專利名稱：覆蓋膜、由其制備的成形體和其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于組織再生和/或骨再生的覆蓋膜，其應(yīng)用和由其制備的成形體。此外本發(fā)明還涉及該覆蓋膜的制備方法。
在骨外科中，例如在矯形外科的骨重建術(shù)中或者頜外科手術(shù)中，常見用骨構(gòu)造材料充填自體骨組織內(nèi)因掏空或挖空所形成的骨缺損部位，這些骨構(gòu)造材料一般由骨替代材料，如羥基磷灰石顆粒，和自體骨微粒的混合物所組成。為了保障骨構(gòu)造材料基本上僅僅從骨側(cè)滲透生長骨質(zhì)，而非以未曾希望的方式在上皮和粘膜下結(jié)締組織內(nèi)生長，采用覆蓋膜封閉掏空空腔。只是在此之后，如果能夠保障骨構(gòu)造材料完全滲透生長骨質(zhì)，則可以基本上消除骨缺損部位。
現(xiàn)有技術(shù)描述的覆蓋膜例如由聚四氟乙烯膜所組成，其缺點是，骨缺損區(qū)愈合后它們可能仍然存在于體內(nèi)而導致并發(fā)癥。
隨著可生物吸收的聚酯薄膜的開發(fā)，例如WO92/15340中所描述的，創(chuàng)造了如下條件通過自體骨組織的生長在消除骨缺損區(qū)的同時或以后，先前需要的覆蓋膜由于吸收而不復存在。
這種聚酯薄膜的一個較大缺點是如果不添加軟化劑，便具有較高的僵硬性和脆性。因這些特性，結(jié)果使由這種材料制備的覆蓋膜難以適應(yīng)三維空間結(jié)構(gòu)的骨缺損區(qū)。此外在吸收以前潛在著使位于覆蓋膜之上的非常薄層的軟組織(粘膜)受到損傷的危機。
盡管通過添加軟化劑可以最大限度地消除僵硬性和脆性，但是應(yīng)用相應(yīng)的軟化劑本身并非不存在著問題，也即它們可能會引起異體反應(yīng)，例如神經(jīng)刺激作用或變態(tài)反應(yīng)。應(yīng)用軟化劑的另一個缺點是，相應(yīng)物質(zhì)的臨床試驗結(jié)果只是以僅僅應(yīng)用極少量的各種軟化劑進行了極少量的試驗為基礎(chǔ)。
由聚酯構(gòu)成的覆蓋膜還有一個缺點，即其機械負荷承受力很小。即使較小的機械負荷也能使這種膜被壓進骨缺損區(qū)，結(jié)果使骨缺損區(qū)的一部分被骨質(zhì)所充填。
WO92/10218說明了一種用于覆蓋膜的聚合物材料，其玻璃化溫度接近體溫。因此這種覆蓋膜在現(xiàn)場更具揉曲性，它更易于適應(yīng)骨缺損區(qū)。這樣雖然解決了聚合物材料揉曲性小的問題，但并沒有解決機械穩(wěn)定性差的問題。
還有一個方面，在制作覆蓋膜時應(yīng)加以考慮，即覆蓋膜的生物相容性，它表現(xiàn)有潤濕度、膜表面細胞生長的速度以及細胞長入的范圍。用合成膜典型地嘗試，通過相應(yīng)的表面造型補償材料固有的較小生物相容性，但是考慮到由此導致的結(jié)果以及因此付出的費用，卻不能令人滿意。
與合成膜相反，以膠原為基礎(chǔ)的覆蓋膜具有明顯改善的生物相容性。此外，膠原膜在潤濕狀態(tài)下可以膨脹20-50％，這樣覆蓋膜可以張緊于復雜的三維骨缺損區(qū)上。
正是這種可膨脹性使這種覆蓋膜比合成膜更難適應(yīng)于機械應(yīng)力的吸收。因此，被以膠原為基礎(chǔ)的覆蓋膜覆蓋的骨缺損區(qū)，實際上必須完全用增大材料(Augmentations material)或骨替代材料補充。尤其是當骨缺損區(qū)較大時，更難以應(yīng)用增大材料或骨替代材料，因為需要穩(wěn)定的固定以及所說材料能滲透通過自體骨材料。
如文章開頭所敘，應(yīng)用覆蓋膜的意向在于，骨構(gòu)造材料主要地僅由骨側(cè)滲透生長骨質(zhì)。其前提是，由一個相當?shù)姆纸鈩恿W針對整個有待于分解的覆蓋膜，或者分解動力學并不因為安置覆蓋膜而以不可控制的方式發(fā)生改變。如果張緊在骨缺損區(qū)的為膠原膜，則覆蓋膜在特定部位會變薄，導致分解動力加快，最后致使骨缺損區(qū)由骨側(cè)不僅僅滲透生長骨質(zhì)。
本發(fā)明的目的是，提供一種覆蓋膜，它具有生物分解性、高度生物相容性和高度機械負荷承受力，及其制備方法。此外還應(yīng)指定覆蓋膜的應(yīng)用，以及公開其成形體，后者具有特別良好的生物相容性，并尤其是當缺損區(qū)較大時，具有較高的機械穩(wěn)定性。
通過一種用于組織再生和/或骨再生的覆蓋膜達到了本發(fā)明目的，它具有至少三個層面，其外面二個層面分別由天然材料構(gòu)成，中間層面由至少一種合成材料所構(gòu)成。
此外達到本發(fā)明目的通過一種本發(fā)明覆蓋膜的第一種制備方法，其特征為有以下步驟a)將由天然材料構(gòu)成的一層面置入壓模中，b)涂布至少一層合成材料，c)用天然材料涂布第二層，d)閉合壓模，e)將壓模置入一壓力器中，并且關(guān)閉，f)通入CO2和/或N2進入壓力器，g)調(diào)節(jié)壓力p和溫度T，h)在時間t內(nèi)保持壓力p和溫度T，和i)降低壓力器內(nèi)部的壓力p。
按照本發(fā)明可供選擇的第二種制備覆蓋膜的方法建議，至少一個由一種天然材料構(gòu)成的層面擠壓在覆蓋膜的至少另外一個層面上，后者包括至少位于外面二層天然材料構(gòu)成的層面之間的由至少一種合成材料構(gòu)成的層面。
按照本發(fā)明另外一種選擇是第三種制備覆蓋膜的方法，即至少一個天然材料構(gòu)成的層面澆鑄到至少另外一個覆蓋膜層面上，后者包括至少位于外面二層天然材料構(gòu)成的層面之間的由至少一種合成材料構(gòu)成的層面。
按照本發(fā)明另外一種選擇是第四種制備覆蓋膜的方法，即將構(gòu)成覆蓋膜的層面排列放至熱壓模具中，使熱壓模具運轉(zhuǎn)并調(diào)制溫度T1和壓力P1(熱壓方法)。
按照本發(fā)明的覆蓋膜按照本發(fā)明可應(yīng)用于試管內(nèi)和/或活體內(nèi)和/或活體外。
另一種本發(fā)明的應(yīng)用為，本發(fā)明覆蓋膜可應(yīng)用于被調(diào)控的組織再生和/或被調(diào)控的骨再生。
最后，通過由本發(fā)明覆蓋膜構(gòu)成本發(fā)明的成形體達到以本發(fā)明為基礎(chǔ)的目的。
對于本發(fā)明覆蓋膜可以擬定，位于二個由天然材料構(gòu)成的外層之間的層面的合成材料可生物分解。
本發(fā)明還建議，合成材料由一種熱塑性塑料構(gòu)成。
此外還可以擬定，熱塑性塑料具有聚-α-羥基酸族的至少一種聚酯，和聚碳酸丙二酯、聚二噁烷酮(polydioxanon)、聚乙交酯、聚丙交酯、聚(左-丙交酯-共-乙交酯)以及其它的共聚物、聚原酸酯和/或聚己內(nèi)酯(聚羥基丁酸酯和聚羥基丁酸酯-共-羥基戊酸酯)。
在本發(fā)明的實施方式中，合成材料為聚(右、左-丙交酯)。
在另一種實施方式中，合成材料為聚(左-丙交酯-共-右、左-丙交酯)。
優(yōu)選合成材料的左-丙交酯對右、左-丙交酯的重量比為約40∶60、約50∶50、約70∶30或約80∶20。
在本發(fā)明中，位于二個由天然材料構(gòu)成的外層之間的由合成材料構(gòu)成的層面具備細胞閉合的孔隙結(jié)構(gòu)。
或者在本發(fā)明中，位于二個由天然材料構(gòu)成的外層之間的由合成材料構(gòu)成的層面具備細胞閉合的無孔結(jié)構(gòu)。
在優(yōu)選的實施方式中，二個由天然材料構(gòu)成的外層中的至少一層含有膠原。
在特別優(yōu)選的實施方式中，二個由天然材料構(gòu)成的外層中的至少一層由膠原構(gòu)成。
在另外一種特別優(yōu)選的實施方式中膠原為Ⅰ型和/或Ⅳ型。
特別優(yōu)選的是，二個由天然材料構(gòu)成的外層由膠原構(gòu)成，和二個由膠原構(gòu)成的層面具備孔隙性結(jié)構(gòu)。
或者可以擬定，二個由天然材料構(gòu)成的外層由膠原構(gòu)成，一個由膠原構(gòu)成的層面具備孔隙性結(jié)構(gòu)，而另一個由膠原構(gòu)成的層面具備平滑結(jié)構(gòu)。
另一種選擇方法是可以擬定，二個由天然材料構(gòu)成的外層由膠原構(gòu)成，二個由膠原構(gòu)成的層面具備纖維樣結(jié)構(gòu)。
另一種選擇方法是可以擬定，二個由天然材料構(gòu)成的外層由膠原構(gòu)成，一個由膠原構(gòu)成的層面具備纖維樣結(jié)構(gòu)，而另一個由膠原構(gòu)成的層面具備平滑結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明建議，本發(fā)明覆蓋膜具有膠原邊緣。
在一種特別優(yōu)選的實施方式中可以擬定，膠原邊緣具有約5mm至約10mm的厚度。
可以擬定，構(gòu)成覆蓋膜的層面中至少一層含有骨替代材料。
在此特別優(yōu)選地，二個由天然材料構(gòu)成的外層中至少一層和/或位于上述外層面間的至少一個層面可以與骨替代材料混合。
本發(fā)明還建議，構(gòu)成覆蓋膜的層面中至少一層和/或骨替代材料含有至少一種具有生物活性因子。
在本發(fā)明一種優(yōu)選的實施方式中，二個由天然材料構(gòu)成的外層中至少一層和/或位于上述外層面之間的至少一個層面和/或骨替代材料含有生物活性因子。
本發(fā)明此外建議，生物活性因子選自生長因子、抗生素、鎮(zhèn)痛因子、影響細胞分布和血管形成的因子、膠原形成和抗膠原形成因子、免疫抑制因子和免疫激活因子、細胞因子、化學吸引劑、酶及其結(jié)合物。
可以擬定，除由合成材料構(gòu)成的層面以外，至少構(gòu)成覆蓋膜的另外一層包含由合成材料組成的聚合物基質(zhì)。
優(yōu)選地，二個由天然材料構(gòu)成的外層中至少一層包含由合成材料組成的聚合物基質(zhì)。
特別優(yōu)選該合成材料可生物分解。
此外還優(yōu)選該合成材料由熱塑性塑料構(gòu)成。
本發(fā)明建議，該熱塑性塑料具有聚-α-羥基-酸族的至少一種聚酯，和聚碳酸鹽丙二酯、聚二噁烷酮、聚乙交酯、聚丙交酯、聚(左-丙交酯-共-乙交酯)以及其它的共聚物、聚原酸酯和/或聚己內(nèi)酯(聚羥基丁酸酯和聚羥基丁酸酯-共-羥基-戊酸酯)。
在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方式中，合成材料為聚(右、左-丙交酯)。
在本發(fā)明的另一種實施方式中，覆蓋膜的合成材料為聚(左-丙交酯-共-右、左-丙交酯)。
優(yōu)選合成材料的左-丙交酯對右、左-丙交酯的重量比為約40∶60、約50∶50、約70∶30或約80∶20。
此外可以擬定，聚合物基質(zhì)具有孔隙性。
本發(fā)明建議，含有由合成材料構(gòu)成的聚合物基質(zhì)的層面面向有待于再生的組織和/或骨質(zhì)。
此外還可以擬定，覆蓋膜可三維成型。
在一種特別優(yōu)選的實施方式中，覆蓋膜可以三維熱成形。
按照本發(fā)明制備覆蓋膜的第一本發(fā)明方法擬定，在涂敷至少一層合成材料前和/或后，涂敷用于構(gòu)成覆蓋膜的另外一層或幾層的其它材料。
此外還擬定，天然材料為膠原。
在一種特別優(yōu)選的實施方式中，膠原為Ⅰ型和/或Ⅳ型。
可以擬定，合成材料以粉末狀和/或顆粒狀和/或片狀使用。
本發(fā)明建議，至少合成材料含有至少一種生物活性因子。
在特別優(yōu)選的實施方式中擬定，生物活性因子選自生長因子、抗生素、鎮(zhèn)痛因子、影響細胞分裂和血管形成的因子、膠原形成和抗膠原形成因子、免疫抑制因子和免疫激活因子、細胞因子、化學吸引劑、酶及其結(jié)合物。
本發(fā)明建議，合成材料可生物分解。
此外本發(fā)明還建議，該合成材料由熱塑性塑料構(gòu)成。
在優(yōu)選的實施方式中可以擬定，該熱塑性塑料具有聚-α-羥基酸族的至少一種聚酯，和聚碳酸丙二酯、聚二噁烷酮、聚乙交酯、聚丙交酯、聚(左-丙交酯-共-乙交酯)以及其它的共聚物、聚原酸酯和/或聚己內(nèi)酯(聚羥基丁酸酯和聚羥基丁酸酯-共-羥基-戊酸酯)。
在一種優(yōu)選實施方式中，合成材料為聚(右、左-丙交酯)。
在本發(fā)明的另一種實施方式中，合成材料為聚(左-丙交酯-共-右、左-丙交酯)。
優(yōu)選的是合成材料的左-丙交酯對右、左-丙交酯的重量比為約40∶60、約50∶50、約70∶30或約80∶20。
此外本發(fā)明還建議，在沒有壓力的情況下閉合模具。
本發(fā)明建議，在步驟f)中置入壓力器中的二氧化碳和/或氮以液態(tài)形式置入。
此外還可以擬定，二氧化碳和/或氮因為步驟g)而轉(zhuǎn)化成超臨界狀態(tài)。
本發(fā)明建議，壓力p在約2×106Pa至約2×108Pa之間。
在一種特別優(yōu)選的實施方式中，壓力p在約5×106Pa至約1.5×107Pa之間。
此外本發(fā)明還建議，溫度T應(yīng)低于37℃。
在本發(fā)明的一種實施方式中，時間t在約10分鐘至約100分鐘之間。
在一種特別優(yōu)選的實施方式中，時間t約30分鐘。
此外本發(fā)明還建議，按照一定的梯度解除壓力p。
在按照本發(fā)明制備覆蓋膜的本發(fā)明方法中，這些方法的特征為，在位于外面二層天然材料構(gòu)成的層面之間的由至少一種合成材料構(gòu)成的層面上擠壓或澆鑄其它層面，可以擬定，該合成材料構(gòu)成的層面被預成形。
在按照本發(fā)明制備覆蓋膜的本發(fā)明方法中，該方法擬定，將構(gòu)成覆蓋膜的層面排列放至熱壓模具中，使熱壓模具運轉(zhuǎn)并調(diào)制溫度T1和壓力P1，溫度T1約等于或少于100℃。
在該方法的優(yōu)選實施方法中本發(fā)明建議，壓力p1在約1×106Pa至約2×106Pa之間。
本發(fā)明建議，由本發(fā)明覆蓋膜構(gòu)成的本發(fā)明成形體為一種用于消除骨缺損區(qū)的增大成形體。
此外本發(fā)明還建議，構(gòu)成成形體的覆蓋膜的二個由天然材料構(gòu)成的外層的孔隙度各不相同。
在優(yōu)選的實施方式中擬定，與背向骨缺損區(qū)的由天然材料構(gòu)成的覆蓋膜外層相比較，面向骨缺損區(qū)的由天然材料構(gòu)成的覆蓋膜外層具有較高的孔隙度。
此外本發(fā)明建議，面向骨缺損區(qū)的由天然材料構(gòu)成的覆蓋膜外層的厚度與背向骨缺損區(qū)的由天然材料構(gòu)成的覆蓋膜外層的厚度各不相同。
在本發(fā)明一種優(yōu)選的實施方式中，與背向骨缺損區(qū)的由天然材料構(gòu)成的覆蓋膜外層相比較，面向骨缺損區(qū)的由天然材料構(gòu)成的覆蓋膜外層更厚。
在此尤其優(yōu)選，至少面向骨缺損區(qū)的由天然材料構(gòu)成的覆蓋膜外層明顯厚于背向骨缺損區(qū)的由天然材料構(gòu)成的覆蓋膜外層。
此外還可以擬定，至少面向骨缺損區(qū)的由天然材料構(gòu)成的覆蓋膜外層的孔隙其容積約為1-5mm3。
此外本發(fā)明還建議，至少面向骨缺損區(qū)的由天然材料構(gòu)成的覆蓋膜外層孔隙含有自體骨材料。
本發(fā)明以令人驚異的理論為基礎(chǔ)，本發(fā)明覆蓋膜用以組織再生和/或骨再生，它具有至少三個層面，其中二個外面的層面由天然材料構(gòu)成，位于這二個層面之間的至少一個層面由至少一種合成材料構(gòu)成，并且可生物降解或生物吸收，具有特別良好的降解動力學和吸收動力學，除具有高度的機械穩(wěn)定性以外，以優(yōu)異的方式保障組織再生和/或骨再生所需要的屏障功能，這種屏障功能此外使覆蓋膜適應(yīng)于由待消除骨缺損區(qū)的幾何形狀所決定的形狀，不會因此使起著屏障作用的層面的僵硬度受到損壞。
天然材料還包括與此相關(guān)的類似物的衍生物形式和混合物。
本發(fā)明覆蓋膜可以為較小至中等大小的骨缺損區(qū)保持至少6個月的屏障功能，然后在9至12個月的時間內(nèi)被機體或器官代謝，而沒有臨床癥狀。對于較大容積的骨缺損區(qū)，屏障功能保持至少9個月，覆蓋膜可以在15至18個月的時間內(nèi)被機體或器官代謝，而沒有臨床癥狀。
由于本發(fā)明覆蓋膜具有高度的生物機械穩(wěn)定性，不需要骨替代組織的在機械不穩(wěn)定的覆蓋膜所需要的支持作用，這樣可以防止骨缺損區(qū)內(nèi)的萎陷。
由于二個外層面由天然材料構(gòu)成，因此軟組織迅速而無并發(fā)癥地整合至覆蓋膜的膜表面，這是防止覆蓋膜裂開的一個重要的生物和臨床前提。
可生物分解的合成材料的應(yīng)用不僅取決于本發(fā)明覆蓋膜的可代謝性，而且只要保障與合適生物材料的可用性無關(guān)，便具有意義，這些生物材料此外在各種情況下具有與負荷有關(guān)的區(qū)別，它們可以未所預知的方式方法改變覆蓋膜的特性。
應(yīng)用合成材料，尤其是熱塑性塑料，相對于由膠原制備的覆蓋膜來說此外還有一個特別的優(yōu)點，因為本發(fā)明覆蓋膜在適應(yīng)結(jié)構(gòu)復雜的三維骨缺損區(qū)時，對覆蓋膜的功能來說至關(guān)重要的層面不會由于適應(yīng)過程而變薄，它們可能會引起分解動力學的加速和不可控制。
特別是應(yīng)用聚(右、左-丙交酯)或聚(左-丙交酯-共-右、左-丙交酯)作為合成材料可使本發(fā)明覆蓋膜具有獨特的降解動力學和吸收動力學，這些正是當今可用的可生物降解的天然材料所不能保障的，在此左-丙交酯對右、左-丙交酯的重量比為約40∶60、約50∶50、約70∶30或約80∶20對于其降解動力學和吸收動力學特別具有優(yōu)點。
由合成材料構(gòu)成的位于二個由天然材料構(gòu)成的外層之間的層面可以具有細胞閉合的孔隙性結(jié)構(gòu)。在參與組織和/或骨再生的組織之間的分隔清楚，對骨質(zhì)再生具有重要的意義。在此如果細胞閉合結(jié)構(gòu)具有孔隙性可能更具優(yōu)點。尤其是當鑒于細胞的生長特征，例如需要粗糙的表面和例如作為生長細胞的附著點時，更能顯示出這一優(yōu)點。相反地，在以下情況下也能顯示其優(yōu)點如果細胞閉合層面具有無孔隙結(jié)構(gòu)，尤其是當位于二個由天然材料構(gòu)成的外層之間的層面無需細胞生長，而是作為屏障需要時，以使例如產(chǎn)生細胞生長的接觸抑制作用，并且因此而達到特定的組織結(jié)構(gòu)。
在本發(fā)明覆蓋膜中應(yīng)用膠原具有許多優(yōu)點，它們源自于二個由天然材料構(gòu)成的外層面中至少一層含有膠原，二個由天然材料構(gòu)成的外層面中至少一層由膠原構(gòu)成。
該材料的高度生物耐受性和基本上可生物降解性使之適合于膠原應(yīng)用。因為穩(wěn)定性和覆蓋膜所需要的屏障作用，主要取決于位于二個由天然材料構(gòu)成的外層面中間的由至少一種合成材料構(gòu)成的層面，因為膠原具有優(yōu)異的可生物降解性，因而可以容忍其在材料的穩(wěn)定性和因為張力高而局部變薄的缺點，并且作為本發(fā)明覆蓋膜的整體而具有其獨特的特性。
與僅僅應(yīng)用合成聚合物和由此構(gòu)成覆蓋膜的情況相比較，由于二個由天然材料構(gòu)成的外層面中至少一層由膠原構(gòu)成，使細胞的潤濕和生長還有軟組織生長至覆蓋膜表面的速度得以改善。
當膠原為Ⅰ型和/或Ⅳ型時特別顯現(xiàn)上述優(yōu)點。
膠原為細胞和組織的遷徙生長提供了最佳表面。此外膠原因其天然來源為細胞提供了生物化學過程和結(jié)合的化合物。例如在骨缺損區(qū)再生的情況下，為達到完好的骨再生，可以結(jié)合骨質(zhì)方面所需要的血凝塊并保持在局部也即骨缺損區(qū)。軟組織方面，膠原使粘膜組織迅速生長，使覆蓋膜在較短時間內(nèi)整合至軟組織內(nèi)卻不出現(xiàn)并發(fā)癥。
由膠原構(gòu)成的外層面可以二者均具有孔隙和纖維，或者一層具有孔隙和纖維而另一層為平滑結(jié)構(gòu)。如果面向骨缺損區(qū)的覆蓋膜層面具有孔隙和纖維結(jié)構(gòu)，則在生長情況方面提供特別有利的表面。與此相反，第二個外層面的平滑結(jié)構(gòu)保障使所希望的和不希望的組織細胞定居生長不發(fā)生或可調(diào)控延遲。因此有可能進一步影響吸收動力學，并且不僅僅是由天然材料構(gòu)成的外層面還有由合成材料構(gòu)成的位于中間的層面的吸收動力學。以這種方式方法，通過表面改性進一步影響主要起屏障作用的由合成材料構(gòu)成的層面的吸收動力學。
相反地，通過由天然材料，特別是由膠原構(gòu)成的二個外層面的纖維或孔隙結(jié)構(gòu)可以保障為覆蓋膜的二個面創(chuàng)造了在細胞生長和無并發(fā)癥的覆蓋膜的整合方面必要的條件。這種方案尤其顯現(xiàn)其優(yōu)點，如果有待于消除的骨缺損區(qū)相對較小，細胞在二個層面上生長的速度和范圍大約相同，則沒有必要通過提供對細胞生長不太合適的表面，例如以平滑表面結(jié)構(gòu)的形式，以達到延緩在覆蓋膜的一側(cè)細胞生長的目的，典型的是軟組織的生長。
覆蓋膜的膠原邊緣有利于部分機械應(yīng)力的吸收，它出現(xiàn)在覆蓋膜對有待于消除的組織缺損區(qū)和/或骨缺損區(qū)的適應(yīng)過程中，由于聚合物基質(zhì)增強作用。因此這樣一種大約5至10mm的膠原邊緣可以使覆蓋膜緊密適應(yīng)骨質(zhì)。因此不會出現(xiàn)在膠原覆蓋膜所觀察到的變薄現(xiàn)象。
如果構(gòu)成覆蓋膜的層面中至少一層具骨質(zhì)替代材料，則骨再生明顯加快，相應(yīng)的在技術(shù)中所列舉的骨質(zhì)替代材料作為進一步的軟骨成形和骨成形活性的起始點。
骨質(zhì)替代材料基本上可以置于覆蓋膜的任一層面中，在此由于可想而知的理由尤其有優(yōu)點的是，將骨質(zhì)替代材料摻入至由天然材料構(gòu)成的二個外層面中，優(yōu)選摻入面向骨缺損區(qū)的層面，和/或任選其它的、位于天然材料構(gòu)成的面向骨缺損區(qū)的外層和位于二個天然材料構(gòu)成的外層面之間的由至少一種合成材料構(gòu)成的層面之間的層面。
除摻入骨質(zhì)替代材料以外，摻入至少一種生物活性因子可以通過多種生物過程影響再生過程。
相應(yīng)生物活性因子基本上可以添加至構(gòu)成覆蓋膜的每一個層面上，以及其中含有的元素或結(jié)構(gòu)中，例如骨質(zhì)替代材料中。
尤其顯示其優(yōu)點的是，如果位于由天然材料構(gòu)成的二個外層面之間的層面含有至少一種生物活性因子時。
在此作為生物活性因子可以是生長因子、抗生素、鎮(zhèn)痛因子、影響細胞分裂和血管形成的因子、膠原形成和抗膠原形成因子、免疫抑制因子和免疫激活因子、細胞因子、化學吸引劑、酶及其結(jié)合物。
上述因子的作用尤其是作用機制為專業(yè)人員已知。例如生長因子用于激活普遍的細胞和特殊細胞種類的生長加速，以使盡快填補存在的組織缺損區(qū)或骨缺損區(qū)?？股氐膽?yīng)用特別適宜于以下情況，如果為大面積的或難以清潔的組織缺損區(qū)，或者覆蓋膜所置入的環(huán)境具有高度的細菌負荷。影響細胞分裂和血管形成的因子促使組織缺損區(qū)或骨缺損區(qū)的順利再生。根據(jù)血流情況可能有必要添加膠原形成因子以及抗膠原形成因子。免疫抑制因子的應(yīng)用特別適宜于以下情況，如果由于變態(tài)反應(yīng)出現(xiàn)愈合過程的惡化。相反地，免疫激活因子特別適宜于以下情況，如果欲使覆蓋膜范圍內(nèi)產(chǎn)生較強的免疫應(yīng)答。細胞因子和化學吸引劑由于其作用機制，對各種類細胞的游移影響能夠進一步控制或強制愈合過程。酶的添加使再生過程進一步改進，它既可以對覆蓋膜的材料，也可以對已經(jīng)再生的或正再生的組織產(chǎn)生作用。
在所列舉的因子中基本上也有可以是既可以在層面之內(nèi)，也可以經(jīng)過層面橫斷面和/或?qū)用婵v斷面呈梯度，以適應(yīng)組織再生的相應(yīng)需求。
覆蓋膜特別在穩(wěn)定性方面的其它優(yōu)點得以顯現(xiàn)，如果二個由天然材料構(gòu)成的外層面中至少一層包含有合成材料構(gòu)成的聚合物基質(zhì)。該聚合物基質(zhì)可以由合成材料構(gòu)成，類似于位于二個由天然材料構(gòu)成的外層面中間的由合成材料構(gòu)成的層面所含有的材料。前面所敘的關(guān)于可分解性和可成形性的優(yōu)點這里也同樣具有。
通過聚合物基質(zhì)的孔隙結(jié)構(gòu)，使細胞有可能生長入含有聚合物基質(zhì)的覆蓋膜層面。因此，天然材料可以被生長進入的組織吸收或取代，并且，與選擇的聚合物基質(zhì)及其大小有關(guān)，其吸收被調(diào)控，結(jié)果是，聚合物基質(zhì)轉(zhuǎn)移至再生的組織中并且還賦予穩(wěn)定性，直至它最后同樣地被吸收。
盡管將所述的聚合物基質(zhì)整合入本發(fā)明覆蓋膜的多個層面中基本上具有意義，但更有利的是將所敘的基質(zhì)整合至位于有待于再生的組織和/或骨質(zhì)、和二個由天然材料構(gòu)成的外層面之間的層面，以保障尤其是在這個范圍內(nèi)較大骨缺損區(qū)時所需要的機械穩(wěn)定性。
通過覆蓋膜的三維成形性，能夠保障最佳地適應(yīng)有待于消除的組織-和/或骨缺損區(qū)，尤其是結(jié)合已經(jīng)提及過的膠原邊緣。熱成形性主要受到合成材料的材料特性影響，可以使覆蓋膜在置入以后任選準確變形，而不需要使用較大的機械應(yīng)力，即已能夠使覆蓋膜的應(yīng)用安全而可靠。
由上述列舉即可看出，本發(fā)明覆蓋膜首先應(yīng)用于活體內(nèi)。此外也可以試管內(nèi)應(yīng)用這種覆蓋膜，例如當需要產(chǎn)生復合的三維組織或器官結(jié)構(gòu)任選用于移植時。
一種基本的應(yīng)用也可以是活體外，例如在心-肺-或透析儀中。在此，在相應(yīng)的儀器內(nèi)，現(xiàn)有的組織-或器官部分應(yīng)用了本發(fā)明覆蓋膜作為生長-和造型底物，完成正常情況下自體結(jié)構(gòu)所完成的功能。
本發(fā)明的方法允許本發(fā)明覆蓋膜的制備以各種實施形式進行，在此展示本發(fā)明覆蓋膜固有的優(yōu)點。
通過在本發(fā)明第一方法中溫度低于約37℃，可以毫無問題地添加熱穩(wěn)定的生物因子。
本發(fā)明方法允許，在本發(fā)明覆蓋膜中的特定層面單獨或配合地含有一定含量的生物活性因子，任選地還可以構(gòu)成相應(yīng)的梯度。
由本發(fā)明覆蓋膜以有利的方式可以制備一種成形體。
原則上這種成形體可應(yīng)用于多種應(yīng)用用途，例如用于組織和/或骨質(zhì)缺損區(qū)的再生。下面舉例一種用于消除骨缺損區(qū)的成形體的優(yōu)點。對專業(yè)人員卻是一目了然本發(fā)明成形體的相應(yīng)型式還可以用以消除其它骨缺損，正如在此敘述的那樣，并且能產(chǎn)生相似優(yōu)選的作用。
從構(gòu)成成形體的覆蓋膜的二個由天然材料構(gòu)成的外層面來看，本發(fā)明成形體在孔隙度方面具有的區(qū)別在于，以典型方式面向骨缺損區(qū)的由天然材料構(gòu)成的外層面具有較高的孔隙度，這相對于細胞材料的生長速度和堅固組織結(jié)構(gòu)的形成來說特別有利。此外這種高孔隙度使骨缺損區(qū)能被完全充填，然后才是位于二個由天然材料構(gòu)成的外層面之間的含有合成材料的層面，按照調(diào)控的動力學進行機體分解過程，每時間單位內(nèi)代謝的機體分解產(chǎn)物量正好使器官在增強的同時不發(fā)生關(guān)系重大的異體反應(yīng)。
構(gòu)成成形體的覆蓋膜的面向骨缺損區(qū)層面和背向骨缺損區(qū)層面的厚度不同具有很大優(yōu)點，在此由天然材料構(gòu)成的面向骨缺損區(qū)的覆蓋膜外層面明顯厚于由天然材料構(gòu)成的背向骨缺損區(qū)的覆蓋膜外層面。其理由在于用覆蓋膜以及由此形成的成形體的相應(yīng)層面充填骨缺損所致空腔。由此可以提高機械穩(wěn)定性，除此之外，還可以保障作為成形-、支持-和生長底物的成形體的外層面與殘余組織的直接相互作用。
由天然材料構(gòu)成的面向骨缺損區(qū)的覆蓋膜外層面有1至5mm3容積的孔隙，尤其適合于促進細胞的生長，消除骨缺損區(qū)。通過在孔隙中含有自體骨質(zhì)材料，并非要固定其上，而是作為起始點以使消除骨缺損區(qū)的組織特別旺盛地生長，可以增強這種正面效應(yīng)。
本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點見于以下借助于示意圖詳細解釋諸多實施例的說明，以及按照制備本發(fā)明覆蓋膜的本發(fā)明方法的制備實施例。
其中

圖1．本發(fā)明覆蓋膜的實施方式的橫斷面示意圖；圖2．按照本發(fā)明覆蓋膜的另一實施方式的橫斷面示意圖；圖3．按照本發(fā)明覆蓋膜的實施方式的示意透視圖；圖4．按照本發(fā)明增大成形體實施方式的示意透視圖；圖5．圖4所示按照本發(fā)明增大成形體的橫斷面示意圖；圖6．實施例1中按照本發(fā)明制備的覆蓋膜的光柵電子顯微鏡照片；圖7．實施例1中按照本發(fā)明制備的覆蓋膜的另一張光柵電子顯微鏡照片；圖8．實施例2中按照本發(fā)明制備的覆蓋膜的光柵電子顯微鏡照片；圖9．實施例2中按照本發(fā)明制備的覆蓋膜的另一張光柵電子顯微鏡照片；圖10．實施例3中按照本發(fā)明制備的覆蓋膜的光柵電子顯微鏡照片；圖11．實施例3中按照本發(fā)明制備的覆蓋膜的另一張光柵電子顯微鏡照片。
圖1表示按照本發(fā)明覆蓋膜的實施方式，它由三個層面構(gòu)成，其中二個外層面1和1′由膠原構(gòu)成，具有孔隙結(jié)構(gòu)。位于這二個由膠原構(gòu)成的外層面中間的為一個由合成材料構(gòu)成的中間層2。二個由天然材料構(gòu)成的外層面的寬度大于位于二者之間的層面2，這樣可以存在有一個典型的5至10mm寬的膠原邊緣，它特別適合于使覆蓋膜適應(yīng)有待于消除的骨缺損區(qū)，并且還吸收部分出現(xiàn)的機械負荷。
圖2所表示的按照本發(fā)明覆蓋膜實施方式，其特征為，由膠原構(gòu)成的外層面1比由膠原構(gòu)成的外層面1′具有明顯高的孔隙度。層面1的高孔隙膠原材料此外還具有骨替代材料5，它作為特別旺盛的組織再生活性的起始點。位于二個由膠原構(gòu)成的外層面之間的層面2具有可生物吸收的合成材料，它阻止細胞由層面1滲透生長出來。層面1′具有同樣細胞閉合作用的結(jié)構(gòu)。
圖3以空間線圖示意了按照本發(fā)明覆蓋膜的結(jié)構(gòu)原理。層面1在本發(fā)明中由膠原構(gòu)成，它具有的孔隙結(jié)構(gòu)使細胞的長入特別容易。緊貼層面1的是由可生物分解的合成材料構(gòu)成的層面2，在生長進入由膠原構(gòu)成的層面1和1′的細胞的影響下，按照規(guī)定，該層面2被這些細胞及其生物化學活性所解體。按照本發(fā)明覆蓋膜的總共三層的實施方式中，最后為層面1′，它具有較致密的膠原結(jié)構(gòu)，起著細胞閉合的作用。層面1此外還具有由可生物分解的合成材料構(gòu)成的聚合物基質(zhì)，它因為具有交互作用而能提高整個覆蓋膜的機械穩(wěn)定性。
圖4顯示由按照本發(fā)明覆蓋膜構(gòu)成的增大成形體的原理結(jié)構(gòu)，它用以消除骨缺損區(qū)。特別突出的由膠原構(gòu)成的層面1具有很高的孔隙度，與之相連的是層面2，由可生物分解的合成材料構(gòu)成。背向骨缺損區(qū)的層面1′由膠原構(gòu)成，其孔隙度和厚度明顯小于層面1。層面1由于其強度使骨缺損區(qū)被充填，并且通過直接接觸保障細胞的快速長入。聚合物基質(zhì)4由可生物分解的材料構(gòu)成，它能特別增強層面1，并因此提高增大成形體的機械負荷承受力，這樣當有待于消除的骨缺損區(qū)很大時特別具有重要優(yōu)點。
圖5表示圖4增大成形體橫斷面。二個外層面1和1′包繞由可生物分解的合成材料構(gòu)成的層面2。
本發(fā)明覆蓋膜借助于本發(fā)明方法制備，通過下面列舉的實施例進行闡明。實施例所有在表1中所列舉的實施例中均實施以下方法步驟將第一個膠原層置入模具中，然后將聚合物以顆粒形式裝置于第一膠原層上。接著將第二個膠原層置于顆粒形式的合成材料上，將模具用模壓印模關(guān)閉，并且作為一個整體送進高壓釜內(nèi)。
用經(jīng)活塞膜泵壓縮的CO2充盈高壓釜。用增壓單位和調(diào)溫器對壓力p和溫度T在壓力器內(nèi)進行調(diào)節(jié)。所應(yīng)用高壓釜的溫度原則上可以調(diào)節(jié)在-70至400℃之間的界限內(nèi)。在氣化時間t后，用可調(diào)梯度解除壓力。然后將模具從高壓釜取出，打開，并且由模具中取出這樣所制得的有三個層面的本發(fā)明覆蓋膜。
試驗參數(shù)見表1，其中PDLLA為聚(右、左-丙交酯)、TCP為磷酸三鈣。
所應(yīng)用的膠原層厚為0.2mm，無論它們是方形還是圓形均為同樣厚度。
表1
所有這樣制備的覆蓋膜具有高度的機械穩(wěn)定性，并且可以熱塑成形。
圖6至11所示照片為上述實施例的光柵電子顯微鏡照片，其中圖6和7顯示實施例1的結(jié)果，圖8和9顯示實施例2的結(jié)果，圖10和11顯示實施例3的結(jié)果。試驗在氮中冷中斷。
由圖6至11可知，可生物吸收的聚合物層較為致密，二個膠原層的纖維結(jié)構(gòu)未受到損害。
在上述說明書中、在圖表中以及在權(quán)利要求書中公開的本發(fā)明特征既可以單獨又可以任意組合應(yīng)用于各種實施方式的本發(fā)明實施中。
權(quán)利要求
1．用于組織再生和/或骨再生的覆蓋膜，其特征為，覆蓋膜具有至少三個層面，其中二個外層面1、1′由天然材料構(gòu)成和至少一個位于其中間的層面2由至少一種合成材料構(gòu)成。
2．按照權(quán)利要求1的覆蓋膜，其特征為，合成材料可生物分解。
3．按照權(quán)利要求1或2的覆蓋膜，其特征為，合成材料由熱塑性塑料構(gòu)成。
4．按照權(quán)利要求3的覆蓋膜，其特征為，該熱塑性塑料具有聚-α-羥基-酸族的至少一種聚酯，和聚碳酸丙二酯、聚二噁烷酮、聚乙交酯、聚丙交酯、聚(左-丙交酯-共-乙交酯)以及其它的共聚物、聚原酸酯和/或聚己內(nèi)酯(聚羥基丁酸酯和聚羥基丁酸酯-共-羥基-戊酸酯)。
5．按照權(quán)利要求1至4任一項的覆蓋膜，其特征為，合成材料為聚(右、左-丙交酯)。
6．按照權(quán)利要求1至4任一項的覆蓋膜，其特征為，合成材料為聚(左-丙交酯-共-右、左-丙交酯)。
7．按照權(quán)利要求6的覆蓋膜，其特征為，合成材料的左-丙交酯對右、左-丙交酯的重量比為約40∶60。
8．按照權(quán)利要求6的覆蓋膜，其特征為，合成材料的左-丙交酯對右、左-丙交酯的重量比為約50∶50。
9．按照權(quán)利要求6的覆蓋膜，其特征為，合成材料的左-丙交酯對右、左-丙交酯的重量比為約70∶30
10．按照權(quán)利要求6的覆蓋膜，其特征為，合成材料的左-丙交酯對右、左-丙交酯的重量比為約80∶20。
11．按照權(quán)利要求1至10任一項的覆蓋膜，其特征為，由合成材料構(gòu)成的、位于二個由天然材料構(gòu)成的外層面1、1′之間的層面2具有細胞閉合的孔隙結(jié)構(gòu)。
12．按照權(quán)利要求1至10任一項的覆蓋膜，其特征為，由合成材料構(gòu)成的、位于二個由天然材料構(gòu)成的外層面1、1′之間的層面2具有細胞閉合的無孔隙結(jié)構(gòu)。
13．按照權(quán)利要求1至12項一項的覆蓋膜，其特征為，二個由天然材料構(gòu)成的外層面1、1′中至少一層含有膠原。
14．按照權(quán)利要求1至12任一項的覆蓋膜，其特征為，二個由天然材料構(gòu)成的外層面1、1′中至少一層由膠原構(gòu)成。
15．按照權(quán)利要求13或14的覆蓋膜，其特征為，膠原為Ⅰ型和/或Ⅳ型。
16．按照權(quán)利要求14或15的覆蓋膜，其特征為，二個由天然材料構(gòu)成的外層面1、1′由膠原構(gòu)成，并且由膠原構(gòu)成的二個層面1、1′具有孔隙結(jié)構(gòu)。
17．按照權(quán)利要求14或15的覆蓋膜，其特征為，二個由天然材料構(gòu)成的外層面1、1′由膠原構(gòu)成，并且一個由膠原構(gòu)成的層面具有孔隙結(jié)構(gòu)而另一個由膠原構(gòu)成的層面具有平滑結(jié)構(gòu)。
18．按照權(quán)利要求14或15的覆蓋膜，其特征為，二個由天然材料構(gòu)成的外層面1、1′由膠原構(gòu)成，并且由膠原構(gòu)成的二個層面具有纖維狀結(jié)構(gòu)。
19．按照權(quán)利要求14或15的覆蓋膜，其特征為，二個由天然材料構(gòu)成的外層面1、1′由膠原構(gòu)成，并且一個由膠原構(gòu)成的層面具有纖維狀結(jié)構(gòu)而另一個由膠原構(gòu)成的層面具有平滑結(jié)構(gòu)。
20．按照權(quán)利要求14至19任一項的覆蓋膜，其特征為，覆蓋膜具有膠原邊緣。
21．按照權(quán)利要求20的覆蓋膜，其特征為，膠原邊緣的厚度為約5至約10mm。
22．按照權(quán)利要求1至21任一項的覆蓋膜，其特征為，構(gòu)成覆蓋膜的層面中至少一層含有骨替代材料。
23．按照權(quán)利要求22的覆蓋膜，其特征為，二個由天然材料構(gòu)成的外層面1、1′中的至少一層和/或位于上述二個外層面1、1′之間的至少一個層面混合有骨替代材料。
24．按照權(quán)利要求1至23任一項的覆蓋膜，其特征為，構(gòu)成覆蓋膜的層面中至少一層和/或骨替代材料含有至少一種生物活性因子。
25．按照權(quán)利要求24的覆蓋膜，其特征為，二個由天然材料構(gòu)成的外層面1、1′中的至少一層和/或位于上述二個外層面之間的一個層面和/或骨替代材料含有至少一種生物活性因子。
26．按照權(quán)利要求24或25的覆蓋膜，其特征為，生物活性因子選自物質(zhì)組生長因子、抗生素、鎮(zhèn)痛因子、影響細胞分布和血管形成的因子、膠原形成和抗膠原形成因子、免疫抑制因子和免疫激活因子、細胞因子、化學吸引劑、酶及其結(jié)合物。
27．按照權(quán)利要求1至26任一項的覆蓋膜，其特征為，除由合成材料構(gòu)成的層面2以外至少另外一個構(gòu)成覆蓋膜的層面含有合成材料構(gòu)成的聚合物基質(zhì)。
28．按照權(quán)利要求27的覆蓋膜，其特征為，二個由天然材料構(gòu)成的外層面1、1′中的至少一層含有合成材料構(gòu)成的聚合物基質(zhì)。
29．按照權(quán)利要求27或28的覆蓋膜，其特征為，合成材料可生物分解。
30．按照權(quán)利要求29的覆蓋膜，其特征為，合成材料由熱塑性塑料構(gòu)成。
31．按照權(quán)利要求30的覆蓋膜，其特征為，該熱塑性塑料具有聚-α-羥基-酸族的至少一種聚酯，和聚碳酸丙二酯、聚二噁烷酮、聚乙交酯、聚丙交酯、聚(左-丙交酯-共-乙交酯)以及其它的共聚物、聚原酸酯和/或聚己內(nèi)酯(聚羥基丁酸酯和聚羥基丁酸酯-共-羥基-戊酸酯)。
32．按照權(quán)利要求27至31任一項的覆蓋膜，其特征為，合成材料為聚(右、左-丙交酯)。
33．按照權(quán)利要求27至31任一項的覆蓋膜，其特征為，合成材料為聚(左-丙交酯-共-右、左-丙交酯)。
34．按照權(quán)利要求33的覆蓋膜，其特征為，合成材料的左-丙交酯對右、左-丙交酯的重量比為約40∶60。
35．按照權(quán)利要求33的覆蓋膜，其特征為，合成材料的左-丙交酯對右、左-丙交酯的重量比為約50∶50。
36．按照權(quán)利要求33的覆蓋膜，其特征為，合成材料的左-丙交酯對右、左-丙交酯的重量比為約70∶30。
37．按照權(quán)利要求33的覆蓋膜，其特征為，合成材料的左-丙交酯對右、左-丙交酯的重量比為約80∶20。
38．按照權(quán)利要求27至37任一項的覆蓋膜，其特征為，聚合物基質(zhì)為孔隙性的。
39．按照權(quán)利要求27至38任一項的覆蓋膜，其特征為，含有由合成材料構(gòu)成的聚合物基質(zhì)的層面面向有待于再生的組織和/或骨質(zhì)。
40．按照權(quán)利要求1至39任一項的覆蓋膜，其特征為，覆蓋膜可三維成形。
41．按照權(quán)利要求40的覆蓋膜，其特征為，覆蓋膜可三維熱塑成形。
42．按照權(quán)利要求1至41任一項的覆蓋膜在試管內(nèi)和/或活體內(nèi)和/或活體外的應(yīng)用。
43．按照權(quán)利要求1至42任一項的覆蓋膜的應(yīng)用，用于調(diào)控的組織再生和/或調(diào)控的骨再生。
44．按照權(quán)利要求1至41任一項的覆蓋膜的制備方法，其特征為以下步驟a)將由天然材料構(gòu)成的一層面置入壓模中，b)涂布至少一層合成材料，c)用天然材料涂布第二層，d)閉合壓模，e)將壓模置入一壓力器中，并且關(guān)閉，f)通入CO2和/或N2進入壓力器，g)調(diào)節(jié)壓力p和溫度T，h)在時間t內(nèi)保持壓力p和溫度T，和i)降低壓力器內(nèi)部的壓力p。
45．按照權(quán)利要求44的方法，其特征為，在涂布至少一層合成材料前和/或后，再涂布另外一種材料，它用于構(gòu)成覆蓋膜的另外一層或多層。
46．按照權(quán)利要求44或45的方法，其特征為，天然材料為膠原。
47．按照權(quán)利要求46的方法，其特征為，膠原為Ⅰ型和/或Ⅳ型。
48．按照權(quán)利要求44至47任一項的方法，其特征為，合成材料以粉末狀和/或顆粒狀和/或片狀應(yīng)用。
49．按照權(quán)利要求44至48任一項的方法，其特征為，至少合成材料含有至少一種生物活性因子。
50．按照權(quán)利要求49的方法，其特征為，生物活性因子選自物質(zhì)組生長因子、抗生素、鎮(zhèn)痛因子、影響細胞分布和血管形成的因子、膠原形成和抗膠原形成因子、免疫抑制因子和免疫激活因子、細胞因子、化學吸引劑、酶及其結(jié)合物。
51．按照權(quán)利要求44至50任一項的方法，其特征為，合成材料可生物分解。
52．按照權(quán)利要求44至51任一項的方法，其特征為，合成材料由一種熱塑性塑料構(gòu)成。
53．按照權(quán)利要求52的方法，其特征為，該熱塑性塑料具有聚-α-羥基-酸族的至少一種聚酯，和聚碳酸丙二酯、聚二噁烷酮、聚乙交酯、聚丙交酯、聚(左-丙交酯-共-乙交酯)以及其它的共聚物、聚原酸酯和/或聚己內(nèi)酯(聚羥基丁酸酯和聚羥基丁酸酯-共-羥基-戊酸酯)。
54．按照權(quán)利要求44至53任一項的方法，其特征為，合成材料為聚(右、左-丙交酯)。
55．按照權(quán)利要求44至53任一項的方法，其特征為，合成材料為聚(左-丙交酯-共-右、左-丙交酯)。
56．按照權(quán)利要求55的方法，其特征為，合成材料的左-丙交酯對右、左-丙交酯的重量比為約40∶60。
57．按照權(quán)利要求55的方法，其特征為，合成材料的左-丙交酯對右、左-丙交酯的重量比為約50∶50。
58．按照權(quán)利要求55的方法，其特征為，合成材料的左-丙交酯對右、左-丙交酯的重量比為約70∶30。
59．按照權(quán)利要求55的方法，其特征為，合成材料的左-丙交酯對右、左-丙交酯的重量比為約80∶20。
60．按照權(quán)利要求44至59任一項的方法，其特征為，在沒有壓力的情況下關(guān)閉壓模。
61．按照權(quán)利要求44至60任一項的方法，其特征為，在步驟f)中置入壓力器中的二氧化碳和/或氮以液態(tài)形式置入。
62．按照權(quán)利要求44至61任一項的方法，其特征為，二氧化碳和/或氮因為步驟g)而轉(zhuǎn)化成超臨界狀態(tài)。
63．按照權(quán)利要求44至62任一項的方法，其特征為，壓力p在約2×106Pa至約2×108Pa之間。
64．按照權(quán)利要求63的方法，其特征為，壓力p在約5×106Pa至約1.5×107Pa之間。
65．按照權(quán)利要求44至64任一項的方法，其特征為，溫度T低于37℃。
66．按照權(quán)利要求44至65任一項的方法，其特征為，時間t在約10分鐘至約100分鐘之間。
67．按照權(quán)利要求66的方法，其特征為，時間t約30分鐘。
68．按照權(quán)利要求44至67任一項的方法，其特征為，按照一定的梯度解除壓力p。
69．按照權(quán)利要求1至41任一項的覆蓋膜的制備方法，其特征為，至少一個天然材料層面擠壓在至少另外一個覆蓋膜層面上，后者包含至少一個位于二個由天然材料構(gòu)成的外層面1、1′之間的由至少一種合成材料構(gòu)成的層面2。
70．按照權(quán)利要求1至41任一項的覆蓋膜的制備方法，其特征為，至少一個天然材料層面澆鑄至至少另外一個覆蓋膜層面上，后者包含至少一個位于二個由天然材料構(gòu)成的外層面1、1′之間的由至少一種合成材料構(gòu)成的層面2。
71．按照權(quán)利要求69或70的方法，其特征為，將位于二個由天然材料構(gòu)成的外層面1、1′之間的由合成材料構(gòu)成的層面2在涂布由天然材料構(gòu)成的層面之前進行預成型。
72．按照權(quán)利要求1至41任一項的覆蓋膜的制備方法，其特征為，將構(gòu)成覆蓋膜的層面排列在一個熱壓模具中，使熱壓模具運轉(zhuǎn)，調(diào)置溫度T1和壓力p1。
73．按照權(quán)利要求72的方法，其特征為，溫度T1約等于或少于100℃。
74．按照權(quán)利要求72或73的方法，其特征為，壓力p1在約1×106Pa至約2×106Pa之間。
75．成形體，其特征為，成形體由按照權(quán)利要求1至41任一項的覆蓋膜所構(gòu)成。
76．按照權(quán)利要求75的成形體，其特征為，成形體為一個用于消除骨缺損區(qū)的增大成形體。
77．按照權(quán)利要求75或76的成形體，其特征為，構(gòu)成成形體的覆蓋膜的二個由天然材料構(gòu)成的外層1、1′的孔隙度各不相同。
78．按照權(quán)利要求77的成形體，其特征為，與背向骨缺損區(qū)的由天然材料構(gòu)成的覆蓋膜外層相比較，面向骨缺損區(qū)的由天然材料構(gòu)成的覆蓋膜外層具有較高的孔隙度。
79．按照權(quán)利要求75至78任一項的成形體，其特征為，面向骨缺損區(qū)的由天然材料構(gòu)成的覆蓋膜外層的厚度與背向骨缺損區(qū)的由天然材料構(gòu)成的覆蓋膜外層的厚度各不相同。
80．按照權(quán)利要求79的成形體，其特征為，與背向骨缺損區(qū)的由天然材料構(gòu)成的覆蓋膜外層相比較，面向骨缺損區(qū)的由天然材料構(gòu)成的覆蓋膜外層更厚。
81．按照權(quán)利要求80的成形體，其特征為，面向骨缺損區(qū)的由天然材料構(gòu)成的覆蓋膜外層明顯厚于背向骨缺損區(qū)的由天然材料構(gòu)成的覆蓋膜外層。
82．按照權(quán)利要求75至81任一項的成形體，其特征為，至少面向骨缺損區(qū)的由天然材料構(gòu)成的覆蓋膜外層的孔隙其容積約為1-5mm3。
83．按照權(quán)利要求75至82任一項的成形體，其特征為，至少面向骨缺損區(qū)的由天然材料構(gòu)成的覆蓋膜外層孔隙含有自體骨材料。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于組織再生和/或骨再生的覆蓋膜,其特征為,覆蓋膜具有至少三個層面,其中二個外層面由天然材料構(gòu)成和至少一個位于其中間的層面由至少一種合成材料構(gòu)成,以及由它制備的成形體。此外本發(fā)明還涉及本發(fā)明覆蓋膜的應(yīng)用及其制備方法。本發(fā)明覆蓋膜以及由它構(gòu)成的成形體具有優(yōu)異的生物相容性、機械穩(wěn)定性和可調(diào)控的降解動力學和再吸收動力學。
文檔編號A61L31/10GK1212632SQ97192772
公開日1999年3月31日 申請日期1997年2月4日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月4日
發(fā)明者阿克塞爾·基施, 迪特瑪·胡特瑪徹 申請人:阿克塞爾·基施