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作為乙酰膽堿酯酶抑制劑及止痛藥的靛紅衍生物的制作方法

文檔序號(hào):840832閱讀:831來(lái)源:國(guó)知局
專利名稱:作為乙酰膽堿酯酶抑制劑及止痛藥的靛紅衍生物的制作方法
此申請(qǐng)涉及式(Ⅰ)化合物及其藥物可接受的酸加成鹽
其中R是氫、(C1-C6)烷基或羥基(C1-C6)烷基;X是氫、羥基、(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基、或-O(C=O)NR1R2;而Y是氫或鹵素;其中R1是(C1-C6)烷基、苯基、或苯基(C1-C6)烷基,其中苯基選擇性地取代有(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素或三氟甲基;R2是氫或(C1-C6)烷基;或R1與R2共同與其所連結(jié)的氮一起形成四氫異喹啉基;其化合物預(yù)期用于抑制乙酰膽堿酯酶和緩解特征是膽堿能功能降低的各種記憶機(jī)能障礙,如在阿爾茨海默氏病中所發(fā)現(xiàn)的。
本發(fā)明還提供了用于抑制乙酰膽堿酯酶并緩解特征是膽堿能功能降低的各種記憶機(jī)能障礙的藥物組合物,其含有足以發(fā)揮膽堿能功能量的本發(fā)明化合物及藥物可接受的載體。本發(fā)明進(jìn)一步提供了減輕阿爾茨海默氏病后果的方法,它包括用藥物有效量的本發(fā)明化合物治療病人。
除非另外說(shuō)明或指出,下面的定義將適用于整個(gè)說(shuō)明書(shū)及附帶的權(quán)利要求書(shū)。
術(shù)語(yǔ)“烷基”表示規(guī)定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。實(shí)例包括但不局限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基,以及直鏈和支鏈戊基和己基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示氯、氟、溴和碘。
術(shù)語(yǔ)“苯基”表示具有0、1、2或3個(gè)分別獨(dú)立選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素或三氟甲基基團(tuán)中的取代基的苯基。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方案是下式(Ⅰ)的化合物及其藥物可接受的酸加成鹽
其中R是氫、(C1-C6)烷基或羥基(C1-C6)烷基,X是氫、羥基、(C1-C6)烷氧基、芐氧基、或-O(C=O)NR1R2;而Y是氫或鹵素;其中R1是(C1-C6)烷基、苯乙基、或芐基,其中苯基選擇性地取代有(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素或三氟甲基;而R2是氫或(C1-C6)烷基。
更優(yōu)選當(dāng)R1是(C1-C6)烷基時(shí),R2是氫。
一個(gè)更優(yōu)選的具體實(shí)施方案是其中R是(C1-C6)烷基的式Ⅰ化合物。
更優(yōu)選X是氫,Y是氫以及R是氫、甲基、乙基或丙基。
另一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方案是下式Ⅰ化合物及其藥物可接受的酸加成鹽
其中R是氫、(C1-C6)烷基或羥基(C1-C6)烷基;X是氫、羥基、(C1-C6)烷氧基、芐氧基、或-O(C=O)NR1R2;而Y是氫或鹵素;其中R1與R2共同與其所連結(jié)的氮形成四氫異喹啉基。
最優(yōu)選X是-O(C=O)NR1R2而Y是氫。
本發(fā)明的化合物可如流程圖A中所示制備,其中所有的取代基如同前述。
流程圖A
流程圖A提供了一種制備式(Ⅰ)化合物的一般性合成方法。
本發(fā)明的化合物的制備是通過(guò)用適當(dāng)?shù)难趸瘎┰谶m當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中氧化合適的結(jié)構(gòu)(1)的N-(吡啶-4-基)-N-1H-吲哚基-1-胺給出相應(yīng)的式(Ⅰ)的1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-2,3-二酮。例如,根據(jù)在T.Ohnuma等人雜環(huán)(Heterocycles)17,377(1982)中所述的方法用三硝酸鉈(Ⅲ)在甲醇中氧化合適的結(jié)構(gòu)(1)的N-(吡啶-4-基)-N-1H-吲哚基-1-胺。另外,可用N-溴代琥珀酰亞胺在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等等中氧化合適的結(jié)構(gòu)(1)的N-(吡啶-4-基)-N-1H-吲哚基-1-胺。這些氧化在從約0℃到溶劑的回流溫度范圍的溫度下進(jìn)行而且反應(yīng)的時(shí)間從約1小時(shí)到約72小時(shí)之間變化,優(yōu)選從約24小時(shí)到約72小時(shí)。
起始的結(jié)構(gòu)(1)的N-(吡啶-4-基)-N-1H-吲哚基-1-胺是本領(lǐng)域中已知的或通過(guò)本領(lǐng)域中熟知的方法制備。例如,結(jié)構(gòu)(1)的N-(吡啶-4-基)-N-1H-吲哚基-1-胺的制備敘述于美國(guó)專利4,970,218以及由Davis等人在醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)39,PP 582(1996)中。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物可用于治療特征是膽堿能功能降低的各種記憶機(jī)能障礙,例如阿爾茨海默氏病。
這一效用可通過(guò)確定這些化合物抑制乙酰膽堿酯酶并因而升高大腦中乙酰膽堿的水平的能力而得到證實(shí)。
抑制乙酰膽堿酯酶的能力是通過(guò)Ellman等人生化藥物學(xué)(Biochem.Pharmacol.)7,88(1961)的光度法確定的。
這一效用還可通過(guò)測(cè)定這些化合物在黑暗回避試驗(yàn)中(Effland等人,美國(guó)專利5,053,511公開(kāi)于10月1號(hào),1991年)恢復(fù)膽堿能缺陷記憶的能力而確定。在此試驗(yàn)中,測(cè)驗(yàn)了小鼠記住一種不舒服的刺激24小時(shí)的能力。把小鼠放于一帶有暗箱的室中;強(qiáng)的白熾燈驅(qū)駛其進(jìn)入暗箱,在其中通過(guò)地板上的金屬片給以電擊。將動(dòng)物從試驗(yàn)裝置中取出并且在24小時(shí)后再次測(cè)驗(yàn)其記住電擊的能力。
如果在動(dòng)物初次暴露于測(cè)試室之前給以東莨菪堿,一種據(jù)知導(dǎo)致記憶損害的抗膽堿能物質(zhì),則動(dòng)物在24小時(shí)后被放于測(cè)試室中不久再次進(jìn)入暗箱。東莨菪堿的這種作用被活性的試驗(yàn)化合物阻斷,導(dǎo)致與再次進(jìn)入暗箱間的間隔期增大。
試驗(yàn)結(jié)果表示為其中東莨菪堿的作用被阻斷的一組動(dòng)物的百分?jǐn)?shù),用被放入試驗(yàn)室和再次進(jìn)入暗箱之間增大了的間隔期表示。
由于其能緩解哺乳動(dòng)物的疼痛,本發(fā)明的化合物可用作止痛藥物。化合物的活性在小鼠的苯基-對(duì)-苯醌扭動(dòng)試驗(yàn),一種標(biāo)準(zhǔn)的止痛試驗(yàn)(實(shí)驗(yàn)生物學(xué)與實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)會(huì)會(huì)志(Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.),95,729(1957))中得到證實(shí)。止痛作用表示為使動(dòng)物的苯基-對(duì)-苯醌誘導(dǎo)的扭動(dòng)受到50%抑制的皮下劑量,即ED50值,或者表示為在某一給定劑量扭動(dòng)降低的百分?jǐn)?shù)。
當(dāng)本發(fā)明的化合物對(duì)需要這種治療的受治療者以有效的口服、不經(jīng)腸胃或靜脈劑量以每日0.01到100mg/kg體重給藥時(shí)實(shí)現(xiàn)了對(duì)疼痛的減輕。在此范圍中優(yōu)選的有效劑量是每日從約10到約50mg/kg體重。但是,應(yīng)當(dāng)明白對(duì)任何特定的受治療者,應(yīng)根據(jù)個(gè)體需要和實(shí)施或監(jiān)督化合物給藥的人的職業(yè)判斷調(diào)整特定劑量范圍。還應(yīng)明白這里所給出的劑量只不過(guò)是實(shí)例,它們并不是要在任何程度上限制本發(fā)明的范圍或?qū)嶋H應(yīng)用。
可通過(guò)各種方法中的任何一種向病人施用有效量的本發(fā)明的化合物,例如,以膠囊或片劑口服給藥、以無(wú)菌溶液或懸浮液形式不經(jīng)腸胃給藥、以及在某些情況下以無(wú)菌溶液形式靜脈給藥。最終產(chǎn)品游離堿,盡管它們本身有效,但為了穩(wěn)定、容易結(jié)晶、增加溶解度等等,可將其配制成其藥物可接受的酸加成鹽的形式并給藥。
用于制備本發(fā)明的藥物可接受酸加成鹽的酸包括無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和高氯酸,以及有機(jī)酸如酒石酸、檸檬酸、乙酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸和草酸。
本發(fā)明的活性化合物可口服給藥,例如,與一惰性稀釋劑或與一可食用載體,或?qū)⑵浞馊朊髂z膠囊,或?qū)⑵鋲褐瞥善瑒榱丝诜委熃o藥,本發(fā)明的活性化合物可與賦形劑混合并以片劑、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、薄脆片、口香糖等等形式使用。這些制劑應(yīng)包含至少0.5%的活性化合物,但可根據(jù)特定的形式變化并且通常在5%到約70%單位重量之間。在這樣的組合物中的活性化合物的量是以獲得一適宜的劑量為準(zhǔn)。根據(jù)本發(fā)明制備優(yōu)選的組合物和制劑,這樣口服劑量單位形式包含活性化合物在1.0-200毫克之間。
片劑、丸劑、膠囊、錠劑等還可含有下面的成分粘合劑如微晶纖維素、黃蓍樹(shù)膠或明膠;賦形劑如淀粉或乳糖;崩解劑如藻酸、Primogel,玉米淀粉等等;潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex;助流劑如膠體二氧化硅;并且可加入甜味劑如蔗糖或糖精或香味劑如薄荷、水揚(yáng)酸甲酯、或橙子香精。當(dāng)劑量單位形式是膠囊時(shí),除了上面類型的材料之外,其可含有液體載體如脂油。其它劑量單位形式可含有其它各種材料,它們改變劑量單位的物理形態(tài),例如包衣。因此,片劑和丸劑可用糖、紫膠、或其它腸衣劑包衣。除了活性化合物,糖漿可含有蔗糖作為甜味劑和某些防腐劑、染料、著色劑和調(diào)味香料。用于制備這些各種組合物的材料應(yīng)是藥物純的并在使用量無(wú)毒。
為了不經(jīng)腸胃治療給藥,本發(fā)明的活性化合物可溶合到溶液或懸浮液中。這些制劑應(yīng)含有至少0.1%的活性化合物,但可在其重量的0.5到約30%之間變化。在這種組合物中活性化合物的量是以將獲得的適宜劑量為準(zhǔn)。根據(jù)本發(fā)明制備優(yōu)選的組合物和制劑以使不經(jīng)腸胃劑量單位包含0.5到100毫克之間的活性化合物。
溶液和懸浮液還可包括下面的成分用無(wú)菌稀釋劑如注射用水、鹽溶液、不揮發(fā)油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑;抗菌劑,如芐醇或?qū)αu苯甲酸甲酯;抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉;螯合劑如乙二胺四乙酸;緩沖劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽以及用于調(diào)節(jié)張力的試劑如氯化鈉或葡萄糖。不經(jīng)腸胃的多劑小瓶可以是玻璃的或塑料的。
下面的表Ⅰ和實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明,但無(wú)論如何不是要限制本發(fā)明。在表Ⅰ中列示出本發(fā)明的典型的化合物。下面的表Ⅰ敘述了本發(fā)明化合物的代表性的說(shuō)明性制劑。
實(shí)施例11-(丙基-吡啶-4-基-氨基)-1H-吲哚-2,3-二酮在室溫下向N-丙基-N-(吡啶-4-基)-N-1H-吲哚基-1-胺(0.88g,3.50mmol)在甲醇(MeOH)(35ml)中的溶液中加入三水硝酸鉈(Ⅲ)(TTN)(2.4g,5.40mmol)。將反應(yīng)混全物于室溫氮?dú)夥障聰嚢?2小時(shí),然后過(guò)濾除去白色沉淀物。用甲醇洗滌濾餅并在真空下濃縮濾液產(chǎn)生油性固體(1.25g)。將油性固體經(jīng)快速色譜(硅膠,MeOH/乙酸乙酯,0∶10至20∶80)產(chǎn)生一固體,m.p.132-135℃。光譜分析與預(yù)期產(chǎn)品一致
M.S.(EI,70ev)=281=M+IR(薄膜)1740cm-1(s),肩峰在1760cm-1實(shí)施例21-(吡啶-4-基-氨基)-1H-吲哚-2,3-二酮在室溫下向N-(吡啶-4-基)-N-1H-吲哚基-1-胺(0.10g,0.48mmol)在甲醇(MeOH)(10ml)中的溶液中加入三水硝酸鉈(Ⅲ)(TTN)(0.35g,0.79mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫氮?dú)夥障聰嚢柽^(guò)夜,然后過(guò)濾除去白色沉淀物。用鹽水稀釋濾液并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層干燥(MgSO4),在真空下濃縮產(chǎn)生一油狀物(0.15g)。
應(yīng)該知道本說(shuō)明書(shū)和實(shí)施例是用來(lái)闡明而不是要局限本發(fā)明,在不偏離其精神的前提下可進(jìn)行各種修飾和改變而且本發(fā)明的范圍如同由所附權(quán)利要求書(shū)所定義。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)的化合物及其藥物可接受的酸加成鹽
其中R是氫、(C1-C6)烷基或羥基(C1-C6)烷基;X是氫、羥基、(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基,或-O(C=O)NR1R2;而Y是氫或鹵素;其中R1是(C1-C6)烷基、苯基、或苯基(C1-C6)烷基,其中苯基選擇性地取代有(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素或三氟甲基;R2是氫或(C1-C6)烷基;或R1與R2共同與其所連結(jié)的氮形成四氫異喹啉基。
2.權(quán)利要求1的化合物及其藥物可接受的酸加成鹽,其中R是氫、(C1-C6)烷基或羥基(C1-C6)烷基;X是氫、羥基、(C1-C6)烷氧基、芐氧基、或-O(C=O)NR1R2;而Y是氫或鹵素;其中R1是(C1-C6)烷基、苯乙基、或芐基,其中苯基選擇性地取代有(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素或三氟甲基;而R2是氫。
3.權(quán)利要求2的化合物,其中R1是氫而R2是(C1-C6)烷基。
4.權(quán)利要求2的化合物,其中R是(C1-C6)烷基。
5.權(quán)利要求4的化合物,其中X是氫,Y是氫而R是氫、甲基、乙基或丙基。
6.權(quán)利要求4的化合物,其為1-(丙基-吡啶-4-基-氨基)-1H-吲哚-2,3-二酮。
7.權(quán)利要求5的化合物,其為1-(吡啶-4-基-氨基)-1H-吲哚-2,3-二酮。
8.權(quán)利要求1的化合物及其藥物可接受的酸加成鹽,其中R是氫、(C1-C6)烷基或羥基(C1-C6)烷基;X是氫、羥基、(C1-C6)烷氧基、芐氧基,或-O(C=O)NR1R2;而Y是氫或鹵素;其中R1與R2共同與其所連結(jié)的氮一起形成四氫異喹啉基。
9.權(quán)利要求8的化合物,其中X是OC(=O)NR1R2而Y是氫。
10.藥物組合物,它包括藥物可接受的載體和藥物有效量的權(quán)利要求1的化合物。
11.治療需要減輕特征是膽堿能功能降低的記憶機(jī)能障礙病人的方法,它包括向這樣的病人施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
12.治療需要減輕疼痛病人的方法,它包括向這樣的病人施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
13.如權(quán)利要求1中所要求的化合物,用作有效的藥物。
14.權(quán)利要求1中所要求的化合物用于生產(chǎn)治療特征是膽堿能功能降低的記憶機(jī)能障礙的藥物的用途。
15.權(quán)利要求1中所要求的化合物用于生產(chǎn)治療疼痛的藥物的用途。
16.一種制備式Ⅰ化合物及其藥物可接受的陽(yáng)離子加成鹽的方法
其中R是氫、(C1-C6)烷基或羥基(C1-C6)烷基;X是氫、羥基、(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基,或-O(C=O)NR1R2;而Y是氫或鹵素;其中R1是(C1-C6)烷基、苯基、或苯基(C1-C6)烷基,其中苯基選擇性地取代有(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素或三氟甲基;R2是氫或(C1-C6)烷基;或R1與R2共同與其所連結(jié)的氮形成四氫異喹啉基,該方法包括將下式化合物
其中X、Y和R如上定義,與適當(dāng)?shù)难趸瘎┰谶m宜有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)。
全文摘要
此申請(qǐng)涉及式(Ⅰ)的化合物,其中R、X和Y如說(shuō)明書(shū)中所定義,這些化合物用于治療特征是膽堿能功能降低的記憶機(jī)能障礙,以及用作止痛藥,還涉及含有這些化合物的藥物組合物和制備及使用化合物的方法。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1215399SQ97193728
公開(kāi)日1999年4月28日 申請(qǐng)日期1997年3月7日 優(yōu)先權(quán)日1996年4月12日
發(fā)明者S·J·施穆索克, A·E·穆特里伯, S·M·徹森 申請(qǐng)人:赫徹斯特馬里恩魯斯公司
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