專利名稱：新的2,3－二取代－4(3h)－喹唑啉酮類化合物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及下述式Ⅰ的新化合物及其可藥用鹽、藥物組合物和治療神經(jīng)變性和與CNS創(chuàng)傷有關(guān)的疾病的方法。
本發(fā)明的化合物是有效的AMPA受體拮抗劑。AMPA受體是谷氨酸受體的一個(gè)亞種，其特點(diǎn)是可與α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPA)結(jié)合，該受體被認(rèn)為是興奮性氨基酸的突觸后神經(jīng)遞質(zhì)受體。
興奮性氨基酸如谷氨酸和天冬氨酸作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性突觸傳遞的重要遞質(zhì)的作用已得到公認(rèn)。Watkins&Evans，藥理毒理學(xué)年鑒(Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.),21,165(1981)；Monaghan,Bridges和Cotman，藥理毒理學(xué)年鑒(Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.),29,365(1989)；Watkins,Krogsgaard-Larsen和Honore，藥物科學(xué)會(huì)刊(Trans.Pharm.Sci.),11,25(1990)。這些氨基酸主要通過興奮性氨基酸受體在突觸傳遞中發(fā)揮作用。這些氨基酸及其受體還參與各種其它生理過程，例如運(yùn)動(dòng)控制、呼吸、心血管調(diào)節(jié)、感覺知覺和認(rèn)知。
興奮性氨基酸受體概括地分為兩種類型。直接與神經(jīng)元細(xì)胞膜上開放的陽離子通道偶聯(lián)的受體被稱為“離子型(ionotropic)”。該類型的受體分為至少三種亞型，這些亞型根據(jù)選擇性激動(dòng)劑N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羥基-5-甲基異噁唑-4-丙酸(AMPA)和紅藻氨酸(KA)的去極化作用而定義。第二種類型是G-蛋白或第二信使連接的“代謝型(metabotropic)”興奮性氨基酸受體。當(dāng)?shù)诙N類型的受體被激動(dòng)劑使君子酸鹽、鵝膏氨酸鹽或反-1-氨基環(huán)戊烷-1,3-二甲酸激活時(shí)，可引起后突觸細(xì)胞內(nèi)磷酸肌醇水解的增加。這兩種類型的受體在一生中可能不僅介導(dǎo)沿興奮通路的正常突觸傳遞，而且還在突觸傳遞的發(fā)育和效率改變的過程中參與突觸聯(lián)系的修飾。Schoepp,Bockaert和Sladeczek.藥理學(xué)科學(xué)的趨勢(shì)(Trends in Pharmacol.Sci.),11,508(1990)；McDonald和Johnson，腦研究綜述(Brain ResearchReviews),15,41(1990)。
興奮性氨基酸受體的過度或不適當(dāng)?shù)拇碳?huì)以被稱為興奮毒性的方式導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的損傷或減少。該過程被認(rèn)為可在多種疾病中介導(dǎo)神經(jīng)元變性。所述神經(jīng)元變性的醫(yī)學(xué)后果使得減緩這種變性神經(jīng)學(xué)過程成為了重要的治療目標(biāo)。
興奮性氨基酸興奮毒性與多種神經(jīng)疾病的病理學(xué)有關(guān)。該興奮毒性與急性和慢性神經(jīng)變性疾病的病理學(xué)有關(guān)，所述疾病包括心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦缺陷、中風(fēng)、大腦局部缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、老年性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化、癲癇、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、產(chǎn)期缺氧、缺氧(例如由于勒頸、手術(shù)、吸煙、窒息、溺水、氣阻、觸電死或藥物或酒精過量)、心博停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、眼損傷和視網(wǎng)膜病、以及自發(fā)的和藥物誘發(fā)的帕金森氏病。由于谷氨酸功能不足所引起的其它神經(jīng)疾病需要神經(jīng)調(diào)制。所述的其它神經(jīng)疾病包括，肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、成癮戒斷(例如酗酒和藥物成癮，包括阿片制劑、可卡因和尼古丁成癮)、阿片耐受、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性疼痛、驚厥、視網(wǎng)膜神經(jīng)病變、耳鳴和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。據(jù)信神經(jīng)保護(hù)劑如AMPA受體拮抗劑可用于治療這些疾病和/或減少與這些疾病有關(guān)的神經(jīng)損傷的量。EAA拮抗劑還可用作鎮(zhèn)痛劑。
許多研究表明，AMPA受體拮抗劑在局部和全身缺血模型中均是神經(jīng)保護(hù)劑。已報(bào)道競(jìng)爭(zhēng)性AMPA受體拮抗劑NBQX(2,3-二羥基-6-硝基-7-氨磺?；讲f-]喹喔啉)對(duì)于防止全身和局部缺血性損傷有效。Sheardown等，科學(xué)(Science),247,571(1900)；Buchan等，Neuroreport,2,473(1991)；LePeillet等，大腦研究(Brain Research),571,115(1992)。已證實(shí)非競(jìng)爭(zhēng)性AMPA受體拮抗劑GKYI 52466在大鼠全身性缺血模型中是有效的神經(jīng)保護(hù)劑。LePeillet等，大腦研究(Brain Research),571,115(1992)。這些研究有力地說明，腦局部缺血中的遲發(fā)性神經(jīng)元變性涉及至少是部分由AMPA受體激活所介導(dǎo)的谷氨酸興奮毒性。因此，AMPA受體拮抗劑可用作神經(jīng)保護(hù)劑并改善人大腦局部缺血的神經(jīng)學(xué)后果。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式的雙環(huán)化合物及其可藥用鹽，

其中R1是式Ph1的可被選擇性取代的苯基或雜芳基，其中所述的雜芳基選自吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，其中所述雜芳基可在任何能夠另外形成鍵的環(huán)碳原子上被選擇性地取代，每個(gè)環(huán)可最多帶有三個(gè)取代基，所述取代基選自氫、(C1-C6)烷基、鹵素、三氟甲基、氨基-(CH2)n-、(C1-C6)烷基氨基-(CH2)n-、二(C1-C6)烷基-氨基-(CH2)n-、(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-、-CN、(C1-C6)烷基-C(=O)-O-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-O-C(=O)-O-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-C(=O)-O-、羥基、H-C(=O)-、(C1-C6)烷基-C(=O)-(CH2)n-、HO-C(=O)-(CH2)n-、(C1-C6)烷基-O-C(=O)-(CH2)n-、NH2-C(=O)-(CH2)n-、(C1-C6)烷基-NH-C(=O)-(CH2)n-和二(C1-C6)烷基-NH-C(=O)-(CH2)n-；其中所述Ph1是下式的基團(tuán)

R2是式Ph2的苯基或者5或6元雜環(huán)，其中所述的6元雜環(huán)具有如下結(jié)構(gòu)式

其中的“N”是氮；其中所述環(huán)上的位置“K”、“L”和“M”可彼此獨(dú)立地選自碳或氮，條件是，ⅰ)“K”、“L”或“M”中僅有一個(gè)是氮，以及ⅱ)當(dāng)“K”、“L”或“M”是氮時(shí)，則其上的R15、R16或R17不存在；其中所述的5元雜環(huán)具有如下結(jié)構(gòu)式

其中所述“T”是-CH-、N、NH、O或S；其中所述的環(huán)上的位置“P”和“Q”可彼此獨(dú)立地選自碳、氮、氧或硫；條件是“P”、“Q”或“T”中僅有一個(gè)可以是氧或硫并且“P”、“Q”或“T”中至少有一個(gè)必需是雜原子；其中所述Ph2是下式的基團(tuán)

R3是氫、鹵素、-CN、-NO2、CF3、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；R5是氫、(C1-C6)烷基、鹵素、CF3、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基；
R6是氫或鹵素；R7是氫或鹵素；R8是氫或鹵素；R9是氫、鹵素、CF3、可被1-3個(gè)鹵原子取代的(C1-C6)烷基、可被1-3個(gè)鹵原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基-(CH2)s-、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)s-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)s-、(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(CH2)s-、H2N-(C=O)-(CH2)s-、(C1-C6)烷基-NH-(C=O)-(CH2)s-、二(C1-C6)烷基-N-(C=O)-(CH2)s-、(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(C=O)-(CH2)s-、R13O-(CH2)s-、R13O-(C=O)-(CH2)s-、H(O=C)-NH-(CH2)s-、(C1-C6)烷基-(O=C)-NH-(CH2)s-、


H-(C=O)-(CH2)s-、(C1-C6)烷基-(C=O)-、羥基、羥基-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基和-CN；R10和R14彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、CF3、可被1-3個(gè)鹵原子取代的(C1-C6)烷基、可被1-3個(gè)鹵原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-、(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、

H2N-(C=O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-HN-(C=O)-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基N-(C=O)-(CH2)p-、(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(C=O)-(CH2)p-、R13O-(CH2)p-、R13O-(C=O)-(CH2)p-、H(O=C)-O-、H(O=C)-O-(C1-C6)烷基-、H(O=C)-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(O=C)-NH-(CH2)p-、-CHO、H-(C=O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(C=O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-O(C=O)-

(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(C=O)-O-NH-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-O-(C=O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-O-(C=O)-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-O-(C=O)-(CH2)p-、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、羥基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-CN、哌啶-(CH2)p-、吡咯烷-(CH2)p-和3-吡咯啉-(CH2)p-，其中所述哌啶-(CH2)p-、吡咯烷-(CH2)p-和3-吡咯啉-(CH2)p-中的哌啶、吡咯烷和3-吡咯啉可以在任何能夠另外成鍵的環(huán)碳原子上被選擇性取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、CF3、可被1-3個(gè)鹵原子取代的(C1-C6)烷基、可被1-3個(gè)鹵原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-、(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-、

H2N-(C=O)=(CH2)p-、(C1-C6)烷基-HN-(C=O)-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C=O)-(CH2)p-、(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(C=O)-(CH2)p-、R13O-(CH2)p-、R13O-(C=O)-(CH2)p-、H(O=C)-O-、H(O=C)-O-(C1-C6)烷基、H(O=C)-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(O=C)-NH-(CH2)p-、-CHO、H-(C=O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(C=O)-、


(C1-C6)烷基-(C=O)-O-NH-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基--N-(C1-C6)烷基--(C=O)-O-(CH2)p-、羥基、羥基-(C1-C6)烷基-、羥基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-和-CN；R11是氫或鹵素；R12是氫、-CN或鹵素；R13是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C=O)-、(C1-C6)烷基-O-(C=O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C=O)-或二(C1-C6)烷基-N-(C=O)-；R15是氫、-CN、(C1-C6)烷基、鹵素、CF3、-CHO或(C1-C6)烷氧基；R16是氫、-CN、(C1-C6)烷基、鹵素、CF3、-CHO或(C1-C6)烷氧基；R17是氫、-CN、(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-、鹵素、CF3、-CHO或(C1-C6)烷氧基；n是0-3的整數(shù)；p彼此獨(dú)立地是0-3的整數(shù)；s是0-4的整數(shù)；其中虛線的鍵表示選擇性的雙鍵；條件是ⅰ)如果R9是氫，則R11和R12之一不是氫；ⅱ)如果R1是未取代的苯基并且R3是氫，則(a)R2不能是未取代的苯基、噻吩基或呋喃基，或者(b)當(dāng)R10和R11是氫時(shí)，R9或R12不能是氯或羥基，或者(c)當(dāng)R9和R12是氫時(shí)，R10或R11不能是氯；ⅲ)當(dāng)R3是氫，R6、R7和R8是氫，并且R5是氯或甲基時(shí)，則(a)R2不能是未取代的苯基、噻吩基或呋喃基或(b)R10或R11不能是氯或(c)R9或R12不能是羥基、甲基或甲氧基；ⅳ)當(dāng)R3是氫或氯，R5是甲基，R6、R7和R8是氫，并且K、L和M是碳時(shí)，則(a)R14至R17之一必需不是氫或(b)R17不能是氫或甲基；ⅴ)當(dāng)R1是未取代的吡啶-2-基并且R3是氫、溴或碘時(shí)，則R2不能是未取代的苯基；ⅵ)當(dāng)R7是氯，R5、R6和R8是氫，并且R3是氫時(shí)，則(a)R2不能是未取代的苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基或(b)當(dāng)R10和R11是氫時(shí)，R9或R12不能是羥基；ⅶ)當(dāng)R2是未取代的苯基，R6、R7和R8是氫，并且R3是氫時(shí)，則R5不能是-CO2H；ⅷ)當(dāng)R2是未取代的吡啶-2-基，R5和R7是氫，并且R3是氫時(shí)，則R6或R8不能是氯；ⅸ)當(dāng)R2是未取代的苯基，R3是氫，并且R5和R7是氫時(shí)，則R6或R8之一不能是氯。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物的可藥用酸加成鹽。用于制備上述本發(fā)明堿性化合物的可藥用酸加成鹽的酸是那些可形成無毒酸加成鹽的酸，所述鹽是含有藥物可接受陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽[即1,1’-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘酸鹽)]。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物的堿加成鹽?？捎糜谥苽渌嵝允舰窕衔锏目伤幱脡A加成鹽的化學(xué)堿是，可與所述化合物形成無毒堿鹽的堿。所述無毒堿鹽包括但不限于，從藥物可接受的陽離子衍生的鹽，所述陽離子例如是，堿金屬陽離子(例如鉀和鈉)和堿土金屬陽離子(例如鈣和鎂)、銨或水溶性胺加成鹽如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，以及低級(jí)烷基銨和可藥用有機(jī)堿的其它堿鹽。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中的R3是氟或氯的化合物。
優(yōu)選的R1是Ph1的式Ⅰ化合物是，其中R5、R6、R7或R8之一是氟、溴、氯、甲基或三氟甲基的化合物，優(yōu)選R5是氟、溴、氯、甲基或三氟甲基5最優(yōu)選的R1是Ph1的式Ⅰ化合物是其中R5是氯或甲基的化合物。
優(yōu)選的R1是雜芳基的式Ⅰ化合物是，其中的雜芳基是吡啶-3-基的化合物，所述吡啶-3-基可被鹵素、-CN、CF3或(C1-C6)烷基取代，更優(yōu)選可被氯或甲基所取代，最優(yōu)選在2-位被取代。
優(yōu)選的R2是Ph2的式Ⅰ化合物是，其中R9是氟、氯、-CN或羥基；或R10是-CHO、氯、氟、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基的化合物。最優(yōu)選的R2是Ph2的式Ⅰ化合物是其中R6是氟或-CN；或R10是甲基、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基的化合物。
優(yōu)選的R2是雜芳基的式Ⅰ化合物是，其中所述雜芳基是“K”、“L”和“M”是碳(即吡啶-2-基)或“K”和“L”是碳而“M”是氮(即嘧啶-2-基)的可被取代的6元雜環(huán)的化合物，或所述雜芳基是“T”是氮、“P”是硫而“Q”是碳(即1,3-噻唑-4-基)或“T”是氮或硫、“Q”氮或硫而“P”是碳(即1,3-噻唑-2-基)或“T”是氧、“P”和“Q”均是碳(即呋喃-2-基)的可被取代的5元雜環(huán)的化合物。
當(dāng)R2是其中“K”、“L”和“M”是碳(即吡啶-2-基)的可被取代的6元雜環(huán)時(shí)，優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中R14是氫、-CHO、氯、氟、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基；R17是氫、-CHO、氯、氟、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基或氰基；或R15或R16彼此獨(dú)立地是氫、-CHO、氯、氟、甲基或氰基的化合物。當(dāng)R2是其中“K”、“L”和“M”是碳(即吡啶-2-基)的可被取代的6元雜環(huán)時(shí)，最優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中R14是氫、-CHO、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基的化合物。
當(dāng)R2是其中“T”是氮、“P”是硫而“Q”是碳(即1,3-噻唑-4-基)的可被取代的5元雜環(huán)時(shí)，優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中R14、R15或R16彼此獨(dú)立地是氫、氯、氟、甲基或氰基的化合物。
當(dāng)R2是其中“T”是氮或硫、“Q”硫或氮而“P”是碳(即1,3-噻唑-2-基)的可被取代的5元雜環(huán)時(shí)，優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中R14或R15彼此獨(dú)立地是氫、氯、氟、甲基或氰基的化合物。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括3-(2-氯-苯基)-2-[2-(5-二乙氨基甲基-2-氟-苯基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-2-[2-(4-二乙氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-乙氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-溴-苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-甲氧甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(4-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-{2-[6-(異丙氨基-甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮；和2-[2-(5-二乙氨基甲基-2-氟-苯基)-乙烯基]-6-氟-3-(2-甲基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮。
本發(fā)明的其它特別優(yōu)選的化合物包括6-氟-3-(3-甲基-吡嗪-2-基)-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-溴-苯基)-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氯-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3-鄰甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-氯-2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3-鄰甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮；6-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-甲醛；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-甲氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；N-(6-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-基甲基)-N-甲基-乙酰胺；6-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-甲腈；3-(2-氟-苯基)-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-溴-苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(4-溴-2-氯苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；N-(6-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-基甲基)-N-乙基-乙酰胺；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-氟甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-{[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-乙基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-{2-[6-(異丙氨基-甲基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-{2-[6-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-乙氧基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-2-{2-[6-(2,5-二氫-吡咯-1-基甲基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-{2-[6-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-3H-喹唑啉-4-酮；6-溴-2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3-鄰甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；6-溴-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3-鄰甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-(2-氟-苯基)-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；1-芐基-5-(2-甲基-[1,3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-3-甲酸(3-苯基氨基甲?；?苯基)-酰胺；3-(2-氯-苯基)-6-甲基-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-二甲氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-(2-氟-苯基)-2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-{[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-羥基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；乙酸6-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-基甲基酯；6-{2-[3-(2-溴-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-甲醛；3-(2-溴-苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；乙酸6-{2-[3-(2-溴-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-基甲基酯；二乙氨基-乙酸6-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-基甲基酯；3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-二氟甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二-氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-6-甲基-煙腈(nicotinonitrile)；2-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙基}-6-甲基-煙腈；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-嘧啶-2-基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-2-[2-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；2-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-煙腈；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-{6-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙基}-煙腈；3-(2-氯-吡啶-3-基)-6-氟-2-[2-(2-羥基-苯基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-{2-[6-氟-3-(2-甲基-吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-4-甲基-芐腈；2-[2-(6-氯-4-氧代-3-鄰甲苯基-3,4-二氫-喹唑啉-2-基)-乙烯基]-芐腈；2-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二-氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-4-甲基-芐腈；3-(2-溴-苯基)-6-氟-2-[2-(6-羥甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；和3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防下述疾病的藥物組合物，所述疾病選自心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦缺陷、中風(fēng)、大腦局部缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、老年性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化、癲癇、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、驚厥、產(chǎn)期缺氧、缺氧(例如由于勒頸、手術(shù)、吸煙、窒息、溺水、氣阻、觸電死或藥物或酒精過量)、心博停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、阿片耐受、成癮戒斷(例如酗酒和藥物成癮，包括阿片制劑、可卡因和尼古丁成癮)、眼損傷、視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜神經(jīng)病變、耳鳴、自發(fā)的和藥物誘發(fā)的帕金森氏病、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性或急性疼痛或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，所述組合物含有治療或預(yù)防所述疾病有效量的式Ⅰ化合物和可藥用載體。
本發(fā)明還涉及在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防下述疾病的方法，所述疾病選自心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦缺陷、中風(fēng)、大腦局部缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、老年性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化、癲癇、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、驚厥、產(chǎn)期缺氧、缺氧(例如由于勒頸、手術(shù)、吸煙、窒息、溺水、氣阻、觸電死或藥物或酒精過量)、心博停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、阿片耐受、成癮戒斷(例如酗酒和藥物成癮，包括阿片制劑、可卡因和尼古丁成癮)、眼損傷、視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜神經(jīng)病變、耳鳴、自發(fā)的和藥物誘發(fā)的帕金森氏病、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性或急性疼痛或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，該方法包括向需要所述治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物施用治療或預(yù)防所述疾病有效量的式Ⅰ化合物。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防下述疾病的藥物組合物，所述疾病選自心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦缺陷、中風(fēng)、大腦局部缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、老年性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化、癲癇、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、驚厥、產(chǎn)期缺氧、缺氧(例如由于勒頸、手術(shù)、吸煙、窒息、溺水、氣阻、觸電死或藥物或酒精過量)、心博停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、阿片耐受、成癮戒斷(例如酗酒和藥物成癮，包括阿片制劑、可卡因和尼古丁成癮)、眼損傷、視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜神經(jīng)病變、耳鳴、自發(fā)的和藥物誘發(fā)的帕金森氏病、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性或急性疼痛或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，所述組合物含有拮抗AMPA受體有效量的式Ⅰ化合物和可藥用載體。
本發(fā)明還涉及在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防下述疾病的方法，所述疾病選自心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦缺陷、中風(fēng)、大腦局部缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、老年性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化、癲癇、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、驚厥、產(chǎn)期缺氧、缺氧(例如由于勒頸、手術(shù)、吸煙、窒息、溺水、氣阻、觸電死或藥物或酒精過量)、心博停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、阿片耐受、成癮戒斷(例如酗酒和藥物成癮，包括阿片制劑、可卡因和尼古丁成癮)、眼損傷、視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜神經(jīng)病變、耳鳴、自發(fā)的和藥物誘發(fā)的帕金森氏病、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性或急性疼痛或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，該方法包括向需要所述治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物施用拮抗AMPA受體有效量的式Ⅰ化合物。
本發(fā)明的化合物包括式Ⅰ化合物的所有立體異構(gòu)體和所有光學(xué)異構(gòu)體(即R和S對(duì)映體)，以及所述異構(gòu)體的外消旋體、非對(duì)映異構(gòu)體和其它混合物。
本發(fā)明的化合物可含有類似于烯烴的雙鍵。當(dāng)含有這些鍵時(shí)，本發(fā)明的化合物可以以順式和反式構(gòu)型及其混合物的形式存在。
除非另有說明，本文所述的烷基以及其它基團(tuán)(例如烷氧基)中的烷基部分可以是直鏈或支鏈的，也可以是環(huán)狀的(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)或是直鏈或支鏈的并含有環(huán)狀的部分。
除非另有說明，鹵素是指氟、溴、氯或碘。
發(fā)明詳述式Ⅰ化合物可根據(jù)流程1的方法制備。在反應(yīng)流程及隨后的討論中，除非另有說明，K、L、M、P、Q、T、R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、Ph1、Ph2、n、m和p均如以上式Ⅰ中所定義。流程1

流程2

流程1是從式Ⅴ化合物制備式Ⅰ化合物。式Ⅴ化合物可購買到或可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法制備。
可通過將式Ⅴ化合物與乙酰氯或乙酸酐在堿存在下于惰性溶劑中反應(yīng)將其轉(zhuǎn)變成式Ⅳ的乙酰胺。適宜的溶劑包括二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃和二氧六環(huán)，優(yōu)選二氯甲烷。適宜的堿包括三烷基胺如三乙胺和三丁基胺，二甲氨基吡啶和碳酸鉀，優(yōu)選三乙胺。上述反應(yīng)的溫度為約0℃至約35℃，反應(yīng)時(shí)間為約1小時(shí)至約10小時(shí)，優(yōu)選在約30℃反應(yīng)3小時(shí)。
通過將式Ⅳ的乙酰胺與脫水劑在催化劑的存在下于無水惰性溶劑中反應(yīng)，將其環(huán)化成式Ⅲ化合物。適宜的脫水劑包括乙酸酐、五氧化二磷、二環(huán)己基碳化二亞胺和乙酰氯，優(yōu)選乙酸酐。適宜的催化劑包括乙酸鈉或乙酸鉀、乙酸、對(duì)甲苯磺酸或醚合三氟化硼，優(yōu)選乙酸鈉。適宜的溶劑包括二氧六環(huán)、甲苯、二甘醇二甲醚或二氯乙烷，優(yōu)選二氧六環(huán)。上述反應(yīng)的溫度為約80℃至約110℃，反應(yīng)時(shí)間為約1小時(shí)至約24小時(shí)，優(yōu)選在約100℃反應(yīng)約3至約10小時(shí)。
或者，可通過將式Ⅴ化合物與乙酸酐在酸催化劑的存在下在溶劑中反應(yīng)直接將其轉(zhuǎn)變成式Ⅲ的化合物。適宜的酸催化劑包括乙酸、硫酸或?qū)妆交撬?，?yōu)選乙酸。適宜的溶劑包括乙酸、甲苯或二甲苯，優(yōu)選乙酸。上述反應(yīng)的溫度為約20℃至約150℃，反應(yīng)時(shí)間為約10分鐘至約10小時(shí)，優(yōu)選在約120℃反應(yīng)約2至5小時(shí)。
將通過上述任一方法形成的式Ⅲ化合物與式R1NH2的胺在極性質(zhì)子溶劑中、在酸催化劑的存在下反應(yīng)形成式Ⅱ的化合物。適宜的酸催化劑包括乙酸、對(duì)甲苯磺酸或硫酸，優(yōu)選乙酸。適宜的極性質(zhì)子溶劑包括乙酸、甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選乙酸。上述反應(yīng)的溫度為約20℃至約117℃，反應(yīng)時(shí)間為約1小時(shí)至約24小時(shí)，優(yōu)選在約117℃反應(yīng)約6小時(shí)。
或者，可通過將式Ⅳ化合物與脫水劑、式R1NH2的胺和堿在惰性溶劑中反應(yīng)直接將其轉(zhuǎn)變成式Ⅱ的化合物。適宜的脫水劑包括三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷或亞硫酰氯，優(yōu)選三氯化磷。適宜的堿包括吡啶、二甲基吡啶、二甲氨基吡啶、三乙胺或N-甲基嗎啉，優(yōu)選吡啶。適宜的溶劑包括甲苯、環(huán)己烷、苯或二甲苯，優(yōu)選甲苯。在某些情況下，當(dāng)混合的反應(yīng)物是液體時(shí)，反應(yīng)可在不含溶劑的條件下進(jìn)行。上述反應(yīng)的溫度為約50℃至約150℃，反應(yīng)時(shí)間為約1小時(shí)至約24小時(shí)，優(yōu)選在約110℃反應(yīng)約4小時(shí)。
將式Ⅱ化合物與式R2CHO的醛在催化劑和脫水劑的存在下、在適宜的溶劑中反應(yīng)形成式Ⅰ化合物。適宜的催化劑包括氯化鋅、乙酸鈉、氯化鋁、氯化錫或醚合三氟化硼，優(yōu)選氯化鋅或乙酸鈉。適宜的脫水劑包括乙酸酐、甲磺酸酐、三氟乙酸酐或丙酸酐，優(yōu)選乙酸酐。適宜的極性溶劑包括乙酸、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷或丙酸。上述反應(yīng)的溫度為約60℃至約100℃，反應(yīng)時(shí)間為約30分鐘至約24小時(shí)，優(yōu)選在約100℃反應(yīng)約3小時(shí)。
其中的虛線表示碳-碳單鍵的式Ⅰ化合物可通過將其中的虛線表示碳-碳雙鍵的式Ⅰ化合物用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的常規(guī)技術(shù)進(jìn)行氫化制得。例如，可按照有機(jī)合成中的催化氫化(CatalyticHydrogenation in Organic Synthesis),Paul Rylander,AcademicPress Inc.,San Diego,1979,31-63頁中的描述，用氫氣(H2)在催化劑如鈀炭(Pd/C)、負(fù)載在硫酸鋇上的鈀(Pd/BaSO4)、鉑炭(Pt/C)或三(三苯基膦)氯化銠(Wilkinson’s催化劑)的存在下，在適宜的溶劑如甲醇、乙醇、THF、二氧六環(huán)或乙酸乙酯中，在約1至約5大氣壓和約10℃-約60℃下將雙鍵還原。優(yōu)選使用如下條件鈀炭、甲醇，25℃和50磅/平方英寸氫氣壓力。通過將上述方法中的1H2用2H2或3H2代替，還可用該方法引入氫的同位素(即氘、氚)。
或者，可根據(jù)流程2所述的方法將式Ⅴ化合物轉(zhuǎn)變成式Ⅱ化合物。可根據(jù)流程1的方法將所形成的式Ⅱ化合物轉(zhuǎn)變成式Ⅰ化合物。參照流程2，將式Ⅴ化合物與偶聯(lián)試劑、式R1NH2的胺和堿在惰性溶劑中反應(yīng)形成式Ⅵ的化合物?？梢曰罨然δ芑倪m宜偶聯(lián)試劑的例子是二環(huán)己基碳化二亞胺、N-3-二甲氨基丙基-N'-乙基碳化二亞胺、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1,2-二氫喹啉(EEDQ)、羰基二咪唑(CDI)和二乙基膦酰基氰化物。適宜的堿包括二甲氨基吡啶(DMAP)、羥基苯并三唑(HBT)或三乙胺，優(yōu)選二甲氨基吡啶。偶聯(lián)反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選非質(zhì)子溶劑。適宜的溶劑包括乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和二甲基甲酰胺。優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷。上述反應(yīng)的溫度通常為約-30℃至約80℃，優(yōu)選在約0℃至約25℃。
可通過將式Ⅵ化合物與乙酰氯或乙酸酐在堿存在下于惰性溶劑中反應(yīng)將其轉(zhuǎn)變成式Ⅶ的化合物。適宜的溶劑包括二氯甲烷、四氫呋喃和氯仿，優(yōu)選二氯甲烷。適宜的堿包括三烷基胺如三乙胺和三丁基胺，二甲氨基吡啶和碳酸鉀，優(yōu)選三乙胺。上述反應(yīng)的溫度為約0℃至約35℃，反應(yīng)時(shí)間為約1小時(shí)至約10小時(shí)，優(yōu)選在約30℃反應(yīng)3小時(shí)。
通過將式Ⅶ化合物與三苯基膦、堿和偶氮二羧酸二烷基酯在惰性溶劑中反應(yīng)使其環(huán)化形成式Ⅱ化合物。適宜的堿包括吡啶、三乙胺和4-二甲氨基吡啶，優(yōu)選4-二甲氨基吡啶。適宜的溶劑包括二甲基甲酰胺、四氫呋喃和二氧六環(huán)，優(yōu)選二氧六環(huán)。上述反應(yīng)的溫度為約25℃至約125℃，反應(yīng)時(shí)間為約1小時(shí)至約24小時(shí)，優(yōu)選在約100℃反應(yīng)8至15小時(shí)。可根據(jù)流程1中所述的方法將式Ⅱ化合物轉(zhuǎn)變成式Ⅰ化合物。
還可根據(jù)Miyashita等，雜環(huán)(Heterocycles),42,2,691-699(1996)中的描述制備式Ⅱ化合物。
除非另有說明，上述反應(yīng)的壓力并不重要。通常，反應(yīng)可在約1至約3個(gè)大氣壓下進(jìn)行，優(yōu)選在常壓(約1個(gè)大氣壓)下進(jìn)行。
當(dāng)R2是雜芳基時(shí)，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解，所述雜芳基選自如下一組基團(tuán)吡啶-2-基、1,3-吡嗪-4-基、1,4-吡嗪-3-基、1,3-吡嗪-2-基、吡咯-2-基、1,3-咪唑-4-基、1,3-咪唑-2-基、1,3,4-三唑-2-基、1,3-噁唑-4-基、1,3-噁唑-2-基、1,3-噻唑-4-基、1,3-噻唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、呋喃-2-基、1,3-噁唑-5-基和1,3,4-噁二唑-2-基，其中所述雜芳基可在任何能夠形成另外的鍵的碳原子上被選擇性取代，可最多帶有三個(gè)取代基。
堿性的式Ⅰ化合物可與各種無機(jī)和有機(jī)酸形成各種不同的鹽。盡管在向動(dòng)物給藥時(shí)這些鹽必需是可藥用的，但實(shí)際上經(jīng)常需要將式Ⅰ化合物以不可藥用鹽的形式從反應(yīng)混合物中分離，然后通過用堿性試劑處理將其轉(zhuǎn)變成游離的堿，并隨后將游離堿轉(zhuǎn)變成可藥用的酸加成鹽。本發(fā)明堿性化合物的酸加成鹽可通過將堿性化合物用基本等量的所選無機(jī)或有機(jī)酸在含水介質(zhì)或適宜的有機(jī)溶劑如甲醇或乙醇中處理方便地制得。小心地蒸除溶劑后，得到所需的固體化合物。
用于制備本發(fā)明堿性化合物的可藥用酸加成鹽的酸是那些可形成無毒酸加成鹽的酸，所述鹽是含有藥物可接受陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和雙羥萘酸鹽[即1,1’-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘酸鹽)]。
酸性的式Ⅰ化合物可與各種藥物可接受的陽離子形成堿鹽。所述鹽的例子包括堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽。這些鹽均通過常規(guī)的技術(shù)制備。可用于制備本發(fā)明的可藥用堿鹽的化學(xué)堿是，可與所述酸性的式Ⅰ化合物形成無毒堿鹽的那些。所述無毒堿鹽包括，從藥物可接受的陽離子如鈉、鉀、鈣和鎂等衍生的鹽。這些鹽很容易通過將相應(yīng)的酸性化合物用含有所需可藥用陽離子的含水溶液處理，然后將得到的溶液蒸發(fā)至于(優(yōu)選在減壓下進(jìn)行)制得。或者，可將所需化合物的低級(jí)醇溶液與所需的堿金屬烷氧化物混合，然后將得到的溶液按照前述方法蒸發(fā)至干進(jìn)行制備。在每一種情況下，優(yōu)選采用試劑的化學(xué)計(jì)量量，以確保反應(yīng)完全，從而最大限度地得到所需產(chǎn)物。
式Ⅰ化合物及其可藥用鹽(下文稱為本發(fā)明的活性化合物)可用于治療神經(jīng)變性和與CNS創(chuàng)傷有關(guān)的疾病，是有效的AMPA受體拮抗劑。因此，本發(fā)明的活性化合物可用于治療或預(yù)防如下疾病心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦缺陷、中風(fēng)、大腦局部缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、老年性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化、癲癇、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、驚厥、產(chǎn)期缺氧、缺氧(例如由于勒頸、手術(shù)、吸煙、窒息、溺水、氣阻、觸電死或藥物或酒精過量)、心博停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、阿片耐受、成癮戒斷(例如酗酒和藥物成癮，包括阿片制劑、可卡因和尼古丁成癮)、眼損傷、視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜神經(jīng)病變、耳鳴、自發(fā)的和藥物誘發(fā)的帕金森氏病、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性或急性疼痛或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。
可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法測(cè)定本發(fā)明化合物的體外和體內(nèi)AMPA受體拮抗活性。一種測(cè)定本發(fā)明化合物活性的方法是測(cè)定對(duì)戊四氮(PTA)誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的抑制作用。另一種測(cè)定本發(fā)明化合物活性的方法是測(cè)定對(duì)AMPA受體激活誘導(dǎo)的45Ca2+攝取的阻斷作用。
可根據(jù)如下方法測(cè)定本發(fā)明化合物抑制戊四氮(PTA)誘導(dǎo)的小鼠癲癇發(fā)作的活性。該試驗(yàn)檢測(cè)化合物阻斷PTZ引起的癲癇發(fā)作和死亡的能力。對(duì)陣攣性和強(qiáng)直性癲癇發(fā)作以及死亡的潛伏時(shí)間進(jìn)行測(cè)定。在保護(hù)百分比的基礎(chǔ)上測(cè)定ID50。
使用來自Charles River的雄性CD-1小鼠作為這些試驗(yàn)的對(duì)象，購得時(shí)小鼠的體重為14-16g，試驗(yàn)時(shí)為25-35g。將小鼠每籠13只關(guān)在籠內(nèi)，實(shí)驗(yàn)前在常規(guī)實(shí)驗(yàn)條件下以光照/黑暗/7 a.m.:7 p.m.的光照周期飼養(yǎng)至少7天。實(shí)驗(yàn)前，動(dòng)物可自由地獲得食物和水。
將所有化合物以10ml/kg的體積進(jìn)行給藥。藥物載體取決于化合物的溶解度，但進(jìn)行篩選時(shí)一般使用鹽水、蒸餾水或E:D:S/5:5:90(5％emulphor,5％DMSO和90％鹽水)作為注射液的載體。
向小鼠施用實(shí)驗(yàn)化合物或載體(腹膜內(nèi)、皮下或口服)，然后將其每組5只置于塑膠玻璃籠內(nèi)。在預(yù)先確定的注射后時(shí)間向小鼠注射PTZ(腹膜內(nèi)，120mg/kg)并將其置于單個(gè)的塑膠玻璃籠內(nèi)。在5分鐘的試驗(yàn)期內(nèi)測(cè)定如下內(nèi)容(1)陣攣性癲癇發(fā)作的潛伏時(shí)間，(2)強(qiáng)直性癲癇發(fā)作的潛伏時(shí)間和(3)死亡的潛伏時(shí)間。通過Kruskal-Wallis Anova和Mann-Whitney U試驗(yàn)(Statview)對(duì)治療組和用載體處理的組進(jìn)行比較。計(jì)算各次測(cè)量時(shí)各組的保護(hù)百分比(用300秒表示的未表現(xiàn)癲癇發(fā)作或死亡的動(dòng)物個(gè)數(shù))。通過probit分析(Biostat)確定ID50。
測(cè)定所述化合物活性的另一種方法是確定化合物對(duì)小鼠運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)的影響。該活性可按照如下方法測(cè)定。
使用來自Charles River的雄性CD-1小鼠作為這些試驗(yàn)的對(duì)象，購得時(shí)小鼠的體重為14-16g，試驗(yàn)時(shí)為23-35g。將小鼠每籠13只關(guān)在籠內(nèi)，實(shí)驗(yàn)前在常規(guī)實(shí)驗(yàn)條件下以光照/黑暗/7 a.m.:7 p.m.的光照周期飼養(yǎng)至少7天。實(shí)驗(yàn)前，動(dòng)物可自由地獲得食物和水。
將所有化合物以10ml/kg的體積進(jìn)行給藥。藥物載體取決于化合物的溶解度，但進(jìn)行篩選時(shí)一般使用鹽水、蒸餾水或E:D:S/5:5:90(5％emulphor,5％DMSO和90％鹽水)作為注射液的載體。
這些研究中所用的裝置由一組懸掛在11.43cm鋼棒上的5個(gè)13.34×13.34 cm方形線網(wǎng)組成，所述鋼棒與一個(gè)在試驗(yàn)臺(tái)上方38.1cm處的165.1cm的棒相連。這些方形線網(wǎng)可翻轉(zhuǎn)。
向小鼠施用實(shí)驗(yàn)化合物或載體(腹膜內(nèi)、皮下或口服)，然后將其每組5只置于塑膠玻璃籠內(nèi)。在預(yù)先確定的注射后時(shí)間，將小鼠放置在方形線網(wǎng)的頂端并猛然推動(dòng)使其上下翻轉(zhuǎn)。在1分鐘的試驗(yàn)期內(nèi)，如果小鼠從篩網(wǎng)上掉下，將其定級(jí)為0，如果小鼠倒掛，將其定級(jí)為1，如果小鼠爬到頂端，將其定級(jí)為2。通過Kruskal-Wallis和Mann-WhitneyU試驗(yàn)(Statview)對(duì)治療組和用載體處理的組進(jìn)行比較。
以下將描述用于測(cè)定對(duì)AMPA受體激活誘導(dǎo)的45Ca2+攝取的阻斷作用的具體方法。神經(jīng)元一級(jí)培養(yǎng)物根據(jù)Parks,T.N.、Artman,L.D.、Alasti,N.和Nemeth,E.F.,N-甲基-D-天冬氨酸受體介導(dǎo)的培養(yǎng)大鼠小腦顆粒細(xì)胞Cytosolic鈣增加的調(diào)節(jié)，大腦研究(Brain Res),552,13-22(1991)中描述的方法制備大鼠小腦顆粒神經(jīng)元的一級(jí)培養(yǎng)物。根據(jù)該方法，從8日齡的CD大鼠中取出小腦，切碎成1mm的碎塊并于37℃下在含有0.1％胰蛋白酶、不含鈣和鎂的Tyrode's溶液中保溫15分鐘。然后將該組織用細(xì)孔徑Pasteur移液管研制。將細(xì)胞懸浮液以105個(gè)細(xì)胞/孔鋪在用聚-D-賴氨酸涂覆的96孔組織培養(yǎng)板上。培養(yǎng)液由最低基礎(chǔ)培養(yǎng)基(MEM)、Earle's鹽、10％熱滅活的胎牛血清、2mM L-甘氨酸、21mM葡萄糖、青霉素-鏈霉素(100單位/毫升)和25mM KCl組成。24小時(shí)后，將該培養(yǎng)液用含有10μM阿糖胞苷的新鮮培養(yǎng)液代替以抑制細(xì)胞分裂。培養(yǎng)物應(yīng)在6-8 DIV使用。AMPA受體激活誘導(dǎo)的45Ca2+攝取可在大鼠小腦顆粒細(xì)胞培養(yǎng)物中檢測(cè)藥物對(duì)于AMPA受體激活誘導(dǎo)的45Ca2+攝取的影響。將96孔板中的培養(yǎng)物在不含血清的培養(yǎng)液中預(yù)保溫約3小時(shí)，然后在不含Mg2+、但含有0.5mM DTT、10μM甘氨酸和2倍于最終濃度的藥物的平衡鹽溶液(以mM計(jì)120 NaCl,5KCl,0.33 NaH2PO4,1.8 CaCl2,22.0葡萄糖和10.0 HEPES,pH 7.4)中保溫10分鐘。迅速加入等體積的含有100μM AMPA受體激動(dòng)劑紅藻氨酸和45Ca2+(最終的比活性為250 Ci/mmol)的平衡鹽溶液使反應(yīng)開始。25℃下10分鐘后，吸走含45Ca2+的溶液并將細(xì)胞在冰冷的平衡鹽溶液中洗滌5次以停止反應(yīng)，所述平衡鹽溶液含0.5mM EDTA，不含添加的鈣。然后將細(xì)胞在0.1％Triton-X100中保溫過夜使其溶解，然后測(cè)定溶解產(chǎn)物的放射活性。所有測(cè)試的本發(fā)明化合物的IC50均小于5μM。
可用一種或多種可藥用載體以常規(guī)的方式配制本發(fā)明的組合物。因此，可將本發(fā)明的活性化合物配制成用于口服、頰部給藥、鼻內(nèi)給藥、胃腸外給藥(例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)、經(jīng)皮或直腸給藥的形式，或適于吸入或吹入給藥的形式。
為了進(jìn)行口服給藥，藥物組合物例如可以是，以常規(guī)方法用可藥用賦形劑制成的片劑或膠囊的形式，所述賦形劑例如是粘合劑(例如預(yù)膠化的小麥淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填料(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或硅膠)；崩解劑(例如土豆淀粉或淀粉甘醇酸鈉)或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉)。所述片劑可用本領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行包衣。用于口服給藥的液體制劑例如可以是溶液劑、糖漿或混懸劑的形式，或者是在臨用前可用水或其它適宜溶媒稀釋的干燥產(chǎn)品的形式。所述液體制劑可通過常規(guī)方式用可藥用添加劑制備，所述添加劑例如是懸浮劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化的食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水載體(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；和防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
為了進(jìn)行頰部給藥，可將組合物以常規(guī)的方式制成片劑或錠劑的形式。
還可將本發(fā)明的活性化合物配制成用于通過注射、包括使用常規(guī)的導(dǎo)管插入術(shù)或輸注的方法進(jìn)行胃腸外給藥的形式。用于注射的制劑可以是單位劑量的形式，例如在安瓿或多劑量容器中，其中加有防腐劑。該組合物可以是在油或含水載體中的混懸液、溶液或乳液的形式，并可含有懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑等輔劑。或者，活性成分可以是用于在臨用前用適宜載體如無菌、無熱原的水重新溶解的粉末的形式。
還可以將本發(fā)明的活性化合物配制成用于直腸給藥的組合物，例如栓劑或滯留灌腸，例如含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)如可可脂或其它甘油酯的組合物。
為了進(jìn)行鼻內(nèi)給藥或通過吸入給藥，通常將本發(fā)明的活性化合物以溶液或混懸液的形式通過患者的擠壓從泵噴霧容器中釋放，或以氣霧劑的形式從加壓的容器或噴霧器中釋放，為此，需使用適宜的拋射劑如二氯二氟甲烷、三氨氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適宜的氣體。對(duì)于加壓的氣霧劑，可用一個(gè)閥門確定劑量單位以釋放確定的量。加壓的容器或噴霧器可含有活性化合物的溶液或混懸液?？膳渲朴糜谖肫骰虼等肫鞯暮谢钚曰衔锖瓦m宜粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的膠囊或藥筒(例如用明膠制得)。
當(dāng)對(duì)一般的成人進(jìn)行口服、胃腸外或頰部給藥以治療上述疾病(例如中風(fēng))時(shí)，本發(fā)明活性化合物的推薦劑量為每單位劑量0.01-50mg/kg活性成分，可將其每日給藥例如1-4次。
優(yōu)選對(duì)用于在一般成人中治療上述疾病(例如中風(fēng))的氣霧劑制劑進(jìn)行控制，以使每一計(jì)量的劑量或氣霧劑的每次“噴藥”可以含有20μg-1000μg本發(fā)明的化合物。氣霧劑的總的每日劑量為100μg-10mg。可每日給藥數(shù)次，例如2、3、4或8次，每次給藥1、2或3個(gè)劑量。
以下實(shí)施例說明本發(fā)明化合物的制備方法。購得的試劑不經(jīng)純化直接使用。熔點(diǎn)未校正。NMR數(shù)據(jù)用百萬分之一(δ)表示，并參照樣品溶劑的氘鎖峰信號(hào)。除非另有說明，所有質(zhì)譜均在化學(xué)沖擊條件下進(jìn)行。室溫指20-25℃。
實(shí)施例13-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮鹽酸鹽將1.00g(2.65mmol)3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮在約100毫升乙酸乙酯中的溶液用0.5g 10％Pd/C處理并將得到的混合物在約2cm Hg下氫化2小時(shí)，此刻停止對(duì)氫氣的攝取。濾除催化劑并蒸除乙酸乙酯。將殘余物溶于乙醚并用過量氯化氫氣體的乙醚溶液處理。立即有產(chǎn)物析出，將其攪拌3小時(shí)，然后過濾分離并在干燥氮?dú)饬飨赂稍?。得?.15g(100％)無定形白色固體狀產(chǎn)物3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮鹽酸鹽。
實(shí)施例23-(2-氯苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮方法A6-氟-2-甲基喹喔啉-4-酮將12.95g(70.0mmol)2-硝基-5-氟苯甲酸在200毫升冰乙酸和20毫升乙酸酐中的溶液用0.625g 10％鈀炭處理并在54.5磅/平方英寸的起始?jí)毫ο逻€原。2小時(shí)后停止攝取氫氣。濾除催化劑并將濾液加熱回流2小時(shí)，此刻的TLC(1∶1己烷/乙酸乙酯)表明反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)得到半晶體狀物質(zhì)，將其在盡可能少量的2-丙醇中粉碎并在冰浴中攪拌1小時(shí)。過濾分離結(jié)晶狀固體，用少量冷的2-丙醇洗滌并晾干，得到5.79g(46％)棕色固體狀所需產(chǎn)物，m.p.127.5-128.5℃。
5-氟-2-硝基苯甲酸的合成參見Slothouwer,J.H.,Recl.Trav.Chim.Pasys-Bas.33,336(1914)。
方法B3-(2-氯苯基)-6-氟-2-甲基-4-(3H)-喹唑啉酮將2.50g(14.0mmol)6-氟-2-甲基喹喔啉-4-酮和1.96g(15.4mmol)2-氯苯胺在約20毫升冰乙酸中的溶液于氮?dú)夥諊录訜峄亓?小時(shí)。從冷卻的反應(yīng)混合物中蒸除大部分溶劑，將殘余物加入乙醇中并放入冰箱中。在冰箱中放置6天后，濾出形成的晶體，用少量的冷乙醇洗滌并晾干得到1.79g(44％)產(chǎn)物。m.p.137-138℃。
方法C6-(2-[3-(2-氯苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基-乙烯基)吡啶-2-甲醛將催化量(約100mg)的無水氯化鋅加入到576mg(2.0mmol)3-(2-氯苯基)-6-氟-2-甲基-4-(3H)-喹唑啉酮和270mg(2.0mmol)2,6-吡啶二甲醛在20-25毫升二氧六環(huán)和1.0ml乙酸酐中的溶液中。將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥諊录訜峄亓?小時(shí)，直至TLC表明原料已被消耗掉。將冷卻的反應(yīng)混合物倒入水中并將混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用鹽和硫酸鎂干燥，用活性炭處理，過濾并蒸除溶劑得到所需產(chǎn)物。將其加入2∶1乙醚/戊烷中并濾出晶體，得到266mg產(chǎn)物，33％,m.p.247-248℃。
吡啶-2,6-二甲醛的制備參見Papadopoulos等，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.),31,615(1966)。
方法D3-(2-氯苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮室溫及氮?dú)夥諊?，?5mg(0.16mmol)6-{2-[3-(2-氯苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基-乙烯基)吡啶-2-甲醛的10毫升二氯甲烷溶液用3滴二乙胺和73mg(0.34mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉處理。室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，蒸除溶劑，將殘余物在稀鹽酸和乙醚之間進(jìn)行分配并攪拌30分鐘。分出乙醚層并將水層再次用乙醚萃?。粭壋颐演腿∫?。將酸性水溶液用10％氫氧化鈉溶液調(diào)至pH=14(冰浴冷卻)，然后將其用乙醚萃取2次。將合并的乙醚萃取液用鹽和硫酸鎂干燥并蒸除溶劑。在形成了甲磺酸鹽后，將再次制備的游離堿的乙酸乙酯溶液用7.5mg(0.06mmol)溶于少量乙酸乙酯的馬來酸處理。從該溶液中析出晶體，濾除晶體并用乙酸乙酯洗滌，得到22mg單馬來酸鹽(24％),m.p.170-171.5℃。實(shí)施例3-69實(shí)施例3-69按照類似于實(shí)施例2的方法進(jìn)行

表1





表2















實(shí)施例63

NMR:(CDCl3)δ2.44(3H,s),6.83(1H,D,J=13),7.04(1H,d,J=10),7.13(1H,d,J=10),7.50-7.58(3H,m),7.78-7.84(2H,m),7.92(1H,m),7.96(1H,d,J=10),8.61(1H,m).實(shí)施例64

NMR: (CDCl3)δ2.09(3H,s),6.45(1H,d,J=15),7.03-7.18(3H,m),7.317.40(2H,m),7.75(2H,s),8,14(1H,d,J=15),8.22-8.71(3H,m).實(shí)施例65

NMR: (CDCl3)(2.05(3H,s),4.95(2H,s),6.12(1H,d,J=15),6.40(1H,s),6.50(1H,s),7.35-7.37(1H,m),7.47-7.55(3H,m),7.63-7.65(1H,m),7.72-7.75(2H,m),7.89-7.92(1H,m).實(shí)施例66

NMR: (CDCl3)(7.10-7.12(1H,m),7.15(1H,d,J=15),7.38-7.40(1H,m),7.48-7.55(3H,m),7.63-7.65(1H,m),7.81-7.84(1H,m),7,92-7.97(2H.m),8.64(2H,s).實(shí)施例67

NMR: (CDCl3)(7.98(dd,1H),7.85(m,1H),7.50-7.70(m,6H),7.12(d,1H),7.05(d,1H),6.00(d,1H),5.15(d,1H),2.46(s,3H).實(shí)施例68

NMR: (CDCl3)(7.90(dd,1H),7.70(dd,1H),7.60(m,1H),7.40-7.55(m,4H),7.20-7.35(m,2H),7.00(d,1H),3.65(s,2H),3.25(m,2H),2.75(m,2H),2.55(q,4H),1.00(t,6H).實(shí)施例69

NMR: (CDCl3)δ2.92(1H,m),3.10(2H,m),3.42(1H,m),6.80-6.88(1H,m),6.99-7.06(1H,m),7.12-7,20(2H,m),7.34-7.42(1H,m),7.56-7.724H,m),7.88-7.96(1H,m),8.56(1H,m).
實(shí)施例706-氟-3-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮甲磺酸鹽在氮?dú)饬飨?，將無水氯化鋅(2.7g,20mmol)在圓底燒瓶中用明火加熱熔融。將反應(yīng)容器冷卻至室溫，然后加入二氧六環(huán)(150毫升)。向該混合物中加入6-氟-2-甲基-3-(2-甲基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮(2.6g,10mmol)、乙酸酐(2.8ml,30mmol)和2-甲基噻唑-4-甲醛(3.7g,30mmol)。將反應(yīng)液回流2小時(shí)，冷卻至室溫并用水稀釋。加入碳酸鈉，直至混合物呈堿性。將該混合物用氯仿反復(fù)提取。將合并的氯仿層用水和鹽水洗滌，最后用硫酸鈉干燥，濃縮得到深色殘余物。將該殘余物用甲醇處理并濃縮(可有效地從殘余物中共沸出氯仿)，重復(fù)該過程得到棕色固體。將該固體與乙醚一起研制(兩次)，過濾并干燥得到3.1g(82％)褐色固體狀的6-氟-3-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮。
熔點(diǎn)223-224℃；NMRδ8.70(dd,J=1.5,5 Hz,1H),7.90(dd部分模糊,J=3 Hz,1H),7.89(d,J=15 Hz,1H),7.78(dd,J=5,9 Hz,1H),7.54(m,2H),7.39(dd,J=5,8 Hz,1H),7.23(s,1H),6.57(d,J=15 Hz,1H),2.61(s,3H),2.36(s,3H).
元素分析C20H15FN4OS·0.5H2O，計(jì)算值C,62.06；H,4.13；N,14.58。實(shí)測(cè)值C,62.39；H,3.96；N,14.33。
將一份樣品加入乙酸乙酯中并用1N甲磺酸的乙酸乙酯溶液處理以形成甲磺酸鹽。收集沉淀，用乙酸乙酯沖洗并干燥，得到淡黃色固體狀6-氟-3-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮甲磺酸鹽。
熔點(diǎn)230-231℃；NMR(甲醇d-4)δ9.01(dd,J=1.2,5.8 Hz,1H),8.65(dd,J=1.3,8.2 Hz,1H),8.15(dd,J=5.9,8.2 Hz,1H),8.00(d,J=15 Hz,1H),7.88(sym m,2H),7.71(m,2H),6.56(d,J=15 Hz,1H),2.68(s,3H),2.65(s,3H),2.62(s.3H).
元素分析C20H15FN4OS·CH3SO3H·0.75H2O，計(jì)算值C,51.69；H,4.20；N,11.48。實(shí)測(cè)值C,51.80；H,4.18；N,11.35。
實(shí)施例716-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3-(2-甲基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮在氮?dú)饬飨?，將無水氯化鋅(0.136g,1.0mmol)在圓底燒瓶中用明火加熱熔融。將反應(yīng)容器冷卻至室溫，然后加入二氧六環(huán)(10毫升)。向該混合物中加入6-氟-2-甲基-3-(2-甲基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(0.134g,0.5mmol)、乙酸酐(0.141ml,1.5mmol)和2-甲基噻唑-4-甲醛(0.191g,1.5mmol)。將反應(yīng)液回流3.5小時(shí)，冷卻至室溫并用水稀釋。將該混合物用氯仿反復(fù)提取。將合并的氯仿層用水和鹽水洗滌，最后用硫酸鈉干燥，濃縮得到深色殘余物。將該殘余物與乙醚一起研制，過濾并干燥得到0.04g(21％)褐色固體狀的6-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3-(2-甲基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮。
熔點(diǎn)211-212℃；NMRδ7.91(dd,J=3,8.3 Hz,1H),7.87(d,J=15 Hz,1H),7.75(dd,J=5,9 Hz,1H),7.49(dt,J=3,9 Hz,1H),7.42(sym m,3H)，6.61(d,J=15 Hz,1H),2.60(s,3H),2.09(s,3H).
實(shí)施例723-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮在氮?dú)饬飨?，將無水氯化鋅(0.133g,0.98mmol)在圓底燒瓶中用明火加熱熔融。將反應(yīng)容器冷卻至室溫，然后加入二氧六環(huán)(7毫升)。向該混合物中加入3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(0.14g,0.49mmol)、乙酸酐(0.138ml,1.46mmol)和2-甲基噻唑-4-甲醛(0.185g,1.46mmol，在4毫升二氧六環(huán)中的溶液)。將反應(yīng)液回流4小時(shí)，冷卻至室溫并用水稀釋。將該混合物用氯仿反復(fù)提取。將合并的氯仿層用水和鹽水洗滌，最后用硫酸鈉干燥，濃縮得到深色殘余物。將該殘余物與乙醚一起研制，過濾并干燥得到0.16g(57％)褐色固體狀的3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮。
熔點(diǎn)231-232℃；NMRδ7.87-7.84(m,2H),7.80(dd,J=4.8,9 Hz,1H),7.63-7.61(m,1H),7.52-7.47(m,3H),7.38-7.35(m,1H),7.20(s,1H),6.60(d,J=15 Hz,1H),2.60(s,3H).
元素分析C20H13ClFN3OS，計(jì)算值C,60.45；H,3.27；N,10.58。實(shí)測(cè)值C,59.68；H,3.17；N,10.44。
實(shí)施例732-[2-(2-二甲氨基甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-6-氟-3-(2-氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮在氮?dú)饬飨?，將無水氯化鋅(0.106g，0.78mmol)在圓底燒瓶中用明火加熱熔融。將反應(yīng)容器冷卻至室溫，然后加入二氧六環(huán)(6毫升)。向該混合物中加入6-氟-3-(2-氟-苯基)-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(0.108g,0.39mmol)、乙酸酐(0.111ml,1.18mmol)和2-二甲氨基甲基噻唑-4-甲醛(0.280g,1.18mmol，在4毫升二氧六環(huán)中的溶液)。將反應(yīng)液回流4天，冷卻至室溫并用水稀釋。加入碳酸鈉，直至該混合物呈堿性。將該混合物用氯仿反復(fù)提取。將合并的氯仿層用亞硫酸氫鹽水溶液、水和鹽水洗滌，最后用硫酸鈉干燥，濃縮得到深色殘余物。將該殘余物與乙醚一起研制，過濾并干燥得到0.051g(31％)褐色固體狀的2-[2-(2-二甲氨基甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-6-氟-3-(2-氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮。
熔點(diǎn)163-165℃；NMRδ7.90(dd,J=3,8.5 Hz,1H),7.88(d,J=s15 Hz,1H),7.76(dd,J=5,9 Hz,1H),7.53(m,2H),7.33(m,4H),6.74(d,J=15Hz,1H),2.48(brs,5H),1.58(br s,3H).
元素分析C22H18F2N4S·0.75H2O，計(jì)算值C,60.34；H,4.46；N,12.80。實(shí)測(cè)值C,60.37；H,4.38；N,12.39。
實(shí)施例743-(2-溴-苯基)-6-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮在氮?dú)饬飨?，將無水氯化鋅(0.150g,1.1mmol)在圓底燒瓶中用明火加熱熔融。將反應(yīng)容器冷卻至室溫，然后加入二氧六環(huán)(5毫升)。向該混合物中加入3-(2-溴-苯基)-6-氟-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(0.182g,0.55mmol)、乙酸酐(0.156ml,1.65mmol)和2-甲基噻唑-4-甲醛(0.209g,1.65mmol，在3毫升二氧六環(huán)中的溶液)。將反應(yīng)液回流3小時(shí)，冷卻至室溫并用水稀釋。將該混合物用氯仿反復(fù)提取。將合并的氯仿層用水和鹽水洗滌，最后用硫酸鎂干燥，濃縮得到深色殘余物。將該殘余物與乙醚一起研制，過濾并干燥得到0.116g(52％)褐色固體狀的3-(2-溴-苯基)-6-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮。
熔點(diǎn)233-234℃；NMRδ7.96-7.90(m,1H),7.90(d,J=15 Hz,1H),7.77-7.75(m,2H),7.55-7.53(m,2H),7.46-7.38(m,2H),7.21(s,1H),6.60(d,J=15 Hz,1H),2.61(s,3H).
元素分析C20H13BrFN3OS·0.5H2O，計(jì)算值C,53.22；H,3.10；N,9.31。實(shí)測(cè)值C,53.07；H,2.93；N,9.25。
實(shí)施例753-(2-氯-苯基)-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮在氮?dú)饬飨?，將無水氯化鋅(0.136g,1.0mmol)在圓底燒瓶中用明火加熱熔融。將反應(yīng)容器冷卻至室溫，然后加入二氧六環(huán)(10毫升)。向該混合物中加入3-(2-氯-苯基)-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(0.135g,0.50mmol)、乙酸酐(0.141ml,1.5mmol)和2-甲基噻唑-4-甲醛(0.191g,1.5mmo1)。將反應(yīng)液回流3小時(shí)，冷卻至室溫并用水稀釋。將該混合物用氯仿反復(fù)提取。將合并的氯仿層用水和鹽水洗滌，最后用硫酸鈉干燥，濃縮得到褐色蠟狀固體。將該殘余物與乙醚一起研制，過濾并干燥得到0.139g(73％)褐色固體狀3-(2-氯-苯基)-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮，熔點(diǎn)219-221℃；NMRδ8.30(d,J=7.8 Hz,1H),7.91(d,J=15 Hz,1H),7.78(m,2H),7.63(m,1H).7.48(m,3H),7.38(m,1H),7.21(s,1H),6.63(d,J=15 Hz,1H),2.61(s,3H).
元素分析C20H14ClN3OS·0.5H2O，計(jì)算值C,61.85；H,3.87；N,10.82。實(shí)測(cè)值C,61.83；H,3.75；N,10.55。
實(shí)施例76-94表2中的化合物可按照與實(shí)施例70-75所示基本相同的方法制得。

表2






實(shí)施例95-113表3中的化合物按照與實(shí)施例2基本相同的方法制備。表3




權(quán)利要求
1．下式所示的化合物及其可藥用鹽，
其中R1是式Ph1的可被取代的苯基或雜芳基，其中所述的雜芳基選自吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，其中所述雜芳基可在任何能夠另外形成鍵的環(huán)碳原子上被選擇性地取代，每個(gè)環(huán)可最多帶有三個(gè)取代基，所述取代基選自氫、(C1-C6)烷基、鹵素、三氟甲基、氨基-(CH2)n-、(C1-C6)烷基氨基-(CH2)n-、二(C1-C6)烷基-氨基-(CH2)n-、(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-、-CN、(C1-C6)烷基-C(=O)-O-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-O-C(=O)-O-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-C(=O)-O-、羥基、H-C(=O)-、(C1-C6)烷基-C(=O)-(CH2)n-、HO-C(=O)-(CH2)n-、(C1-C6)烷基-O-C(=O)-(CH2)n-、NH2-C(=O)-(CH2)n-、(C1-C6)烷基-NH-C(=O)-(CH2)n-和二(C1-C6)烷基-NH-C(=O)-(CH2)n-；其中所述Ph1是下式的基團(tuán)
R2是式Ph2的苯基或者5或6元雜環(huán)，其中所述的6元雜環(huán)具有如下結(jié)構(gòu)式
其中的“N”是氮；其中所述環(huán)上的位置“K”、“L”和“M”可彼此獨(dú)立地選自碳或氮，條件是，ⅰ)“K”、“L”或“M”中僅有一個(gè)是氮，并且ⅱ)當(dāng)“K”、“L”或“M”是氮時(shí)，則其上的R15、R16或R17不存在；其中所述的5元雜環(huán)具有如下結(jié)構(gòu)式
其中所述“T”是-CH-、N、NH、O或S；其中所述的環(huán)上的位置“P”和“Q”可彼此獨(dú)立地選自碳、氮、氧或硫；條件是“P”、“Q”或“T”中僅有一個(gè)可以是氧或硫并且“P”、“Q”或“T”中至少有一個(gè)必需是雜原子；其中所述Ph2是下式的基團(tuán)
R3是氫、鹵素、-CN、-NO2、CF3、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；R5是氫、(C1-C6)烷基、鹵素、CF3、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基；R6是氫或鹵素；R7是氫或鹵素；R8是氫或鹵素；R9是氫、鹵素、CF3、可被1-3個(gè)鹵原子取代的(C1-C6)烷基、可被1-3個(gè)鹵原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基-(CH2)s、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)s-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)s-、(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(CH2)s-、H2N-(C=O)-(CH2)s-、(C1-C6)烷基-NH-(C=O)-(CH2)s-、二(C1-C6)烷基-N-(C=O)-(CH2)s-、(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(C=O)-(CH2)s-、R13O-(CH2)s-、R13O-(C=O)-(CH2)s-、H(O=C)-NH-(CH2)s-、(C1-C6)烷基-(O=C)-NH-(CH2)s、
H-(C=O)-(CH2)s-、(C1-C6)烷基-(C=O)-、羥基、羥基-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基和-CN；R10和R14彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、CF3、可被1-3個(gè)鹵原子取代的(C1-C6)烷基、可被1-3個(gè)鹵原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-、(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、
H2N-(C=O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-HN-(C=O)-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C=O)-(CH2)p-、(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(C=O)-(CH2)p-、R13O-(CH2)p-、R13O-(C=O)-(CH2)p-、H(O=C)-O-、H(O=C)-O-(C1-C6)烷基-、H(O=C)-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(O=C)-NH-(CH2)p-、-CHO、H-(C=O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(C=O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-
(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(C=O)-O-NH-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-O-(C=O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-O-(C=O)-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-O-(C=O)-(CH2)p-、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、羥基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-、-CN、哌啶-(CH2)p-、吡咯烷-(CH2)p-和3-吡咯啉-(CH2)p-，其中所述哌啶-(CH2)p-、吡咯烷-(CH2)p-和3-吡咯啉-(CH2)p-中的哌啶、吡咯烷和3-吡咯啉可以在任何能夠另外成鍵的環(huán)碳原子上被選擇性取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、CF3、可被1-3個(gè)鹵原子取代的(C1-C6)烷基、可被1-3個(gè)鹵原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-、(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-、
H2N-(C=O)=(CH2)p-、(C1-C6)烷基-HN-(C=O)-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C=O)-(CH2)p-、(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(C=O)-(CH2)p-、R13O-(CH2)p-、R13O-(C=O)-(CH2)p-、H(O=C)-O-、H(O=C)-O-(C1-C6)烷基、H(O=C)-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(O=C)-NH-(CH2)p-、-CHO、H-(C=O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(C=O)-、
(C1-C6)烷基-(C=O)-O-NH-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基--N-(C1-C6)烷基--(C=O)-O-(CH2)p-、羥基、羥基-(C1-C6)烷基-、羥基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-和-CN；R11是氫或鹵素；R12是氫、-CN或鹵素；R13是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C=O)-、(C1-C6)烷基-O-(C=O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C=O)-或二(C1-C6)烷基-N-(C=O)-；R15是氫、-CN、(C1-C6)烷基、鹵素、CF3、-CHO或(C1-C6)烷氧基；R16是氫、-CN、(C1-C6)烷基、鹵素、CF3、-CHO或(C1-C6)烷氧基；R17是氫、-CN、(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-、鹵素、CF3、-CHO或(C1-C6)烷氧基；n是0-3的整數(shù)；p彼此獨(dú)立地是0-4的整數(shù)；s是0-4的整數(shù)；其中虛線的鍵表示選擇性的雙鍵；條件是ⅰ)如果R9是氫，則R11和R12之一不是氫；ⅱ)如果R1是未取代的苯基并且R3是氫，則(a)R2不能是未取代的苯基、噻吩基或呋喃基，或者(b)當(dāng)R10和R11是氫時(shí)，R9或R12不能是氯或羥基，或者(c)當(dāng)R9和R12是氫時(shí)，R10或R11不能是氯；ⅲ)當(dāng)R3是氫，R6、R7和R8是氫，并且R5是氯或甲基時(shí)，則(a)R2不能是未取代的苯基、噻吩基或呋喃基或(b)R10或R11不能是氯或(c)R9或R12不能是羥基、甲基或甲氧基；ⅳ)當(dāng)R3是氫或氯，R5是甲基，R6、R7和R8是氫，并且K、L和M是碳時(shí)，則(a)R14至R17之一必需不是氫或(b)R17不能是氫或甲基；ⅴ)當(dāng)R1是未取代的吡啶-2-基并且R3是氫、溴或碘時(shí)，則R2不能是未取代的苯基；ⅵ)當(dāng)R7是氯，R5、R6和R8是氫，R3是氫時(shí)，則(a)R2不能是未取代的苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基或(b)當(dāng)R10和R11是氫時(shí)，R9或R12不能是羥基；ⅶ)當(dāng)R2是未取代的苯基，R6、R7和R8是氫，并且R3是氫時(shí)，則R5不能是-CO2H；ⅷ)當(dāng)R2是未取代的吡啶-2-基，R5和R7是氫，并且R3是氫時(shí)，則R6或R8不能是氯；ⅸ)當(dāng)R2是未取代的苯基，R3是氫，并且R5和R7是氫時(shí)，則R6或R8之一不能是氯。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中R3是氟。
3．權(quán)利要求1的化合物，其中R1是Ph1,R5、R6、R7或R8之一是氟、溴、氯、甲基或三氟甲基。
4．權(quán)利要求1的化合物，其中R1是Ph1,R5是氟、溴、氯、甲基或三氟甲基。
5．權(quán)利要求2的化合物，其中R1是Ph1,R5是氟、溴、氯、甲基或三氟甲基。
6．權(quán)利要求1的化合物，其中R2是Ph2,R9是氟、氯、-CN或羥基或者R10是-CHO、氯、氟、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基。
7．權(quán)利要求2的化合物，其中R2是Ph2,R9是氟、氯、-CN或羥基或者R10是-CHO、氯、氟、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基。
8．權(quán)利要求1的化合物，其中R1是可被鹵素、-CN、CF3或(C1-C6)烷基取代的雜芳基。
9．權(quán)利要求2的化合物，其中R1是可被鹵素、-CN、CF3或(C1-C6)烷基取代的雜芳基。
10．權(quán)利要求6的化合物，其中R1是可被鹵素、-CN、CF3或(C1-C6)烷基取代的雜芳基。
11．權(quán)利要求1的化合物，其中R1是可被氯或甲基取代的吡啶-3-基。
12．權(quán)利要求1的化合物，其中R1是在吡啶環(huán)的2位被氯或甲基取代的吡啶-3-基。
13．權(quán)利要求1的化合物，其中R2是雜芳基，其中所述雜芳基是其中“K”、“L”和“M”是碳或“K”和“L”是碳而“M”是氮(即嘧啶-2-基)的可被取代的6元雜環(huán)，或者所述雜芳基是其中“T”是氮、“P”是硫而“Q”是碳或“T”是氮或硫、“Q”是氮或硫而“P”是碳或“T”是氧而“P”和“Q”均是碳的可被取代的5元雜環(huán)。
14．權(quán)利要求1的化合物，其中R2是其中“K”、“L”和“M”是碳的可被取代的6元雜環(huán)，其中的R14是氫、-CHO、氯、氟、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基；R17是氫、-CHO、氯、氟、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基或氰基；或者R15或R16彼此獨(dú)立地是氫、-CHO、氯、氟、甲基或氰基。
15．權(quán)利要求1的化合物，其中R2是其中“K”、“L”和“M”是碳的可被取代的6元雜環(huán)，其中的R14是氫、-CHO、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基。
16．權(quán)利要求1的化合物，其中R2是其中T”是氮、“P”是硫而“Q”是碳的可被取代的5元雜環(huán)，R14、R15或R16彼此獨(dú)立地是氫、氯、氟、甲基或氰基。
17．權(quán)利要求1的化合物，其中R2是其中“T”是氮或硫、“Q”硫或氮而“P”是碳的可被取代的5元雜環(huán)，R14或R15彼此獨(dú)立地是氫、氯、氟、甲基或氰基。
18．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自3-(2-氯-苯基)-2-[2-(5-二乙氨基甲基-2-氟-苯基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-2-[2-(4-二乙氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-乙氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-溴-苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-甲氧甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(4-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-{2-[6-(異丙氨基-甲基)-吡啶-2-基]-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮；和2-[2-(5-二乙氨基甲基-2-氟-苯基)-乙烯基]-6-氟-3-(2-甲基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮。
19．用于在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防下述疾病或用作鎮(zhèn)痛劑的藥物組合物，所述疾病選自心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦缺陷、中風(fēng)、大腦局部缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、老年性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化、癲癇、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、驚厥、產(chǎn)期缺氧、心博停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、阿片耐受和戒斷、眼損傷和視網(wǎng)膜病、自發(fā)的和藥物誘發(fā)的帕金森氏病、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性疼痛或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，所述組合物含有治療或預(yù)防所述疾病有效量的權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
20．用于在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防下述疾病或用作鎮(zhèn)痛劑的方法，所述疾病選自心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦缺陷、中風(fēng)、大腦局部缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、老年性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化、癲癇、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、驚厥、產(chǎn)期缺氧、心博停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、阿片耐受和戒斷、眼損傷和視網(wǎng)膜病、自發(fā)的和藥物誘發(fā)的帕金森氏病、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性疼痛或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，所述方法包括，向需要所述治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物施用治療或預(yù)防所述疾病有效量的權(quán)利要求1的化合物。
21．用于在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防下述疾病或用作鎮(zhèn)痛劑的藥物組合物，所述疾病選自心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦缺陷、中風(fēng)、大腦局部缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、老年性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化、癲癇、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、驚厥、產(chǎn)期缺氧、心博停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、阿片耐受和戒斷、眼損傷和視網(wǎng)膜病、自發(fā)的和藥物誘發(fā)的帕金森氏病、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性疼痛或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，所述組合物含有拮抗AMPA受體有效量的權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
22．用于在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防下述疾病或用作鎮(zhèn)痛劑的方法，所述疾病選自心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦缺陷、中風(fēng)、大腦局部缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、老年性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化、癲癇、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、驚厥、產(chǎn)期缺氧、心博停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、阿片耐受和戒斷、眼損傷和視網(wǎng)膜病、自發(fā)的和藥物誘發(fā)的帕金森氏病、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性疼痛或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，所述方法包括，向需要所述治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物施用拮抗AMPA受體有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的新的2,3－二取代的－4(3H)－喹唑啉酮類化合物及其可藥用鹽、藥物組合物和治療神經(jīng)變性和與CNS創(chuàng)傷有關(guān)的疾病的方法。
文檔編號(hào)A61P25/08GK1218464SQ97194654
公開日1999年6月2日 申請(qǐng)日期1997年2月17日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月15日
發(fā)明者M·L·埃利奧特, W·M·小威爾奇 申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠