專利名稱：5α－還原酶抑制劑的口服制劑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及5α-還原酶抑制劑的口服制劑及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
包含在本發(fā)明5α-還原酶抑制劑的口服制劑中作為活性成分的氮雜甾族化合物，即N-[1-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺[如下所示的式(Ⅰ)表示的化合物]和N-(1,1-二甲基乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾族-1-烯-17β-甲酰胺[如下所示式(Ⅱ)表示的化合物]是公知化合物并表現(xiàn)出5α-還原酶抑制作用。因此，這些化合物可用作前列腺肥大的預(yù)防和/或治療藥。
但是上述化合物具有較差的水溶性并且由于下列原因至今也難以制備出含有這些化合物的固體制劑。
當以本領(lǐng)域先前已知的方式制備水微溶性化合物的藥物制劑時，所得的制劑通常具有較低的溶出度，因此不能表現(xiàn)出足夠的生物利用度。本發(fā)明者在實踐中以本領(lǐng)域先前已知的方式由上述氮雜甾族化合物制備藥物制劑，但所得制劑具有極低的溶出度。
在這種情況下，將過量的活性成分加到劑量單位中被認為是對制劑提供足夠生物利用度的對策。但這種方法效率低，因為含過量活性成分的藥物制劑的制備需過量的活性成分，此外，這類含過量活性成分的制劑對個體患者給藥時會導(dǎo)致吸收率的波動，由此增高了導(dǎo)致有害副作用的可能性。因此上述方法并未付諸實踐。
改善有關(guān)這類水微溶性化合物制劑的溶出度的各種技術(shù)已有報道。但是，為改善特定化合物的溶出度的適宜方法是什么以及可改善多少溶出度，依賴于該化合物具有的不同的物理特性(如晶形和粒徑)和化學(xué)特性(如官能團的種類和數(shù)量)，經(jīng)過實踐，通過按照不同的方法制備各種含有化合物的制劑并評價所得的制劑首次解決了這些問題。
例如，使作為活性成分的化合物和可藥用佐劑進行混合粉碎的方法是一種提高溶出度的技術(shù)，有關(guān)技術(shù)報道如下在將苯妥英和酪蛋白鈉混合物進行混合粉碎的情況下，和在將苯妥英、酪蛋白鈉和油酸進行混合粉碎的情況下，苯妥英的溶出度增高，但在將苯妥英、酪蛋白鈉和棕櫚酸進行混合粉碎的情況下，其溶出度沒有變化(“藥劑學(xué)”，50(2),187-192(1990))。
“藥劑學(xué)，49(1),70-77(1989)”中公開了通過混合粉碎9,3”-二乙?；湹厦顾嘏c聚乙烯吡咯烷酮的混合物可得到非晶形9,3”-二乙?；湹厦顾亍?br> 在日本專利申請?zhí)亻_昭60-181030(GB-A-1253678)”中公開了通過混合粉碎合成甾體(甲孕酮)與交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聯(lián)聚維酮(crospovidone))的混合物，得到了溶出度改善的藥物制劑。
本發(fā)明者按照上述日本專利申請?zhí)亻_昭60-181030公開的方法，其中的化合物與本發(fā)明的氮雜甾族化合物具有相似結(jié)構(gòu)，將上述氮雜甾族化合物與交聯(lián)聚維酮的混合物粉碎，但沒有獲得溶出度得到足夠改善的實用組合物。
具體地說，通過混合粉碎改善其溶出度適于的佐劑和它們的混合比率取決于活性成分的物理和化學(xué)性質(zhì)，因此無法定論按照現(xiàn)有技術(shù)的方法是否會產(chǎn)生相似作用，或者不簡單地取決于化學(xué)成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)的相似性與否。
本發(fā)明者對改善上述氮雜甾族化合物的溶出度方法進行了進一步的研究，提供了其實用制劑。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的構(gòu)成顯著地改善了溶出度?！八帉W(xué)雜志，109(12),932-937(1989)”公開了除其中作為活性成分的化合物不同外的類似組合物，但通過本發(fā)明產(chǎn)生的溶出度的顯著改善是現(xiàn)有技術(shù)無法預(yù)計的，按照本發(fā)明，上述氮雜甾族化合物的口服給藥固體組合物首次具有足以供實際應(yīng)用的溶出度，所述氮雜甾族化合物至今都未以口服給藥的固體組合物形式用實際應(yīng)用。
發(fā)明的公開本發(fā)明者對含氮雜甾族化合物的5α-還原酶抑制劑的口服制劑進行了廣泛地研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過適當選擇所混合使用的可藥用佐劑并混合粉碎這些成分與氮雜甾族化合物的混合物可顯著改善氮雜甾族化合物的溶出度，從而完成了本發(fā)明。
一方面，本發(fā)明提供(1)一種5α-還原酶抑制劑的口服制劑，它包含通過粉碎含有選自如下所示的(A)組的氮雜甾族化合物、水溶性高分子和崩解劑的混合物獲得的組合物；(A)組N-[1-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；和N-(1,1-二甲基乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺。
優(yōu)選的是(2)上述的5α-還原酶抑制劑的口服制劑，其中所述選自(A)組的氮雜甾族化合物是N-[1-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；(3)上述的5α-還原酶抑制劑的口服制劑，其中所述水溶性高分子是水溶性纖維素衍生物或聚鏈烯基吡咯烷酮衍生物；(4)上述的5α-還原酶抑制劑的口服制劑，其中所述水溶性高分子是羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；(5)上述的5α-還原酶抑制劑的口服制劑，其中所述崩解劑是羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基纖維素(carmellose)、羧甲基纖維素鈣(carmellose calcium)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(croscarmellosesodium)k、低取代的羥丙基纖維素或結(jié)晶纖維素；(6)上述的5α-還原酶抑制劑的口服制劑，其中所述崩解劑是羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；(7)上述的5α-還原酶抑制劑的口服制劑，以氮雜甾族化合物的重量為1份計，其中所述水溶性高分子的用量為0.1-500份(重量)；
(8)上述的5α-還原酶抑制劑的口服制劑，以氮雜甾族化合物的重量為1份計，其中所述崩解劑的用量為0.1-500份(重量)；(9)上述的5α-還原酶抑制劑的口服制劑，以所述水溶性高分子的重量為1份計，其中所述崩解劑的用量為0.5-10份(重量)。
另一方面，本發(fā)明提供(10)一種5α-還原酶抑制劑的口服制劑的制備方法，它包括粉碎含有選自如下所示的(A)組的氮雜甾族化合物、水溶性高分子和崩解劑的混合物；(A)組N-[1-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；和N-(1,1-二甲基乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺。
優(yōu)選的是(11)上述的方法，其中所述選自(A)組的1個氮雜甾族化合物是N-[1-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；(12)上述的方法，其中所述水溶性高分子是水溶性纖維素衍生物或聚鏈烯基吡咯烷酮衍生物；(13)上述的方法，其中所述水溶性高分子是羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；(14)上述的方法，其中所述崩解劑是羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代的羥丙基纖維素或結(jié)晶纖維素；(15)上述的方法，其中所述崩解劑是羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；(16)上述的方法，以氮雜甾族化合物的重量為1份計，其中所述水溶性高分子的用量為0.1-500份(重量)；(17)上述的方法，以氮雜甾族化合物的重量為1份計，其中所述崩解劑的用量為0.1-500份(重量)；(18)上述的方法，以所述水溶性高分子的重量為1份計，其中所述崩解劑的用量為0.5-10份(重量)。
另一方面，本發(fā)明還提供(19)上述(1)-(9)任一項的5α-還原酶抑制劑的口服制劑作為前列腺肥大預(yù)防和/或治療劑的用途。
在本發(fā)明的“5α-還原酶抑制劑的口服制劑”中，術(shù)語“氮雜甾族化合物”意指N-[1-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺和N-(1,1-二甲基乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺。優(yōu)選的是N-[1-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺。
上述化合物在空氣中放置或重結(jié)晶期間會吸收水或變成水合物，這類水合物也包括在該“氮雜甾族化合物”中。
為獲得本發(fā)明的5α-還原酶抑制劑的口服制劑，被粉碎的混合物中包含的“水溶性高分子”和“崩解劑”可列舉下列化合物。
“水溶性高分子”的實例包括水溶性纖維素衍生物，如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉和甲基纖維素；聚鏈烯基吡咯烷酮衍生物，如聚乙烯吡咯烷酮；聚鏈烯基醇衍生物，如聚乙烯醇；羧基鏈烯基聚合物衍生物，如羧乙烯基聚合物；聚鏈烯基有機酸衍生物，如部分皂化的聚乙烯乙酸酯；有機酸鏈烯基酯共聚物衍生物，如乙酸乙烯酯共聚物；多糖的鹽，如藻酸鈉；多糖的酯衍生物，如丙二醇藻酸酯；以及聚亞烷基二醇衍生物，如聚乙二醇。其中，優(yōu)選的是水溶性纖維素衍生物和聚鏈烯基吡咯烷酮衍生物，更優(yōu)選羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。這些水溶性高分子可單獨或2種以上混合使用。
“崩解劑”的實例包括淀粉、部分α-轉(zhuǎn)化的淀粉、羧甲基淀粉、羥丙基淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和低取代的羥丙基纖維素以及非水溶性纖維素衍生物(如結(jié)晶纖維素、乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基乙基纖維素和火棉)。其中優(yōu)選的是羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素和結(jié)晶纖維素，更優(yōu)選羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。上述列舉的崩解劑可單獨或2種以上混合使用。
以上述氮雜甾族化合物的重量為1份計，上述水溶性高分子通常的用量為0.1-500份(重量)。以上述氮雜甾族化合物的重量為1份計，其優(yōu)選用量為0.2-300份(重量)(更優(yōu)選10份(重量)，尤其優(yōu)選6份(重量)，最優(yōu)選5份(重量))。
以上述氮雜甾族化合物的重量為1份計，上述崩解劑的通常用量為0.1-500份(重量)。以上述氮雜甾族化合物的重量為1份計，其優(yōu)選的用量為0.25份(重量)(更優(yōu)選為0.5份(重量)，最優(yōu)選為1份(重量))-300份(重量)(更優(yōu)選為10份(重量)，特別優(yōu)選為6份(重量)，最優(yōu)選為5份(重量))。
以上述水溶性高分子的重量為1份計，崩解劑的通常用量為0.1-100份(重量)。以上述水溶性高分子的重量為1份計，其用量優(yōu)選為0.5份(重量)(更優(yōu)選1份(重量))-10份(重量)(更優(yōu)選5份(重量))。
以上述氮雜甾族化合物的重量為1份計，上述水溶性高分子和上述崩解劑的通常用量總計為0.2-1000份(重量)。以氮雜甾族化合物的重量為1份計，它們的優(yōu)選用量為0.5份(重量)(更優(yōu)選1份(重量)，尤其優(yōu)選2份(重量))-600份(重量)(更優(yōu)選20份(重量)，特別優(yōu)選10份(重量)尤其優(yōu)選6份(重量)，最優(yōu)選5份(重量))。
作為本發(fā)明“5α-還原酶抑制劑的口服制劑”的活性成分的氮雜甾族化合物，即N-[1-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺[如下所示的式(Ⅰ)表示的化合物]和N-(1,1-二甲基乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺[如下所示的式(Ⅱ)表示的化合物]可分別采用日本專利申請?zhí)亻_平5-32693和日本專利申請?zhí)亻_昭60-222497(日本專利申請?zhí)毓?3-65080)描述的方法制備。
本發(fā)明“5α-還原酶抑制劑的口服制劑”含有的“組合物”通過粉碎上述含氮雜甾族化合物、上述水溶性高分子和上述崩解劑的混合物獲得。
采用已知方式進行，優(yōu)選使用可長時間持續(xù)粉碎的粉碎機。這類粉碎機的實例包括那些使用如棒磨或球磨等介體的粉碎機。優(yōu)選振蕩球磨機和介體攪拌型粉碎機。
雖然粉碎所需的時間隨所使用的粉碎工具或機器、所粉碎化合物的種類及所粉碎混合物的量的不同而不同，但粉碎通常需進行1分鐘至24小時。
如此制備的“組合物”本身可作為5α-還原酶抑制劑給藥于人體，并可表現(xiàn)出顯著改善的溶出度。
或者，根據(jù)需要，以通過往該“組合物”中添加添加劑并以本領(lǐng)域先前公知的方式配制得到的各種劑型形式給藥?？刹捎猛ǔＲ阎鳛榭诜苿┑墓腆w劑型，例如散末劑、顆粒劑、片劑和膠囊。
為制備散末劑，可使用上述“組合物”本身或?qū)⑵渑c一種或多種下述的添加劑混合均勻。
顆粒劑可通過例如干法或濕法制粒制備，在此，如果需要可在制粒前或之后往該“組合物”中加入下述的添加劑。
片劑可通過例如直接將該“組合物”壓片制備?；蛘撸鼈兛赏ㄟ^用該“組合物”制粒，然后將所得顆粒壓片得到。如果需要，可在任一種情況下，在壓片前可加入下述添加劑。
膠囊可通過例如將該“組合物”本身填充到膠囊中制備?；蛘咚鼈兛赏ㄟ^上述的制粒，然后將制得的顆粒填充到膠囊中獲得。如果需要，可在任一種情況下，在填充前可加入下述添加劑。
由該“組合物”制備藥物制劑使用的添加劑的實例包括賦形劑、粘合劑、崩解劑、著色劑、矯味劑/矯臭劑和潤滑劑。
賦形劑的實例包括高嶺土、酪蛋白、甘草粉、瓊脂、輕質(zhì)硅酸酐、天然硅酸鋁、合成硅酸鋁、合成硅酸鎂、硅酸酐、硅酸鎂、小麥粉、重質(zhì)氧化鎂、氫氧化鋁碳酸鎂共沉淀物、干燥氫氧化鋁凝膠、石膏、無水石膏、明膠、微晶纖維素、D-山梨醇、碳酸鈣、沉降碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸氫鈉、滑石、糊精、淀粉、乳糖、乳酸鈣、蔗糖、葡萄糖、果膠、麥芽糖、D-甘露醇、偏硅酸鋁酸鎂、單硬脂酸鋁、無水羊毛脂、磷酸氫鈣和磷酸氫二鈉。優(yōu)選乳糖、D-甘露醇、蔗糖、精制蔗糖、和結(jié)晶纖維素。
粘合劑的實例包括麥芽糖、淀粉漿、阿拉伯膠、阿拉伯膠粉末、乙醇、乙基纖維素、酪蛋白鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、寒梅粉、甘油、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、硬脂酸、蒸餾水、明膠、精制蟲膠、白蟲膠、糊精、淀粉、黃蓍膠、黃蓍膠粉末、蜂蜜、微晶纖維素、羥基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、聚磷酸鈉、米粉、甲基纖維素、甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮。
崩解劑的實例包括作為上述“崩解劑”所列舉的同樣物質(zhì)。
著色劑包括藥物用焦糖、三氧化二鐵、焦油顏料。
矯味劑/矯臭劑的實例包括常用的甜味劑、酸味劑和香料。
潤滑劑的實例包括巴西棕櫚蠟、輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、天然硅酸鋁、合成硅酸鎂、硬化油、硬化植物油衍生物(如Sterotex HM)、芝麻油、白蠟、二氧化鈦、干燥氫氧化鋁凝膠、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、磷酸氫鈣和十二烷基硫酸鈉。
如果上述列舉的添加劑對粉碎和氮雜甾族化合物的溶出度沒有不利影響，也可在粉碎前將它們添加到混合物中，然后粉碎所得的混合物，由此制備所述的“組合物”。
雖然“本發(fā)明的5α-還原酶抑制劑的口服制劑”的劑量隨患者癥狀和年齡的不同而不同，但含下限0.1mg(優(yōu)選0.5mg)、上限100mg(優(yōu)選50mg，最優(yōu)選20mg)氮雜甾族化合物的制劑每日一次或數(shù)次服用。
實施本發(fā)明的最佳方式下文將通過下列實施例、對比實施例和試驗進一步描述本發(fā)明。實施例1在乳缽中，將1.0gN-[1-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺(下文稱為“化合物Ⅰ”)、0.5 g羥丙基甲基纖維素(下文簡稱為“HPMC”)和2g交聯(lián)聚維酮(商品名“Kollidon CL”，日本BASF的產(chǎn)品)均勻混合，然后在其中有棒磨的TI-100型振蕩樣品粉碎機粉碎30分鐘。實施例2在乳缽中，將1.0g化合物Ⅰ、0.5g HPMC和2g羧甲基淀粉鈉(商品名“Explotab”，日本木村產(chǎn)業(yè)制)均勻混合，然后在其中有棒磨的TI-100型振蕩樣品粉碎機粉碎30分鐘。實施例3在乳缽中，將1.0g化合物Ⅰ、0.5g HPMC和2g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(商品名“Ac-Di-Sol”，日本旭化成工業(yè)制)均勻混合，然后在其中有棒磨的TI-100型振蕩樣品粉碎機粉碎30分鐘。實施例4將化合物Ⅰ(1170g)、286g HPMC、286g羧甲基纖維素鈣和258g結(jié)晶纖維素均勻混合。在10型動力粉碎機(三井三池化工機制)中，放入所得混合物并以60g/分的速率進行粉碎。實施例5將化合物Ⅰ(2kg)、3.9kg羧甲基纖維素鈣和0.5kg HPMC和0.4kg結(jié)晶纖維素均勻混合。在10型動力粉碎機(三井三池化工機制)中，放入所得混合物并以120g/分的速率進行粉碎。實施例6在乳缽中，將1gN-(1,1-二甲基乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺[下文稱為“化合物Ⅱ”]、3g HPMC和2g Kollidon CL均勻混合，然后在其中有棒磨的TI-100型振蕩樣品粉碎機粉碎30分鐘。對比例1在其中有棒磨的TI-100型振蕩樣品粉碎機中放入5g結(jié)晶形式的化合物Ⅰ，然后粉碎30分鐘。對比例2將1170g化合物Ⅰ、286g HPMC、286g羧甲基纖維素鈣和258g結(jié)晶纖維素混合。對比例3將10mg化合物Ⅰ溶于20ml聚乙二醇400中。試驗例1溶出試驗稱重分別相當于10mg化合物Ⅰ的量的實施例1-4獲得的組合物、對比例1獲得的粉末和對比例2獲得的混合物，按照日本藥局方(第12版)中定義的溶出試驗中描述的方法2(漿葉式)對它們進行溶出試驗。
對實施例1-3獲得的組合物和對比例1獲得的粉末，使用日本藥局方(第12版)中定義的崩解試驗中描述的第二種測試液900ml作為溶出溶液，試驗在200rpm的漿式旋轉(zhuǎn)頻率下進行，對實施例4獲得的組合物和對比例2獲得的混合物，使用水作為測試液，試驗在200rpm的漿式旋轉(zhuǎn)頻率下進行。結(jié)果如表1和2所示。
表1溶出試驗結(jié)果1
D(％)30分鐘溶出試驗開始后30分鐘的溶出速率。
表2溶出試驗結(jié)果2
D(％)30分鐘溶出試驗開始后30分鐘的溶出速率。
從表1和2可以看出，通過粉碎化合物Ⅰ、水溶性高分子和崩解劑的混合物，化合物Ⅰ的溶出度得到了足以供實際應(yīng)用的改善。因此，本發(fā)明的5α-還原酶抑制劑的口服制劑明顯有用，因為它無需將過量的活性成分攙入到劑量單位中，而且，接受給藥的患者個體的吸收率波動可降低到最小。試驗例2血液中化合物Ⅰ濃度的變化將相當于20mg化合物Ⅰ的量的實施例5獲得的組合物懸浮在20ml水中制成懸浮液。將所得懸浮液和對比例3中獲得的溶液分別給小獵犬口服。間隔時間從其前臂采血樣并測定血液中化合物Ⅰ的濃度(ng/ml)。結(jié)果如表3所示。
表3血液中化合物Ⅰ的濃度(ng/ml)變化
從表3發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的5α-還原酶抑制劑的口服制劑的生物利用度與化合物Ⅰ的溶液相當。試驗3通過粉碎的溶出度改善稱重相當于100mg化合物Ⅱ的實施例6獲得的組合物并按照日本藥局方(第12版)的溶出試驗中描述的方法2(漿葉式)對其進行溶出試驗。在試驗中，使用日本藥局方(第12版)中定義的崩解試驗中描述的第二種測試液900ml作為溶出溶液，試驗在200rpm的漿式旋轉(zhuǎn)頻率下進行。
表4通過粉碎的溶出速率改善
從表4可以看出通過粉碎混合物，化合物Ⅱ的溶出度顯著地提高了。
權(quán)利要求
1．一種5α-還原酶抑制劑的口服制劑，它包含通過粉碎含有選自如下所示的(A)組的一種氮雜甾族化合物、水溶性高分子和崩解劑的混合物獲得的組合物；(A)組N-[1-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；和N-(1,1-二甲基乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺。
2．權(quán)利要求1的5α-還原酶抑制劑的口服制劑，其中所述選自(A)組的1種氮雜甾族化合物是N-[1-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺。
3．權(quán)利要求1或2的5α-還原酶抑制劑的口服制劑，其中所述水溶性高分子是水溶性纖維素衍生物或聚鏈烯基吡咯烷酮衍生物。
4．權(quán)利要求1或2的5α-還原酶抑制劑的口服制劑，其中所述水溶性高分子是羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。
5．權(quán)利要求1-4任一項的5α-還原酶抑制劑的口服制劑，其中所述崩解劑是羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代的羥丙基纖維素或結(jié)晶纖維素。
6．權(quán)利要求1-4任一項的5α-還原酶抑制劑的口服制劑，其中所述崩解劑是羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚雛酮、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
7．權(quán)利要求1-6任一項的5α-還原酶抑制劑的口服制劑，以氮雜甾族化合物的重量為1份計，其中所述水溶性高分子的用量為0.1-500份(重量)。
8．權(quán)利要求1-7任一項的5α-還原酶抑制劑的口服制劑，以氮雜甾族化合物的重量為1份計，其中所述崩解劑的用量為0.1-500份(重量)。
9．權(quán)利要求1-8任一項的5α-還原酶抑制劑的口服制劑，以所述水溶性高分子的重量為1份計，其中所述崩解劑的用量為0.5-10份(重量)。
10．一種5α-還原酶抑制劑的口服制劑的制備方法，它包括粉碎含有選自如下所示的(A)組的-種氮雜甾族化合物、水溶性高分子和崩解劑的混合物；(A)組N-[1-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；和N-(1,1-二甲基乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺。
11．權(quán)利要求10的5α-還原酶抑制劑的口服制劑的制備方法，其中所述選自(A)組的氮雜甾族化合物是N-[1-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺。
12．權(quán)利要求10或11的5α-還原酶抑制劑的口服制劑的制備方法，其中所述水溶性高分子是水溶性纖維素衍生物或聚鏈烯基吡咯烷酮衍生物。
13．權(quán)利要求10或11的5α-還原酶抑制劑的口服制劑的制備方法，其中所述水溶性高分子是羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。
14．權(quán)利要求10-13任一項的5α-還原酶抑制劑的口服制劑的制備方法，其中所述崩解劑是羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代的羥丙基纖維素或結(jié)晶纖維素。
15．權(quán)利要求10-13任一項的5α-還原酶抑制劑的口服制劑的制備方法，其中所述崩解劑是羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚雛酮、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
16．權(quán)利要求10-15任一項的5α-還原酶抑制劑的口服制劑的制備方法，以氮雜甾族化合物的重量為1份計，其中所述水溶性高分子的用量為0.1-500份(重量)。
17．權(quán)利要求10-16任一項的5α-還原酶抑制劑的口服制劑的制備方法，以氮雜甾族化合物的重量為1份計，其中所述崩解劑的用量為0.1-500份(重量)。
18．權(quán)利要求10-17任一項的5α-還原酶抑制劑的口服制劑的制備方法，以所述水溶性高分子的重量為1份計，其中所述崩解劑的用量為0.5-10份(重量)。
全文摘要
[主題]提供一種5α－還原酶抑制劑的口服制劑。[解決方法]一種5α－還原酶抑制劑的口服制劑,它包含通過粉碎氮雜甾族化合物、水溶性高分子和崩解劑的混合物獲得的組合物。
文檔編號A61K9/14GK1215339SQ9719355
公開日1999年4月28日 申請日期1997年2月4日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月5日
發(fā)明者碓井富佐雄, 大內(nèi)裕子, 草井章 申請人:三共株式會社