快速色譜法(乙酸乙酯)得到0.38g(59％)白色固體形式的標(biāo)題化合物。步驟2N-[N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-組氨?；?三苯甲基]-N-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-甘氨酸叔丁酯向Cbz-組氨酸-(三苯甲基)(0.89g,1.7mmol)在二氯甲烷(25ml)的懸浮液中添加PyBOP(2.63g,5.05mmol)和二異丙基乙基胺(0.68ml,3.9mmol)。然后，添加以上步驟1的胺(0.38g,1.5mmol)，將混合物在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)混合物被真空濃縮，殘余物溶解在乙酸乙酯中，將該物質(zhì)用飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌3次，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮?？焖偕V法得到0.59g(51％)白色泡沫形式的標(biāo)題化合物；ES-MS841(m+1)。步驟3N-[N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-組氨?；鵠-N-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-甘氨酸向步驟2的酯(0.59g,0.76mmol)的溶液中，添加50％的三氟乙酸在二氯甲烷(25ml)中的溶液。反應(yīng)物在室溫下攪拌3小時(shí)。溶液被真空濃縮。將冷乙醚添加到殘余物中，溶液在4℃下置留一夜。獲得白色沉淀物，過(guò)濾并干燥；0.33g(80％)。步驟4[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯向步驟3的酸(0.33g,0.61mmol)在二氯甲烷的溶液中添加PyBOP(0.67g,1.3mmol)和二異丙基乙基胺(0.23ml,1.3mmol)，隨后，添加2-吡啶乙烷胺鹽酸鹽(0.082g,0.67mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢枰灰?。反應(yīng)混合物被真空濃縮，殘余物溶解在乙酸乙酯中，將該物質(zhì)用飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌3次，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮?？焖偕V法得到0.156g(37％)白色泡沫形式的標(biāo)題化合物；ES-MS647(m+1)。
實(shí)施例9(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-溴-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用2-溴-苯乙基胺(步驟1和2)取代2-吡啶乙烷胺·HCl，根據(jù)實(shí)施例8的步驟4制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(10％)；ES-MS725(m+1)。步驟1o-溴-硝基苯乙烯向o-溴-苯甲醛(4g,21.6mmol)和硝基甲烷(1.32g,21.6mmol)在甲醇(5ml)的溶液中添加氫氧化鈉(0.908g,22.7mmol)在1ml水中的溶液。45分鐘后，沉淀物溶解在10ml水中。產(chǎn)物在添加6N HCl后沉淀析出。產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶析出；0.312g(6％)。步驟22-溴苯乙基胺在0℃下，向步驟1的苯乙烯(0.310g,1.3mmol)在5ml THF的溶液中添加1M的LiAlH4在THF(5.2ml,5.2mmol)中的溶液。溶液被攪拌1小時(shí)。添加濃縮的硫酸氫鉀溶液來(lái)破壞過(guò)量的LiAlH4。溶液經(jīng)硅藻土過(guò)濾，真空濃縮濾液得到黃色油；150mg(58％)。
實(shí)施例10(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(R)-(1-甲基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用L-苯異丙胺取代β,β-二甲基苯乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實(shí)施例15的步驟5制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(90％)；ES-MS660(m+1)。
實(shí)施例11(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(S)-(1-甲基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用D-苯異丙胺取代β,β-二甲基苯乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實(shí)施例15的步驟5制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物；ES-MS660(m+1)。
實(shí)施例12(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用2-[α-(氨基甲基)-芐基]吡啶鹽酸鹽(步驟1)取代2-吡啶乙烷-胺·HCl，根據(jù)實(shí)施例8的步驟4制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(64％)；ES-MS723(m+1)。步驟12-[α-(氨基甲基)芐基]吡啶鹽酸鹽在甲苯(500ml)中，將α-(2-吡啶基)-苯基乙腈(97.1g,0.5mol)用阮內(nèi)鈷(25g)和三乙基胺(25ml)還原。過(guò)濾溶液，并濃縮濾液。殘余物溶解在乙醚中，并鼓入HCl。鹽酸鹽從溶液中沉淀析出。
實(shí)施例13(S)-[1-{(4-氯-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷-胺·HCl和在步驟1中用p-氯-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實(shí)施例8的步驟4制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(17％)；ES-MS588(m+1)。
實(shí)施例14(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-羥基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用2-氨基-1-苯基乙醇替代β,β-二甲基苯乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實(shí)施例15的步驟5制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(47％)；ES-MS662(m+1)。
實(shí)施例15(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯步驟1(4-芐氧基芐基氨基)乙酸甲酯在0℃下，向甘氨酸甲酯鹽酸鹽(2.07g,16.5mmol)，和4-芐氧基-苯甲醛(3.18g,15mmol)在CH2Cl2(50ml)的混合物中添加三乙酰氧基氫硼化鈉(3.81g,18mmol)。將混合物加熱到室溫并攪拌一夜。添加碳酸氫鈉溶液，并將混合物攪拌30分鐘。水層用CH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮?？焖偕V法(乙酸乙酯)得到1.98g(46％)白色固體形式的標(biāo)題化合物。mp57-58℃。步驟2N-[N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-組氨?；?三苯甲基]-N-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-甘氨酸甲酯向Cbz-組氨酸-(三苯甲基)(2.24g,4.21mmol)在二氯甲烷(25ml)的懸浮液中添加PyBOP(2.63g,5.05mmol)和DIEA(1.46ml,8.4mmol)。然后，添加以上步驟1的胺(1.20g,4.21mmol)，將混合物在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)混合物被真空濃縮，殘余物溶解在乙酸乙酯中，將該物質(zhì)用飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌3次，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮?？焖偕V法得到1.68g(72％)白色泡沫形式的標(biāo)題化合物；ES-MS557(m+1)。步驟3N-[N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-組氨酰基-三苯甲基]-N-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-甘氨酸在0℃下，向步驟2的酯(1.53g,2.75mmol)在THF(15ml)和H2O(5ml)的溶液中，添加LiOH水合物(0.14g,3.30mmol)。溶液在0℃下攪拌5小時(shí)。溶液被濃縮，殘余物被溶解在水中，pH值用1N HCl調(diào)節(jié)到4-5。所得到的混合物被濃縮并真空干燥得到1.65g白色固體形式的標(biāo)題化合物；FAB-MS543(m+1)。步驟4β,β-二甲基苯乙基胺鹽酸鹽將氫化鈉(60％，在油中)(17g,0.43mol)懸浮在THF(150ml)中并在氮?dú)鈿夥障吕鋮s到0℃。滴加芐基氰在THF(30ml)中的溶液，反應(yīng)物被攪拌1小時(shí)。在0℃下，滴加碘代甲烷(24.9ml,0.4mol)在THF(20ml)中的溶液。在氮?dú)鈿夥障拢磻?yīng)物在室溫下攪拌一夜。溶液被過(guò)濾并真空除去濾液。殘余物被溶解在乙酸乙酯(100ml)中，用10％的碳酸氫鈉，飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌3次，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮；22.74g(92％)。
以上產(chǎn)物的還原反應(yīng)是在阮內(nèi)鎳存在下，在甲醇/NH3中進(jìn)行的。除去催化劑并用甲醇洗滌。濾液被濃縮，并將乙醚(100ml)添加到殘余物中。將濃縮HCl滴加來(lái)沉淀所需要的產(chǎn)物；24.8g(86％)。步驟5[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3-三苯甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯向步驟3的酸(2.9g,5.33mmol)在二氯甲烷中的溶液中添加HOBt水合物(0.98g,6.39mmol)和DCC(1.32g,6.39mmol)，隨后，添加β,β-二甲基苯乙基胺鹽酸鹽(來(lái)自步驟4)(0.99g,5.33mmol)。添加三乙基胺(0.82ml,5.86mmol)，并將混合物在室溫下攪拌一夜?；旌衔锉贿^(guò)濾，并將濾液用CHCl3稀釋，用飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮?？焖偕V法(2％-5％甲醇/CHCl3)得到2.25g(63％)標(biāo)題化合物；ES-MS917(m+1)。步驟6(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯向步驟5的三苯甲基化合物的溶液(2.25g,2.4mmol)中添加冰醋酸(20ml)和水(5ml)。反應(yīng)混合物在90℃下攪拌30分鐘，然后，冷卻并濃縮。殘余物溶解在乙酸乙酯中。有機(jī)溶液用飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌兩次并經(jīng)硫酸鎂干燥。溶液被濃縮，通過(guò)快速色譜法(0％-8％甲醇，在二氯甲烷中)提純得到白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(1.5g,2.2mmol,93％)；ES-MS674(m+1)。
實(shí)施例16(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-丁基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用β-乙基苯-乙胺鹽酸鹽(步驟1)替代β,β-二甲基苯乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實(shí)施例15的步驟5制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(55％)；ES-MS674(m+1)。步驟1β-乙基苯乙胺鹽酸鹽通過(guò)如在J.Med.Chem,1993；36:3300-3307中B.K.Trivedi等人列舉的2-苯基丁腈的催化還原反應(yīng)合成該化合物。
實(shí)施例17(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-(3-苯基-丙?；被?-N-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺通過(guò)用苯基丙酰基-組氨酸-(三苯甲基)(步驟1和2)替代Cbz-組氨酸-(三苯甲基)和步驟5中用β-甲基-苯乙基胺替代β,β-二甲基苯乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實(shí)施例15的步驟2制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(45％)；ES-MS658(m+1)。步驟1苯基丙酰基-組氨酸-(三苯甲基)甲基酯在0℃下，向組氨酸-(三苯甲基)甲酯鹽酸鹽(2.0g,4.2mmol)和甲基哌啶(1.07ml,8.8mmol)在二氯甲烷的溶液中緩慢添加3-苯基丙酰氯(0.62ml,4.2mmol)，并將溶液在室溫下攪拌一夜。添加乙酸乙酯并依次用水，飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。獲得白色泡沫形式的產(chǎn)物；2.0g(88％)。
步驟2苯基丙酰基-組氨酸-(三苯甲基)向步驟1的酯(2.0g,3.7mmol)在THF甲醇(各10ml)和水(2ml)中的溶液添加氫氧化鈉(0.44g,11mmol)，溶液在室溫下攪拌一夜。溶劑在真空下被除去，添加5ml水，隨后添加1N的鹽酸，使得pH值為3。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。有機(jī)相用IN鹽酸，鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。獲得白色泡沫形式的產(chǎn)物(2.18g)；ES-MS529(m+1)。
實(shí)施例18(S)-[1-{(4-氟-苯基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl和在步驟1中用p-氟-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實(shí)施例8的步驟4制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(78％)；ES-MS572(m+1)。
實(shí)施例19(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl和在步驟1中用p-甲基-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實(shí)施例8的步驟4制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(66％)；ES-MS568(m+1)。
實(shí)施例20(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-
甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl和在步驟1中用p-甲氧基-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實(shí)施例8的步驟4制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(33％)；ES-MS583(m+1)。
實(shí)施例21(S)-[1-[{[2-(2-氨基-苯基)-丙基氨基甲?；鵠-甲基}-(4-芐氧基-芐基)-氨基甲?；鵠-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用2-氨基-β-甲基苯乙基胺(步驟1)替代2-吡啶乙烷胺·HCl，根據(jù)實(shí)施例8的步驟4制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(33％)；ES-MS675(m+1)。步驟12-氨基-β-甲基苯乙基胺4-甲基-肉啉(10g,69.5mmol)在甲醇(100ml)中的還原反應(yīng)，使用阮內(nèi)鎳(3g)。除去催化劑并用甲醇洗滌。濾液在異丙醇中用過(guò)量的鹽酸處理；然后，添加乙醚并冷卻溶液。過(guò)濾沉淀物并干燥；9.4g(60％)。
實(shí)施例22(S)-[1-{(4-氟-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用p-氟-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實(shí)施例15的步驟1制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(87％)；ES-MS586(m+1)。
實(shí)施例23(S)-[1-{芐基-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl和在步驟1中用苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實(shí)施例8的步驟4制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(57％)；ES-MS554(m+1)。
實(shí)施例24(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氯-苯基)-2-苯基-乙基氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用o-氯-β-苯基-苯乙基胺鹽酸鹽(步驟1和2)替代2-吡啶乙烷胺·HCl，根據(jù)實(shí)施例8的步驟4制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(37％)；ES-MS756(m+1)。步驟12-苯基-3-(2-氯-苯基)氰在90℃下，將溴(2ml)在攪拌下經(jīng)1小時(shí)滴加到2-氯-芐基氰(5g,32mmol)中。氮?dú)馔ㄈ敕磻?yīng)中以除去溴化氫。將反應(yīng)物加熱15分鐘，然后添加苯(2ml)。將該溶液經(jīng)2小時(shí)滴加到AlCl3(4.2g,32mmol)在苯(15ml)的回流溶液中。將反應(yīng)物回流1小時(shí)。反應(yīng)物被冷卻并傾入冰(200g)和濃鹽酸(20ml)中。用乙醚和乙醚∶苯(1∶1)萃取水層。有機(jī)溶液用水，飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鈉干燥，并濃縮得到桔色油；6.3g(86％)。步驟2o-氯-β-苯基-苯乙基胺鹽酸鹽步驟1產(chǎn)物的還原反應(yīng)是在阮內(nèi)鎳存在下，在甲醇/NH3中進(jìn)行的。除去催化劑并用甲醇洗滌。濾液被濃縮并將乙醇(10ml)添加到殘余物中。緩慢添加濃HCl直到pH值為3。乙醇的體積被真空減小到約5ml，通過(guò)添加乙醚使HCl鹽沉淀；1.84g(68％)。
實(shí)施例25(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-乙基-2-苯基-丁基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用β,β-二乙基苯-乙烷胺鹽酸鹽(步驟1)替代β,β-二甲基-苯乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實(shí)施例15的步驟5制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(52％)；ES-MS702(m+1)。步驟1β,β-二乙基苯乙烷胺鹽酸鹽如在J.Med.Chem,1993；36:3300-3307中B.K.Trivedi等人列舉的那樣，通過(guò)將苯基乙腈進(jìn)行二乙基化，隨后進(jìn)行催化還原反應(yīng)來(lái)合成該化合物。
實(shí)施例26(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-2-(3-芐基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺通過(guò)用芐基-脲-組氨酸-(三苯甲基)(步驟1和2，實(shí)施例6)替代Cbz-組氨酸-(三苯甲基)，和在步驟5中用β-甲基-苯乙基胺鹽酸鹽替代β,β-二甲基-苯乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實(shí)施例15的步驟2制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(64％)；ES-MS659(m+1)。
實(shí)施例27(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-2-(3-芐基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丁基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺通過(guò)用芐基-脲-組氨酸-(三苯甲基)·HCl(步驟1和2，實(shí)施例6)替代Cbz-組氨酸-(三苯甲基)，和在步驟5中用β-乙基苯乙胺鹽酸鹽(步驟1，實(shí)施例16)替代β,β-二甲基-苯乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實(shí)施例15的步驟2制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(93％)；ES-MS673(m+1)。
實(shí)施例28(S)-[1-{(2-氯-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl，和在步驟1中用o-氯-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實(shí)施例8的步驟4制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(40％)；ES-MS588(m+1)。
實(shí)施例29(S)-[1-{(4-溴-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-
(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl，和在步驟1中用p-溴-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實(shí)施例8的步驟4制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(91％)；ES-MS633(m+1)。
實(shí)施例30(S)-[1-{(3-氯-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl，和在步驟1中用m-氯-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實(shí)施例8的步驟4制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(10％)；ES-MS588(m+1)。
實(shí)施例31(S)-[1-{(4-氯-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用p-氯-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實(shí)施例15的步驟1制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(33％)；ES-MS602(m+1)。
實(shí)施例32(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氯-苯基)-丙基氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用o-氯-β-甲基-苯乙基胺鹽酸鹽(步驟1和2)替代2-吡啶乙烷胺·HCl，根據(jù)實(shí)施例8的步驟4制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(41％)；ES-MS694(m+1)。步驟12-甲基-3-(2-氯-苯基)氰向NaNH2粉末(0.6g,15.5mmol)在THF(15ml)的懸浮液中添加2-氯苯基乙腈(2g,13mmol)在THF(10ml)的溶液?；旌衔锉换亓?小時(shí)。然后，添加甲基碘(2.18g,15.5mmol)在THF(10ml)中的溶液，溶液被回流另外3小時(shí)。反應(yīng)物被冷卻并用水處理。有機(jī)層被分離并用5％的Na2S2O3，鹽水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鈉干燥，和濃縮；1.93g(93％)。步驟2o-氯-β-甲基苯乙基胺鹽酸鹽步驟1產(chǎn)物的還原反應(yīng)是在阮內(nèi)鎳存在下，在甲醇/NH3中進(jìn)行的。除去催化劑并用甲醇洗滌。濾液被濃縮并將乙醚(10ml)添加到殘余物中。緩慢添加濃HCl使化合物沉淀；1.06g(44％)。
實(shí)施例33(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl，和在步驟1中用o-甲氧基-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實(shí)施例8的步驟4制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(15％)；ES-MS584(m+1)。
實(shí)施例34(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[4-(吡啶-4-基-甲氧基)-芐基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用4-[(4-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛(步驟1)替代4-芐氧基-苯甲醛，和在步驟5中用β-甲基-苯乙基胺替代β,β-二甲基苯乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實(shí)施例15的步驟1制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(67％)；ES-MS661(m+1)。步驟14-[(4-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛如在J.Het.Chem.,1988；25:129中列舉的那樣合成該化合物。
實(shí)施例35(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(3-甲氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl和在步驟1中用m-甲氧基-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實(shí)施例8的步驟4制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(14％)；ES-MS584(m+1)。
實(shí)施例36(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-芐基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用4-[(3-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛(步驟1)替代4-芐氧基-苯甲醛和在步驟5中用β-甲基-苯乙基胺替代β,β-二甲基苯乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實(shí)施例15的步驟1制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(59％)；ES-MS661(m+1)。步驟14-[(3-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛如在J.Het.Chem.,1988；25:129中列舉的那樣合成該化合物。
實(shí)施例37(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{萘-1-基甲基-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用1-萘-羧醛替代4-芐氧基-苯甲醛和在步驟5中用β-甲基-苯乙基胺替代β,β-二甲基苯乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實(shí)施例15的步驟1制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(15％)；ES-MS604(m+1)。
實(shí)施例38(S)-{2-(1H-咪唑-4-基)-1-[[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-(4-三氟甲基-芐基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl和在步驟1中用p-三氟甲基-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實(shí)施例8的步驟4制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(13％)；ES-MS622(m+1)。
實(shí)施例39(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-3-基甲基-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用3-吡啶-醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實(shí)施例15的步驟1制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(84％)；ES-MS569(m+1)。
實(shí)施例40(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-芐基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用4-[(2-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛(步驟1)替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實(shí)施例15的步驟1制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(62％)；ES-MS675(m+1)。步驟14-[(2-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛如在J.Het.Chem.,1988；25:129中列舉的那樣合成該化合物。
實(shí)施例41(S)-2-(3-芐基-3-甲基-脲基)-N-(4-芐氧基-芐基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺通過(guò)用N-甲基-N-芐基-脲-組氨酸-(三苯甲基)(步驟1和2)替代Cbz-組氨酸-(三苯甲基)，根據(jù)實(shí)施例15的步驟2制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(79％)；ES-MS687(m+1)。步驟1N-甲基-N-芐基-脲-組氨酸-(三苯甲基)甲基酯將組氨酸-(三苯甲基)甲酯鹽酸鹽(2.0g,4.2mmol)懸浮在二氯甲烷(20ml)中，溶液用飽和碳酸氫鈉，和鹽水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，并冷卻到0℃。添加三乙基胺(0.65ml,8.8mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(0.93g,4.7mmol)。在0℃和氮?dú)鈿夥障?，將反?yīng)物攪拌1.5小時(shí)。然后，緩慢添加N-芐基-N-甲基胺(1.14ml,8.8mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液，在氮?dú)鈿夥障拢瑢⒎磻?yīng)物在室溫下攪拌一夜。除去溶劑，并將乙酸乙酯添加到殘余物中。有機(jī)溶液用水，飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。使用1∶1的乙酸乙酯∶己烷的色譜法得到泡沫；1.19g(50％)。步驟2N-甲基-N-芐基-脲-組氨酸-(三苯甲基)將步驟1的甲酯(1.19g,2.1mmol)溶解在THF甲醇(各10ml)中。添加1N氫氧化鈉(6.3ml,6.3mmol)，反應(yīng)物被攪拌一夜。除去溶劑。添加1N HCl(6.3ml)并用乙酸乙酯萃取。然后，將有機(jī)溶液用鹽水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮得到白色泡沫；1.4g。
實(shí)施例42(S)-[1-{芐基-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用β,β-二甲基苯乙基胺鹽酸鹽替代2-吡啶乙烷胺·HCl和在步驟1中用苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實(shí)施例8的步驟4制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(42％)；ES-MS568(m+1)。
實(shí)施例43(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用β-甲基苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl和在步驟1中用o-甲基-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實(shí)施例8的步驟4制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(49％)；ES-MS568(m+1)。
實(shí)施例44(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用β,β-二甲基苯乙基胺鹽酸鹽替代2-吡啶乙烷胺·HCl和在步驟1中用p-甲氧基-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實(shí)施例8的步驟4制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(16％)；ES-MS598(m+1)。
實(shí)施例45(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-氰基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用β-氰基-苯乙基胺鹽酸鹽(步驟1)替代β,β-二甲基苯乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實(shí)施例15的步驟5制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(47％)；ES-MS671(m+1)。步驟1β-氰基-苯乙基胺鹽酸鹽根據(jù)美國(guó)專利No.4,760,089,1988合成該化合物，在此引入作為參考。
實(shí)施例46(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-2-基甲基-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯根據(jù)實(shí)施例15獲得標(biāo)題化合物，其中步驟1是按照以下所示的那樣進(jìn)行的。獲得白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(63％)；ES-MS569(m+1)。步驟1[(2-吡啶基)-甲基氨基)]-乙酸甲酯將2-氨基甲基吡啶(5.0g,46.2mmol)在乙腈(100ml)中的溶液用溴乙酸甲酯(4.3ml,46.2mmol)和三乙基胺(6.5ml,46.2mmol)處理。在室溫下攪拌1小時(shí)后，溶液在回流下加熱一夜。將溶液用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉，水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。用3％的甲醇在氯仿中的溶液，色譜法得到油形式的純凈產(chǎn)物2.73g(33％)。
實(shí)施例47(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(3-甲基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用β-甲基苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl和在步驟1中用m-甲基-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實(shí)施例8的步驟4制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(52％)；ES-MS568(m+1)。
實(shí)施例48(S)-[1-{(4-二甲基氨基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl和在步驟1中用p-二甲基氨基-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實(shí)施例8的步驟4制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(36％)；ES-MS597(m+1)。
實(shí)施例49(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-芐基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用4-[(4-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛(步驟1)替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實(shí)施例15的步驟1制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(93％)；ES-MS675(m+1)。步驟14-[(4-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛如在J.Het.Chem.,1988；25:129中列舉的那樣合成該化合物。
實(shí)施例50(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-芐基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用4-[(3-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛(步驟1)替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實(shí)施例15的步驟1制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(56％)；ES-MS675(m+1)。步驟14-[(3-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛如在J.Het.Chem.,1988；25:129中列舉的那樣合成該化合物。
實(shí)施例51(S)-[1-{聯(lián)苯基-4-基甲基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-甲基]-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用p-苯基-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛和在步驟5中用β-甲基-苯乙基胺鹽酸鹽替代β,β-二甲基苯乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實(shí)施例15的步驟1制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(33％)；ES-MS630(m+1)。
實(shí)施例52(S)-[1-{聯(lián)苯基-4-基甲基-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用p-苯基-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實(shí)施例15的步驟1制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(32％)；ES-MS644(m+1)。
實(shí)施例53(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲?；?-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用2-氯-苯乙基胺替代2-[(2-氟苯基)-乙基]-胺，根據(jù)實(shí)施例7的步驟1制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(89％)；ES-MS681(m+1)。
實(shí)施例54(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸噻吩-3-基甲基酯通過(guò)用3-噻吩甲基-氧基羰基-組氨酸-(三苯甲基)(步驟1和2)替代Cbz-組氨酸-(三苯甲基)，根據(jù)實(shí)施例15的步驟2制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(40％)；ES-MS680(m+1)。步驟13-噻吩甲氧基羰基-組氨酸-(三苯甲基)甲酯將3-噻吩甲醇(0.43ml,4.6mmol)，三乙基胺(0.64ml,4.6mmol)，和氯甲酸4-硝基苯基酯(0.92g,4.6mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，并在氮?dú)鈿夥障吕鋮s到0℃。1小時(shí)后，添加組氨酸-(三苯甲基)甲酯鹽酸鹽(2g,4.2mmol)和三乙基胺(1.28ml,9.2mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。將反應(yīng)物攪拌一夜。真空除去溶劑。添加乙酸乙酯和水。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮得到黃色油狀物?？焖偕V法(1∶1的乙酸乙酯∶己烷)得到白色泡沫；1.15g(50％)。步驟23-噻吩甲氧基羰基-組氨酸-(三苯甲基)向步驟1的酯(1.15g,2.1mmol)在THF(10ml)和甲醇(10ml)的溶液中添加1N氫氧化鈉(6.3ml,6.3mmol)，溶液在室溫下被攪拌一夜。溶液被濃縮，添加1N HCl(6.3ml)，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。它用鹽水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮得到白色泡沫；1.12g(99％)。
實(shí)施例55(S)-[1-{(4-氯-芐基)-[1-(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-乙基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用丙氨酸甲酯鹽酸鹽替代甘氨酸甲酯鹽酸鹽和在步驟2中用1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)和用O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)替代PyBOB，根據(jù)實(shí)施例15的步驟1制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(78％)；ES-MS617(m+1)。
實(shí)施例56(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用4-甲基-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實(shí)施例15的步驟1制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(74％)；ES-MS582(m+1)。
實(shí)施例57(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用2-甲氧基-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，和在步驟4中用β,β-二甲基苯乙基胺(實(shí)施例15，步驟4)替代2-吡啶-乙烷胺鹽酸鹽，根據(jù)實(shí)施例8的步驟1制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(11％)；ES-MS598(m+1)。
實(shí)施例58(S)-2-(3-芐基-3-甲基-脲基)-N-(4-氯-芐基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺通過(guò)用4-氯-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，和在步驟2中用N-甲基-N-芐基-脲-組氨酸-(三苯甲基)(實(shí)施例41，步驟1和2)替代Cbz-組氨酸-(三苯甲基)，根據(jù)實(shí)施例15的步驟1制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(72％)；ES-MS616(m+1)。
實(shí)施例59(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[3-甲氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用3-甲氧基-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，和在步驟4中用β,β-二甲基苯乙基胺(實(shí)施例15，步驟4)替代2-吡啶-乙烷胺鹽酸鹽，根據(jù)實(shí)施例8的步驟1制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(5％)；ES-MS598(m+1)。
實(shí)施例60(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[2-(吡啶-4-基甲氧基)-芐基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用2-[(4-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛(步驟1)替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實(shí)施例15的步驟1制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(61％)；ES-MS676(m+1)。步驟12-[(4-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛將水楊醛(5g,40.9mmol)在DMSO(75ml)中的溶液用壓碎的氫氧化鉀(5.4g,81.8mmol)處理并在室溫下攪拌1小時(shí)。然后，用4-甲基吡啶基氯鹽酸鹽(6.8g,40.9mmol)處理并將深色混合物攪拌一夜?；旌衔锉粌A入水中并用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的乙酸乙酯萃取物用5％氫氧化鈉洗滌，用水，然后用鹽水洗滌三次。經(jīng)硫酸鎂干燥并在減壓下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物被溶解在乙酸乙酯中，用活性炭處理，過(guò)濾并在減壓下除去溶劑，得到5.42g(62.1％)油形式的產(chǎn)物；MS-CI214(m+1)。
實(shí)施例61[1-{環(huán)己基甲基-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過(guò)用環(huán)己烷-羧醛替代4-芐氧基-苯甲醛和在步驟4中用β-甲基-苯乙基-胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl，根據(jù)實(shí)施例8的步驟1制備標(biāo)題化合物。獲得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(16％)；MS-ES559(M+H)。
實(shí)施例62(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{異丁基-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯步驟1Nα-Boc-N-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-甘氨酰胺向Boc-甘氨酸(2.1g,12mmol)在二氯甲烷(100ml)的溶液中添加β-甲基-苯乙基胺(1.91ml,13.2mmol)，1-羥基苯并三唑(Hobt)(1.78g,13.2mmol)，二環(huán)己基-碳化二亞胺(DCC)(在二氯甲烷中0.5MDCC；26ml,13.2mmol)和二異丙基乙基胺(4.17ml,24mmol)。反應(yīng)物在室溫下被攪拌一夜。過(guò)濾反應(yīng)溶液。濾液用鹽水洗滌三次。有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮?？焖偕V法(在氯仿中5％甲醇)得到3.5g(100％)白色固體形式的標(biāo)題化合物；CI-MS293(m+1)。步驟2N-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-甘氨酰胺三氟乙酸鹽向以上步驟1的化合物(3.5g,12mmol)在二氯甲烷(35ml)的溶液中添加三氟乙酸(15ml)。溶液被攪拌2小時(shí)，并濃縮。將殘余物溶解在二氯甲烷中并再次濃縮得到油形式的標(biāo)題化合物。這化合物無(wú)需表征就可用于下一反應(yīng)步驟。步驟3N-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-Nα-(4-芐氧基-芐基)-甘氨酰胺鹽酸鹽向以上步驟2的化合物(1.16g,6mmol)的懸浮液中，添加異丁醛(0.274ml,3mmol)和乙酸鈉(0.59g,7.25mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液。溶液被冷卻到0℃，并添加三乙酰氧基氫硼化鈉(1.92g,9.1mmol)。反應(yīng)物被加熱到室溫并攪拌一夜。將反應(yīng)物用飽和碳酸氫鈉水溶液處理，并分離各層。水層用二氯甲烷(2×20ml)萃取。有機(jī)層被合并，用鹽水洗滌三次，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。
快速色譜法(5％甲醇，在氯仿中)提純?cè)摦a(chǎn)物，得到0.22g(15％)的標(biāo)題化合物；CI-MS249(m+1)。步驟4(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1-{異丁基-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯向(S)-(2-芐氧基羰基氨基-3-(1-三苯甲基)-1H-咪唑-4-基)-丙酸(Cbz-組氨酸-(三苯甲基))(Hudsspeth J.P.；Kaltenbronn J.S.；Repine J.T.；Roark W.H.；Stier M.A.Renin Inhibitors Ⅲ.美國(guó)專利號(hào)No.4,735,933；1988),(0.532g,1.0mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)(0.67g,1.7mmol)，1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)(0.24g,1.7mmol)和二異丙基乙基胺(1.08ml,6.2mmol)。然后，將混合物用以上步驟3的胺(0.22g,0.88mmol)處理，并攪拌一夜。反應(yīng)溶液被濃縮，將殘余物溶解在乙酸乙酯(25ml)中。有機(jī)溶液用5％檸檬酸，5％碳酸氫鈉和鹽水洗滌3次，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。該產(chǎn)物不需進(jìn)一步提純直接用于下一步驟中。步驟5(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{異丁基-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯向以上步驟4的三苯甲基化合物(0.64g,0.86mmol)在二氯甲烷(25ml)的溶液中添加TFA(25ml)。溶液被攪拌3小時(shí)，并濃縮。殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。分離各層并將水層用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。將有機(jī)層合并，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。通過(guò)反相高壓液相色譜法提純(洗脫液在水中0.1％TFA，和在乙腈中01％TFA，)得到0.060g(13％)的標(biāo)題化合物；ES-MS520(m+1)。
PFT抑制活性在含有5mM磷酸鉀和20μM ZnCl2的HEPES緩沖液(pH7.4)中分析本發(fā)明化合物的蛋白質(zhì)法呢基轉(zhuǎn)移酶(PFT)或法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶(FPT)抑制活性。該溶液還含有5mM DTT(二硫代蘇糖醇)，5mMMgCl2，和0.1％PEG8000。該分析是在96孔板(Wallec)上進(jìn)行并使用由在100％DMSO(二甲基亞砜)中不同濃度本發(fā)明化合物組成的溶液。在添加兩種底物之后，即添加放射標(biāo)記的法呢基焦磷酸([13H]，比活性15-30Ci/mmol，最終濃度134nM)和(生物素基)-Ahe-Thr-Lys-Cys-Val-Ile-Met([3aS[3aα,4β,6aα]-六氫-2-氧代-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-5-戊酸]-[7-氨基庚酸]-Thr-Lys-Cys-Val-Ile-Met)(Ahe是7-氨基庚酸，Thr是蘇氨酸，Lys是賴氨酸，Cys是半胱氨酸，Val是纈氨酸，Ile是異亮氨酸和Met是蛋氨酸)(最終濃度0.2μM)之后，通過(guò)添加SF9親和純化的鼠法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶來(lái)引發(fā)酶促反應(yīng)。在30℃下培養(yǎng)30分鐘之后，通過(guò)用含有1.5M乙酸鎂、0.2M磷酸、0.5％BSA(牛血清白蛋白)和1.3mg/mL的抗生蛋白鏈菌素珠粒(Amersham)的終止緩沖液將反應(yīng)物稀釋2.5倍來(lái)終止反應(yīng)。在讓板于室溫下靜置30分鐘后，在microBeta計(jì)數(shù)器(Model1450，Wallec)上對(duì)放射活性進(jìn)行定量。該分析還在沒(méi)有5mM磷酸鉀的情況下進(jìn)行。
凝膠移位分析在每一處理?xiàng)l件下培植2×106ras-轉(zhuǎn)化細(xì)胞24小時(shí)，以各種濃度添加法呢基化抑制劑。在18小時(shí)培養(yǎng)之后，細(xì)胞被裂解在磷酸鹽緩沖的含有1％Triton X-100、0.5％脫氧膽酸鈉和0.1％SDS(十二烷基硫酸鈉)的、存在幾種蛋白酶抑制劑(PMSF(苯基甲基磺酰氟)，抗痛素，亮肽素，胃酶抑素A和抑肽酶，全部在1μg/mL)的pH7.4鹽水中。ras蛋白質(zhì)是通過(guò)添加3μg v-H-ras Ab-2(Y13-259抗體，OncogeneScience)從上清液中免疫沉淀下來(lái)。在一夜的免疫沉淀之后，添加30μL的50％蛋白質(zhì)G-Sepharose漿液(Pharmacia)，隨后進(jìn)行45分鐘培養(yǎng)。沉淀物被再懸浮于含有5％β-巰基乙醇的2X tris-甘氨酸荷載緩沖液(Novex)，然后在14％Tris-甘氨酸SDS凝膠上電泳之前通過(guò)煮沸5分鐘使之變性。使用Western轉(zhuǎn)移技術(shù)，將蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移至硝基纖維素膜上，隨后在阻斷緩沖劑中阻斷。在用初級(jí)抗體(pan-ras Ab-2,OncogeneScience)進(jìn)行一夜培養(yǎng)之后，抗小鼠HRP(辣根過(guò)氧化物酶)綴合二級(jí)抗體(Amersham)被用來(lái)檢測(cè)ras蛋白質(zhì)。通過(guò)使用ECL(增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光)技術(shù)(Amersham)來(lái)顯影印跡。
促克隆形成分析(6孔板)有時(shí)候在安排一個(gè)實(shí)際試驗(yàn)之前1．在Milli-Q水中配制1.5％Bacto Agar并高壓滅菌。2．通過(guò)將下述組分混合，無(wú)需使用酚紅，配制500mL 2X DMEM-HG1瓶DMEM基粉末(Sigma D-5030)4.5g葡萄糖3.7g碳酸氫鈉0.11g丙酮酸鈉20mL 200mM L-谷氨酰胺(Sigma G-7513)1mL pen-strep(GibcoBRL No.15140-023)用HCl調(diào)節(jié)pH至7.1；過(guò)濾滅菌。...........1．在通風(fēng)櫥中安裝臨時(shí)水浴(有溫度計(jì)的水燒杯，在加熱板上)。保持水溫在37℃-43℃之間。2．高壓滅菌1.5％Bacto Agar大致2分鐘使高度熔化，或直至完全熔化。然后在使用之前讓其多少冷卻。(通過(guò)將瓶子放置在熱板上可以不讓它再固化)。3．底層(0.6％瓊脂) 頂層(0.3％瓊脂)20％小牛血清20％小牛血清40％2X DMEM 50％2X DMEM40％Bacto瓊脂(1.5％)20％Bacto瓊脂(1.5％)10％無(wú)菌H2O×μL細(xì)胞懸浮液(至=5000個(gè)細(xì)胞/孔)(H61細(xì)胞NIH轉(zhuǎn)化3T3 H-ras細(xì)胞)取決于每一層所需體積，使用能夠在“水浴”上飄浮的50mL錐形管或200mL蘿卜形管。4．向各孔中添加1mL底層瓊脂/介質(zhì)向一個(gè)孔中倒入1mL溫?zé)岘傊?介質(zhì)；然后使用移液管的尖部，將瓊脂/介質(zhì)鋪展開(kāi)以完全覆蓋底部。重復(fù)下一孔。不將移液管中最后的mL加入到孔中，其導(dǎo)致泡沫。5．讓板在室溫下保持約5分鐘，直至底層固化為止。6．為無(wú)菌Falcon2054(12×75mm)管貼上標(biāo)簽并向它們添加合適體積的藥物溶液。7．將等分的4μL DMSO或藥物溶液/mL瓊脂/介質(zhì)加入到合適的管中；然后向各管中添加瓊脂/介質(zhì)/細(xì)胞?？偸翘砑?mL超出實(shí)際需要。在移液管中上下顛倒進(jìn)行混合(輕輕地)；然后將1mL滴在各孔的中心。上層不太粘稠，這樣它一般自發(fā)在底層上展開(kāi)。若必要，讓板的平面輕輕地旋轉(zhuǎn)使頂層均勻地展開(kāi)在底層上。8．讓板在室溫下靜置5或10分鐘進(jìn)行固化，然后投入到5％CO2、37℃培養(yǎng)器中。9．在第13天，添加0.5mL INT(在Milli-Q H2O中的四唑鎓鹽，過(guò)濾滅菌過(guò))，然后將板放回培養(yǎng)基中。10．對(duì)集落進(jìn)行計(jì)數(shù)。
下表中的數(shù)據(jù)揭示了本發(fā)明化合物的法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制活性，以及在對(duì)于ras蛋白質(zhì)的凝膠移位和促克隆形成分析中的活性。
>在括號(hào)中的數(shù)值表示通過(guò)附加試驗(yàn)獲得的平均值。*MED是觀察到ras法呢基化的抑制作用的最低有效劑量。
活體內(nèi)分析在實(shí)施例15中描述的化合物被試驗(yàn)其在裸鼠體內(nèi)抑制H61腫瘤細(xì)胞異種移植物的生長(zhǎng)的能力。H61細(xì)胞是通過(guò)用活化突變形式的人體h-ras轉(zhuǎn)染而轉(zhuǎn)化成惡性狀態(tài)的成纖維細(xì)胞。在試驗(yàn)的0天，H61腫瘤的10-30mg片段是在軸向區(qū)域中用套針以SC(皮下方式)接種到雌性裸鼠體內(nèi)。這些小鼠被隨機(jī)地分成幾個(gè)組，然后在試驗(yàn)的3-17天中每天兩次將懸浮于10％cremofor/10％乙醇/80％水中的實(shí)施例15所述化合物以SC注射來(lái)施用。在試驗(yàn)的21天，根據(jù)測(cè)徑器測(cè)量所分析的結(jié)果，中值對(duì)照腫瘤負(fù)荷是1958mg。已用實(shí)施例15所述化合物治療(125mg/kg/注射)的動(dòng)物的中值腫瘤負(fù)荷是106mg，表示了95％的腫瘤生長(zhǎng)抑制率。在125和78mg/kg/注射劑量水平下，誘發(fā)腫瘤生長(zhǎng)延遲的治療方案也與腫瘤生長(zhǎng)的顯著抑制作用相符。這些劑量水平是可以充分容忍的且只有最低或沒(méi)有宿主毒性。
權(quán)利要求
1．具有通式Ⅰ的化合物
其中R21是氫或C1-C6烷基；RQ是
n是0或1；A是-CORa,-CO2Ra＇,-CONHRa＇,CSRa,
-C(S)ORa′,-C(S)NHRa′,-SO2Ra,-CONRaRa″，或
Ra,Ra′和Ra″獨(dú)立地是C1-C6烷基，-(CH2)m-環(huán)烷基，-(CH2)m-芳基，或-(CH2)m-雜芳基；各m各自獨(dú)立地是0-3；R1,R2和R4獨(dú)立地是氫或C1-C6烷基；R3是
-(CH2)m-雜芳基，
-(CH2)m-萘基，-(CH2)m-(被Rb取代的雜芳基)，或C1-C6烷基；t是2-6；Rb是-O-苯基，-O-芐基，鹵素，C1-C6烷基，氫，-O C1-C6烷基，-NH2,-NHRa,-NRaRa′,
-OH,-CF3,-NO2,
-CN,-OPO3H2,-CH2PO3H2,
-N3,-CF2CF3,-SO2Ra,-SO2NRaRa′,-CHO,-OCOCH3,
-O-(CH2)yNRaRa′,-(CH2)m-芳基，-O-(CH2)m-芳基，-(CH2)m-雜芳基，-O-(CH2)m-環(huán)烷基或-(CH2)m-環(huán)烷基；y是2或3；R5是
Ri,Rg和Rh獨(dú)立地是氫，鹵素，-OC1-C6烷基，C1-C6烷基，-CN,-OPO3H2,-CH2PO3H2,-O-苯基，-O-芐基，
-NH2,-NHRa,-NRaRa′,
-O-(CH2)yNRaRa′,-OH,-CF3,-NO2,
-N3,-CF2CF3,-SO2Ra,-SO2NRaRa′,-CHO，或-OCOCH3；和Rc、Rd、Re和Rf獨(dú)立地是C1-C6烷基，-(CH2)m-苯基，氫，-(CH2)m-OH,-(CH2)m-環(huán)烷基-(CH2)mNH2，或-CN，及其藥物學(xué)上可接受的鹽類，酯類，酰胺類和前體藥物。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫，R2是氫，R4是氫，R21是氫或CH3；和A是
或
3．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3是
-CH2-CH(CH3)2,R1是氫，R2是氫，R4是氫，和R21是氫或CH3。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R5是
其中Ri是氫，Cl,Br,F或NH2。
5．具有通式Ⅱ的化合物
其中R6是-O-芐基，-NH-芐基或
R21是氫或甲基；R7是氫或甲基；R8是氫，鹵素，C1-C6烷基，-O-芐基，-OC1-C6烷基，-CF3,-OH,或-O-(CH2)m-吡啶基，或苯基；R10,R11,R13和R14獨(dú)立地是氫，C1-C6烷基，或-(CH2)m-苯基；各m獨(dú)立地是0-3；R12是
Rj,Rk和Rl獨(dú)立地是氫，鹵素，-OC1-C6烷基或C1-C6烷基，-NHRa,NH2，及其藥物學(xué)上可接受的鹽類，酯類，酰胺類和前體藥物。
6．根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R11和R14是甲基。
7．根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R8是甲基或甲氧基。
8．具有通式Ⅲ的化合物
其中X是NH,O或-N(CH3)；R15是-O-芐基，-CF3，氫，鹵素，-OC1-C6烷基，苯基，-O-CH2-吡啶基，或C1-C6烷基；m是0-3；和R16是苯基，氫，或C1-C6烷基，及其藥物學(xué)上可接受的鹽類，酯類，酰胺類和前體藥物。
9．具有通式Ⅳ的化合物；
其中X是NH,O，或-N(CH3)；R15是-O-芐基，-CF3，氫，鹵素，C1-C6烷基，-OC1-C6烷基，苯基，或-O-(CH2)m-吡啶基；R16和R16′是C1-C6烷基；m是0-3；和R21是氫或甲基，及其藥物學(xué)上可接受的鹽類，酯類，酰胺類和前體藥物。
10．包括權(quán)利要求1的化合物的藥物學(xué)上可接受的組合物。
11．包括權(quán)利要求5的化合物的藥物學(xué)上可接受的組合物。
12．包括權(quán)利要求6的化合物的藥物學(xué)上可接受的組合物。
13．一種治療或預(yù)防再狹窄的方法，該方法包括對(duì)患有再狹窄或具有患再狹窄的危險(xiǎn)的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
14．一種治療或預(yù)防再狹窄的方法，該方法包括對(duì)患有再狹窄或具有患再狹窄的危險(xiǎn)的患者施用治療有效量的權(quán)利要求5的化合物。
15．一種治療或預(yù)防再狹窄的方法，該方法包括對(duì)患有再狹窄或具有患再狹窄的危險(xiǎn)的患者施用治療有效量的權(quán)利要求6的化合物。
16．一種治療癌癥的方法，該方法包括對(duì)患有癌癥的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
17．一種治療癌癥的方法，該方法包括對(duì)患有癌癥的患者施用治療有效量的權(quán)利要求5的化合物。
18．一種治療癌癥的方法，該方法包括對(duì)患有癌癥的患者施用治療有效量的權(quán)利要求6的化合物。
19．化合物(S)-[1-[(4-芐氧基-芐基)-(苯乙基-氨基甲?；?甲基)-氨基甲?；鵠-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-[[2-芐氧基-乙基氨基甲?；鵠-甲基]-[4-氯芐基]-氨基甲?；鵠-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-[(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基-氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鵠-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-[(4-芐氧基-芐基)-[(2,2-二苯基-乙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基]-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；和(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-2-(3-芐基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺。
20．權(quán)利要求16的方法，其中癌癥是肺癌，結(jié)腸癌，胰腺癌，甲狀腺癌，乳腺癌，或膀胱癌。
21．化合物(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯。
22．化合物(S)-[1-{聯(lián)苯基-4-基甲基-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{聯(lián)苯基-4-基甲基-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(S)-(1-甲基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(R)-(1-甲基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-丁基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氯-苯基)-2-苯基-乙基氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-乙基-2-苯基-丁基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(2-氯-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氯-苯基)-丙基氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[4-(吡啶-4-基甲氧基)芐基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-芐基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-{2-(1H-咪唑-4-基)-1-[[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-(4-三氟甲基-芐基)-氨基甲?；鵠-乙基}-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-芐基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{芐基-[(2-甲基-2-苯基-丙基-氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-氰基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-2-(3-芐基-3-甲基-脲基)-N-(4-芐氧基芐基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丙酰胺；(S)-[1-[({[2-(2-氨基-苯基)-丙基氨基甲?；鵠-甲基}-(4-芐氧基-芐基)-氨基甲酰基]-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-芐基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-芐基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯；和(S)-[1-{環(huán)己基甲基-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基)-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯。
23．化合物(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-溴-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-氯-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-(3-苯基-丙酰基氨基)-N-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺；(S)-[1-{(4-氟-芐基)-[(2-苯基-丙基-氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-氟-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{芐基-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]氨基甲酸芐基酯；(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-2-(3-芐基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?甲基]-丙酰胺；(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-2-(3-芐基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丁基氨基甲酰基)甲基]-丙酰胺；(S)-[1-{(4-溴-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(3-氯-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-氯-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(3-甲氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{萘-1-基甲基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-3-基甲基-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-2-基甲基-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(3-甲基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-二甲基氨基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-羥基-2-苯基-乙基-氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲?；鵠甲基}-氨基甲酰基)-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸噻吩-3-基甲基酯；(S)-[1-{(4-氯-芐基)-[1-(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-乙基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-2-(3-芐基-3-甲基-脲基)-N-(4-氯-芐基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丙酰胺；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(3-甲氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[2-(吡啶-4-基甲氧基)-芐基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；和(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{異丁基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯。
24．化合物(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-戊基-氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{[2-(4-芐氧基-苯基)-乙基]-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(3H-咪唑-4-基)-1-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-[{[2-(2-氨基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-甲基}-(4-芐氧基-芐基)-氨基甲?；鵠-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-甲基-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸呋喃-2-基甲基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸噻吩-2-基甲基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸1H-咪唑-4-基甲基酯；(S)-2-(3-芐基-脲基)-N-(4-氯-芐基)-3-(3H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基)-丙酰胺；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸4-甲氧基-芐基酯；(S)-2-(3-芐基-硫脲基)-3-(3H-咪唑-4-基)-N-(4-甲基-芐基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺；(S)-2-乙酰氨基-N-(4-芐氧基-芐基)-3-(3H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺；(S)-(2-(3H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-4-基甲基-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-{2-(3H-咪唑-4-基)-1-[(4-碘-芐基)-(苯乙基氨基甲?；?甲基)-氨基甲?；鵠-乙基}-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-氨基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-乙氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-芐基]-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基)-氨基甲酸芐基酯；和(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{異丁基-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯。
25．一種治療病毒感染的方法，該方法包括對(duì)患有病毒感染的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
26．一種治療病毒感染的方法，該方法包括對(duì)患有病毒感染的患者施用治療有效量的權(quán)利要求5的化合物。
27．一種治療病毒感染的方法，該方法包括對(duì)患有病毒感染的患者施用治療有效量的權(quán)利要求6的化合物。
28．一種治療牛皮癬的方法，該方法包括對(duì)患有牛皮癬的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
29．一種治療牛皮癬的方法，該方法包括對(duì)患有牛皮癬的患者施用治療有效量的權(quán)利要求5的化合物。
30．一種治療牛皮癬的方法，該方法包括對(duì)患有牛皮癬的患者施用治療有效量的權(quán)利要求6的化合物。
全文摘要
公開(kāi)了蛋白質(zhì)法呢基轉(zhuǎn)移酶的新型抑制劑,其制備方法以及其藥物組合物,它們可用于治療癌癥、再狹窄、牛皮癬、子宮內(nèi)膜異位、動(dòng)脈粥樣硬化或病毒感染。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1219174SQ97194835
公開(kāi)日1999年6月9日 申請(qǐng)日期1997年4月29日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月22日
發(fā)明者E·M·多魯森, A·M·多荷提, J·S·卡藤伯羅恩, D·M·里奧納德, D·J·麥克納馬拉, J·斯伯特-里奧普德, K·R·舒勒 申請(qǐng)人:沃尼爾·朗伯公司