專利名稱：烷氨基苯并噻唑及－苯并噁唑衍生物的制作方法
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本發(fā)明是關(guān)于烷基氨基苯并噻唑類及-苯并噁唑類；尚涉及關(guān)于其制法、含其的組合物、以及以其做為醫(yī)藥品的用途。本發(fā)明的化合物呈現(xiàn)專一性的多巴胺D4受體拮抗作用，尤其有用于被做為抗精神病藥，特別是用于治療及/或預(yù)防精神疾病，例如精神分裂癥。此外，本發(fā)明也相關(guān)于含有放射性同位素的式(Ⅰ)化合物；一種標(biāo)記多巴胺D4受體部位的方法；及一種器官顯影的方法。
就已被接受的知識(shí)中知道，多巴胺受體對(duì)動(dòng)物體內(nèi)的許多生化功能極為重要。例如，這些受體功能改變，不僅會(huì)導(dǎo)致精神不正常的發(fā)生，也會(huì)引起焦慮、嘔吐、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能、成癮性、睡眠、喂食、學(xué)習(xí)、記憶、性行為、免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)及血壓的變化。由于多巴胺受體控制了許許多多的藥理結(jié)果，其中有甚多仍為未知者，某些對(duì)D4受體呈現(xiàn)專一性親和力的化合物，有可能對(duì)人類有廣泛的治療效果。
發(fā)表于1989年十月四日的EP-A-335，586曾揭示2-〔4-(二芳基甲基)-1-哌嗪基)烷基氨基〕苯并噻唑類與-苯并噁唑類，具有抗組胺與抗變應(yīng)性的活性。
本發(fā)明的烷基氨基苯并噻唑類與-苯并噁唑類對(duì)多巴胺D4受體具有令人意想不到的高度結(jié)合親和力。此外，相較于人體中的其他多巴胺受體，本發(fā)明的化合物對(duì)多巴胺D4受體具有選擇性親和力。本發(fā)明的化合物對(duì)其他的受體類，例如血清素(serotonin)受體、組胺受體、腎上腺素激導(dǎo)性的受體、膽汁激導(dǎo)性的受體與σ-結(jié)合位置等，也顯示不同的親和力。
本發(fā)明化合物具有如下化學(xué)式
以及其N-氧化物、其藥理上可接受的酸加成鹽類與其各種立體化學(xué)異構(gòu)體，
式中，X為O或S；n為2、3、4或5；R1為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素；R2為氫、C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基或苯基羰基；R3與R4分別獨(dú)立地選自氫、鹵基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵基C1-6烷基、氨基磺酰基、單-或雙(C1-4烷基)氨基磺酰基；或R3與R4也可能一起形成具有-CH=CH-CH=CH-的雙價(jià)基。
前文及后文中提到的定義中，鹵基意指氟、氯、溴與碘基；C1-4烷基意指具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基乙基，2-甲基丙基，2,2-二甲基乙基等等；C1-6烷基指包括C1-4烷基及其具有5或6個(gè)碳原子的較高級(jí)同類物，例如戊基，2-甲基丁基，己基，2-甲基戊基等等；鹵基C1-6烷基指經(jīng)多個(gè)鹵素取代的C1-6烷基，尤指經(jīng)1-6個(gè)鹵素原子取代的C1-6烷基，特別是二氟-或三氟甲基。
上述藥理可接受的酸加成鹽類是指式(Ⅰ)化合物所能形成的具有治療活性的無毒性酸加成鹽類。此鹽類可利用適當(dāng)?shù)乃犷愄幚韷A態(tài)式(Ⅰ)化合物而得，例如使用無機(jī)酸類，例如氫鹵酸，例如氫氯酸或氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等酸類，或使用有機(jī)酸類，例如乙酸，羥基乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，馬來酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸，環(huán)己烷氨基磺酸，水楊酸，對(duì)氨基水楊酸，雙羥基萘酸等等酸類。
上述的加成鹽類也包括式(Ⅰ)化合物與其鹽類所能形成的溶劑化物。這類溶劑化物包括水合物，醇化物等。
本發(fā)明化合物的N-氧化物類是指其中一個(gè)或多個(gè)氮原子被氧化成N-氧化物的式(Ⅰ)化合物。
所謂“立體化學(xué)異構(gòu)體”是指所有式(Ⅰ)化合物可能出現(xiàn)的異構(gòu)體。除非另行定義或予以特別聲明，化學(xué)式所代表的化合物包括所有可能出現(xiàn)的立體異構(gòu)體的混合物，且，尤指消旋異構(gòu)體，混合物包括基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映立體異構(gòu)體及對(duì)映體。式(Ⅰ)化合物的立體異構(gòu)體及這類異構(gòu)體的混合物顯然均函蓋于式(Ⅰ)。
某些式(Ⅰ)的化合物也能呈互變異構(gòu)體存在。這類型式雖然并未明確于上述化學(xué)式中予以說明，也屬本發(fā)明的化合物。例如，其R2為氫的式(Ⅰ)化合物即有可能有互變異構(gòu)體存在。
較適宜的式(Ⅰ)化合物為，其X為S且R2為氫、C1-6烷基、苯基或苯基C1-6烷基。
另一種較適宜的式(Ⅰ)化合物為，其X為O且R2為氫、C1-6烷基、或苯基C1-6烷基。
另一種較適宜的式(Ⅰ)化合物為，其R3與R4選自氫、硝基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基與三氟甲基，或R3與R4一起形成式-CH=CH-CH=CH-的雙價(jià)基。
特佳的化合物，其n為2、3或4。
更適宜的式(Ⅰ)化合物為，其X為S,R2為氫、C1-6烷基、苯基或苯基C1-6烷基，且n為2。
其他更適宜的式(Ⅰ)化合物為，其R2與R3為氫且R4為氯。
更佳的化合物為N-[2-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]-2-苯并噻唑胺；N-〔2-(4-苯基-1-哌嗪基)乙基〕-2-苯并噻唑胺；N-[2-[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]-2-苯并噻唑胺；N-[2-[4-(4-溴苯基)-1-哌嗪基]乙基]-2-苯并噻唑胺；以及其N-氧化物、其立體異構(gòu)體或其藥理上可接受的酸加成鹽。
本發(fā)明的化合物通?？衫闷渲蠾1為一種適當(dāng)?shù)碾x去基(例如鹵素)的式(Ⅱ)中間物將式(Ⅲ)的中間物進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)而制得。
此N-烷基化反應(yīng)的進(jìn)行，可將反應(yīng)物置于不會(huì)參與反應(yīng)的惰性溶劑(例如乙醇、2-乙氧基乙醇、1-丁醇、甲基異丁基酮或甲苯)內(nèi)，宜有適當(dāng)?shù)膲A(例如碳酸鈉)存在下，并選擇地有催化劑(例如碘化鉀)存在下，予以攪拌及加熱進(jìn)行。
于此及下述的制法中，反應(yīng)的產(chǎn)品可以被從反應(yīng)介質(zhì)中分離出來，且，有必要的話，利用已知的方法，例如，萃取、結(jié)晶、研制及層析等做進(jìn)一步純化。
其X為S的式(Ⅰ)化合物，以式(Ⅰ-a)代表，可通過令式(Ⅲ)的中間物與式(Ⅳ)的中間物，于不會(huì)參與反應(yīng)的惰性溶劑(例如四氫呋喃)內(nèi)發(fā)生反應(yīng)，并接著將所形成的式(Ⅴ)中間物置于不會(huì)參與反應(yīng)的惰性溶劑，例如氯仿中，在適當(dāng)?shù)脑噭?，例如亞硫酰氯存在下，進(jìn)行環(huán)化?；蛘撸?Ⅰ-a)的化合物可通過直接混合式(Ⅲ)的中間物與式(Ⅳ)的中間物，在不會(huì)參與反應(yīng)的惰性溶劑(例如氯仿)中，適當(dāng)?shù)脑噭?例如亞硫酰氯)存在下反應(yīng)，當(dāng)場(chǎng)即可使所形成的式(Ⅴ)中間物環(huán)化制得。
本發(fā)明的化合物也可利用其中W2為一種適當(dāng)?shù)尼岆x基，例如鹵素的式(Ⅶ)中間物，選擇地在不會(huì)參與反應(yīng)的惰性溶劑(例如二甲基乙酰胺)中，將式(Ⅵ)的中間物進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)而得。
或者，式(Ⅰ)的化合物可利用其中W2為一種適當(dāng)?shù)尼岆x基，例如鹵素的式(ⅩⅥ)中間物，在不會(huì)參與反應(yīng)的惰性溶劑(例如四氫呋喃)中，且，在適當(dāng)?shù)膲A(例如氫化鈉或功能相當(dāng)?shù)幕衔?存在下，將式(ⅩⅤ)的中間物進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)而得。
式(Ⅰ)的化合物可藉文獻(xiàn)所知的轉(zhuǎn)變反應(yīng)被轉(zhuǎn)變成他種式(Ⅰ)的化合物。例如，其中R2為氫的式(Ⅰ)化合物，此化合物以式(Ⅰ-b)代表，就可能被轉(zhuǎn)變成其R2不為氫的式(Ⅰ)化合物。
式(Ⅰ)的化合物也可藉已知的將三價(jià)氮轉(zhuǎn)變?yōu)榈趸锏霓D(zhuǎn)變反應(yīng)被轉(zhuǎn)變成相關(guān)的N-氧化物。此N-氧化反應(yīng)通常是以適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)過氧化物與起始式(Ⅰ)化合物反應(yīng)而得。適當(dāng)?shù)臒o機(jī)過氧化物類包括，例如，過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物，例如過氧化鈉，過氧化鉀；適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過氧化物類可能包括過氧酸類，例如，苯碳過氧酸或以鹵素取代的苯碳過氧酸，例如3-氯苯碳過氧酸，過氧烷酸類，例如過醋酸，烷基過氧化氫類，例如，叔丁基過氧化氫。適當(dāng)?shù)娜軇?，例如，水，低?jí)烷醇類，例如乙醇等，烴類，例如甲苯，酮類，例如2-丁酮，鹵化烴類，例如二氯甲烷，以及這類溶劑的混合物。
上述反應(yīng)中所使用的中間物與起始物質(zhì)為已知化合物，其可購(gòu)得或可依文獻(xiàn)的已知方法制得。例如，式(ⅩⅤ)的中間物即可依揭示于J.Chem.Soc.,1962,230的方法制得，而式(ⅩⅥ)的中間物可依揭示于JP 60202883的方法制備。
式(Ⅲ)的中間物通?？捎诙栊匀軇?例如異丙醇)中與適當(dāng)?shù)膲A(例如氫氧化鉀)存在下，水解式(Ⅷ)的氨基甲酸酯而得。于回流溫度下進(jìn)行上述反應(yīng)更為有利。
式(Ⅷ)的中間物可使用其中W3為適當(dāng)?shù)尼岆x基(例如鹵素)的式(Ⅹ)的氨基甲酸酯類將式(Ⅸ)的哌嗪衍生物進(jìn)行N-烷基化而得。
此反應(yīng)可于惰性溶劑(例如4-甲基-2-戊酮)與適當(dāng)存在的堿(例如碳酸鈉)中、選擇地催化劑量的鉀鹽(例如碘化鉀)存在下，攪拌加熱其中的反應(yīng)物而得。碘化鉀)存在下，攪拌加熱中的諸反應(yīng)物而得。
其R2為氫的式(Ⅲ)的中間物，以式(Ⅲ-a)表示，也可使用氫氣，在適當(dāng)?shù)拇呋瘎?例如，阮來鎳)存在下使式(Ⅺ)的氰衍生物進(jìn)行催化氫化反應(yīng)而得。此反應(yīng)可方便地于惰性溶劑(例如四氫呋喃或經(jīng)NH3飽和的甲醇)中進(jìn)行。
式中(Ⅺ)的中間物可利用其中W4為適當(dāng)?shù)尼岆x基(例如鹵素)的式(Ⅻ)的氰衍生物，對(duì)式(Ⅸ)的哌嗪衍生物進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)而得，使用類似于由(Ⅺ)與(Ⅹ)中間物制備中間物(Ⅷ)的方法。
或者，其中的(n-1)為2的式(Ⅺ)腈衍生物類，以式(Ⅺ-a)代表，可利用丙烯腈對(duì)式(Ⅸ)的哌嗪衍生物進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)而得，此反應(yīng)或可在惰性溶劑(例如，2-丙醇)中，與選擇地催化劑量的季銨鹽(例如N-甲基-N,N-二辛基氯化辛銨)存在下，攪拌加熱其中的反應(yīng)物而得。
式(Ⅶ)中間物的制備，可先以式(Ⅱ)的中間物將式(ⅩⅢ)的中間物進(jìn)行N-烷基化后，接著將所得式(ⅩⅣ)中間物的羥基取代成適當(dāng)?shù)尼岆x基W4(例如氯)。例如，或可以使式(ⅩⅣ)的中間物與亞硫酰氯作用，形成其中W4為氯的式(Ⅶ)的中間物。
式(Ⅶ)中間物的另種制備法包括，使用其中LG為一種釋離基(例如溴)且W2為一種如式(Ⅶ)的中間物中所定義的式(ⅩⅦ)中間物，對(duì)式(ⅩⅤ)的中間物進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)，其中的LG是被選成可使式(ⅩⅤ)發(fā)生的取代反應(yīng)優(yōu)先發(fā)生于攜載LG部分的碳原子。此反應(yīng)較好于惰性溶劑中，在適當(dāng)?shù)膲A(例如氫化鈉)存在下進(jìn)行。
以類似的方法，式(ⅩⅥ)的中間物也可使用式(ⅩⅦ)的中間物將式(Ⅸ)的中間物進(jìn)行N-烷基化而得。
本發(fā)明里的某些式(Ⅰ)化合物及某些中間物含有至少一個(gè)不對(duì)稱的碳原子?？山逦墨I(xiàn)上已知方法將這類化合物與中間物分成其純態(tài)的立體異構(gòu)體。例如，非對(duì)映立體異構(gòu)體可藉物理方法(例如選擇性結(jié)晶或?qū)游黾夹g(shù)，例如對(duì)流分配、液相層析等方法)將其分開。對(duì)映體的分離，可使用適當(dāng)?shù)慕馕鲈噭?例如手性酸類)加至其外消旋異構(gòu)體混合物中，轉(zhuǎn)化成非對(duì)映性鹽類或化合物的混合物；然后藉物理方法分離其非對(duì)映鹽類或化合物的混合物，例如，使用選擇性結(jié)晶法或?qū)游黾夹g(shù)，例如液相層析之類的方法；最后將已分開的非對(duì)映體鹽類或化合物轉(zhuǎn)變成相關(guān)的對(duì)映體。
分離式(Ⅰ)的化合物與中間物的對(duì)映體的另一種方法涉及液相層析方法，尤指使用手性固定相的液相層析法。
如果反應(yīng)是立體專一性的，式(Ⅰ)化合物的純態(tài)立體異構(gòu)體也可由適當(dāng)?shù)募儜B(tài)中間物與起始物質(zhì)制取。式(Ⅰ)化合物的純態(tài)與混合的立體異構(gòu)體均被包括于本發(fā)明范圍之內(nèi)。
式(Ⅰ)化合物，其N-氧化物類，其藥理上可接受的酸加成鹽類與其立體化學(xué)異構(gòu)體，均為有潛力的多巴胺D4受體的拮抗劑，即，它們與多巴胺D4受體有高度親和力，因此可抑制內(nèi)生的配體，特別是多巴胺，結(jié)合至多巴胺D4受體上的作用，由后面的藥理實(shí)例可以證明。本發(fā)明化合物結(jié)合多巴胺D4受體的拮抗效果可于訊號(hào)-傳導(dǎo)實(shí)驗(yàn)中確認(rèn)。
本發(fā)明的化合物在所謂的DRL-72試驗(yàn)(“differential reinforcementtest low rate 72 seconds”-test)中，具有引人注目的活性，這是一種在活體內(nèi)的試驗(yàn)，大部分臨床使用的活性抗抑郁藥在給予高劑量下所呈現(xiàn)活性。于所述試驗(yàn)里，兩次壓動(dòng)杠桿之間，老鼠僅能在已等待充足的72秒后才能藉壓下杠桿以取得食物。本發(fā)明的D4拮抗劑可引導(dǎo)這些老鼠具有更有效的行為，而未經(jīng)治療的動(dòng)物們則較難以控制其沖動(dòng)的行為去壓動(dòng)杠桿，藉適當(dāng)定時(shí)以得最大回報(bào)。以此種DRL-72測(cè)試做為試驗(yàn)專性D4拮抗劑(例如本發(fā)明的化合物)的模式的好處，可見證于a)Manki等人(Joumal of Affective Disorders 40(1996),7-13)發(fā)現(xiàn)，D4受體基因的同質(zhì)異形體與困擾情緒的疾病間有密切關(guān)連，以及(b)事實(shí)上，已知D4受體在靈長(zhǎng)類、人類與嚙齒類的海馬、entorhinal與大腦皮質(zhì)中的濃度較大。
拮抗多巴胺D4受體將抑制或緩解多種與此受體活動(dòng)化(特別是過量活動(dòng)化)所引起現(xiàn)象相關(guān)的病癥。因此，本發(fā)明的化合物可改變多巴胺D4媒介的神經(jīng)傳導(dǎo)的能力，使其有潛力于用來治療及/或預(yù)防多種相關(guān)的疾病，例如睡眠不正常、性能力疾病、思想異常、資訊處理能力不全、精神異常、情感性精神病、非器官的精神病、個(gè)性疾病，精神病學(xué)上的情緒異常，傳導(dǎo)與博動(dòng)疾病，精神分裂與分裂性情感疾病，劇渴性，兩極個(gè)性，躁狂，焦慮與相關(guān)疾病，胃腸不適，肥胖，嘔吐，CNS的細(xì)菌性感染，例如腦膜炎，學(xué)習(xí)障礙，記憶衰退，帕金森氏疾病，情緒低潮，因神經(jīng)安定劑所引起的錐體外的副作用，神經(jīng)性水腫位發(fā)癥，丘腦下腺的疾病，充血性心臟病，化學(xué)品(例如藥物及酒精)引起的疾病，血管與心血管疾病，眼疾，緊張不足，遲發(fā)運(yùn)動(dòng)困難，Gilles De la Tourette征候簇與其他的痙攣，癡呆，絕血，運(yùn)動(dòng)疾病(例如無法靜坐)，高血壓與運(yùn)動(dòng)的免疫系統(tǒng)所引起的疾病，例如過敏與發(fā)炎。
本發(fā)明的化合物對(duì)多巴胺D4受體的親和力明顯地高過其他的多巴胺受體(例如多巴胺D2受體)。這種介于多巴胺D4受體拮抗活性與其他類多巴胺受體活性間的游離作用(區(qū)別)，可被額外用于供治療及/或預(yù)防上述的疾病。例如，Van Tol等人(Nature 1991,350,610-614)曾建議，那些具選擇性較易與多巴胺D4受體交互作用，但對(duì)多巴胺D4受體較不作用的化合物，其藥效可能不亞于傳統(tǒng)的抗精神病藥，且較傳統(tǒng)抗精神病藥另有較不易發(fā)生不想要的錐體外的或神經(jīng)內(nèi)分泌方面副作用的益處。本發(fā)明的化合物可被制成特別有用的抗精神病藥，尤其是供治療及/或預(yù)防精神性疾病(例如精神分裂)。
除了其拮抗于多巴胺D4受體的潛力外，本發(fā)明的化合物對(duì)其他的受體，例如血清素受體、組織胺受體、腎上腺素激導(dǎo)性的受體、膽汁激導(dǎo)性的受體與σ-結(jié)合位置等，也顯示不同的親和力。例如，部分本發(fā)明的化合物較好地結(jié)合在σ-結(jié)合位置、5HT1A受體與α2-受體。
就本發(fā)明化合物用于治療及/或預(yù)防與多巴胺D4受體過于活動(dòng)相關(guān)的疾病(特別是于治療精神分裂方面的疾病上)來看，本發(fā)明提供了一種方法用于治療溫血?jiǎng)游锩庥谶@類疾病的困擾，此方法包括，對(duì)患者進(jìn)行全身性投用具拮抗多巴胺D4受體量的式(Ⅰ)化合物、其N-氧化物、其立體異構(gòu)體或其藥理上可接受的酸加成鹽。
本發(fā)明也相關(guān)于使用如上述定義的式(Ⅰ)化合物做為醫(yī)藥品的用途。此外，本發(fā)明也相關(guān)于使用式(Ⅰ)的化合物制備供治療精神疾病的醫(yī)藥品的用途。
本發(fā)明的另一方向涉及本發(fā)明化合物可作為脂肪降低劑的能力。某些本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物在動(dòng)物試驗(yàn)中，顯示具有明顯降脂的效果，可用作供治療或預(yù)防血內(nèi)脂過多或動(dòng)脈硬化的有用試劑。
所謂“多巴胺D4受體拮抗量”是指其量足以抑制內(nèi)生的配體，特別是多巴胺，結(jié)合至多巴胺D4受體的量。有經(jīng)驗(yàn)于治療上述疾病者能夠決定其每日的有效的多巴胺D4受體拮抗量，其量通常視體重而使用介于約0.01毫克/千克至約10毫克/千克的量，宜使用介于約0.04毫克/千克至約4毫克/千克。此化合物每日可投用1-4次。
為減輕精神病(例如精神分裂)的癥狀但又不要引起不必要的副作用下，選擇本發(fā)明化合物的施用劑量，理想上應(yīng)使得可實(shí)際完全地阻斷多巴胺D4受體，但也呈現(xiàn)有利的多巴胺D2受體的占據(jù)度，使不想要發(fā)生的錐體外的或神經(jīng)內(nèi)分泌方面副作用減至沒有或最低。
有必要時(shí)，本發(fā)明的化合物可與他種抗精神病藥一起施用，例如可經(jīng)由一種或多種下述機(jī)制產(chǎn)生效果者多巴胺D2受體阻斷物，5-HT2受體阻斷物，5-HT1A激動(dòng)物與5-HT3拮抗物。此情況下，可能會(huì)看到抗精神病效果增強(qiáng)而無增加的副作用(例如，因強(qiáng)力多巴胺D2受體阻斷引起的)；或可看到具相當(dāng)?shù)目咕癫⌒Чc較低的副作用。當(dāng)病人在涉及傳統(tǒng)抗精神分裂醫(yī)藥品的抗精神分裂治療的服用法已確定時(shí)，有可能需要此種并用法。
做為藥劑施藥時(shí)，可將本發(fā)明的化合物配成各種的藥劑型式。配制本發(fā)明的藥劑組合物時(shí)，將作為活性成分的有效多巴胺D4受體拮抗量的特定化合物，呈其酸加成鹽或其游離堿態(tài)，充分混合于藥理可接受的載劑，視供施用的配制劑的類型，可選用多種型式。這些藥理組合物有必要做成單位劑量，適于供口服、經(jīng)皮、或非經(jīng)胃腸的注射方式施用。例如，制備供口服的劑量組合物時(shí)，可使用任何習(xí)用的藥理介質(zhì)，例如水，甘醇類，油質(zhì)，醇類等，制成懸浮劑，濃漿液，酏劑與溶液；或使用固體載劑，例如淀粉，糖，高嶺土，潤(rùn)滑劑，粘結(jié)劑，崩散劑等，配制成粉劑，丸劑，膠囊與片劑。由于易于施用片劑與膠囊劑代表最佳的口服劑型，顯然，其使用固態(tài)藥理載劑。非以胃腸施用的組合物中，所用載劑，除含有其他成分，例如助溶劑等，通常有水，至少占一大部分。例如可注射的溶液，其載劑則包括食鹽溶液，葡萄糖溶液或食鹽與葡萄糖溶液的混合液。含有式(Ⅰ)化合物的可注射溶液可配制成油溶液以便有延長(zhǎng)的作用。適于此目的使用的油質(zhì)有，例如，花生油，芝麻油，棉籽油，玉米油，大豆油，合成的長(zhǎng)鏈脂肪酸類的甘油酯類與這類或其他油質(zhì)的混合物。也可使用適當(dāng)?shù)囊后w載劑、懸浮試劑制備可注射的懸浮劑。適于供皮下注射的組合物，載劑中可選擇地含有可幫助穿透試劑及/或適當(dāng)?shù)目蓾駝?，選擇地混合少量任何適當(dāng)?shù)奶烊惶砑游铮洳粫?huì)對(duì)皮膚造成明顯傷害。這類添加物幫助易于施用在皮膚上及/或有助于制成所要的組合物。這些組合物可藉各種方式施用，例如經(jīng)皮的貼片，點(diǎn)敷上去的油膏。由于式(Ⅰ)化合物的酸加成鹽較其相關(guān)的游離的堿態(tài)物的溶解性較好，而更適于被用來制備含水的組合物。
將上述的組合物配制成劑量單位型式有利于施用及劑量一致性。說明書和權(quán)利要求中的劑量單位形式是指適于單獨(dú)施用的物理分離單位，每單位中含有經(jīng)計(jì)算能產(chǎn)生所要治療效果的預(yù)定量活性成分，以及所需的藥理載劑。這類劑量形式實(shí)例包括片劑(包括僅含藥心或經(jīng)包衣過的片劑)，膠囊，藥丸，藥粉包，扁片，可注射的溶液或懸浮液，茶匙液等等，以及其分離的多重包。
由于其對(duì)多巴胺D4受體的高度專一性，如上述定義的式(Ⅰ)化合物也有用于標(biāo)記或鑒識(shí)受體，特別是多巴胺D4類受體。此目的方面，本發(fā)明的化合物需被標(biāo)記，特別是將其分子中的一或多個(gè)原子完全或部分取代成其具放射線的同位素。有益的經(jīng)標(biāo)記過化合物是那些具有至少一個(gè)鹵素，其為碘、溴或氟的放射性同位素，或具有至少一個(gè)11C-原子或氚原子的化合物。
較佳的化合物包括其R1及/或R3及/或R4為放射性鹵素原子的式(Ⅰ)化合物。原則上，任何含鹵素原子的式(Ⅰ)化合物易于以適當(dāng)?shù)耐凰厝〈潲u素原子進(jìn)行標(biāo)記。適當(dāng)?shù)柠u素放射性同位素為具放射性的碘化物類，例如122I,123I,125I,131I；放射性的溴化物類，例如75Br,76Br,77Br與82Br，與放射性的氟化物類，例如18F。引入具放射性的鹵素可通過適當(dāng)?shù)慕粨Q反應(yīng)或使用前述制備式(Ⅰ)的鹵素衍生物的任一方法進(jìn)行。
較佳的經(jīng)標(biāo)示過的式(Ⅰ)化合物為其中R1及/或R3及/或R4為123I,125I,75Br,76Br,77Br或18F的化合物。
另類有用的標(biāo)記方式是將其化合物中的一個(gè)碳原子用11C-原子取代或氫原子被氚原子取代。例如，欲引入這樣的11C-原子時(shí)，可利用由11C標(biāo)記的烷基化試劑將其中R2為氫的式(Ⅰ)化合物進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)。
因此，所述的經(jīng)放射性標(biāo)記的式(Ⅰ)化合物可被用于特定標(biāo)示生物材料中的多巴胺D4受體位置的方法。此步驟包括a)將式(Ⅰ)的化合物進(jìn)行放射性標(biāo)記，b)將已經(jīng)過放射性標(biāo)記的化合物施用至生物材料，接著c)檢測(cè)被標(biāo)記放射性物質(zhì)的化合物的放射情形。生物材料意指包括各類取自生物的材料，更明確地說，組織樣品、血漿或體液，也包括動(dòng)物，特別是溫血?jiǎng)游铮騽?dòng)物的一部分，例如器官。
經(jīng)標(biāo)示的式(Ⅰ)化合物也可作為試劑供篩選受試化合物是否具有能力占住或結(jié)合于多巴胺D4受體位置上。受試化合物將可從多巴胺D4受體位置置換式(Ⅰ)化合物的程度，可顯示此受試化合物作為多巴胺D4受體的激動(dòng)劑、拮抗劑或混合的激動(dòng)劑/拮抗劑的能力。當(dāng)在活體內(nèi)實(shí)驗(yàn)時(shí)，經(jīng)放射線標(biāo)示的化合物配在組合物中被施用在動(dòng)物體內(nèi)適當(dāng)?shù)奈恢蒙?，再使用顯影技術(shù)偵測(cè)經(jīng)放射線標(biāo)示過的化合物的位置，例如，使用Single Photon Emission Computerized Tomography(SPECT)或Positron Emission Tomography(PET)等方法偵測(cè)。以這種方式，可利用前述的顯像技術(shù)，偵測(cè)出分布于全身上下的多巴胺D4受體位置與含有多巴胺D4受體位置的器官，例如腦。這種藉施用經(jīng)放射線標(biāo)示過的式(Ⅰ)化合物，使其結(jié)合至多巴胺D4受體位置上，并偵測(cè)放射性化合物的發(fā)射而顯影器官的方法，也是本發(fā)明的一部分。
下述實(shí)例是為了做更進(jìn)一步的說明而舉例，不代表本發(fā)明僅限于于。實(shí)驗(yàn)部分A.制備中間化合物實(shí)例A.1a)在130℃下將1-(4-溴苯基)哌嗪(0.018摩爾)與(2-氯乙基)-氨基甲酸乙酯(0.036摩爾)的混合物攪拌二小時(shí)后，加入三乙基胺(3毫升)，在130℃，再攪拌15分鐘。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入二氯甲烷，所得混合物以水洗。分出有機(jī)層，予以干燥、過濾并將溶劑蒸發(fā)除去。殘存物以硅膠柱層層析純化，流洗液為95/5的二氯甲烷/甲醇。收集所要純餾分，濃縮后可得4.3克(67.2％)的〔2-〔4-(4-溴苯基)-1-哌嗪基〕-乙基〕氨基甲酸乙酯(中間物1)。
b)將中間物(1)(0.029摩爾)與氫氧化鉀(0.29摩爾)共置于2-丙醇中(200毫升)攪拌并予加熱回流八小時(shí)，加入二氯甲烷。逐滴加水以溶解鉀鹽。分出有機(jī)層，予以干燥、過濾并將溶劑蒸發(fā)除去。殘存物以硅膠柱層層析純化，流洗液為90/10的二氯甲烷(甲醇/氨)。收集所要餾分。濃縮后可得3.8克(46％)的4-(4-溴苯基)-1-哌嗪乙胺(中間物4)。
依類似方法可制備4-(4-碘苯基)-1-哌嗪乙胺(中間物11)；4-(1-萘基)-1-哌嗪戊胺(中間物12)；4-(1-萘基)-1-哌嗪乙胺(中間物13)；4-(1-萘基)-1-哌嗪丙胺(中間物14)；4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪丙胺(中間物15)；4-(4-溴苯基)-1-哌嗪丁胺(中間物16)；與4-(4-溴苯基)-1-哌嗪丙胺(中間物17)。實(shí)例A.2a)將1-(3,4-二氯苯基)哌嗪(0.1摩爾)、5-氯戊腈(0.13摩爾)、碳酸鈉(10克)與碘化鉀(0.1克)混合物，置于4-甲基-2-戊酮(280毫升)中，攪拌并予以加熱回流十小時(shí)。冷卻后，過濾，將濾液濃縮。殘存物以硅膠柱層層析純化，流洗液為95/5的二氯甲烷/甲醇。收集所要餾分，濃縮后可得22.5克(72％)的4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪戊腈(中間物2)。
b)將中間物(2)(0.072摩爾)置于250毫升的四氫呋喃里，加入阮來鎳(2克)當(dāng)催化劑，予以進(jìn)行氫化反應(yīng)。取足氫氣后，濾除催化劑，將濾液濃縮。殘存物攪拌入二丙基醚中，經(jīng)代卡力硅藻土過濾，將濾液濃縮，可得20克(88％)的4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪戊胺(中間物5)。
依類似方法可制備4-(2,4-二甲基苯基)-1-哌嗪乙胺(中間物18)；4-(2,4-二甲基苯基)-1-哌嗪丁胺(中間物19)；4-(2,4-二甲基苯基)-1-哌嗪戊胺(中間物20)；4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪丙胺(中間物21)；4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪丁胺(中間物22)；與4-苯基-1-哌嗪丙胺(中間物23)。實(shí)例A.3將1-(3,4-二氯苯基)哌嗪(0.1摩爾)、2-丙烯腈(0.15摩爾)與N-甲基-N,N-二辛基辛銨氯(1毫升)混合物置于2-丙醇(150毫升)中攪拌，予以加熱回流一小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)后，殘存物以硅膠柱層層析純化，流洗液為95/5的二氯甲烷/甲醇。收集所要餾分，濃縮，將殘存物攪拌入二異丙基醚/乙腈10/1中。溶劑蒸發(fā)后，可得28克(98.5％)的4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪丙腈(中間物3)。實(shí)例A.4將4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪乙胺(0.01摩爾)與4-甲基-1-異硫氰基苯(0.01摩爾)混合于四氫呋喃(300毫升)中，于室溫下攪拌一小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)后，令殘存物自DIPE中再結(jié)晶。濾下沉淀并予干燥，所得產(chǎn)品可不需再行精制而予使用，可得4.2克的N-(4-甲基苯基)-N′-[2-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]硫脲(中間物6)。實(shí)例A.5a)將5-(甲基氨基)戊醇(0.23摩爾)、2-氯苯并噻唑(0.3摩爾)、碳酸鈉(0.4克)與碘化鉀(催化劑量)共置于甲基異丁基酮(1000毫升)中，予以攪拌并加熱回流過液。反應(yīng)液冷卻后，以水洗之、干燥、過濾，濾液經(jīng)濃縮后，攪拌入水中，以鹽酸酸化，以二丙基醚洗過，以氨水將被酸化的酸性層堿化?；旌衔镆远燃淄檩腿《?，分出有機(jī)層，干燥，將溶劑蒸發(fā)后，可得56克的N-(5-羥基戊基)-N-甲基-2-苯并噻唑胺(中間物7)。
b)將亞硫?；?60毫升)攪拌入三氯甲烷(400毫升)。逐滴加入溶解于200毫升三氯甲烷中的中間物(7)(0.22摩爾)的溶液。在室溫下將混合物攪拌過夜后，蒸發(fā)除去溶劑，殘存物溶解入二氯甲烷，水洗，干燥、再蒸發(fā)除去溶劑，可得65克的N-(5-氯戊基)-N-甲基-2-苯并噻唑胺(中間物8)。實(shí)例A.6將1-(3,4-二氯苯基)-哌嗪(0.05摩爾)、1-溴-2-氯乙烷(0.1摩爾)與三乙基胺(0.05摩爾)，在100℃下攪拌30分鐘。冷卻后，使置于二氯甲烷與水中分配。分層后，有機(jī)層經(jīng)代卡力硅藻土過濾，將濾液干燥、過濾、濃縮，殘存物經(jīng)硅膠柱層層析，流洗液為98/2的二氯甲烷/甲醇，收集所要餾分，濃縮后可得5.2克(35％)的4-(2-氯乙基)-1-(3,4-二氯苯基)-哌嗪(中間物9)。實(shí)例A.7將氫化鈉(0.05摩爾)分次加入至溶解于200毫升四氫呋喃的N-苯基-2-苯并噻唑胺0.05摩爾，其制法如J.Chem.Soc,1962,230中所示，將混合物攪拌15分鐘后，逐滴加入溶解于四氫呋喃(50毫升)的1-溴-4-氯丁烷(0.05摩爾)溶液，將此反應(yīng)混合液攪拌并加熱回流48小時(shí)。冷卻后，將溶劑蒸發(fā)，令殘存物置于水與二氯甲烷中分劃。分出有機(jī)層后，予以干燥、過濾、濃縮。殘存物經(jīng)硅膠柱層層析，流洗液為二氯甲烷。收集所要餾分，濃縮后可得10.4克(66％)的N-(4-氯丁基)-N-苯基-2-苯并噻唑胺(中間物10)。
可依類似的方法制得N-(5-氯戊基)-N-苯基-2-苯并噻唑胺(中間物24)。A.制備最后的化合物實(shí)例B.1a)將中間物(5)(0.015摩爾)、2-氯苯并噻唑(0.016摩爾)與碳酸鈉(4克)混合物一同置于甲苯(150毫升)中，攪拌加熱回流過夜。反應(yīng)混合物冷卻后，過濾之，將濾液濃縮殘存物以硅膠柱層層析純化，流洗液為95/5的二氯甲烷/甲醇。收集所要餾分，濃縮后，令殘存物自氰基甲烷中再結(jié)晶，濾下沉淀，干燥后可得2.3克(34％)的N-[5-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]戊基]-2-苯并噻唑胺(化合物1)。
b)依照實(shí)例B.1.a)所述的同樣步驟，但是使用乙醇取代甲苯，可制得N-[3-[4-苯基-1-哌嗪基]丙基]-2-苯并噻唑胺(化合物5)。
c)依照實(shí)例B.1.a)所述的同樣步驟，但是使用甲基異丁基酮取代甲苯，可制得N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丁基]-2-苯并噻唑胺(化合物26)。
d)依照實(shí)例B.1.a)所述的同樣步驟，但是使用2-乙氧基乙醇取代甲苯，可制得N-[3-[4-[3-(三氟甲基)苯基〕-1-哌嗪基]丙基]-2-苯并噻唑胺(化合物27)。
e)依照實(shí)例B.1.d)所述的同樣步驟，但是起始反應(yīng)混合物中加入催化劑量的碘化鉀，可制得N-[4-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁基]-6-甲基-2-苯并噻唑胺(化合物52)。實(shí)例B.2將實(shí)例A.5所述方法制得的4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪丁胺(0.0085摩爾)，與2-氯-6-甲氧基苯并噻唑(0.0043摩爾)一起于120℃下攪拌一小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫后，加二氯甲烷稀釋，并以氫氧化銨將其轉(zhuǎn)變成游離堿態(tài)。分出有機(jī)層，干燥(使用硫酸鎂)，過濾后濃縮。殘存物以硅膠柱層層析純化。流洗液為90/10的二氯甲烷/甲醇。收集所要餾分，濃縮。令殘存物轉(zhuǎn)變成(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)。濾出沉淀，干燥后可得1.1克(44％)的N-[4-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁基]-6-甲氧基-2-苯并噻唑胺(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)(化合物42)。實(shí)例B.3將中間物(6)(0.01摩爾)溶解于三氯甲烷(30毫升)。將混合物冷卻至0℃后，慢慢逐滴加入亞硫酰氯(11.5毫升)，令混合物回溫至室溫后，再予攪拌30分鐘。將溶劑蒸發(fā)除去后，以少量置于2-丙酮中的HCl/2-丙醇洗過，過濾，以2-丙酮洗過后，以氫氧化銨溶液將之轉(zhuǎn)變成游離堿態(tài)物。濾出沉淀，以硅膠柱層層析純化，流洗液為95/5的二氯甲烷/甲醇。收集所要餾分，濃縮。可得0.7克(16.7％)的N-[2-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]-6-甲基-2-苯并噻唑胺(化合物53)。實(shí)例B.4依實(shí)例A.5所述方法制得的4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪丙胺(0.009摩爾)，與1-異硫氰基-4-甲氧基苯(0.009摩爾)混合置于三氯甲烷(100毫升)，在室溫下攪拌一小時(shí)，再于冰浴上冷卻至0℃，逐滴加亞硫酰氯(30毫升)，令混合物慢慢回溫至室溫，在60℃下予以攪拌3小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，濾出沉淀，在沸騰的2-丙酮中攪拌，過濾，再干燥。加氨水將其轉(zhuǎn)變成堿態(tài)物。以二氯甲烷萃取，分出有機(jī)層，予以干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)除去，自氰化甲烷中再結(jié)晶，過濾，溶解入2-丙酮并以HCl/2-丙醇使之轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽(1∶2)。濾出沉淀并予干燥，可得1.6克(34％)的N-[3-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]-6-甲氧基-2-苯并噻唑胺二鹽酸鹽(化合物72)。實(shí)例B.5將化合物(1)(0.01摩爾)、氯甲基苯(5毫升)與氫化鈉(0.015摩爾；60％溶液)混合置于四氫呋喃(200毫升)，攪拌中予以加熱回流8小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，加入數(shù)滴水。蒸發(fā)除去溶劑。殘存物置于水與二氯甲烷中分配，分出有機(jī)層，以水洗過，干燥，過濾后再蒸發(fā)除去溶劑。殘存物以硅膠柱層析純化，流洗液為70/30的二氯甲烷/乙酸乙酯。收集所要餾分，濃縮。將殘存物溶解入2-丙醇并利用(E)-2-丁烯二酸(1克)使其轉(zhuǎn)變成(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)。將混合物煮沸，再于室溫下攪拌過夜，濾下沉淀并予以干燥，可得2.70克(41％)的N-[5-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]戊基]-N-苯基甲基-2-苯并噻唑胺(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)(化合物112)。實(shí)例B.6將化合物(3)(0.01摩爾)、碳酸鈉(4克)與苯酰基氯化物(0.01摩爾)混合置于氯仿(150毫升)與N,N-二甲基甲酰胺(一滴)中，攪拌下予以加熱回流4小時(shí)，趁熱過濾，濾液以水洗過。分出有機(jī)層，干燥后過濾，再蒸發(fā)除去溶劑。殘存物以置于玻璃過濾器上的硅膠純化。流洗液為95/5的二氯甲烷/乙醇。收集所要餾分，濃縮。將殘存物溶解入氰化甲烷再結(jié)晶，濾出沉淀并予干燥，可得4.8克(92.5％)的N-(2-苯并噻唑基)-N-[3-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]苯甲酰胺(化合物99)。實(shí)例B.7將1-(3,4-二氯苯基)哌嗪(0.03摩爾)與中間物(8)(0.02摩爾)混合置于二甲基乙酰胺(2毫升)中，在120-130℃下攪拌2小時(shí)，反應(yīng)物冷卻后，將其溶解于二氯甲烷中，以氨水洗過，干燥，過濾并將濾液濃縮。殘存物經(jīng)硅膠柱層層析純化，流洗液先使用98/2的二氯甲烷/甲醇，再使用50/50的二氯甲烷/乙酸乙酯。收集所要餾分，濃縮。將殘存物溶解于2-丙醇中并利用(E)-2-丁烯二酸(2克)使其轉(zhuǎn)變成(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)。將混合物煮沸，再于室溫下攪拌過夜，濾出沉淀并予干燥，可得6.60克(57％)的N-[5-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]戊基]-2-苯并噻唑胺(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)(化合物110)。實(shí)例B.8將化合物12(0.0058摩爾)溶解于溫乙醇(75毫升)中，加入(E)-2-丁烯二酸(0.0058摩爾)，攪拌所得混合物直到其完全溶解。攪拌下令混合物冷卻至室溫，濾出沉淀并予干燥，可得2.03克(80％)的N-[2-[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基]-乙基]-2-苯并噻唑胺(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶1)(化合物127)。實(shí)例B.9將化合物2(0.015摩爾)溶解于四氫呋喃(200毫升)，加入氫化鈉(0.02摩爾)，在室溫下將混合物攪拌15分鐘。加入二甲基硫酸酯(0.015摩爾)，在室溫下將所得反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)后，濃縮除去溶劑，經(jīng)硅膠純化，流洗液先為30/0/70的乙酸乙酯/甲醇/二氯甲烷，最后改變?yōu)?8/2/70的比例。收集所要餾分，濃縮，將殘存物溶解入2-丙醇并利用(E)-2-丁烯二酸(0.8克)使其轉(zhuǎn)變成(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)。將混合物煮沸，再于室溫下攪拌過夜，濾下沉淀并予于干燥，可得1.80克(23％)的N-[2-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]-N-甲基-2-苯并噻唑胺(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)(化合物117)。實(shí)例B.10將4-(4-氯苯基)-1-哌嗪乙胺(0.01摩爾)與1-異硫氰基-2-甲氧基苯(0.01摩爾)混合溶解于四氯化碳(100毫升)在室溫下攪拌一小時(shí)。加入溶解于四氯化碳中的溴(0.01摩爾溶解于10毫升)，將反應(yīng)混合物攪拌并予回流一小時(shí)將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，以二氯甲烷稀釋，加入氨水。分出有機(jī)層，過濾，濃縮除去溶劑，經(jīng)硅膠柱層層析純化，流洗液為95/5的二氯甲烷/甲醇，收集所要餾分，濃縮。將殘存物轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽(1∶2)，濾出沉淀并予干燥，可得0.4克(8％)的N-[2-[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]-7-甲氧基-2-苯并噻唑胺鹽酸鹽(1∶2)水合物(1∶1)(化合物143)。實(shí)例B.11依照類似于實(shí)例B.10所述的方法，但是使用溶解于氯仿中的亞硫酰氯取代溶解于四氯化碳中的溴進(jìn)行反應(yīng)下，可制得N-[2-[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氟-2-苯并噻唑胺(化合物141)。實(shí)例B.12將依據(jù)述于J.Chem.Soc,1962,230中方法制備得的N-苯基-2-苯并噻唑胺(0.03摩爾)溶解于四氫呋喃(100毫升)，分次加入氫化鈉(0.03摩爾)，將混合物攪拌15分鐘。加入溶解于四氫呋喃(50毫升)的中間物9(0.018摩爾)溶液，將所得反應(yīng)混合物攪拌并予回流過夜。反應(yīng)混合物被冷卻后，濃縮除去溶劑，殘存物溶解入二氯甲烷。分出有機(jī)層，水洗，干燥，過濾，再濃縮除去溶劑。殘存物經(jīng)硅膠柱層層析純化，流洗液為90/10的二氯甲烷/乙酸乙酯，收集所要餾分，濃縮。將殘存物溶解于2-丙醇內(nèi)并利用(E)-2-丁烯二酸(1.5克)使其轉(zhuǎn)變成(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)。將混合物煮沸，再冷卻至室溫，濾出沉淀并予干燥，可得3.66克(94％)的N-[2-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]-N-苯基-2-苯并噻唑胺(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)(化合物114)。
下述的化合物可依上述實(shí)例之一的制法制備。表1
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表2
表3
表4
上述實(shí)驗(yàn)部分制得的化合物將其碳、氫與氮進(jìn)行元素分析，實(shí)測(cè)值與理論值列于表5。表5
C.藥理學(xué)實(shí)例實(shí)例C.1.試管中試驗(yàn)對(duì)多巴胺D4受體的結(jié)合親和力式(Ⅰ)化合物與多巴胺D4受體間的交互作用，于試管中做放射性配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)方式進(jìn)行。
將對(duì)多巴胺D4受體具高度親和力的低濃度3H-spiperone與一種膜皮樣品一起培育于緩沖液中，樣品薄膜上移植有轉(zhuǎn)殖的中國(guó)大頰鼠卵巢(CHO)細(xì)胞，其達(dá)人類D4受體(Rcceptor Biology,Maryland,USA)。當(dāng)結(jié)合達(dá)到平衡后，將結(jié)合放射活性的受體與非結(jié)合放射活性者分開，計(jì)算受體結(jié)合活性。以不同濃度加在培育混合物中的受試化合物與多巴胺D4受體間的交互作用，依描述如下的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合實(shí)驗(yàn)以評(píng)估Schotte等人(Psychopharmacology,1996,124,57-73)。編號(hào)2至4、6、8至19、21、23、25、100、101、106、117至126、119、129至130、134與136至147的化合物具有的PIC50大于或等于7(PIC50相當(dāng)于-logIC50，其中的IC50為受試化合物能造成對(duì)多巴胺D4受體達(dá)50％抑制作用的濃度)。其余在本實(shí)驗(yàn)部分制備的化合物，不是未進(jìn)行測(cè)試就是其具有PIC50少于7。D.組合物實(shí)例這些實(shí)例中所指的“活性成分”(A.I.)是指式(Ⅰ)化合物、其藥理上可接受的加成鹽類或其各種立體異構(gòu)體。實(shí)例D.1膠囊取20克的A.I.,6克的月桂基硫酸鈉，56克的淀粉，56克乳糖，0.8克膠體二氧化硅，與1.2克的硬脂酸鎂，激烈攪拌使混合在一起。接著分裝充填于1000個(gè)適當(dāng)?shù)挠裁髂z膠囊內(nèi)，其內(nèi)各含有20毫克的活性成分。實(shí)例D.2以薄膜涂過的片劑制備藥心部分取100克A.I.,570克乳糖與200克淀粉，經(jīng)充分混合后，加入溶解于200毫升水的月桂基硫酸鈉(5克)與聚乙烯吡咯烷酮(10克)，將溶液潤(rùn)濕。將潤(rùn)濕的粉末混合物過篩、干燥、再過篩。其后加入微晶纖維素(100克)與氫化植物油(15克)?；旌暇鶆蚝?，壓制成10,000片片劑，各含有10毫克的活性成分。
涂裝于含有10克甲基纖維素的變性乙醇液(75毫升)中，加入溶解于150毫升二氯甲烷的乙基纖維素(5克)溶液。再加入二氯甲烷(75毫升)與1,2,3-丙三醇(2.5毫升)。將10克的聚乙二醇熔化后溶解于75毫升的二氯甲烷中，加在前面的溶液里，再加入十八烷酸鎂(2.5克)、聚乙烯吡咯烷酮(5克)及濃縮的色素懸浮液(30毫升)后，整體均勻化。利用涂裝裝置將所得的涂裝液涂敷于前述制得的藥心上。實(shí)例 D.3口服溶液取9克的4-羥基苯甲酸甲酯與1克的4-羥基苯甲酸丙酯一起溶解于4升的沸騰純凈水中，于3升的此種溶液中溶解入10克的2,3-二羥基丁二酸，然后溶解入20克的A.I.，將后一溶液與前一溶液剩余部分合并，并加入12升的1,2,3-丙三醇與3升的70％的山梨糖醇溶液。將40克的糖精鈉溶解于0.5升的水與2毫升的覆盆子及2毫升的鵝莓香精后，加入至前述溶液中混合，補(bǔ)充水分至總體積為20升，使每茶匙(5毫升)的口服液中含有5毫克的活性成分，將所得溶液充填至適當(dāng)?shù)娜萜髦小?shí)例D.4.注射用溶液將1.8克的4-羥基苯甲酸甲酯與0.2克的4-羥基苯甲酸丙酯一起溶解于約0.5升供注射用的沸水中。待冷卻至約50℃時(shí)，邊攪拌邊加入4克的乳酸、0.05克的丙二醇與4克的A.I。冷卻至室溫后，補(bǔ)加水至1升，制得含4毫克/毫升活性成分的溶液。經(jīng)過濾減菌后，充填至無菌容器內(nèi)。
權(quán)利要求
1．具有式(Ⅰ)的化合物
其N-氧化物、其藥理上可接受的酸加成鹽與其各種立體化學(xué)異構(gòu)體，式中，X為O或S；n為2、3、4或5；R1為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵基；R2為氫、C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基或苯基羰基；R3與R4分別獨(dú)立地選自氫、鹵基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵基C1-6烷基、氨基磺酰基、單-或雙(C1-4烷基)氨基磺酰基；或R3與R4也可能一起形成具有-CH=CH-CH=CH-式的雙價(jià)基。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中的n為2、3或4。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中的X為S且R2為氫、C1-6烷基、苯基或苯基C1-6烷基。
4．根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中的R2與R3為氫且R4為氯。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，化合物為N-〔2-〔4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基〕乙基〕-2-苯并噻唑胺；N-〔2-(4-苯基-1-哌嗪基)乙基〕-2-苯并噻唑胺；N-〔2-〔4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基〕乙基〕-2-苯并噻唑胺；N-〔2-〔4-(4-溴苯基)-1-哌嗪基〕乙基〕-2-苯并噻唑胺；以及其N-氧化物、其立體異構(gòu)體或藥理上可接受的酸加成鹽。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其含有至少一個(gè)具放射性的碘、溴或氟的同位素，或具有至少一個(gè)11C-原子或氚原子。
7．一種醫(yī)藥組合物，其包括藥理上可接受的載體、與活性成分，其為一種拮抗多巴胺D4受體有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的化合物。
8．一種制備根據(jù)權(quán)利要求7的醫(yī)藥組合物的方法，其特征為，將藥理上可接受的載體與拮抗多巴胺D4受體有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的化合物充分混合。
9．作為醫(yī)藥品使用的根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物。
10．一種制備根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的方法，其特征為a)在不會(huì)參與反應(yīng)的惰性溶劑中，選擇地適當(dāng)?shù)膲A存在下，與選擇地在催化劑存在下，利用具有式(Ⅱ)的中間物
其中的W代表具有反應(yīng)性的適當(dāng)?shù)尼岆x基，且X與R1的定義同權(quán)利要求1中的定義，將具有式(Ⅲ)的中間物予以N-烷基化
其中的n與R2至R4的定義同權(quán)利要求1中的定義，b)式(Ⅲ)的中間物
其中的n與R2至R4的定義同權(quán)利要求1中的定義，與式(Ⅳ)的中間物反應(yīng)
其中的R1的定義同權(quán)利要求1中的定義，在不會(huì)參與反應(yīng)的惰性溶劑中，在亞硫酰氯存在下進(jìn)行反應(yīng)；制得具有式(Ⅰ-a)的化合物
c)在不會(huì)參與反應(yīng)的惰性溶劑中，利用具有式(Ⅶ)的中間物，
其中的R1、R2,n與X的定義同權(quán)利要求1中的定義，且W2是一種適當(dāng)?shù)尼岆x基，將具有式(Ⅵ)的中間物予以N-烷基化
其中的R3與R4的定義同權(quán)利要求1中的定義；d)在不會(huì)參與反應(yīng)的惰性溶劑中，在適當(dāng)?shù)膲A存在下，利用具式(ⅩⅥ)的中間物
其中的n,R3與R4的定義同權(quán)利要求1中的定義，且W2是一種適當(dāng)?shù)尼岆x基，將具式(ⅩⅤ)的中間物予以N-烷基化
其中的X，R1與R2的定義同權(quán)利要求1中的定義；e)將式(Ⅰ)的化合物，依照文獻(xiàn)所知的各種轉(zhuǎn)變法相互變換，有必要時(shí)，且可進(jìn)一步以酸處理將式(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)變成具治療活性的無毒性酸加成鹽類，或反之，以堿處理，將酸加成鹽類轉(zhuǎn)變成游離堿態(tài)物，且有必要時(shí)，制成其立體化學(xué)異構(gòu)體或N-氧化物。
11．標(biāo)記多巴胺D4受體的方法，其包括以下步驟a)將根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物進(jìn)行放射性標(biāo)記；b)將已經(jīng)過放射性標(biāo)記的化合物施用至生物物質(zhì)；c)檢測(cè)被標(biāo)記放射性物質(zhì)的化合物的放射情形。
12．一種使器官顯影的方法，其特征是，施用在適當(dāng)?shù)慕M合物中的足量經(jīng)放射性標(biāo)記過的式(Ⅰ)化合物，借以使此化合物結(jié)合至多巴胺D4的受體部位；并偵測(cè)放射性化合物的放射情形。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有式(Ⅰ)的化合物,其N－氧化物、其藥理上可接受的酸加成鹽與其各種立體化學(xué)異構(gòu)體,式中,X為O或S;n為2、3、4或5;R
文檔編號(hào)A61P43/00GK1218461SQ97194515
公開日1999年6月2日 申請(qǐng)日期1997年5月2日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月10日
發(fā)明者L·E·J·肯尼斯, J·C·默藤斯, S·M·A·彼得斯 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司