專利名稱：：環(huán)狀硝酮和含有它們的藥用組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及環(huán)狀硝酮，它們在預防由自由基所引起的氧化性組織損傷中的用途，它們治療多種疾病的用途，在所述疾病中自由基通過氧化作用引起組織損傷或破壞，此外本發(fā)明還涉及含有這些環(huán)狀硝酮的藥物組合物。含有未成對電子的分子稱為自由基。自由基非?；顫姟２溉閯游锷硐到y(tǒng)對氧的部分還原產生自由基、超氧化物和羥基。還會產生氧的雙電子還原產物過氧化氫，但該產物中不含未成對電子。然而，它通常是三種自由基中最活潑的羥自由基的前體。羥自由基幾乎可與所有生物分子反應。這些生物分子的例子包括核酸、脂質和蛋白質。羥自由基可以通過從生物分子中帶走氫原子或直接加到生物分子上使生物分子氧化。這種羥自由基引起的氧化反應將生物分子轉變成自由基，該自由基很容易與分子氧反應，形成被稱為過氧化氫自由基的產物。形成的過氧化氫自由基可與另一個生物分子反應產生自由基，該自由基也能如上所述轉變成另一個過氧化氫自由基。起始存在的氧自由基引發(fā)鏈反應，在該反應中，機體中的大量生物分子被氧化。通過氧化脂質，這些自由基可以影響細胞膜、其通透性、離子通道、細胞功能等。通過氧化蛋白質，它們可以改變酶、肌肉功能、神經等。通過氧化核酸，它們可以影響DNA、RNA、以及它們的表達產物。最近的研究表明，這些氧自由基的過量與多種疾病如中風、心肌梗塞、老年性癡呆、休克等中出現的組織損傷有關。中風和膿毒性休克尤其是大量存在自由基介導的組織損傷的疾病。最近的研究還證實，自旋捕捉劑可用于終止上述反應的放大，從而防止組織損傷或使其減至最小程度。氧自由基和以碳為中心的自由基與自旋捕捉劑的反應比與生物分子容易得多。與自旋捕捉劑反應可形成穩(wěn)定的自由基加合物，從而終止通常與氧自由基有關的鏈反應。大部分組織損傷是由氧自由基引發(fā)的鏈反應所引起，而并不是由于氧自由基本身。氧自由基造成組織損傷的作用機理，以及自旋捕捉劑防止該損傷的應用更詳細地記載于Floyd，FASEB雜志，第4卷，2588頁(1990)。硝酮3，4-二氫-3，3-二甲基異喹啉N-氧化物(A)和螺[環(huán)己烷-1，3′]3，4-二氫異喹啉N-氧化物(B)(圖1)是以前開發(fā)的、已知的自由基清除劑PBN的環(huán)狀類似物。將硝酮部分嵌入環(huán)系中可以得到基本是平面的分子，在該分子中，硝酮的雙鍵和芳環(huán)之間存在良好的軌道交疊。分子模型研究表明，在A的最低能量構象中，硝酮的雙鍵與芳環(huán)共平面，而相應的關系對于PBN則存在大約30°的角。這些預測得到了X-射線結晶學的支持。相對于PBN的共軛角度的增加，預期可以使環(huán)狀類似物中的硝酮功能基更易被自由基接近，并生成更穩(wěn)定的產物自由基。在實驗中，A和B均是比PBN更強效的脂質氧化抑制劑和更好的羥自由基捕捉劑。參見美國專利，5397789，1995年3月14日授權，該專利引入本文作為參考。圖1本文公開的化合物是下式的環(huán)狀硝酮及其可藥用鹽式I其中R1和R2彼此獨立地表示C1-3烷基，或R1和R2一起形成C5-6亞烷基環(huán)或如下結構的環(huán)其中R1和R2均是CH2；Z表示(CHx)n，其中x和n彼此獨立地是0或1-2的整數；R3表示選自氫、C1-4烷基、OH、OAc或＝O的取代基；并且X所表示的環(huán)是選自如下的取代基其中，暗的描影區(qū)表示與硝酮環(huán)連接的一側，R4、R5、R6和R7彼此獨立地選自氫、C1-3烷基、OH或C1-3烷氧基，條件是當R1和R2一起形成C5-6亞烷基環(huán)并且n是1時，R3不能是氫。在本申請中a)術語“C1-3烷基”指含有1-3個碳原子的支鏈或直鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基等；b)術語“C1-4烷基”指含有1-4個碳原子的支鏈或直鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基等；c)術語“C1-3烷氧基”指含有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基等；d)術語“C5-6亞烷基環(huán)”分別指如下的閉環(huán)結構，其中R1和R2均是CH2。使用三種通用方法制備環(huán)狀硝酮。“甲酰胺路線”在任何可能的情況下使用。當由于底物或反應中間體的酸敏感性而不能使用“甲酰胺路線”時，使用“異氰酸酯路線”。“硝基醛”路線用于制備A的主要代謝物及相關化合物。這些路線將在代表性實施例中詳細說明。甲酰胺路線以下通過萘化合物9和10的合成中來說明“甲酰胺路線”(參見反應方案1)。對酯1和2的Grignard加成以良好的收率得到叔醇3和4。這些底物與氰化鈉的Ritter反應生成相應的甲酰胺5和6。將甲酰胺與草酰氯反應，隨后用FeCl3環(huán)化并進行酸水解(以裂解草酸酯殘基)得到環(huán)狀亞胺7和8(參見Larsen，R.D.；Reamer，R.A.；Corley，E.G.；Davis，P.；Grabowski，E.J.J.；Reider，P.J.；Shinkai，I.，有機化學雜志，1991，56，6034)。在各種情況下僅得到單一的區(qū)域異構體。將亞胺首先用硼氫化鈉還原成相應的胺后，氧化成硝酮9和10可以更容易更有效地進行?？梢岳斫猓谝韵路磻桨?、實施例和文章中，鎢酸鈉(Na2WO4)催化劑是二水合物的形式，即Na2WO4.2H2O。反應方案1圖2所示的化合物均可以通過該甲酰胺路線或其改變形式進行制備。圖2螺吡喃類似物11和12的合成過程與萘化合物類似，所不同的是中間體叔醇17和18是通過芐基或苯乙基鹵化鎂與所需吡喃酮加成得到(反應方案2)。反應方案2酚類似物15的合成如反應方案4所示。叔醇29很容易在準備Ritter反應時得到。經溴化將對位保護后，通過雙Mannich反應用胺和甲醛水溶液在酚羥基的鄰位引入潛在的甲基。反應方案3將32用對甲氧芐基硫醇處理以良好的收率得到二(硫醚)37(參見Popplesdorf，F.；Holt，S.，化學會志，1954，1124)。然后將37用阮內鎳(RaNi)處理得到33。33與NaCN的Ritter反應直接得到環(huán)化的亞胺38(反應方案4)。然后按照反應方案4所示將亞胺38轉變?yōu)?5。反應方案3和4所示的化學方法可用于制備相應的7元環(huán)類似物16。在該情況下，所需的酯中間體42按照反應方案5所示從可購買到的酸40合成。反應方案5異氰酸酯路線異氰酸酯路線如反應方案6所示。用氯甲基噻吩將異丁酸乙酯烷基化，隨后水解酯44得到Curtius重排底物45。異氰酸酯46溫和地形成，并在用水后處理后可以方便地分離。當用無水H3PO4在熱二氯乙烷(DCE)中處理時，化合物46很容易環(huán)化。Umezawa，B.；Hoshino，O.；Sawaki，S.；Mori，K.Chem.Pharm.Bull.1980，28，1003。用硼烷將形成的內酰胺47還原成相應的胺，將其進行標準氧化反應得到48。反應方案6使用類似的途徑制備呋喃類似物53。在該情況下，BF3乙醚配合物被證實是較好的環(huán)化催化劑。異氰酸酯56易于以高的總收率大規(guī)模制備，如下所示(反應方案7)。反應方案7將56用FeCl3在DCE中處理時以55％的收率得到57和區(qū)域異構的內酰胺61(7-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮)[未列出](3∶1比例)?？梢匀绾铣芍饕悩嬻w57所示(反應方案7)來對各種內酰胺57(61未列出)進行合成。在類似的方法中，化合物4-甲氧基-1，1-二甲基-1H-異吲哚N-氧化物(參見實施例14)可以從內酰胺61開始制備。反應方案8為了制備不帶甲氧基的5元環(huán)狀硝酮65，將內酰胺57進行反應方案8中所示的反應過程。酚的脫氧化，Musliner，W.J.；Gates，Jr.J.W.；美國化學會志，1966，88，4271。部分中間體羥基內酰胺可以轉變成64。當以高劑量對大鼠給藥時，化合物A(參見圖1，見前)產生鎮(zhèn)靜作用。事實上，從一開始，主要目標就是尋找沒有這種在化合物A中觀察到的副作用的強效抗氧劑。就此而言，以下觀察結果非常有意義。鎮(zhèn)靜作用迅速達頂峰并下降，而體內活性則持續(xù)相當長的時間。鎮(zhèn)靜作用的下降與A的主要代謝物的出現相一致，由此推測代謝物保留了母體化合物的抗氧劑活性而不會產生鎮(zhèn)靜作用。為了研究這種可能性，從體內實驗中分離出主要的代謝物C和次要的、可能是第二種代謝物(代謝物2)，通過HPLC純化并指定為如下結構(圖3)。圖3化合物C在體內遠遠多于代謝物2，并且保留的硝酮的功能，因此更有可能成為推定的無鎮(zhèn)靜作用的抗氧劑。目的分子C從可購買到的原料2-硝基丙烷和鄰苯二甲醛以三步制備(反應方案9)。這兩種底物在新制備的甲醇鈉的甲醇溶液存在下反應，然后酸化，色譜分離后以70％的收率得到環(huán)狀縮醛71(約1∶1順式和反式異構體的混合物)。Marquard，F-H.；Edwards，S.有機化學雜志，1972，37，1861。或者，可將粗產物(定量粗品收率，86％的氣相色譜(GC)純度)不經純化用于下一步(見下)。根據文獻中的方法，將硝基縮醛71用鋁汞齊在乙醚/水中還原成羥胺72。Calder，A；Forrester，A.R.；Hepburn，S.P.Org.Syn.Coll.第6卷，19gg，803。無論中間體硝基縮醛71是否純化，從鄰苯二甲醛得到純凈72的收率均為約45％。最后，將羥胺基縮醛72用HCl水溶液在THF中處理迅速得到純凈的C。可以用環(huán)己烷/乙酸乙酯或己烷/二氯甲烷結晶1次將粗產物純化至結構均一，以67％的產率得到C。該反應的產率受到產物相對高的水溶性的限制。最后，制備了數種C的衍生物和類似物。特別令人感興趣的是酮類似物，因為這些化合物的極性比醇小，有吸電子基團與硝酮共軛并且沒有手性中心。很容易將C轉變?yōu)橥?7和乙酸酯76衍生物(反應方案10)。反應方案10C的螺環(huán)己基和螺環(huán)戊基類似物和MDL77(圖4)以完全相同的方式制備，但分別用硝基環(huán)己烷和硝基環(huán)戊烷代替硝基丙烷作為原料。圖4某些本發(fā)明的化合物含有不對稱中心，從而可以存在光學異構體。本申請中由關圖3所示任一種化合物的引用均包括任何一種特定的光學異構體或光學異構體的混合物。可通過本領域已知的技術，例如在手性固定相上進行色譜或用本領域已知的立體選擇性酯酶進行酶水解來分離和回收特定的光學異構體?；衔镌u估細胞大分子，包括脂質和DNA的氧化作用與許多疾病的病因學有關。在中樞神經系統(tǒng)(CNS)中，認為中風和神經外傷均會引發(fā)最終導致神經元細胞死亡的氧化過程的后遺癥(Kontos，H.A.(1989)Chem.-Biol.Interactions72,229-255)。腦神經膜含有高百分比的多不飽和脂肪酸以及豐富的鐵和抗壞血酸?？偟膩碚f，這些特性產生了極易受氧自由基形成和脂質過氧化作用攻擊的神經組織。鐵和抗壞血酸可參與自由基如羥自由基(·OH)的形成，所述自由基能夠引發(fā)脂質過氧化。細胞對缺血性和缺氧性環(huán)境的反應加速了氧自由基的產生，所述環(huán)境是由于動脈阻塞或創(chuàng)傷性損傷所引起的。例如，由于缺氧而引起的異常線粒體電子轉運會導致還原等價物的積累，所述還原等價物在再灌時可將分子氧部分還原產生超氧化物(O2-)和過氧化氫(H2O2)。兒茶酚胺積累、黃嘌呤脫氫酶轉變成其氧化酶形式、花生四烯酸從磷脂中釋放以及缺血組織對中性白細胞的吸引是所報道的其它有利于高度氧化環(huán)境的改變。全身性和局部性的局部缺血的動物模型提供了氧自由基產生和脂質過氧化作用出現的證據。在經腦缺血再灌的大鼠中已經觀察到脂質衍生的共軛二烯的增加和保護性抗氧劑α-生育酚(維生素E)的減少。Hall，E.D.和Braughler，J.M.(1989)J.FreeRad.Biol.Med.6,303-313。與此相一致的是，來自維生素E缺陷型動物的腦組織對局部缺血誘發(fā)的損傷更敏感，而補充維生素E有一定的保護作用。Yoshida，S.，Busto，R.，Watson，B.D.，Santiso，M.和Ginsberg，M.(1985)J.Neurochem.44，1593-1601。在經全身性局部缺血和再灌的沙鼠呼出的氣息中發(fā)現了從脂質過氧化作用產生的戊烷，這也支持在這些條件下會發(fā)生神經元脂質氧化的論點。Mickel，H.S.，Vaishnav，S.Y.N.，Kempski，O.，vonLubitz，D.，Weiss，J.F.，andFeuerstein，G.(1987)Stroke18,426-430。CNS局部缺血-再灌后的氧化事件不僅限于脂質。在沙鼠中，全身性的局部缺血導致氧化作用誘導的蛋白質羰基形成并使谷氨酰胺合成酶(一種對氧化失活敏感的酶)的活性喪失。Oliver，C.N.，Starke-Reed，P.E.，Stadtman，E.R.，Liu，G.J.，Carney，J.M.，andFloyd，R.A.(1990)Proc.Natl.Acad.SciUSA87,5144-5147。將腦皮質切片進行缺氧和再氧合處理或將鐵注射到CNS組織中會導致Na+、K+-ATP酶活性的丟失，這可以直接反映蛋白質的氧化作用和/或相關膜雙層的斷裂。Taylor，M.D.，Mellert，T.K.，Parmentier，J.L.，andEddy，L.J.(1985)BrainRes.346,268-273；Anderson，D.K.andMeans，E.D.(1983)Neurochem.Pathol.1,249-264。盡管有關氧自由基形成是神經元損傷的之原因的證據仍大部分是似是而非的，已經對多種抗氧劑療法進行了試驗來測試其抑制細胞成活率的損失或使該損失最小的能力。如上所述，已證明預先施用維生素E可提供有限的保護作用。用各種形式的超氧化物歧化酶(SOD)得到了有限的成功，而過度表達SOD的轉基因動物對局部缺血誘發(fā)的損傷有更強的抗性。Kinouchi，H.，Epstein，C.J.，Mizui，T.，Carlson，E.，Chen，S.F.，andChan，P.H.(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA88,11158-11162。最近，研究人員已經報道在沙鼠模型中，硝酮自旋捕捉劑α-苯基-四丁基-硝酮(PBN)可顯著消除因中風誘發(fā)的神經元細胞損失和神經缺陷。Phillis，J.W.，andClough-Helfman，C.(1990)藥物科學研究18，403-404.Yue，T.-L.，Gu，J.-L.，Lysko，P.G.，Cheng，H.-Y.，Barone，F.C.，andFeuerstein，G.(1992)腦研究，574,193-197。此外，電子自旋共振(ESR)譜表明在這些動物的皮質組織中PBN可捕獲由脂質衍生的自由基。硝酮自旋捕捉劑如PBN已經使用了許多年，用其來捕獲短暫存活的活潑自由基如·OH。所生成的氮氧化物是較穩(wěn)定的自由基，可用電子自旋共振譜檢測到。最近，研究人員已證實硝酮如PBN可抑制脂質(包括低密度脂蛋白)和蛋白質如谷氨酸合成酶的氧化。Thomas，C.E.，Ku，G.，andKalyanaraman，B.(1994)脂質研究雜志，35,610-619；Thomas，C.E.，Ohlweiler，D.F.，andKalyanaraman，B.(1994)生物化學雜志，269，28055-28061(抗氧劑在治療動脈粥樣硬化中的應用)；Carney，J.M.，Starke-Reed，P.E.，Oliver，C.N.，Landrum，R.W.，Cheng，M.S.，Wu，J.F.，andFloyd，R.A.(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA88,3633-3636。通常認為與氧自由基有關的另一種病理學疾病是膿毒性休克，其特征是對嚴重感染的全身性反應。推測炎性細胞如白細胞的激活會導致O2-和H2O2的形成。的確，在內毒性休克的動物模型和患有膿毒性休克的人中，已經報道了有關自由基和自由基介導的組織損傷的證據。Takeda，K.，Shimada，Y.，Okada，T.，Amono，M.，Sakai，T.，andYoshiya，I.(1986)Crit.CareMed.14,719-723。Novelli，G.P.，Angiolini，P.，Livi，P.，andPaternostro，E.(1989)Resuscitation18,195-205。Biasi，F.，Chiarpotto，E.，Lanfranco，G.，Capra，A.，Zummo，U.，Chiappino，I.，Scavazza，A.，Albano，E.，andPoli，G.(1994)FreeRad.Biol.Med.17,225-233。令人感興趣的是，已證實PBN可減少與大鼠死亡有關的內毒素。Hamburger，S.A.，andMcCayP.B.(1989)Circ.Shock29,329-334。因此，使用自旋捕捉劑如PBN可為治療各種疾病提供新的治療方法。參加“抗氧劑療法的前景”，藥物49(3)1995，345-361。另外，硝酮捕獲和穩(wěn)定自由基的能力可為鑒定體內產生的自由基提供潛在的方法。出于這些原因，我們合成并評估了具有體外自由基捕獲活性的一系列新的硝酮自旋捕捉劑。材料和方法如上所述制備環(huán)狀硝酮?；瘜W物質2-脫氧-D-核糖，FeCl2、FeCl3、EDTA二鈉、30％H2O2、抗壞血酸、硫代巴比土酸(TBA)、100％三氯乙酸(TCA)溶液、丁基化的羥甲苯(BHT)、NADPH、對亞硝基二甲基苯胺(p-NDA)、還原的谷胱甘肽(GSH)、二亞乙基三氨基五乙酸酐(DETAPAC)、黃嘌呤、黃嘌呤氧化酶(來自酪乳)、N-甲基-D-葡糖胺、HEPES、3-(4，5-二甲基三唑-2基)-2，5-二苯基四唑溴化物(MTT)、Cu，Zn-超氧化物歧化酶(SOD)和1，1，3，3，-四乙氧丙烷均購自Sigma化學公司。大豆磷脂酰膽堿是AvantiPolarLipids的產品，而PBN和β-環(huán)糊精是從Aldrich購買的。細胞培養(yǎng)補充物是從Gibco或Sigma得到的。所有其它化學物質均是頂級產品。通過1)檢測硝酮抑制大豆磷脂酰膽堿脂質體氧化的能力；2)用對亞硝基二甲基苯胺或2-脫氧核糖對捕獲·OH進行評估和3)·OH和O2-的ESR自旋捕捉來評估環(huán)狀硝酮在體外捕獲自由基的情況。1.對脂質過氧化的抑制為了確定抑制脂質過氧化的能力，通過注射乙醇從大豆磷脂酰膽堿制備脂質體。將磷脂酰膽堿的等分試樣在N2下于小玻璃瓶中干燥。以10ml/ml脂質體的量將脂質再溶于乙醇。通常，每管制備體積為8ml的脂質體，然后將所有制備物合并以得到用于檢測的均勻混合物。將含脂質的乙醇吸入Hamilton注射器，然后在37℃注射到適宜體積的50mMNaCl/10mMTris，pH7.0中混合以達到0.563mM的終脂質濃度。將脂質體在37℃加到Dubnoff代謝振蕩器上的25ml燒杯中。向脂質體中加入試驗化合物(在乙醇或緩沖液中)、組氨酸-FeCl3(250∶50mM最終)，FeCl2(最終為50mM，用經N2排空的水制備)以及足夠的緩沖液以得到0.5mM的最終脂質濃度。通過加入Fe2+來引發(fā)氧化作用，并在空氣中振蕩完成。在0，2，4，6，8，10，12和15分鐘各取1ml樣品，加到2ml0.67％硫代巴比土酸∶10％三氯乙酸(2∶1)的0.25NHCl溶液中，其中含有0.05ml2％BHT以終止氧化作用。Thomas，C.E.，McLean，L.R.，Parker，R.A.，andOhlweiler，D.F.(1992)Lipids27,543-550。將樣品在13×100mm硼硅酸鹽玻璃試管中于100℃加熱20分鐘，用大理石蓋住試管以防止蒸發(fā)。冷卻后，將試管以3000rpm離心10分鐘，然后在532nm-580nm讀出所得上清液的吸收值。通過與酸催化水解1，1，3，3，-四乙氧丙烷而得到的丙二醛等價物的標準曲線進行比較來確定硫代巴比土酸活潑物質(TBARS)的量。用計算機程序GraphPadINPLOT4，用15分時間點確定IC50。該程序應用在半對數坐標上對S形曲線的非線性回歸。這些結果列于表1中。2.·OH捕捉劑的評估A.p-NDA脫色的抑制作用通過各種試驗評估環(huán)狀硝酮的·OH捕獲活性。一級試驗依賴于所述化合物抑制p-NDA的·OH-依賴性漂白作用的能力。Bors，W.，Michel，C.，andSaran，M.(1979)生物化學雜志95,621-627。用50mMNaCl，pH7.0制備1mM的p-NDA。用Fenton化學法(Fe2+/H2O2)產生羥自由基。將FeCl2溶解在N2排空的雙蒸水中，達到2.5mM的終濃度。用緩沖液從30％儲備液(8.8M)制備1.25mM的H2O2。根據溶解度將化合物以1M或5M的的濃度溶解在緩沖液或乙醇中。玻璃杯中的檢測混合物含有0.02mlH2O2、0.02ml試驗化合物、0.10mlp-NDA和50mMNaCl，pH7.0的溶液，終體積為0.98ml。通過加入0.02mlFe2+引發(fā)氧化作用，并通過測定在440nm吸收值的減少100秒來監(jiān)測p-NDA的脫色作用。為了得到濃度曲線，制備試驗化合物的系列稀釋液以便將0.02ml恒定的體積加入到反應混合物中。乙醇本身是·OH捕捉劑，因此含等體積乙醇的對照用于需要該載體的任何試驗化合物。用GraphPadINPLOT4確定硝酮的IC50值，該值表示抑制50％p-NDA脫色作用所需的自旋捕捉劑的量。B.2-脫氧核糖降解的抑制作用在該試驗中，仍用Fenton′s反應產生羥自由基。其隨后與2-脫氧核糖的反應使該糖分子斷裂成可與TBA反應的產物，該產物可用分光光度計測量。用抗壞血酸將該試驗中所用的Fe3+還原成Fe2+，用EDTA作為鐵螯合劑以防止由鐵引起的直接對脫氧核糖分子的點特異性損傷。儲備液在保溫試驗中所用的緩沖液是含40mMNaCl，pH7.4的改性30mMSorenson′s緩沖液。用19％30mMNa2HPO4和81％30mMNaH2PO4制備，加入NaCl達到40mM的濃度。如下所述制備儲備液。1)100mM2-脫氧核糖＝13.41mg/ml緩沖液2)100mMH2O2＝50μl30％H2O2溶液+4.4ml緩沖液3)10mMEDTA/10mMFe3+＝3.72mgEDTA二鈉+2.70mgFeCl3·6H2O/ml緩沖液4)10mM抗壞血酸＝1.761mg/ml緩沖液5)根據其溶解度，用緩沖液將待檢測的自由基清除劑制備為5-100mM的儲備液。不能使用有機溶劑如甲醇或乙醇，因為即使少到5ml的溶劑本身也會基本上抑制2-脫氧核糖的降解。6)0.378％TBA/15.2％TCA/0.014％BHTa)16.7％TCA＝20ml100％TCA溶液+100ml0.125NHClb)0.416％TBA＝0.500gTBA+120ml16.7％TCA溶液(加熱的)c)100mlTBA/TCA溶液+10ml0.15％BHT乙醇溶液7)1.0mM丙二醛(MDA)＝200μl4.4mMMDA+0.880ml10％TCAa)4.4mMMDA＝10μl4.4M1，1，3，3-四羥基丙烷+9.99ml10％TCA標準物如下所述制備MDA標準物1)0.0nmoles/ml＝1.00ml緩沖液2)10nmoles/ml＝10μl1.0mlMDA+0.990ml緩沖液3)25nmoles/ml＝25μl1.0mlMDA+0.975ml緩沖液4)50nmoles/ml＝50μl1.0mlMDA+0.950ml緩沖液保溫保溫用20ml燒杯在37℃振蕩水浴中并暴露于空氣下進行。以所列順序加入下列組分1)緩沖液至5.0ml的終體積(對照為4.71ml)；2)5μl到4.5ml所需自由基清除劑(終濃度為5μM-4mM)；3)140μl100mM2-脫氧核糖(2.8mM)；4)50μl100mMH2O2(1.0mM)；5)50μl10mMEDTA/10mMFe3+(100mM)；6)50μl10mM抗壞血酸(100mM)。在加入抗壞血酸后0和15分鐘，將1.0ml的保溫培養(yǎng)液移到含2.0mlTBA/TCA/BHT溶液的試管中。同時將標準物加到含2.0mlTBA/TCA/BHT的試管中。旋渦振蕩后，在加熱裝置中，將覆蓋的樣品和標準物在100℃加熱20分鐘。冷卻樣品并以1500xg離心10分鐘。讀出A532-A580的吸收值。用GraphPadINPLOT計算抑制50％TBARS形成的自由基清除劑濃度(IC50)。羥自由基與自由基清除劑反應的速率常數(ks)的測定當將羥自由基清除劑加到該反應液中時，在清除劑和脫氧核糖分子之間發(fā)生簡單的競爭。根據ChingT.，Halnen，G.R.M.M.和Bast，A.(1993)Chem-BiolInteractions86,119-127的方法，可用下列等式計算清除劑與羥自由基反應的速率常數1/A-1/A*(1+ks[S]/kDR[D])其中A＝存在自由基清除劑時的吸收值[S]＝自由基清除劑的濃度A*＝不存在自由基清除劑時的吸收值ks＝清除劑與羥自由基反應的速率常數kDR＝2-脫氧核糖與羥自由基反應的速率常數＝3.1×109M-1秒-1[D]＝2-脫氧核糖的濃度＝2.8mM如果用1/A對[S]作圖，則斜率＝ks/KDR[D]A*ks＝斜率×KDR×[D]×A*3.對小腦粒細胞抗氧化損傷的保護作用檢測環(huán)狀硝酮保護小腦粒細胞初級培養(yǎng)物抗氧化損傷的保護能力，所述損傷是用Fe2+處理誘發(fā)的。如上所述從8日齡的大鼠制備小腦粒細胞培養(yǎng)物。LeviG.，Aloisi，F.，Ciotti，M.T.，Thangnipon，W.，Kingsbury，A.，andBalazs，R.(1989)InADissectionandTissueCultureManualoftheNervousSystem(Shahar，A.，daVellis，J.，Vernadakis，A.，andHaber，B.編輯)AlanR.Liss，Inc.NewYork，NY，211-214頁。簡言之，取出8-10個小腦，放在用BSA和MgSO4補充的Krebs-Ringer碳酸氫鹽培養(yǎng)基中。將小腦細碎，用胰蛋白酶/Krebs-Ringer溶液消化。通過用含DNase、MgSO4和胰蛋白酶抑制劑的Krebs-Ringer研磨來分散細胞，然后以1×104細胞/孔鋪在聚-1-賴氨酸包被的、含MEM/10％胎牛血清/KCl/谷氨酰胺/慶大霉素的平板上。24小時時更換培養(yǎng)基并加入阿糖胞苷。體外用8-10天的細胞完成試驗。為了進行氧化研究，去掉培養(yǎng)基，用不含Na+并同時除去了葡萄糖的Locke′s溶液(154.6mMN-甲基-D-葡糖胺、5.6mMKCl、2.3mMCaCl2、1mMMgCl2、3.6mMNaHCO3和5mMHEPES，pH7.3)代替。將硝酮加入到Locke′s溶液或20％β-環(huán)糊精中，用30分鐘的時間使其摻入細胞。此時，加入20μl5mM氯化鐵儲備液，達到100μM的終濃度。45分鐘后，去掉培養(yǎng)基并加到含25μl2％BHT的1.5mlTBA/TCA(2∶1)中，如上所述檢測TBARS。從用鐵處理的細胞的吸收值中減去對照細胞(無鐵)的吸收值，取該值作為分母以確定抑制50％氧化作用所需的硝酮濃度。將新鮮MEM培養(yǎng)基與100μlMTT一起加到細胞中。4小時后，加入1ml冷的異丙醇/0.04NHCl，刮細胞，充分混合并轉移到13×100mm玻璃試管中。測定線粒體還原MTT得到的吸收值(570nm減630nm)并將其作為存活率的評估值。通過與未加鐵的細胞的吸收值進行比較來確定細胞死亡的百分率。取鐵處理和對照細胞之間的差為100％，防止MTT還原能力(表II中表示為存活率)損失50％的硝酮濃度為IC50。表I中列出了制備的環(huán)狀硝酮及其體外抑制脂質氧化和羥自由基捕獲的IC50。還包括MDL101002作為比較。表I表II抑制Fe2+誘發(fā)的小腦粒細胞損傷的IC50值化合物TBARSIC50(μM)存活率</tables>可通過各種途徑施用本發(fā)明的化合物。這些化合物口服給藥是有效的。所述化合物還可以進行胃腸外(即皮下、靜脈內、肌肉內、腹腔內或鞘內)給藥?？捎帽绢I域已知的技術制備藥物組合物。通常將保護量的化合物與可藥用載體混合。對于口服給藥，可將化合物配制成固體或液體制劑如膠囊劑、丸劑、片劑、錠劑、melts、粉末劑、懸浮劑或乳劑。固體單位劑型可以是含例如表面活性劑、潤滑劑和惰性填充劑如乳糖、蔗糖和玉米淀粉的普通明膠型膠囊或是緩釋制劑。在另一實施方案中，可將本發(fā)明化合物用常規(guī)的片劑基質如乳糖、蔗糖和玉米淀粉以及粘合劑如阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠，崩解劑如土豆淀粉或藻酸以及潤滑劑如硬脂酸或硬脂酸鎂制成片劑。通過將活性成分溶解在含水或不含水的可藥用溶劑中來制備液體制劑，所述溶劑還可含有懸浮劑、甜味劑、矯味劑和本領域已知的防腐劑。對于胃腸外給藥，可將化合物溶解在生理學可接受的藥用載體中作為溶液或懸浮劑施用。適宜藥用載體的說明性實例是水、鹽水、右旋糖溶液、果糖溶液、乙醇、或動物油、植物油或合成的油。藥用載體還可含有本領域已知的防腐劑、緩沖液等。當化合物經鞘內給藥時，還可將其溶解在本領域已知的腦脊液中。還可局部施用本發(fā)明的化合物。這可通過簡單地制備待施用化合物的溶液來完成，優(yōu)選使用已知可促進透皮吸收的溶劑如乙醇或二甲亞砜(DMSO)并加或不加其它賦形劑。優(yōu)選通過藥物儲庫和多孔膜型的貼劑或固體基質貼劑來完成局部給藥。在美國專利3742951、3797494、3996934和4031894中描述了一些適宜的經皮給藥裝置。這些裝置通常含有一個背層(該裝置的外表面)、一個可透過活性成分的粘合層(另一表面)和至少一個位于兩表面之間的含有活性成分的藥物儲庫?；蛘?，可將活性成分包含在大量遍布通透性粘合層的微膠囊中。在這兩種情況中，活性成分通過膜從藥物儲庫或微膠囊連續(xù)釋放到與使用者的皮膚或粘膜接觸的可透過活性成分的粘合層中。如果活性成分是通過皮膚吸收的，可以向使用者給予受控的、預定量的活性成分。在微膠囊的情況中，包封劑還可以起到膜的作用。在另一經皮施用本發(fā)明化合物的裝置中，所述藥物活性化合物包含在一種基質中，化合物從該基質中以所需的平緩、恒定且受控的速率釋放出來。所述基質是可通透的，以便使所述化合物通過擴散或微孔流釋放。釋放速率是可控的。在美國專利3921636中描述了不需要膜的系統(tǒng)。在這些系統(tǒng)中至少有兩種可能的釋放類型。當基質不是多孔的時，通過擴散進行釋放。藥物有效的化合物溶解在基質中并通過基質擴散。當藥物有效化合物通過液相在基質孔中轉運時，則通過微孔流釋放。根據各種因素如體重、年齡、性別、待治療的疾病等，可以0.01mg/kg-500mg/kg的量施用本發(fā)明化合物。盡管已結合具體實施方案描述了本發(fā)明，但應理解，能夠對本發(fā)明進行進一步的修飾，而且本申請覆蓋任何改變、用途或根據本發(fā)明原理所作的修改，并包括根據本發(fā)明所應用領域內的已知或常規(guī)實踐而從本發(fā)明公開所引申的改變。如在本申請中所用的a)術語“患者”指恒溫動物如豚鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、貓、兔、狗、猴、猩猩和人；b)術語“治療”指化合物減輕、緩解或減慢患者疾病或與疾病有關的任何組織損傷的發(fā)展的能力；c)術語“神經變性”指以特定疾病的特征方式發(fā)生并導致腦或其它神經元損傷的神經細胞種群的進行性死亡和消失。d)術語“休克”指循環(huán)性休克、膿毒性休克、毒性休克或任何其它氧衍生的自由基通過循環(huán)系統(tǒng)而使重要器官血液灌注不足的疾病。e)術語“氧自由基”是指在任何組織損傷的討論中，以碳為中心的自由基、氧自由基或含不成對電子的任何生物分子。還可將本發(fā)明化合物與任何惰性載體混合并按照本領域已知的，用于實驗室試驗以確定患者血清、尿等中的化合物濃度。通過與分子氧形成加合物，還可將該化合物用作研究工具。實驗一般方法若無其它說明，試劑及原料均通過一般的商業(yè)途徑得到并直接使用。四氫呋喃(THF)在臨用前從加有二苯酮羰基鈉的四氫呋喃中蒸出。其它反應溶劑，以及所有的色譜、重結晶和后處理的溶劑均為色譜純的，并將購得的試劑直接使用。所述“在氮氣下”進行的反應是在干燥氮氣的氛圍下在經烘箱干燥的燒瓶中進行的。薄層色譜(TLC)在玻璃硅膠60F-254板(EM)上進行，涂層厚度為0.25mm。硅膠板用所述的溶劑系統(tǒng)(v/v)洗脫，并通過下述的一種或多種方法觀察紫外線，I2蒸汽，或用磷鉬酸、Ce(SO4)2、KMnO4或FeCl3溶液染色，然后加熱(空氣加熱槍)?！氨由V，實驗室手冊”，EgonStahl，Springer-VerlagBerlinHeildeberg-NewYork，1969。氣相色譜(GC)用裝有HP3392A積分儀的HP5890II系列氣相色譜儀上進行。分離在購自J&amp;WScientific的15m×0.32mmID熔融石英毛細管柱(DB-5，0.25mm膜)上進行。若無其它說明，“真空濃縮”是指在Buchi裝置上于約50℃和15-20Torr(水抽氣泵)下旋轉蒸發(fā)?？焖偕V(FC)用EMScience硅膠60(40-63μm)按照文獻中的方法進行。Still，W.C.；Kahn，M.；Mitra，A.有機化學雜志，1978，43，2923。熔點在ThomasHooverUnimelt毛細管熔點儀上測定。報道的熔點和沸點未校正。IR譜用MattsonGalaxySeries5020紅外分光光度計上記錄并按照所說明的制備樣品，用波數(cm-1)表示。若無其它說明，1HNMR譜用VarianGemini儀器(300MHz)記錄并用相對于四甲基硅烷(0.00ppm)或氯仿(7.36ppm)的化學位移值(δ)以ppm表示。將信號指定為s(單峰)、d(兩重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、p(五重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)等。偶合常數(J)以Hz報道。盡可能對圖譜進行一級分析；多重峰的化學位移和偶合常數只能是近似的。若無其它說明，13CNMR譜用VarianGemini儀器(75MHz)記錄并用相對于氘代氯仿(77.00ppm)的化學位移值(δ)以ppm表示。質譜(MS)在FinniganMATTSQ700型質譜儀系統(tǒng)上用電子碰撞或化學電離的方法測得，將分子離子用(M)表示。MeMgBr與酯反應的一般方法(方法A)將MeMgBr溶液(2.5當量3M的乙醚溶液)和THF(等體積)置于氮氣下。將溶液冷卻至-78℃，直接加入底物(1當量)或底物的THF溶液。移走冷卻浴，將反應混合物升至室溫。加入飽和氯化銨溶液除去過量的MeMgBr，將得到的混合物倒入稀鹽酸中并用乙酸乙酯提取(2次)。將有機相用飽和氯化鈉溶液(鹽水)洗滌，干燥(硫酸鎂或Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物根據說明進行純化。Ritter反應的一般方法(方法B)將NaCN粉末(1.5-2.5當量)在氮氣下置于干燥的燒瓶中，在冰浴中冷卻。加入乙酸(HOAc)，將混合物劇烈攪拌，并同時通過滴液漏斗加入預先制備的濃硫酸和等體積乙酸的混合物(小心，有HCN生成)。然后直接加入底物(1當量)或底物在最少量體積的乙酸中的溶液，移走冷卻浴，將混合物在室溫下攪拌直至TLC分析表明反應結束。然后在氮氣流下使HCN蒸發(fā)1-2小時。將殘余物緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液中(劇烈的氣體溢出)，然后將混合物用乙酸乙酯充分提取。將有機相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。將殘余物按照說明進行純化。聚酰胺環(huán)化的一般方法(方法C)將聚酰胺(1當量)在氮氣下溶于二氯甲烷并在冰浴中冷卻。通過注射器加入草酰氯(1.1當量)，移走冷卻浴并將混合物在室溫下攪拌1-2小時。然后將再次冷卻至0℃，一次性加入固體FeCl3(1.2當量)。移走冷卻浴，將混合物在室溫下攪拌過夜。將得到的反應混合物倒入0.5MHCl溶液中并用乙酸乙酯提取(2次)。將有機相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物加入乙醇中，用催化量的濃硫酸處理并加熱回流至TLC分析表明反應完全(約3小時)。將混合物冷卻，倒入飽和碳酸氫鈉溶液中并用乙酸乙酯提取(3次)。將有機相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物按照說明進行純化。還原亞胺的一般方法(方法D)將亞胺(1當量)在氮氣下溶于甲醇。向溶液中小批量加入固體NaBH4(1.5當量(有氣體溢出并放熱)。將得到的混合物在室溫下加熱1-2小時，然后小心加入1MHCl溶液中。將水相用乙酸乙酯洗滌(棄去)，加入氫氧化鉀片將其調至堿性。將釋放出的游離胺提取到乙酸乙酯中(3次)。將有機相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。將粗產物按照說明進行純化。胺還原成硝酮的一般方法(方法E)將胺(1當量)溶于MeOH，隨后用Na2WO4(0.1當量)和30％H2O2(3當量)處理。于室溫攪拌所得混合物，直至TLC分析表明反應完全(約4小時)。把反應混合物倒入含Na2S2O3的鹽水中(以破壞過量過氧化物)并用EtOAc萃取幾遍(直至用TLC表明水相不含或含很少的產物為止)。干燥有機相(Na2SO4)，過濾和蒸發(fā)。粗品按說明純化。異丁酸乙酯烷基化的一般方法(方法F)將(二)三甲基硅烷基氨基鋰(LiN(TMS)2，1M的THF溶液，1.5當量)的THF溶液在氮氣下冷卻至-78℃并向其中加入異丁酸乙酯(1當量)。繼續(xù)在-78℃攪拌1小時，然后加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-吡啶酮(DMPU，2％體積)，隨后加入親電試劑。移走冷卻浴，將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物倒入冷的1MHCl中并用乙酸乙酯提取(3次)。將有機相用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過FC(二氯甲烷)純化。乙酯水解的一般方法(方法G)將酯(1當量)加入氫氧化鉀(2.5當量)的10％含水甲醇溶液中，將得到的混合物加熱回流至TLC顯示原料消失。冷卻混合物，大部分MeOH蒸發(fā)，將殘余物用水稀釋并用乙醚提取(2次，棄去)。加入稀鹽酸將水相酸化，然后用乙酸乙酯提取(3次)。將有機相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。粗產物不經純化直接使用。Curtius重排的一般方法(方法H)0℃及氮氣下，向羧酸(1當量)的甲苯溶液中加入三乙胺(0.95當量)和二苯基磷酸疊氮化物(0.95當量)。將混合物在0℃攪拌30分鐘，然后加熱回流3小時。將混合物冷卻，用冷的碳酸氫鈉溶液(2次)和鹽水(2次)洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。粗產物不經純化直接使用。還原內酰胺的一般方法(方法I)將內酰胺(1當量)在氮氣下小心加入BH3·THF溶液(1M的THF溶液，2.5當量)(氣體溢出)。當氣體溢出停止后，將混合物加熱回流過夜。將反應混合物冷卻，小心用甲醇(約50％體積)和1M氫氧化鈉溶液處理，然后加熱回流7小時。將得到的混合物冷卻并用乙酸乙酯提取(2次)。將有機相用1MHCl提取(2次)，然后加入碳酸氫鈉中和水相。將產物用乙酸乙酯提取(2次)，將有機相用鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。得到的胺不經純化直接使用。以下實施例進一步說明上述反應過程。然而，這些實施例并不以任何方式構成對本發(fā)明的限制。實施例12，2-二甲基-1，2-二氫苯并[f]異喹啉N-氧化物(9)2-甲基-1-萘-1-基-丙-2-醇(3)將酯1(參見Acton，N.；Berliner，E..美國化學會志，1984，86，3312)(20.0g，100mmol)用MeMgBr根據一般方法A進行處理。蒸除溶劑后得到白色固體狀產物3，mp47-48℃。該產物無需進一步純化。產率19.4g(97％)1HNMR(CDCl3)8.16(d，1，J＝7.5)，7.85-7.75(m，2)，7.50-7.35(m4)，3.27(s，2)，1.27(s，6)；13CNMR(CDCl3)134.18，133.96，133.06，129.01，128.60，127.29，125.70，125.42，125.15，125.04，71.64，45.08，29.69；MS(MW＝200.3，CI/CH4，eE＝70eV)m/z200(M+)，185，184，183，171，167，155，143，142(基峰)，115，89.N-(1，1-二甲基-2-萘-1-基-乙基)-甲酰胺(5)將醇3(3.00g，15.0mmol)根據一般方法B進行Ritter反應。FC(1∶1，己烷/乙酸乙酯)后得到褐色固體狀產物5，mp79-80℃。產率2.76g，81％。以下是約70∶30酰胺旋轉異構體的混合物的1HNMR譜。將主要旋轉異構體的信號指定為A，次要旋轉異構體的信號指定為B。1HNMR(CDCl3)8.18(d，0.7，J＝8.5，A)，8.05-8.00(m，1.3)，7.85-7.75(m，2)，7.55-7.33(m，4)，5.90(brd，0.3，J＝9.0，B)，5.25(brs，0.7，A)，3.56(s，1.4，A)，3.29(s，0.6，B)，1.40(s，4.2，A)，1.39(s，1.8，B)；MS(MW＝227.3，EI，eE＝70eV)m/z227(M+)，209，183，182，167，165，141，139，128，115，89，86(基峰)，76，63，58，42.2，2-二甲基-1，2-二氫苯并[f]異喹啉(7)將甲酰胺5(2.27g，10.0mmol)根據一般方法C進行環(huán)化?？焖偕V(FC)(19∶1，CH2Cl2/MeOH)后得到深棕色固體狀亞胺7(1.61g，77％)。1HNMR(CDCl3)8.31(s，1)，8.08(d，1，J＝7.8)，7.90-7.75(m，2)，7.60-7.50(m，2)，7.42(d，1，J＝8.1)，3.12(s，2)，1.35(s，6)；13CNMR(CDCl3)157.76，134.78，128.57，126.85，126.34，124.32，124.23，123.79，123.41，54.75，33.69，28.49；MS(MW＝209.3，EI，e＝70eV)m/z209(M+，基峰)，194，181，167，152，139，115，97，82，75，63，41.2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]異喹啉根據一般方法D將亞胺7(1.61g，7.7mmol)還原得到深色液體狀胺(1.61g，100％)，未對該產物進行鑒定，而將其直接用于下一步反應。2，2-二甲基-1，2-二氫苯并[f]異喹啉N-氧化物(9)將上一步反應的粗品胺(1.481g，7.024mmol)根據一般方法E進行氧化，用1∶9二氯甲烷/己烷重結晶后得到褐色固體，mp155-157℃。產率0.866g(55％)。1HNMR(CDCl3)7.96(d，1，J＝8.3)，7.85-7.75(m，2)，7.81(s，1)，7.55-7.50(m，2)，7.22(d，1，J＝8.5)，3.45(s，2)，1.54(s，6)；13CNMR(CDCl3)133.76，132.95，130.75，128.89，127.80，127.09，126.45，125.72，125.47，123.25，122.55，66.89，38.32，25.42；MS(EI，eE＝70eV)m/z225(M+，基峰)，210，194，193，165，139，115，89，76，63，41；元素分析C15H15NO(MW＝225.3)分析值C，79.97H，6.71N，6.22。實測值C，78.79H，6.66N，6.22。實施例23，3-二甲基-3，4-二氫苯并[h]異喹啉N-氧化物(10)2-甲基-1-萘-2-基-丙-2-醇(4)將酯2(參見Acton，N.；Berliner，E..美國化學會志，1984，86，3312)(7.87g，39.3mmol)用MeMgBr根據一般方法A進行處理。蒸除溶劑后得到白色固體狀產物4，mp79-80℃。該產物無需進一步純化。產率5.88g(75％)1HNMR(CDCl3)7.80-7.75(m，3)，7.66(s，1)，7.45-7.35(m，3)，2.92(s，2)，1.26(s，6)；13CNMR(CDCl3)135.37，133.33，132.19，129.06，128.80，127.57，125.96，125.46，70.95，49.80，29.25；MS(MW＝200.3，EI，e＝70eV)m/z200(M+)，185，167，165，143，142，141(基峰)，128，115，89，63，59，57，43，31.N-(1，1-二甲基-2-萘-2-基-乙基)-甲酰胺(6)將醇4(3.00g，15.0mmol)根據一般方法B進行Ritter反應。FC(二氯甲烷)后得到黃色固體狀產物6(3.31g，97％)，mp59-63℃。以下是約67∶33酰胺旋轉異構體的混合物的1HNMR譜。將主要旋轉異構體的信號指定為A，次要旋轉異構體的信號指定為B。1HNMR(CDCl3)8.10-8.05(m，1)，7.80-7.75(m，3)，7.60(m，1)，7.50-7.45(m，2)，7.30-7.25(m，1)，5.95(brs，0.33，B)，5.22(brs，0.67，A)，3.20(s，1.3，A)，2.92(s，0.7，B)，1.40-1.30(m，6)；MS(MW＝227.3，EI，eE＝70eV)m/z227(M+)，209，183，182，152，141，139，115，89，86(基峰)，63，58，42，32.3，3-二甲基-3，4-二氫苯并[h]異喹啉(8)將甲酰胺6(2.27g，10.0mmol)根據一般方法C進行環(huán)化得到褐色固體狀亞胺8(1.55g，74％)，該產物不經純化直接使用。1HNMR(CDCl3)9.08(s，1)，8.31(d1，J＝8.4)，7.90-7.85(m，2)，7.60-7.55(m，1)，7.50(m，1)，7.29(s，1)，2.88(s，2)，1.30(s，6)；13CNMR(CDCl3)153.38，134.69，132.61，131.07，129.12，128.50，127.04，126.44，125.18，121.34，121.02，53.97，38.59，27.71；MS(MW＝209.3，EI，eE＝70eV)m/z209(M+，基峰)，194，180，167，152，139，115，97，82，76，63，51，41.3，3-二甲基-1，2，3，4-四氫苯并[h]異喹啉根據一般方法D將亞胺8(1.47g，7.03mmol)還原得到深色液體狀胺(1.47g，99％)，未對該產物進行鑒定，而將其直接用于下一步反應。3，3-二甲基-3，4-二氫苯并[h]異喹啉N-氧化物(10)將上一步反應的粗品胺(1.47g，6.97mmol)根據一般方法E進行氧化，用1∶9二氯甲烷/己烷重結晶后得到黃色固體，mp157-159℃。產率0.950g(61％)。1HNMR(CDCl3)8.51(s，1)，7.97(d，1，J＝8.5)，7.85-7.75(m，2)，7.55-7.50(m，2)，7.31(d，1，J＝8.3)，3.21(s，2)，1.50(s，6)；13CNMR(CDCl3)132.64，129.51，129.27，128.75，128.15，127.58，125.90，125.63，123.06，121.28，66.15，42.34，24.45；MS(CI/CH4，eE＝70eV)m/z226[(M+H)+，基峰]，210，193，167，152；元素分析C15H15NO(MW＝225.3)，計算值C，79.97；H，6.71；N，6.22。實測值C，79.58；H，6.72；N，6.02。實施例33，4-二氫異喹啉-3-螺-4′-四氫吡喃N-氧化物(11)4-芐基四氫吡喃-4-醇(17)將四氫吡喃-4-酮(4.34g，43.4mmol)用芐基氯化鎂(2M的THF溶液，32.5mL，65.0mmol)根據一般方法A進行處理。將粗產物用硅膠過濾，先用二氯甲烷，然后用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫得到無色油狀的醇17(7.3g，87％)。1HNMR(CDCl3)7.40-7.15(m，5)，3.80-3.65(m，4)，2.77(s，2)，1.81(s，1)，1.80-1.70(m，2)，1.50-1.40(m，2)；13CNMR(CDCl3)135.90，130.53，128.32，126.74，68.55，63.65，49.42，37.46；MS(MW＝192.3，CI/CH4，eE＝70eV)m/z193(M+H)+，191，176，175(基峰)，157，145，129，119，101，92，83，71.N-(4-芐基四氫吡喃-4-基)-甲酰胺(19)將叔醇17(13.9g，72.4mmol)根據一般方法B用NaCN處理。TLC分析(1∶1己烷/乙酸乙酯)顯示17在數小時內完全轉變?yōu)楦逺f的產物。繼續(xù)將反應混合物首先在室溫下攪拌(5天)，然后在50℃(16小時)攪拌，僅生成少量低Rf的產物。用一般方法對反應液進行后處理，將混合物用1∶1己烷/乙酸乙酯濾過硅膠進行純化。經證實(1HNMR)，該物質(8.0g，64％)為僅從17消除水后形成的烯烴異構體的約1∶1的混合物。用10∶1二氯甲烷/甲醇繼續(xù)洗脫硅膠得到少量甲酰胺(19，1.8g，11％)。將烯烴混合物再次在一般的Ritter反應條件下進行反應(室溫下5天，然后在45-50℃下16小時)，FC(10∶1二氯甲烷/甲醇)后得到5.5g黃色油狀的19。從17計算，19的產率為7.3g(46％)。以下是約75∶25酰胺旋轉異構體混合物的NMR譜。將主要旋轉異構體的信號指定為A，次要旋轉異構體的信號指定為B。1HNMR(CDCl3)8.13(s，0.75，A)，7.80(d，0.25，J＝12.3，B)，7.45-7.00(m，5總共)，6.02(brd，0.25，J＝12.3，B)，5.25(brs，0.75，A)，3.90-3.50(m，4總共)，3.08(s，0.75，A)，2.85(s，0.25，B)，2.15-1.65(m，4總共)；13CNMR(CDC13)163.76(B)，161.29(A)，136.13(A)，134.52(B)，131.30(B)，130.82(A)，130.70(B)，130.56(A)，128.36(A)，128.14(B)，127.99(A)，127.84(B)，127.11(B)，126.54(A)，63.19(A)，62.76(B)，54.38(A)，52.93(B)，49.60(B)，43.87(A)，36.11(B)，34.98(A)；MS(MW＝219.3，EI，eE＝70eV)m/z220(M+H)+，201，174，141，128(基峰)，115，100，98，91，82，70，65，53，42.3，4-二氫異喹啉-3-螺-4′-四氫吡喃(21)將上一步反應得到的甲酰胺19(1.00g，4.57mmol)根據一般方法C進行環(huán)化，經FC(1∶1己烷/乙酸乙酯，然后是乙酸乙酯)得到黃色油狀亞胺21。產率0.38g(41％)。1HNMR(CDCl3)8.35(s，1)，7.45-7.30(m，3)，7.16(d，1，J＝7.0)，4.05-3.95(m，2)，3.80-3.70(m，2)，2.75(s，2)，1.80-1.60(m，4)；13CNMR(CDCl3)158.21，134.50，131.33，128.25，128.05，127.18，127.13，63.72，53.85，37.29，37.13；MS(MW＝201.3，EI，eE＝70eV)m/z201(M+)，200，186，170，156(基峰)，144，118，115，102，89，77，63，51，41.1，2，3，4-四氫異喹啉-3-螺-4′-四氫吡喃根據一般方法D將上一步反應得到的亞胺21(1.90g，9.45mmol)還原。將胺提取到1MHCl中并用乙酸乙酯(棄去)洗滌。然后加入KOH片將水相調至堿性(pH8)，用NaCl飽和，然后用乙酸乙酯提取(3次)。將有機相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。得到的白色固體無需進一步純化。1HNMR(CDCl3)7.20-7.00(m，4)，4.01(s，2)，3.95-3.80(m，2)，3.75-3.65(m，2)，2.70(s，2)，1.75-1.50(m，5)；13CNMR(CDCl3)134.78，133.42，129.74，126.16，125.93，125.71，63.70，48.23，43.23，40.17，36.13；MS(MW＝203.3，EI，eE＝70eV)m/z203(M+，基峰)，174，158，145，144，128，104，103，91，78，72，65.3，4-二氫異喹啉-3-螺-4′-四氫吡喃N-氧化物(11)將上一步反應得到的胺(0.292g，1.438mmol)根據一般方法E進行氧化。將粗產物通過FC(20∶1二氯甲烷/甲醇)純化并用己烷/二氯甲烷重結晶得到白色晶體狀硝酮，MDL105992(0.205g，66％)，mp135-136℃。1HNMR(CDCl3)7.76(s，1)，7.35-7.10(m，4)，4.04(dt，2，J＝11.8，4.5)，3.65(ddd，2，J＝12.0，11.7，3.0)，3.24(s，2)，2.49(ddd，2，J＝13.7，10.2，4.5)，1.60(brd，2，J＝13.7)；13CNMR(CDCl3)132.92，129.22，128.89，128.03，127.73，127.69，124.68，66.83，64.11，37.16，32.15；MS(EI，eE＝70eV)m/z217(M+)，200，172，170，156(基峰)，144，128，115，102，89，77，63，51，41；元素分析C13H15NO2(MW＝217.3)，計算值C，71.87；H，6.96；N，6.45。實測值C，71.79；H，6.96；N，6.54。實施例44，5-二氫-3H-苯并[c]吖庚因-3-螺-4′-四氫吡喃N-氧化物(12)4-苯乙基四氫吡喃-4-醇(18)將鎂屑(2.34g，97.6mmol)和THF(100mL)置于氮氣下。加入少量I2晶體和1mL苯乙基溴，然后將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用空氣加熱槍短時間加熱，直至碘的顏色改變。發(fā)生放熱反應。然后，以保持微沸的速率加入剩余的溴化物(10.5mL，總量＝11.5mL，84.6mmol)(約10分鐘)。當混合物的溫度達到室溫時，將反應裝置置于冰水浴中，在5分鐘內通過注射器向反應混合物中加入四氫吡喃-4-酮(6.0mL，43.4mmol)。移走冷卻浴，使反應混合物達到室溫。將反應混合物分離并按照以上純化化合物17的方法進行純化達到產物18。用己烷/二氯甲烷重結晶達到白色針狀結晶(1批)，mp74-75℃(5.0g，37％)。1HNMR(CDCl3)7.40-7.10(m，5)，3.90-3.70(m，4)，2.80-2.65(m，2)，1.90-1.70(m，4)，1.55(brd，2，J＝11.9)，1.46(s，1)；13CNMR(CDCl3)142.14，128.47，128.28，125.87，68.86，63.78，45.13，37.58，28.91；MS(CI/CH4，eE＝70eV)m/z207(M+H)+，205，190，189(基峰)，171，161，143，119，101，91，83，71；元素分析C13H18O2(MW＝206.3)，計算值C，75.69；H，8.80。實測值C，75.46；H，8.80。N-(4-苯乙基四氫吡喃-4-基)-甲酰胺(20)將叔醇18(3.11g，15.1mmol)根據一般方法B用NaCN處理。反應時間為5天。將產物通過FC(首先用二氯甲烷洗脫，然后用乙酸乙酯脫，最后用10∶1二氯甲烷/甲醇洗脫)純化黃色油(20，2.70g，77％)。以下是約67∶33酰胺旋轉異構體混合物的NMR譜。將主要旋轉異構體的信號指定為A，次要旋轉異構體的信號指定為B。1HNMR(CDCl3)8.29(d，0.33，J＝10，B)，8.19(s，0.67，A)，7.40-7.10(m，5)，6.77(d，0.33，J＝10，B)，5.71(s，0.67A)，3.95-3.55(m，4)，2.80-2.55(m，2)，2.30-1.65(m，6)；MS(MW＝233.3，CI/CH4，eE＝120eV)m/z234[(M+H)+基峰]，233，217，199，189，171，161，145，129，119，100，91，74.4，5-二氫-3H-苯并[c]吖庚因-3-螺-4′-四氫吡喃(22)將上一步反應得到的甲酰胺20(3.65g，15.7mmol)根據一般方法C進行環(huán)化，經FC(1∶1二氯甲烷/異丙醇)得到黃色油狀亞胺22(0.47g，14％)。1HNMR(CDCl3)8.35(s，1)，7.50-7.45(m，1)，7.40-7.20(m，3)，4.10-3.95(m，2)，3.85-3.70(m，2)，3.15-3.05(m，2)，2.00-1.95(m，2)，1.85-1.70(m，4)；13CNMR(CDCl3)157.88，141.77，135.23，132.61，129.89，129.66，126.21，64.02，58.32，38.71，37.25，30.13；MS(MW＝215.3，CI/CH4，eE＝120eV)m/z216[(M+H+)，基峰]，199，189，171，143，117，100，83.1，2，4，5-四氫-3H-苯并[c]吖庚因-3-螺-4′-四氫吡喃根據一般方法D將上一步反應得到的亞胺22(0.430g，2.00mmol)還原。按照以上還原21所述進行酸/堿后處理后分離出產物。得到白色結晶，mp76-78℃，重量0.427g(98％)。1HNMR(CDCl3)7.20-7.05(m，4)，3.89(s，2)，3.88-3.75(m，2)，3.70-3.60(m，2)，2.90-2.80(m，2)，1.80-1.55(m，6)，1.23(brs，1)；13CNMR(CDCl3)142.69，141.94，129.21，127.88，126.85，126.00，63.35，52.14，46.70，40.44，36.92，29.34；MS(MW＝217.3，CI/CH4，eE＝120eV)m/z218[(M+H)+，基峰]，216，201，183，157，118，91.4，5-二氫-3H-苯并[c]吖庚因-3-螺-4′-四氫吡喃N-氧化物(12)將上一步反應得到的胺(0.420g，1.94mmol)根據一般方法E進行氧化得到褐色固體狀硝酮，MDL104129(0.225g，51％)，mp107-109℃。1HNMR(CDCl3)7.95(s，1)，7.40-7.05(m，4)，4.10-3.90(m，2)，3.70-3.60(m，2)，3.15-3.00(m，2)，2.70-2.55(m，2)，2.45-2.35(m，2)，1.80-1.60(m，2)；13CNMR(CDCl3)139.36，138.60，130.98，129.60，128.90，126.76，72.05，64.24，)34.73，34.59，29.29；MS(CI/CH4，eE＝120eV)m/z232[(M+H)+，基峰]，214，199，181，158，116，98，83；元素分析C14H17NO2(MW＝231.3)，計算值C，72.70；H，7.41；N，6.06。實測值C，72.36；H，7.38；N，6.00。實施例55，5-二甲基-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶N-氧化物(13)2-甲基-1-噻吩-3-基-丙-2-醇(25)將噻吩-3-乙酸乙酯(15.0g，88.2mmol)根據一般方法A用MeMgBr處理。得到無色液體狀產物25(16.1g，88％)，該產物無需進一步純化。1HNMR(CDCl3)7.25-7.20(m，1)，7.00-6.95(m，2)，2.77(s，2)，1.21(s，6)；13CNMR(CDCl3)138.39，130.18，125.39，123.12，70.77，44.42，29.37；MS(MW＝156.2，EI，eE＝70eV)m/z156(M+)，141，139，100，98(基峰)，97，85，69，59，43，32.5，5-二甲基-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶(26)將上一步反應得到的醇25(15.9g，102mmol)根據一般方法B用NaCN處理，經FC(3∶1己烷/乙酸乙酯)直接得到環(huán)化的亞胺。產率4.15g(25％)。1HNMR(CDCl3)8.17(s，1)，7.36(d，1，J＝4.8)，6.88(d，1，J＝4.8)，2.75(s，2)，1.28(s，6)；13CNMR(CDCl3)153.96，141.02，131.45，125.79，124.39，56.24，35.65，28.03；MS(MW＝165.3，EI，eE＝70eV)m/z165(M+，基峰)，150，138，124，123，97，86，77，69，58，45.5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并[2，3-c]吡啶根據一般方法D將上一步反應得到的亞胺26(1.00g，6.1mmol)還原得到相應的深色液體狀的胺(1.00g，100％)(MW＝167.3)，該產物不經純化直接使用。1HNMR(CDCl3)7.13(d，1，J＝5.1)，6.75(d，1，J＝5.1)，4.07(s，2)，2.56(s，2)，2.37(s，1)，1.23(s，6).5，5-二甲基-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶N-氧化物(13)將上一步反應得到的粗品胺(1.00g，5.99mmol)根據一般方法E進行氧化，經FC(19∶1二氯甲烷/甲醇)得到褐色固體(300mg，28％，mp136-138℃)。1HNMR(CDCl3)7.73(s，1)，7.33(d，1，J＝4.9)，6.93d，1，J＝4.9)，3.04(s，2)，1.48(s，6)；13CNMR(CDCl3)132.25，128.30，127.52，127.14，126.64，68.03，38.24，25.25；MS(EI，eE＝70eV)m/z181(M+，基峰)，166，149，138，134，110，96，91，77，65，51，45；元素分析C9H11NOS(MW＝181.3)，計算值C，59.64；H，6.12；N，7.73；S，17.69。實測值C，59.57；H，6.10；N，7.86；S，17.56。實施例64，5-二氫-3H-苯并[c]吖庚因-3-螺環(huán)己烷N-氧化物(14)1-苯乙基環(huán)己烷-1-醇按照上述合成化合物18的方法將環(huán)己酮(13.2g，135mmol)與苯乙基溴化鎂反應，經FC(19∶1環(huán)己烷/乙酸乙酯，然后是9∶1環(huán)己烷/乙酸乙酯)得到叔醇(16.0g58％)。MS(CI/CH4，eE＝70eV)m/z203(M-H)+，187(M+H-H2O，基峰)。N-(1-苯乙基環(huán)己-1-基)-甲酰胺將上一步反應得到的醇(15.9g，77.8mmol)根據一般方法B進行Ritter反應。經FC(4∶1，環(huán)己烷/乙酸乙酯，然后是乙酸乙酯)得到橙色糊狀甲酰胺(12.4g，69％)。以下是酰胺旋轉異構體混合物的1HNMR譜。1HNMR(CDCl3)8.27和8.17(2d，1total，J＝12.5和2.1)，7.30-7.15(m，5)，5.81和5.10(brd和brs，1總共，J＝12.5)，2.65-2.55(m，2)，2.15-2.10(m，2)，1.90-1.85(m，1)，1.80-1.75(m，1)，1.65-1.30(m，8)；IR(薄膜)3295，2932，2859，1667，1537，1497，1454，1391，700；MS(MW＝231.3，EI，eE＝70eV)m/z231(M+)，188，126，104(基峰)，91，81.4，5-二氫-3H-苯并[c]吖庚因-3-螺環(huán)己烷將上一步反應得到的甲酰胺(13.0g，56.2mmol)根據一般方法C進行環(huán)化，所不同的是通過將純凈中間體在125℃加熱至氣體溢出停止(約2小時)來裂解草酸酯部分。得到橙色液體狀的亞胺(8.95g，75％)。1HNMR(CDCl3)8.28(s，1)，7.50-7.40(m，1)，7.30-7.20(m，3)，3.05-3.00(m，2)，1.95-1.90(m，2)，1.80-1.70(m，4)，1.55-1.40(m，6)；13CNMR(CDCl3)157.06，142.12，135.05，132.78，129.60，129.57，126.01，61.03，38.07，34.69，30.57，26.06，22.15；MS(MW＝213.3，CI/CH4，eE＝70eV)m/z214[(M+H)+，基峰]，197，141，129.1，2，4，5-四氫-3H-苯并[c]吖庚因-3-螺環(huán)己烷根據一般方法D將上一步反應得到的亞胺(8.9g，4mmol)還原得到淺黃色液體狀胺(7.6g，84％)，該產物不經純化。1HNMR(CDCl3)7.15-7.05(m，4)，3.89(s，2)，2.90-2.85(m，2)，1.70-1.35(m，12)；13CNMR(CDCl3)142.66，142.22，129.17，127.89，126.58，125.78，54.02，46.73，39.22，36.48，29.75，26.44，21.60；MS(MW＝215.3，CI/CH4，eE＝70eV)m/z216[(M+H)+，基峰]，117.4，5-二氫-3H-苯并[c]吖庚因-3-螺環(huán)己烷N-氧化物(14)將上一步反應得到的胺(1.36g，6.32mmol)根據一般方法E進行氧化，經FC(乙酸乙酯)得到淡黃色結晶狀硝酮(1.0g，69％)，mp123-126℃。1HNMR(CDCl3)7.94(s，1)，7.25-7.10(m，4)，3.05-3.00(m，2)，2.55-2.45(m，2)，2.30-2.25(m，2)，1.80-1.60(m，5)，1.50-1.35(m，3)；13CNMR(CDCl3)140.29，139.42，131.53，129.37，128.63，128.18，126.57，75.68，34.13，31.55，29.21，24.89，22.36；MS(EI，eE＝70eV)m/z229(M+)，212(基峰)，170，141，130，117，104，77；元素分析C15H19NO(MW＝229.3)，計算值C，78.57；H，8.35；N，6.11。實測值C，78.64；H，8.32；N，6.47。實施例73，3，5，7-四甲基-3，4-二氫異喹啉-6-醇N-氧化物(15)(3-羥基苯基)乙酸甲酯(28)將苯酚-3-乙酸(13.3g，87.3mmol)溶于甲醇(75mL)，加入10滴濃硫酸。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后小心地加入稀碳酸氫鈉溶液并用乙酸乙酯提取(2次)。將有機提取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)得到淺黃色油狀的28(14.5g，100％，MW＝166.2)，該產物具有足夠的純度進行下一步反應。1HNMR(CDCl3)7.17(t，1，J＝7.7)，6.85-6.70(m，3)，3.70(s，3)，3.58(s，2)；13CNMR(CDCl3)172.55，155.92，135.24，129.77，121.45，116.20，114.30，52.26，41.03.3-(2-羥基-2-甲基丙基)苯酚(29)將上一步反應得到的酯28根據一般方法A用MeMgBr(3M的乙醚溶液，150mL，450mmol)處理。需要進行劇烈的機械攪拌以防止反應混合物的固化。通過注射器在15分鐘內加入底物(在THF中的溶液)(劇烈的氣體溢出)。將得到的粗產物溶于溫熱的二氯甲烷并用己烷稀釋，得到白色結晶固體狀產物29，mp91-94℃(12.3g，85％)。1HNMR(CDCl3)7.14(t，1，J＝7.7)，6.80-6.68(m，3)，2.70(s，2)，1.23(s，6)；13CNMR(CDCl3)155.92，138.97，129.41，122.61，117.31，113.78，71.54，49.36，28.98；MS(EI，eE＝70eV)m/z166(M+)，152，151，133，115，108(基峰)，107，90，79，77，63，59，51，43；元素分析C10H14O2(MW＝166.2)，計算值C，72.26；H，8.49。實測值C，72.04；H，8.38。4-溴-3-(2-羥基-2-甲基丙基)苯酚(30)將醇29(12.3g，74.2mmol)溶于干燥DMF并在氮氣下冷卻至0℃。在1.5小時內每次少量加入固體N-溴代琥珀酰亞胺(NBS，14.77g，83.0mmol)(應在兩次加料之間使顏色分散開)。加料結束后，繼續(xù)在0℃攪拌30分鐘。然后將混合物倒入水中并用乙酸乙酯提取(3次)。將有機相用水(1次)和鹽水(1次)洗滌，干燥(MgSO4)、過濾并蒸發(fā)。將殘余物溶于乙酸乙酯/二氯甲烷并用己烷稀釋得到白色結晶狀的30，mp139-141℃(12.7g，70％)。濃縮母液得到另外兩批結晶(1.2g和1.0g)，總產量為14.9g(82％)。1HNMR(丙酮-d6，2.05ppm)8.43(s，1)，7.34(d，1，J＝8.7)，7.01(d，1，J＝2.7)，6.64(dd，1，J＝8.7，2.8)，2.89(s，2)，1.21(s，6)；13CNMR(丙酮-d6，20.83ppm)147.90，130.98，124.56，111.34，107.05，106.19，62.35，39.59，20.76；MS(EI，eE＝70eV)m/z246/244(M+)，231/229，201，188/186，163，150，131，108，107，91，77，63，59(基峰)，51，43；元素分析C10H13BrO2(MW＝245.1)，計算值C，49.00；H，5.35。實測值C，49.03；H，5.20。4-溴-3-(2-羥基-2-甲基丙基)-2，6-(二吡咯烷-1-基甲基)苯酚(32)氮氣下，將上一步驟中得到的溴苯酚30(5.7g，23.3mmol)和吡咯烷(4.8mL，58.2mmol)置于裝有回流冷凝器的燒瓶內。向該混合物中加入甲醛水溶液(4.7mL，58.2mmol)，發(fā)生劇烈的放熱反應。將黃色混合物在約85℃攪拌加熱6小時，3小時后加入另外2等份的吡咯烷和甲醛。將反應混合物冷卻，倒入水中，用乙酸乙酯提取(3次)。將有機相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物加入二氯甲烷中并用己烷稀釋得到白色結晶狀32，mp111-113℃。濃縮母液得到另外兩批結晶。32的總產率為8.0g(83％)。1HNMR(CDCl3)8.50(brs，1)，7.19(s，1)，3.75(vbrs，8)，3.16(vbrs，2)，2.62(vbrs，8)，1.84(brs，4)，1.78(brs，4)，1.38(Vbrs，6)；13CNMR(CDCl3)156.28，139.24，131.02，125.82，121.77，115.82，68.68，58.08，53.30，52.33，49.13，46.78，34-28(vbr，偕二甲基)，23.69，23.23；MS(CI/CH4，eE＝70eV)m/z413/411(M+H)+，397/395，395/393，370/368，342/340(基峰)，324/322，290，283，262，211，183，145，100；元素分析C20H31BrN2O2(MW＝411.4)，計算值C，58.39；H，7.60；N，6.81。實測值C，58.44；H，7.70；N，6.75。3-(2-羥基-2-甲基丙基)-2，6-二[(4-甲氧基芐基sulfanyl)甲基]苯酚(37)氮氣下，將二(吡咯烷)化合物32(5.00g，12.17mmol)和4-甲氧基芐基硫醇(11.24g，73.0mmol)在裝有回流冷凝器的燒瓶中混合。將混合物在180℃(加熱罩內的沙浴)攪拌加熱3小時，然后冷卻，用二氯甲烷稀釋并上到硅膠填充柱上。用二氯甲烷洗脫非極性雜質，然后用10∶1二氯甲烷/異丙醇將粗產物洗脫?？蓪⒃撐镔|通過FC(4∶1，二氯甲烷/乙腈)進一步純化得到淺黃色油狀的37(4.60g，76％)。1HNMR(CDCl3)7.26(d，2，J＝8.5)，7.18(d，2，J＝8.6)，7.00-6.80(m，6)，6.71(d，1，J＝7.8)，3.85(s，2)，3.80(s，3)，3.79(s，3)，3.72(s，2)，3.66(s，2)，3.59(s，2)，2.68(s，2)，1.53(s，1)，1.15(s，6)；13CNMR(CDCl3)158.69，154.13，137.28，130.00，129.51，128.90，124.54，123.80，121.70，114.21，113.92，113.88，71.02，55.24，55.21，45.31，36.21，34.93，31.78，29.54，27.69；MS(MW＝498.7，CI/CH4，eE＝70eV)m/z499(M+H)+，481，427，389，346，327，287，237，207，175，155，122，121(基峰)，109，91.3-(2-羥基-2-甲基丙基)-2，6-二甲基苯酚(33)將阮內鎳(RaNi，約20g)用水洗滌5次并用無水乙醇洗滌兩次。然后將該催化劑在乙醇中的漿液加入二(硫化物)37(3.01g，6.04mmol)的乙醇(30mL)溶液中。將形成的混合物于氮氣下劇烈加熱回流2小時，然后冷卻。傾出上清液，將催化劑依次用甲醇和乙酸乙酯(2次)洗滌。合并傾出的有機層并蒸發(fā)。將殘余物通過FC(10∶1二氯甲烷/異丙醇)純化得到淺黃色油狀的33(0.98g，84％)。1HNMR(CDCl3)6.94(d，1，J＝7.7)，6.72(d，1，J＝7.7)，2.81(s，2)，2.24(s，6)，1.24(s，6)；13CNMR(CDCl3)152.44，135.06，127.42，123.42，122.91，120.95，71.59，45.68，29.41，15.87，12.76；MS(MW＝194.3，CI/CH4，eE＝70eV)m/z195(M+H)+，177(基峰)，175，149，136，91，79.3，3，5，7-四甲基-3，4-二氫異喹啉-6-醇(38)將叔醇33(12.5g，64.4mmol)根據一般方法B發(fā)生Ritter反應。在2.5小時內向該酸/氰化物混合物中加入底物(室溫)，然后將形成的紅色反應混合物在室溫下攪拌過夜。用于產物的高度水溶性，在后處理過程中，將水相用氯化鈉飽和并用乙酸乙酯提取6次以盡可能的回收產物。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。將殘余物用10∶1二氯甲烷/甲醇濾過硅膠，合并適宜的餾分并用己烷稀釋得到黃色結晶狀產物38，mp220-234℃(分解)。還分離得到較低Rf較低的產物。該產物具有相同類型的TLC特性(藍色熒光)和非常相似的1HNMR譜，推測其為對稱的二聚體。在溶液中放置時，該產物緩慢轉變成38而形成沉淀。收集到3批黃色結晶，總產率為6.8g(52％)。1HNMR(CD3OD，3.30ppm)7.76(s，1)，7.10(s，1)，4.93(s，1)，2.82(s，2)，2.10(s，3)，2.07(s，3)，1.33(s，6)；13CNMR(CD3OD，49.05ppm)158.21，136.17，134.91，127.55，126.90，54.34，38.15，27.25，17.02，11.39；MS(MW＝203.3，CI/CH4，eE＝70eV)m/z204[(M+H)+，基峰)]，188，177，122.3，3，5，7-四甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-醇將亞胺38(1.00g，4.93mmol)用RaNi(藥勺，用水洗滌3次，乙醇洗滌3次)在乙醇(20mL)中于室溫下氫化(50psiH2)2小時。將反應混合物用助濾劑過濾并蒸發(fā)溶劑得到淺黃色固體狀的胺(MW＝205.3)，該產物不經純化直接使用。產率0.90g(89％)。1HNMR(CDCl3)6.68(s，1)，3.95(s，2)，3.62(brs，2)，2.45(s，2)，2.21(s，3)，2.08(s，3)，1.20(s，6)；13CNMR(CDCl3)150.43，131.39，125.87，125.12，122.19，121.16，48.85，43.93，38.98，27.89，16.01，10.97.3，3，5，7-四甲基-3，4-二氫異喹啉-6-醇N-氧化物(15)將上一步反應得到的胺(0.90g，4.39mmol)根據一般方法E進行氧化。得到淺黃色結晶狀硝酮(0.66g，69％)，mp225-240℃。1HNMR(CDCl3)7.60(s，1)，6.80(s，1)，2.97(s，2)，2.23(s，3)，2.17(s，3)，1.44(s，6)；13CNMR(DMSO-d6，39.43ppm)154.11，130.78，127.31，124.66，122.66，122.44，120.40，64.87，38.14，24.35，16.50，11.60；MS(EI，eE＝70eV)m/z219(M+，基峰)，202，187，172，160，115，91，77，43；元素分析C13H17NO2(MW＝219.3)，計算值C，71.21；H，7.81；N，6.39。實測值C，71.25；H，7.70；N，6.35。實施例83，3，6，8-四甲基-4，5-二氫-3H-苯并[c]吖庚因-7-醇N-氧化物(16)3′-羥基肉桂酸甲酯(41)向3′-羥基肉桂酸40(24.5g，149mmol)的甲醇(200mL)溶液中加入濃硫酸(2mL)。將形成的溶液在室溫下攪拌過夜，然后倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中并用乙酸乙酯提取(2次)。將有機相干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到棕色粉末(22.8g，86％)。將其樣品用環(huán)己烷/乙酸乙酯結晶得到淡黃色結晶粉末狀的41，mp84-87℃。1HNMR(CDCl3)7.65(d，1，J＝16.0)，7.30-7.25(m，1)，7.10-7.05(m，1)，7.03(m，1)，6.90(ddd，1，J＝8.1，2.5，0.9)，6.41(d，1，J＝16.0)，5.90(s，1)，3.82(s，3)；13CNMR(CDCl3)167.90，156.20，145.01，135.77，130.12，120.73，117.90，117.64，114.58，51.92；MS(CI/CH4，eE＝70eV)m/z179[(M+H)+，基峰)]，147；元素分析C10H10O3(MW＝178.2)，計算值C，67.14；H，5.66。實測值C，67.40；H，5.68。3-(3-羥基苯基)丙酸甲酯(42)將酯41(22.8g，128mmol)溶于甲醇(250mL)并與5％Pd/C(2.0g)一起置于Parr瓶內。將該混合物在Parr裝置中于50psi氫氣及室溫下氫化90分鐘。將反應混合物過濾并蒸發(fā)得到深灰色液體狀42(19.5g，84％)。1HNMR(CDCl3)7.15(t，1，J＝7.5)，6.80(d，1，J＝7.5)，6.70(m，3)，3.70(s，3)，2.90(t，2，J＝7.4)，2.65(t，2，J＝7.4).3-(3-羥基-3-甲基丁基)苯酚將酯42(19.4g，108mmol)根據一般方法A用MeMgBr處理。將粗產物(MW＝259.2)用環(huán)己烷/二氯甲烷(1∶1)重結晶進行純化得到白色粉末，19.0g(98％)。1HNMR(CDCl3)7.15(t，1，J＝7.3)，6.80(d，1，J＝7.3)，6.65(m，2)，4.90(s，1)，2.65(m，2)，1.80(m，2)，1.30(s，6).4-溴-3-(3-羥基-3-甲基丁基)苯酚將上一步反應得到的苯酚(19.0g，105mmol)通過與制備溴苯酚29相同的方法進行溴化。將粗產物用環(huán)己烷/乙酸乙酯重結晶進行純化得到20.0g(73％)白色結晶。1HNMR(DMSO-d6，2.50ppm)9.54(s，1)，7.29(d，1，J＝8.6)，6.69(d，1，J＝2.9)，6.53(dd，1，J＝8.6，2.9)，4.27(s，1)，2.65-2.55(m，2)，1.60-1.50(m，2)，1.14(s，6)；13CNMR(DMSO-d6，39.43ppm)156.98，142.73，132.90，117.08，114.98，111.99，68.61，43.94，30.88，29.13；MS(MW＝259.2，EI，eE＝70eV)m/z260/258(M+)，243，241(基峰)，187，185。4-溴-3-(3-羥基-3-甲基丁基)-2，6-(二吡咯烷-1-基甲基)苯酚將上一步驟中得到的溴苯酚(20.0g，77.2mmol)按照以上合成化合物30所述進行氨甲基化。橙色油狀的粗產物(33.0g，103％)不經純化直接使用。1HNMR(CDCl3)7.17(s，1)，3.83(s，2)，3.70(s，2)，2.95-2.90(m，2)，2.60-2.55(m，8)，1.85-1.70(m，10)，1.23(s，6)；13CNMR(CDCl3)156.43，141.31，131.17，123.65，122.68，113.40，69.91，56.96，53.46，53.26，51.54，42.53，29.38，27.34，23.55，23.27；MS(MW＝425.4，CI/CH4，eE＝70eV)m/z427/425[(M+H)+，基峰]，426/424(M+)，409，407，356，354，338，336，326，324，84.3-(3-羥基-3-甲基丁基)-2，6-二[(4-甲氧基芐基sulfanyl)甲基]苯酚將上一步反應得到的二(吡咯烷)化合物(6.32g，14.8mmol)按照以上制備化合物32所述用4-甲氧基芐基硫醇處理。經FC(二氯甲烷，然后是9∶1二氯甲烷/乙腈)得到橙色油狀的二(硫化物)(3.9g，41％)。1HNMR(CDCl3)7.25-7.15(m，4)，6.88(d，1，J＝7.8)，6.85-6.80(m，4)，6.68(d，1，J＝7.8)，3.79(表觀s，8)，3.75(s，2)，3.65(s，2)，3.57(s，2)，2.65-2.55(m，2)，1.70-1.65(m，2)，1.33(brs，1)，1.22(s，6)；13CNMR(CDCl3)158.65，153.93，142.17，130.18，130.00，129.91，129.53，129.39，122.94，121.19，120.77，113.93，113.89，70.76，55.24，45.39，36.36，34.80，31.88，29.10，27.67，27.18；MS(MW＝512.7，CI/CH4，eE＝70eV)m/z513(M+H)+，495，360，359，341，121(b基峰).3-(3-羥基-3-甲基丁基)-2，6-二甲基苯酚將上一步反應得到的二(硫化物)(17.1g，33.4mmol)按照以上制備化合物33所述進行脫硫。經FC(二氯甲烷，然后是9∶1二氯甲烷/乙腈)得到淡橙色糊狀的產物(5.0g，72％)。1HNMR(CDCl3)6.91(d，1，J＝7.5)，6.69(d，1，J＝7.5)，4.63(s，1)，2.70-2.65(m，2)，2.22(s，3)，2.21(s，3)，1.70-1.65(m，1)，1.58(s，1)，1.31(s，6)；13CNMR(CDCl3)152.11，139.77，127.66，121.18，120.83，120.23，70.90，44.78，29.18，28.39，15.76，11.20；MS(MW＝207.3，EI，eE＝70eV)m/z208(M+)，191，177，163，149，135(基峰).3，3，6，8-四甲基-4，5-二氫-3H-苯并[c]吖庚因-7-醇將上一步反應得到的產物(4.9g，24mmol)按照以上制備化合物38所述用NaCN進行處理。將得到的環(huán)化亞胺的粗品通過FC(19∶1二氯甲烷/甲醇，然后是9∶1二氯甲烷/甲醇)純化得到深橙色半固體(370mg，8％)。1HNMR(CDCl3)7.50(s，1)，7.00(s，1)，3.34(brs，1)，3.00-2.95(m，2)，2.18(s，3)，2.13(s，3)，2.00-1.95(m，2)，1.41(s，6)；13CNMR(CDCl3)173.41，156.30，143.13，141.14，127.66，125.74，112.00，57.81，36.79，28.50，28.41，16.73，12.38；MS(MW＝217.3，EI，eE＝70eV)m/z217(M+)，161(基峰).3，3，6，8-四甲基-1，2，4，5-四氫-3H-苯并[c]吖庚因-7-醇將上一步反應得到的亞胺(365mg，1.64mmol)根據一般方法D用NaBH4還原。得到的胺(MW＝219.3，256mg，71％)不經純化直接用于下一步反應。1HNMR(CDCl3)6.74(s，1)，3.84(s，2)，2.85-2.80(m，2)，2.21(s，3)，2.18(s，3)，1.65-1.60(m，2)，1.21(s，6)；13CNMR(CDCl3)151.02，139.57，134.02，128.02，121.43，119.49，100.68，53.68，47.56，39.80，25.01，15.69，11.91.3，3，6，8-四甲基-4，5-二氫-3H-苯并[c]吖庚因-7-醇，N-氧化物(16)將上一步反應得到的胺(250mg，1.14mmol)根據一般方法E進行氧化。得到褐色粉末狀硝酮16(104mg，39％)。1HNMR(CDCl3)7.79(s，1)，6.82(s，1)，6.03(brs，1)，2.95-2.90(m，2)，2.23(s，3)，2.22(s，3)，2.15-2.10(m，2)，1.58(s，6)；13CNMR(CDCl3)153.66，140.65，138.65，132.69，122.37，121.46，120.66，70.76，37.56，27.47，26.43，15.81，11.89；MS(MW＝233.3，CI/CH4，eE＝70eV)m/z234[(M+H)+，基峰]，233，218，201，176.實施例96，6-二甲基-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶N-氧化物(48)3-噻吩-2-基-2，2-二甲基丙酸乙酯(44)根據一般方法F，將異丁酸乙酯(10.9mL，81.7mmol)用2-(氯甲基)噻吩烷基化得到黃色液體狀產物44(16.4g，95％)。1HNMR(CDCl3)7.15-7.10(m，1)，6.95-6.90(m，1)，6.77(d，1，J＝3.6)，4.15(t，2，J＝7.0)，3.07(s，2)，1.26(t，3，J＝7.0)，1.21(s，6)；13CNMR(CDCl3)176.96，139.80，126.74，126.42，123.94，60.59，43.65，40.30，25.07，14.22；MS(MW＝212.3，CI/CH4，eE＝70eV)m/z213[(M+H)+，基峰]，193，179，167，140，139，125，98，97.3-噻吩-2-基-2，2-二甲基丙酸(45)將酯44(16.4g，77.2mmol)根據一般方法G進行水解得到乳色液體狀的45(11.0g，77％)。1HNMR(CDCl3)7.15(d，1，J＝5.1)，6.95-6.90(m，1)，6.83(d，1，J＝3.4)，3.10(s，2)，1.26(s，6)；13CNMR(CDCl3)183.98，139.37，127.05，126.66，124.19，43.55，39.86，24.69；MS(MW＝184.3，EI，eE＝70eV)m/z184(M+)，139，123，97(基峰)，77，69，53，45.2-(2-異氰酸根合-2-甲基丙基)-噻吩(46)將上一步反應得到的羧酸(11.0g，60.0mmol)根據一般方法H進行Curtius重排，得到淺黃色液體狀異氰酸酯46(9.94g，92％)。1HNMR(CDCl3)7.22(d，1，J＝5.1)，6.99(，6.89(d，1，J＝3.5)，3.00(s，2)，1.38(s，6)；13CNMR(CDCl3)138.20，127.58，126.74，124.80，58.12，43.77，29.92；IR(CHCl3)2982，2259，1265，1167，704；MS(MW＝181.3，EI，eE＝70eV)m/z181(M+)，149，138，127，123，99，97(基峰)，84，77，71，58，45.6，6-二甲基-6，7-二氫-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮(47)向干燥DCE(60mL)和無水H3PO4(35mL，從85％H3PO4和P2O5制備)的混合物中加入異氰酸酯46(5.12g，28.3mmol)的DCE(20mL)溶液。將得到的混合物在室溫下劇烈攪拌2小時，然后回流4小時。使反應混合物冷卻并分成兩層。傾出上層的有機層，用乙酸乙酯和碳酸鈉溶液稀釋，然后用乙酸乙酯提取(2次)。將有機提取液用鹽水洗滌(2次)并干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過FC(6∶4二氯甲烷/乙腈)純化得到黃色固體，mp153-154℃。產率2.10g(41％)。1HNMR(CDCl3)7.43(d，1，J＝5.2)，7.10(d，1，J＝5.2)，6.82(s，1)，2.99(s，2)，1.38(s，6)；13CNMR(CDCl3)162.64，144.99，130.86，125.70，122.96，54.00，37.31，29.05；MS(EI，eE＝70eV)m/z181(M+)，166，151，148，125，124(基峰)，96，83，70，45；元素分析C9H11NOS(MW＝181.3)，計算值C，59.64；H，6.12；N，7.73。實測值C，59.76；H，6.17；N，7.87。6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶根據一般方法I將內酰胺47(2.76g，15.2mmol)還原得到深色液體(MW＝167.3，1.82g，71％)。1HNMR(CDCl3)7.07(d，1，J＝5.1)，6.75(d，1，J＝5.1)，3.93(s，2)，2.66(s，2)，1.64(brs，1)，1.21(s，6).6，6-二甲基-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶N-氧化物(48)將上一步反應得到的胺(1.82g，10.9mmol)根據一般方法E氧化，用4∶1己烷/二氯甲烷重結晶后得到黃色固體狀硝酮48(660mg，33％，mp130-131℃)。1HNMR(CDCl3)7.72(s，1)，7.17(d，1，J＝5.1)，6.89(d，1，J＝5.1)，3.15(s，2)，1.50(s，6)；13CNMR(CDCl3)131.24，130.31，128.63，124.73，123.54，67.87，37.41，24.99；MS(EI，eE＝70eV)m/z181(M+，基峰)，166，149，138，134，110，96，91，77，65，51，45；元素分析C9H11NOS(MW＝181.3)，計算值C，59.64；H，6.12；N，7.73。實測值C，59.45；H，6.22；N，7.67。實施例105，5-二甲-4，5-二氫呋喃并[2，3-c]吡啶N-氧化物(53)3-呋喃-3-基-2，2-二甲基丙酸乙酯根據一般方法F，將異丁酸乙酯(10.7mL，80.1mmol)用3-(氯甲基)呋喃烷基化，經FC(二氯甲烷)得到黃色液體狀產物(12.91g，82％)。4HNMR(CDCl3)7.32(s，1)，7.20(s，1)，6.20(s，1)，4.12(t，2，J＝7.4)，2.66(s，2)，1.25(t，3，J＝7.4)，1.18(s，6)；13CNMR(CDCl3)177.56，142.36，140.54，120.78，112.76，60.39，42.85，35.43，24.96，14.13；MS(MW＝196.3，CI/CH4，eE＝70eV)m/z197(M+H)+，195，161，151，123(基峰)，109，81.3-呋喃-3-基-2，2-二甲基丙酸將上一步反應得到的酯(12.9g，65.8mmol)根據一般方法G進行水解，經FC(二氯甲烷)得到黃色液體(10.24g，93％)。1HNMR(CDCl3)7.34(s，1)，7.24(s，1)，6.25(s，1)，2.69(s，2)，1.223(s，6)；13CNMR(CDCl3)184.25，142.38，140.60，120.34，112.14，42.99，35.27，24.81；MS(MW＝168.2，EI，eE＝70eV)m/z168(M+)，123，81(基峰)，53.3-(2-異氰酸根合-2-甲基丙基)-呋喃將上一步反應得到的羧酸(10.2g，60.7mmol)根據一般方法H進行Curtius重排，得到淺黃色液體狀異氰酸酯(8.56g，85％)。1HNMR(CDCl3)7.39(s，1)，7.31(s，1)，6.34(s，1)，2.63(s，2)，1.34(s，6)；13CNMR(CDCl3)142.66，140.96，128.32，119.64，58.00，39.35，29.99；IR(膜)2962，2930，2257，2172，2135，1717，1489，1208，1186，1163，963；MS(MW＝165.2，EI，eE＝70eV)m/z168(M+)，123，81(基峰)，53.5，5-二甲基-5，6-二氫-4H-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-酮(51)在室溫及氮氣下，向BF3·Et2O(2mL，160mmol)的干燥DCE(60mL)溶液中在20分鐘內滴加異氰酸酯(6.60g，40.0mmol)的DCE(20mL)溶液。在室溫下繼續(xù)攪拌5小時。加入冰冷的碳酸氫鈉溶液終止反應。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物用乙酸乙酯結晶得到淺黃色固體狀的51(2.19g，33％)，mp133-134℃。1HNMR(CDCl3)7.53(d，1，J＝1.8)，6.37(d，1，J＝1.8)，5.50(brs，1)，2.77(s，2)，1.38(s，6)；13CNMR(CDCl3)159.15，146.02，128.42，111.71，110.72，54.83，35.07，29.35；MS(EI，eE＝70eV)m/z165(M+)，150(基峰)，132，122，108，94，80，52，42；元素分析C9H11NO2(MW＝165.2)，計算值C，65.44；H，6.71；N，8.48。實測值C，65.33；H，6.81；N，8.42。5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶根據一般方法I將上一步反應得到的內酰胺(5.60g，3.39mmol)還原得到深色液體(MW＝151.3，2.46g，48％)，對該產物未進行鑒定，而將其直接用于下一步反應。5，5-二甲基-4，5-二氫呋喃并[2，3-c]吡啶N-氧化物(53)將上一步反應得到的胺(2.42g，16.0mmol)根據一般方法E氧化。經FC(3∶2二氯甲烷/乙腈)得到黃色固體狀硝酮53(1.35g，51％，mp89-90℃)。1HNMR(CDCl3)7.68(s，1)，7.42(s，1)，6.40(s，1)，2.89(s，2)，1.48(s，6)；13CNMR(CDCl3)145.01，143.97，124.05，115.30，110.91，69.52，34.67，29.68，25.45；MS(EI，eE＝70eV)m/z165(M+，基峰)，150，148，133，122，105，95，91，79，77，66，65，53，51，41；元素分析C9H11NO2(MW＝165.2)，計算值C，65.44；H，6.71；N，8.48。實測值C，65.43；H，6.70；N，8.51。實施例116-甲氧基-1，1-二甲基-1H-異吲哚N-氧化物(58)2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(54)向冰冷的NaH(17.69g，60％的礦物油分散體，440mmol)的THF(500mL)漿液中在30分鐘內加入3-甲氧基苯乙腈(25.0g，170mmol)的THF(25mL)溶液。將混合物攪拌30分鐘，然后在30分鐘內加入CH3I(55.5g，390mmol)的THF(25mL)溶液。將反應混合物升至室溫并繼續(xù)攪拌至GC分析表明反應完全(25分鐘)。將反應混合物倒入冷水/乙酸乙酯中，分液，將水相再次用乙酸乙酯提取。將有機相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)得到深色液體狀產物54(MW＝175.2)，31.0g(104％)，該產物不經純化直接使用。1HNMR(CDCl3)7.31(t，1，J＝8.1)，7.05-7.00(m，2)，6.90-6.85(m，1)，3.83(s，3)，1.72(s，6).2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(55)根據一般方法G將粗品腈54(23.12g，132.1mmol)水解得到淺黃色固體狀的羧酸55，mp46-47℃，20.76g(81％)。1HNMR(CDCl3)7.24(t，1，J＝8.0)，7.00-6.95(m，2)，6.85-6.80(m，1)，3.81(s，3)，1.58(s，6)；13CNMR(CDCl3)182.90，159.57，145.44，129.40，118.27，112.41，111.68，55.19，46.24，26.14；MS(MW＝194.2，CI/CH4，eE＝70eV)m/z195(M+H)+，194，177，150，149(基峰)，137，121，109.1-(1-異氰酸根合-1-甲基乙基)-3-甲氧基苯(56)將羧酸55(23.12g，132.1mmol)根據一般方法H進行Curtius重排得到黃色液體狀異氰酸酯56(MW＝191.2)。該粗產物(16.84g，96％)不經純化直接用于下一步反應。1HNMR(CDCl3)7.26(t，1，J＝8.2)，7.00(m，2)，6.85-6.80(m，1)，3.80(s，3)，1.69(s，6)；13CNMR(CDCl3)159.64，147.56，129.52，116.70，112.02，111.06，60.71，55.26，32.97.5-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(57)，和7-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(61)向冰冷的FeCl3(35.69g，220mmol)的干燥DCE(800mL)漿液中于45分鐘內加入異氰酸酯56(19.12g，100.0mmol)在同種溶劑(100mL)中的溶液。加料結束后，等分液的GC分析表明反應完全。加入水(600mL)并將形成的混合物劇烈攪拌。分液，將有機相用1M的酒石酸溶液洗滌(2×1L)，然后用鹽水洗滌一次。將溶液干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)得到深色液體。將其通過FC(1∶4己烷/乙酸乙酯，然后是乙酸乙酯)純化得到淺黃色固體狀5-甲氧基異吲哚酮57，mp146-147℃，7.38g(39％)，以及黃色固體狀的區(qū)位異構體7-甲氧基異吲哚酮61，mp155-158℃，2.85g(15％)。571HNMR(CDCl3)7.74(d，1，J＝8.5)，7.00-6.95(m，1)，6.85(d，1，J＝2.2)，3.89(s，3)，1.54(s，6)；13CNMR(CDCl3)169.57，163.19，155.44，125.31，123.14，114.18，105.92，58.64，55.61，27.81；MS(MW＝191.2，EI，eE＝70eV)m/z191(M+)，176(基峰)，161，133，118，88，77，63，42.611HNMR(CDCl3)7.51(t，1，J＝8.0)，6.95(d，1，J＝8.0)，6.88(d，1，J＝8.0)，6.28(brs，1)，3.98(s，3)，1.51(s，6)；13CNMR(CDCl3)168.58，157.58，156.10，133.84，131.35，112.90，109.90，57.94，55.86，27.90；MS(MW＝191.2，EI，eE＝70eV)m/z191(M+)，176(基峰)，162，158，133，118，103，89，63，42.6-甲氧基-1，1-二甲基-1H-異吲哚N-氧化物(58)根據一般方法I將上一步反應得到的內酰胺57(170mg，0.889mmol)還原得到無色液體狀胺，未對其進行純化或鑒定。將該粗產物(177mg，1.00mmol)根據一般方法E氧化。經FC(97∶3二氯甲烷/異丙醇)得到淺黃色固體狀硝酮58(54mg，28％，mp119-122℃)。1HNMR(CDCl3)7.61，(s，1)，7.29(d，1，J＝8.4)，6.90-6.85(m，1)，6.84(d，1，J＝2.3)，3.86(s，3)，1.56(s，6)；13CNMR(CDCl3)160.14，147.60，131.44，124.87，121.15，113.50，107.90，55.61，24.54；MS(MW＝191.2，EI，eE＝70eV)m/z191(M+，基峰)，176，158，145，131，115，103，91，89，77，63，51，43.實施例126-羥基-1，1-二甲基-1H-異吲哚N-氧化物(64)5-羥基-3，3-二甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(62)將1MBBr3的二氯甲烷溶液(88.0mL，88.0mmol)在氮氣下溶于干燥的二氯甲烷。用10分鐘的時間將內酰胺57(7.65g，40.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液滴加到該BBr3溶液中。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中并用乙酸乙酯提取(3次)。將有機相干燥(MgSO4)、過濾并蒸發(fā)，得到白色固體狀產物62(4.03g，57％)，mp231-233℃，該產物無需純化。1HNMR(DMSO-d6，2.50ppm)8.18(s，1)，7.28(d，1，J＝8.5)，6.75(d，1，J＝1.6)，6.67(dd，1，J＝8.5，1.6)，1.25(s，6)；13CNMR(CDCl3+DMSO-d6)169.30，161.06，155.40，124.68，121.53，115.39，107.26，57.98，27.47；MS(MW＝177.2，EI，eE＝70eV)m/z177(M+)，163，162(基峰).6-羥基-1，1-二甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽根據一般方法I將內酰胺62(1.42g，8.01mmol)還原，所不同的是將HCl提取液進行簡單蒸發(fā)得到胺的鹽酸鹽(MW＝199.7)。可通過將殘余物反復溶于乙腈中并蒸發(fā)該混合物來除去殘余的水分。得到白色固體(1.6g，100％)，未對其進一步純化。1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)8.98(vbrs，2)，6.95(d，1，J＝9.0)，6.59(d，1，J＝9.0)，6.55(s，1)，4.02(s，2)，1.32(s，6)；13CNMR(DMSO-d6，39.43ppm)156.96，143.44，122.24，121.19，111.55，106.44，66.51，45.56，24.32.6-羥基-1，1-二甲基-1H-異吲哚N-氧化物(64)將上一步反應得到的胺鹽酸鹽(615mg，3.08mmol)根據一般方法E進行氧化，所不同的是需加入1.0當量的NaOH以就地生成游離的胺。經FC(乙酸乙酯)得到白色固體狀硝酮64(60mg，11％，mp225-230℃)。1HNMR(DMSO-d6，2.50ppm)9.48(s，1)，7.70(s，1)，7.20(d，1，J＝8.0)，6.82(d，1，J＝2.2)，6.80-6.75(m，1)，1.50(s，6)；11CNMR(DMSO-d6，39.43ppm)157.54，147.18，130.00，120.95，114.99，109.09，76.01，24.10；MS(MW＝177.2，EI，eE＝70eV)m/z177[(M+)，基峰]，162，144，131，115，91，89，77，63，51，43.實施例131，1一二甲基-1H-異吲哚N-氧化物(65)3，3-二甲基-5-(1-苯基-1H-四唑-5-基氧基)-2，3-二氫異吲哚-1-酮將內酰胺62(1.17g，10.0mmol)和5-氯-1-苯基-1H-四唑(2.17g，12.0mmol)的干燥DMF(50mL)溶液用固體碳酸鉀(2.07g，15.0mmol)處理。將該混合物在室溫下攪拌過夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯提取(2次)。將有機相用水(3次)和鹽水(2次)洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物用二氯甲烷重結晶得到白色固體，mp202-204℃。產物重量為3.10g(97％產率)。1HNMR(CDCl3)7.90(d，1，J＝8.3)，7.80(m，2)，7.60-7.55(m，4)，7.50-7.45(m，1)，6.78(s，1)，1.59(s，6)；13CNMR(CDCl3)168.45，158.80，156.15，155.27，132.83，129.81，128.77，125.78，122.33，119.44，112.11，59.14，53.39，27.59；MS(MW＝321.3，EI，eE＝70eV)m/z321(M+)，306，293，278，261，250，236，222，208，187，176，161(基峰)，145，133，117，103，91，77，65，42.3，3-二甲基異吲哚-1-酮(63)將上一步反應得到的產物(3.10g，9.65mmol)溶于乙醇(80mL)，然后用5％Pd/C(400mg)在50psiH2及室溫下于Parr振蕩器上氫化過夜。濾除催化劑并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過FC(乙醚)純化得到白色固體狀63，mp159-160℃。以66％的的產率得到產物(1.03g)。1HNMR(CDCl3)7.83(d，1，J＝7.6)，7.57(t，1，J＝7.6)，7.45-7.40(m，2)，1.57(s，6)；13CNMR(CDCl3)169.94，153.17，131.96，130.74，127.89，123.76，120.82，59.10，27.65；MS(MW＝161.2，EI，eE＝70eV)m/z161(M+)，46(基峰)，128，103，91，77，65，51，42.1，1-二甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚，鹽酸鹽根據一般方法I將內酰胺63(1.42g，8.01mmol)還原，所不同的是將HCl提取液進行簡單蒸發(fā)得到胺的鹽酸鹽(MW＝183.7)?？赏ㄟ^將殘余物反復溶于乙腈中并蒸發(fā)該混合物來除去殘余的水分。得到白色固體(918mg，100％)，未對其進一步純化。1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)10.30(brs，2)，7.40-7.35(m，3)，7.25-7.20(m，1)，4.55(s，2)，1.76(s，6)；13CNMR(CDCl3+DMSO-d6)132.02，128.10，127.90，122.26，120.25，110.43，60.98，46.78，25.51.1，1-二甲基-1H-異吲哚N-氧化物(65)將上一步反應得到的胺鹽酸鹽(918mg，5.00mmol)根據一般方法E進行氧化，所不同的是需加入1.0當量的NaOH以就地生成游離的胺。經FC(8∶2二氯甲烷/乙腈)得到白色固體狀硝酮65(113mg，14％，mp64-65℃)。1HNMR(CDCl3)7.66(s，1)，7.36(m，3)，7.27(m，1)，1.57(s，6)；13CNMR(CDCl3)145.43，132.33，131.50，128.36，127.54，120.68，120.12，77.62，24.46；MS(CI/CH4，eE＝70eV)m/z162[(M+H)+，基峰]，144，128；元素分析C10H11NO(MW＝161.2)，計算值C，74.51；H，6.88；N，8.69。實測值C，74.29；H，6.92；N，8.64。實施例144-甲氧基-1，1-二甲基-1H-異吲哚N-氧化物4-甲氧基-1，1-二甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽根據一般方法I將內酰胺61[參見實施例11](1.19g，6.22mmol)還原，所不同的是將HCl提取液進行簡單蒸發(fā)得到胺的鹽酸鹽(MW＝213.7)?？赏ㄟ^將殘余物反復溶于乙腈中并蒸發(fā)該混合物來除去殘余的水分。得到白色固體(1.33g，100％)，未對其進一步純化。1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)10.26(brs，2)，7.35(t，1，J＝7.7)，6.85-6.75(m，2)，4.47(brs，2)，3.86(s，3)，1.74(s，6)；13CNMR(CDCl3+DMSO-d6)143.55，129.51，124.98，118.85，111.64，108.88，367.38，53.91，44.16，24.20.4-甲氧基-1，1-二甲基-1H-異吲哚N-氧化物將上一步反應得到的胺鹽酸鹽(1.33g，6.21mmol)根據一般方法E進行氧化，所不同的是需加入1.0當量的NaOH以就地生成游離的胺。經FC(乙酸乙酯)得到黃色固體狀硝酮(190mg，16％，mp149-152℃)。1HNMR(CDCl3)7.74(s，1)，7.35-7.25(m，1)，6.88(d，1，J＝8.9)，6.84(d，1，J＝8.9)，3.90(s，3)，1.55(s，6)；13CNMR(CDCl3)152.12，147.15，129.29，129.14，113.28，110.16，77.78，55.52，24.46；MS(MW＝191.2，EI，eE＝70eV)m/z191[(M+)，基峰，176，158，134，131，128，115，91，77，65，63，51，43.實施例153，3-二甲基-3，4-二氫異喹啉-4-醇，N-氧化物1-甲氧基-3-(1-甲基-1-硝基乙基)-1，3-二氫異苯并呋喃(71)10℃下，將金屬鈉(12.4g，0.539克原子)在90分鐘內加入甲醇(1L)中。形成透明容液后，移走冷卻水浴并加入2-硝基丙烷(256mL，2.85mmol)，隨后加入鄰苯二甲醛(120g，0.895mol)。將得到的溶液在室溫下攪拌過夜，加入1N硫酸將溶液酸化至pH2。形成白色沉淀。將混合物過濾，將濾餅用甲醇洗滌后棄去。將濾液在室溫下攪拌3小時，然后加入3NNaOH調至堿性。然后將溶液真空濃縮除去甲醇。將形成的含水溶液用乙醚提取2次。將合并的有機層用水洗滌一次，干燥(MgSO4)并真空濃縮。在50℃Kugelrohr蒸除剩余的溶劑(油泵真空)得到195g(106％理論產率，86％GC純)棕色液體，將其直接用于下一步反應。非對映異構體的比例為1∶1(1HNMR)?？蓪⒉糠执之a物通過快速硅膠色譜純化(9∶1環(huán)己烷/乙酸乙酯)得到淺黃色油狀的純凈71。1HNMR(CDCl3)7.42-7.36(m，3)，7.17-7.12(m，1)，6.25和5.88(異構體I，d和dd，1總共，J＝2.4，0.6，分別地)，6.01和5.72異構體II，s和d，1總共，J＝0.6)，3.58和3.37(異構體I和II，分別地，2s，3總共)，1.57和1.56和1.55和1.48(4s，6總共)；13CNMR(CDCl3)138.77，138.51，137.57，129.82，129.67，129.21，129.13，123.41，122.09，107.32，107.01，90.52，86.77，56.14，54.03，22.51，22.14，21.73，20.96；IR(純)1543，1464，1398，1373，1348，1113，1094，1026，974，756；MS，m/z206[(M+H)+，基峰]，190，149；元素分析C12H15NO2，計算值C，60.75；H，6.37；N，5.90。實測值C，60.48；H，6.28；N，6.00。N-[1-(3-甲氧基-1，3-二氫異苯并呋喃-1-基)-1-甲基-乙基]-羥胺(72)將鋁箔(Reynolds，1.29g，0.048克原子)撕成條并將各鋁條浸入氯化汞(II)(2.0g)的水(100mL)溶液中15秒進行汞齊化。將各鋁條依次用無水乙醇和乙醚沖洗，然后將其加入盛有乙醚(100mL)和水(0.6mL，33mmol)的三頸圓底燒瓶中。然后用滴液漏斗向攪拌下的上述混合物中加入1(4.8g，23.0mmol)的乙醚(50mL)溶液，以保持劇烈回流的速度滴加。開始發(fā)生的沸騰現象在30分鐘內停止。將混合物過濾并將濾液用2N氫氧化鈉洗滌2次，干燥(MgSO4)并真空濃縮得到淺綠色油(4.6g，88％)。經快速硅膠色譜(1∶1乙酸乙酯/環(huán)己烷)得到回收的原料(0.48g，10％)和淺綠色玻璃樣的羥胺2(2.24g，43％)。1HNMR(CDCl3)7.39-7.31(m，4)，6.28和5.55(異構體I，2d，1總共，J＝2.4)，6.03和5.41(異構體II，2s，1總共)，3.62和13.34(異構體I和II，分別地，2s，3總共)，1.32和0.88(異構體I，2s，3總共)，1.27和0.80(異構體I，2s，3總共)13CNMR(CDCl3)一種異構體，140.06，138.22，129.17，128.07，123.16，122.34，106.51，85.64，61.10，53.16，20.44，19.07；d另一異構體，139.70，138.47，129.06，127.96，123.13，122.27，106.99，60.32，56.10，20.95，19.43；IR(CHCl3)2980，2934，2907，2891，1375，1111，1092，1015，974，752；MS，m/z224(M+H)+，192，149，119(基峰)，74.3，3-二甲基-3，4-二氫異喹啉-4-醇，N-氧化物(C)向72(7.1g，31.8mmol)的THF(20mL)溶液中加入2NHCl(10mL)并將形成的溶液在室溫下攪拌45分鐘。再加入2NHCl(10mL)，將溶液攪拌30分鐘。將溶液緩慢倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中并用乙酸乙酯提取5次。將合并的有機層干燥(MgSO4)并真空濃縮得到6.1g黃色油。用乙酸乙酯/環(huán)己烷重結晶得到3.45g(57％)淺黃色結晶，mp134-136℃。蒸發(fā)母液并將殘余物用己烷/二氯甲烷重結晶，可以得到第2批產物(0.62g，10％)，使總產率達到67％。1HNMR(CDCl3)7.62(s，1)，7.47-7.45(m，1)，7.38-7.30(m，2)，7.12-7.09(m，1)，4.58(d，1，J＝6.3)，3.93(d，1，J＝6.3)，1.47(s，3)，1.36(s，3)；13CNMR(CDCl3)132.81，132.72，129.82，128.86，127.28，126.56，125.15，74.71，71.55，23.31，19.02；IR(KBr)3154，3028，1562，1370，1269，1236，1169，1057，777；MSm/z192[(M+H)+，基峰)，174；元素分析C11H13NO2，計算值C，69.09；H，6.85；N，7.32。實測值C，68.99；H，6.89；N，7.19。實施例164-乙酰氧基-3，3-二甲基-3，4-二氫異喹啉，N-氧化物(76)向MDL104824(3.3g，17mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入三乙胺(3.1mL，22mmol)、4-二甲氨基吡啶(210mg，1.7mmol)和乙酸酐(1.8mL，19mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1小時，然后倒入水中并用二氯甲烷提取(2次)。將有機相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)達到黃色糊狀物。將其通過FC(9∶1二氯甲烷/丙酮)純化達到1.83g淺黃色固體。用環(huán)己烷/乙酸乙酯重結晶得到淺黃色結晶狀的76(1.53g，38％)。1HNMR(CDCl3)7.76(s，1)，7.45-7.25(m，3)，7.20-7.15(m，1)，5.89(s，1)，2.02(s，3)，1.57(s，3)，1.36(s，3)；IR(KBr)3048，2986，2936，1734，1593，1553，1454，1375，1287，1240，1211，1018，978，964，770；MS(EI，eE＝70eV)m/z233[(M+)，基峰]191，190，174，156，143，130，115，91，89，77，63，51，43；元素分析C13H15NO3(MW＝233.3)，計算值C，66.94；H，6.48；N，6.00。實測值C，66.95；H，6.36；N，5.97。實施例173，3-二甲基-3H-異喹啉-4-酮，N-氧化物(77)氮氣下，向MDL104824(3.22g，16.8mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入二甲亞砜(23.8mL，336mmol)。將形成的溶液冷卻至-45℃。在10分鐘內加入草酰氯(11.4mL，131mmol)，使內溫保持在-40℃以下。將該混合物攪拌并在-55℃到-40℃之間保持2小時。在15分鐘內加入二異丙基乙基胺(44mL，250mmol)，使內溫保持在-50℃以下。然后將反應混合物升至室溫，隨后將其倒入水中并用二氯甲烷提取(2次)。將有機相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到黃色油。將其濾過硅膠(乙酸乙酯)并用環(huán)己烷/乙酸乙酯重結晶得到黃色粉末狀的77(2.0g，63％)。1HNMR(CDCl3)8.07(d+細微偶合，1，J＝7.8)，7.86(s，1)，7.69(dt.1，J＝7.6，1.3)，7.49(dt，1，J＝7.6，1.0)，7.31(d+細微偶合，1，J＝7.8)，1.74(s，6)；IR(KBr)3048，2996，1680，1601，1555，1487，1377，1366，1300，1281，1244，1179，891，872，758，660；MS(EI，eE＝70eV)m/z191，189[(M+)，基峰]，172，158，145，144，130，115，104，89，77，63，51；元素分析C13H15NO3(MW＝189.2)，計算值C，69.83；H，5.86；N，7.40。實測值C，69.86；H，5.86；N，7.36。實施例183，4-二氫異喹啉-4-醇-3-螺環(huán)己烷，N-氧化物(D)1-甲氧基-3-(1-硝基環(huán)己基)-1，3-二氫異苯并呋喃(a)室溫下將金屬鈉(0.46g，0.02克原子)分批加入甲醇(35mL)中。在形成均相溶液后，加入硝基環(huán)己烷(12.92g，100mmol)，隨后加入鄰苯二甲醛(8.38g，60.0mmol)。將得到的溶液在室溫下攪拌過夜。加入1N硫酸將溶液pH調至2并在室溫下攪拌60分鐘。形成白色沉淀。將該混合物過濾，濾液中有油層分出，加入10％氫氧化鈉溶液將該濾液調至堿性。將溶液真空濃縮以除去甲醇，然后將形成的含水溶液用乙醚提取2次。將合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。最后用真空泵干燥得到淺黃色油(17.29g，100％)。以下數據是從約1∶1的順式和反式非對映異構體的混合物得到的。1HNMR(CDCl3)7.45-7.35(m，3)，7.20-7.10(m，1)，6.26和5.55(異構體I，2d，1總共，J＝2.7，和2.3Hz，分別地)，5.98和5.38(異構體II，2s，1總共)，3.59和3.36(異構體I和II，分別地，2s，3總共)，2.59(m，2)，2.22(m，2)，1.95-1.10(m，6).N-[1-(3-甲氧基-1，3-二氫-異苯并呋喃-1-基)-1-環(huán)己基]羥胺(b)按照以上所述制備鋁汞齊(由6g鋁箔制得)并將其加入盛有乙醚(600mL)和水(1.5mL，83mmol)混合物的三頸圓底燒瓶中。然后用滴液漏斗向攪拌下的上述混合物中加入上一步反應得到的硝基縮醛(14.24g，51.4mmol)的乙醚(60mL)溶液，以保持劇烈回流的速度進行滴加。開始發(fā)生的沸騰現象在30分鐘內停止。將混合物過濾并將濾液用1N氫氧化鈉和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到淺黃色油。將快速硅膠色譜(1∶1乙酸乙酯/己烷)得到淺黃色油狀的羥胺b(7.19g，53％)。以下數據是從約1∶1的順式和反式非對映異構體的混合物得到的。1HNMR(CDCl3)7.45-7.30(m，4)，6.28和5.55(異構體I，2d，1總共，J＝1.4)，6.03和5.41(異構體II，2s，1總共)，3.62和3.34(異構體I和II，分別地1y，2s，3總共)，1.32和0.88(異構體II，2s，3總共)，1.27和0.80(異構體I，2s，3總共)13CNMR(CDCl3)一種異構體，140.06，138.22，129.17，128.07，123.16，122.34，106.51，85.64，61.10，53.16，20.44，19.07；另一異構體，139.70，138.47，129.06，127.96，123.13，122.27，106.99，60.32，56.10，20.95，19.43；IR(CHCl3)2980，2934，2907，2891，1375，1111，1092，1015，974，752；MS(CI/CH4，eE＝120eV)，m/z264(M+H)+，262，246，230，214，199，171，150，149，135，118，114(基峰)，96，84.3，4-二氫異喹啉-4-醇-3-螺環(huán)己烷，N-氧化物(D)向b(7.19g，27.3mmol)的THF(100mL)溶液中加入10％HCl(50mL)并將得到的溶液在室溫下攪拌20分鐘。然后將溶液緩慢倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中并用乙酸乙酯提取3次。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，從此過程中形成淺黃色沉淀。收集沉淀并用己烷洗滌得到3.36g(53％)純凈產物。將濾液蒸發(fā)并將殘余物用乙酸乙酯/己烷重結晶得到第2批產物(0.72g，11％)，使總產率達到64％。mp195-197℃。1HNMR(CDCl3)7.65(s，1)，7.45-7.30(m，3)，7.20-7.10(m，1)，4.93(d，1，J＝7.3)，3.32(d，1，J＝7.3)，2.47(td，1，J＝16.0，4.9)，2.25-2.15(m，1)，2.00-1.85(m，1)，1.80-1.30(m，7)；13CNMR(CDCl3)132.37，131.55，129.63，129.25，128.66，126.87，125.13，74.22，69.65，32.01，26.21，24.99，22.60，22.07；IR(KBr)3408，3073，3052，2980，2938，2926，2857，1593，1553，1454，1414，1260，1235，1179，1161，1107，1049，1030，912，851，764，613；MS(CI/CH4，eE＝120eV)，m/z232[(M+H)+，基峰]，214，198，183；元素分析C14H17NO2(MW＝231.3)，計算值C，72.70；H，7.41；N，6.06。實測值C，72.92；H，7.24；N，5.93。實施例193H-異喹啉-4-酮-3-螺環(huán)己烷，N-氧化物(E)在-78℃及氮氣下，向草酰氯(0.50mL，5.73mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入二甲亞砜(1mL，14.1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。將得到的溶液在-78℃攪拌5分鐘。將上一步反應得到的D(1.16g，5.00mmol)溶于溫熱的DMSO并隨后冷卻至室溫。將該溶液以保持內溫在-40℃以下的速率加入上述試劑溶液中。將該混合物在-78℃的冷卻浴中攪拌15分鐘，然后用三乙胺(3.5mL，25mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液處理，加料速率為保持內溫低于-50℃。將混合物在-78℃的冷卻浴中攪拌15分鐘，然后升至室溫。將反應混合物倒入水中并用二氯甲烷提取(2次)。將有機相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物用己烷/乙酸乙酯結晶得到黃色針狀的E(0.85g，74％)。mp92-93℃。1HNMR(CDCl3)8.03(d，1，J＝7.7)，7.89(s，1)，7.66(t，1，J＝7.6)，7.48(t，1，J＝7.6)，7.28(d，1，J＝7.5)，2.55-2.35(m，2)，2.15-1.65(m，6)，1.60-1.35(m，2)；13CNMR(CDCl3)196.96，135.25，132.19，129.64，127.22，125.39，125.27，111.06，80.19，31.92，24.02，21.30；IR(KBr)3441，3040，2942，2884，2868，2845，1694，1599，1553，1447，1366，1319，1281，1258，1182，1157，882，752，696，660，637；MS(EI，eE＝70eV)m/z229(M+)，213，212(基峰)，188，184，174，158，132，129，102，89，76，63，51，41；元素分析C14H15NO2(MW＝229.3)，計算值C，73.34；H，6.59；N，6.11。實測值C，73.50；H，6.58；N，6.07。實施例203，4-二氫異喹啉-4-醇-3-螺環(huán)戊烷，N-氧化物(F)1-甲氧基-3-(1-硝基環(huán)戊基)-1，3-二氫異苯并呋喃(e)如以上制備化合物a所述，將硝基環(huán)戊烷(5.00g，40.0mmol)與鄰苯二甲醛(3.76g，28.0mmol)在新制備的甲醇鈉(10mmol)甲醇溶液存在下進行縮合。得到的淺綠色油(7.21g，98％)具有足夠的純度用于下一步反應。以下數據是從約1∶1的順式和反式非對映異構體的混合物得到的。1HNMR(CDCl3)7.50-7.25(m，3)，7.10-7.00(m，1)，6.16和5.91(異構體I，2d，1總共，J＝2.3)，5.93和5.80(異構體II，s和d，分別地，1總共，J＝0.7Hz)，3.49和3.30(異構體I和II，分別地，2s，3總共)，2.50-2.35(m，1)，2.30-1.90(m，3)，1.75-1.50(m，4)；IR(膜)1543，1464，1398，1373，1348，1113，1094，1026，974，756；MS(CI/CH4，eE＝120eV)，m/z236(M-H)+，219，206，191，175，159，149(基峰)，131，118，91，73；元素分析C12H15NO2(MW＝237.3)，計算值C，60.75；H，6.37；N，5.90。實測值C，60.48；H，6.28；N，6.00。N-[1-(3-甲氧基-1，3-二氫-異苯并呋喃-1-基)-1-環(huán)戊基]羥胺(f)如以上制備化合物b所述，將上一步反應得到的硝基縮醛(7.21g，27.5mmol)用鋁汞齊(從3.31g鋁箔制得)還原。經快速色譜(1∶1乙酸乙酯/己烷)純化得到回收的原料(3.65g，35％)，以及油狀的羥胺f(4.14g，42％)。1HNMR(CDCl3)7.40-7.30(m，4)，6.28和5.55(異構體I，2d，1總共，J＝2.4)，6.03，和5.41(異構體II，2s，1總共)，3.62和3.34(異構體I和II，分別地，2s，3總共)，1.32and0.88(異構體II，2s，3總共)1.27和0.80(異構體I，2s，3總共)13CNMR(CDCl3)一種異構體，140.06，138.22，129.17，128.07，123.16，122.34，106.51，85.64，61.10，53.16，20.44，19.07；另一異構體，139.70，138.47，129.06，127.96，123.13，122.27，106.99，60.32，56.10，20.95，19.43；IR(CHCl3)2980，2934，2907，2891，1375，1111，1092，1015，974，752；MS(CI/CH4，eE＝120eV)，m/z250(M+H)+，248，246，218，200，185，172，149，135，119，100(基峰)，84，67.3，4-二氫異喹啉-4-醇-3-螺環(huán)戊烷，N-氧化物(F)按照以上制備化合物D所述的方法將羥胺f(4.14g，16.7mmol)轉變成硝酮F。經硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷，然后是乙酸乙酯)得到白色固體狀產物(1.87g，52％)。mp141-143℃。1HNMR(CDCl3)7.67(s，1)，7.45-7.30(m，3)，7.15-7.10(m，1)，4.52(d，1，J＝7.3)，3.98(d，1，J＝7.3)，2.70-2.55(m，1)，2.15-2.05(m，1)，2.00-1.50(m，6)；13CNMR(CDCl3)132.67，132.52，129.58，129.08，127.80，127.16，125.16，82.15，74.29，36.56，30.54，26.60，25.86；IR(KBr)3397，3385，3351，3196，3117，3067，3000，2959，2872，1595，1561，1452，1397，1254，1240，1171，1119，1101，1063，1030，772；MS(EI，eE＝70eV)，m/z218，217(M+)，200(基峰)，176，170，142，130，115，104，89，77，51，41；元素分析C13H15NO2(MW＝217.3)，計算值C，71.87；H，6.96；N，6.45。實測值C，71.99；H，6.98；N，6.58。實施例213H-異喹啉-4-酮-3-螺環(huán)戊烷，N-氧化物(G)根據以上制備化合物D(MDL105809)所述的方法，將F(1.09g，5.02mmol)用DMSO(1.0mL，14.1mmol)、草酰氯(0.5mL，5.73mmol)和三乙胺(3.5mL，25mmol)氧化。將粗產物用己烷/乙酸乙酯重結晶兩次進行純化，得到黃色固體狀的G(0.65g，60％)。mp107-108℃。1HNMR(CDCl3)8.06(d，1，J＝7.8)，7.88(s，1)，7.68(t，1，J＝7.6)，7.47(t，1，J＝7.6)，7.30(d，1，J＝7.8)，2.55-2.45(m，2)，2.35-1.90(m，6)；13CNMR(CDCl3)197.89，135.60，132.12，132.03，129.61，127.17，125.71，125.01，86.91，40.42，27.82；IR(KBr)3441，2976，2945，2870，1682，1595，1555，1485，1360，1323，1281，1252，1181，893，855，756，662；MS(EI，eE＝70eV)m/z215(M+)，198(基峰)，174，170，152，130，127，103，89，76，63，41；元素分析C13H13NO2(MW＝215.3)，計算值C，72.54；H，6.09；N，6.51。實測值C，72.53；H，6.09；N，6.48。權利要求1.下式化合物及其可藥用鹽其中R1和R2彼此獨立地表示C1-3烷基，或R1和R2一起形成C5-6亞烷基環(huán)或如下結構的環(huán)Z表示(CHx)n，其中x和n彼此獨立地是0或1-2的整數；R3表示選自氫、C1-4烷基、OH、OAc或＝O的取代基；并且X所表示的環(huán)是選自如下的取代基其中，暗的描影區(qū)表示與硝酮環(huán)連接的一側，R4、R5、R6和R7彼此獨立地選自氫、C1-3烷基、OH或C1-3烷氧基，條件是當R1和R2一起形成C5-6亞烷基環(huán)并且n是1時，R3不能是氫。2.根據權利要求1的化合物，其中X是其中R4和R6彼此獨立地是氫或C1-C3烷基，R5是H、OH或C1-3烷氧基，R7是H或C1-3烷氧基。3.根據權利要求2的化合物，其中n是1，R1、R2、R4和R6是甲基，R5是OH并且R7是氫。4.根據權利要求3的化合物，所述化合物是3，3，5，7-四甲基-3，4-二氫異喹啉-6-醇N-氧化物。5.根據權利要求2的化合物，其中n是2，R1、R2、R4和R6是甲基，R5是OH并且R7是氫。6.根據權利要求5的化合物，所述化合物是3，3，6，8-四甲基-4，5-3H-苯并[c]吖庚因-7-醇N-氧化物。7.根據權利要求2的化合物，其中n是0，R1和R2均是甲基。8.根據權利要求7的化合物，其中R4、R6和R7均是氫，R5是OH。9.根據權利要求8的化合物，所述化合物是6-羥基-1，1-二甲基-1H-異吲哚N-氧化物。10.根據權利要求7的化合物，其中R4、R6和R7均是氫，R5是甲氧基。11.根據權利要求10的化合物，所述化合物是6-甲氧基-1，1-二甲基-1H-異吲哚N-氧化物。12.根據權利要求7的化合物，其中R4、R5和R6均是氫，R7是甲氧基。13.根據權利要求12的化合物，所述化合物是4-甲氧基-1，1-二甲基-1H-異吲哚N-氧化物。14.根據權利要求7的化合物，其中R4、R5、R6和R7均是氫。15.根據權利要求14的化合物，所述化合物是1，1-二甲基-1H-異吲哚N-氧化物。16.根據權利要求1的化合物，其中X是并且R1和R2均是甲基。17.根據權利要求16的化合物，所述化合物是2，2-二甲基-1，2-二氫苯并[f]異喹啉N-氧化物。18.根據權利要求1的化合物，其中X是并且R1和R2均是甲基。19.根據權利要求18的化合物，所述化合物是3，3-二甲基-3，4-二氫苯并[h]異喹啉N-氧化物。20.根據權利要求1的化合物，其中X是并且R1和R2均是甲基。21.根據權利要求20的化合物，所述化合物是5，5-二甲基-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶N-氧化物。22.根據權利要求1的化合物，其中X是并且R1和R2均是甲基。23.根據權利要求22的化合物，所述化合物是5，5-二甲基-4，5-二氫呋喃并[2，3-c]吡啶N-氧化物。24.根據權利要求1的化合物，其中X是并且R1和R2均是甲基。25.根據權利要求24的化合物，所述化合物是6，6-二甲基-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶N-氧化物。26.根據權利要求2的化合物，其中R1和R2形成如下結構的環(huán)27.根據權利要求26的化合物，其中n是1并且R4、R5、R6和R7均是氫。28.根據權利要求27的化合物，所述化合物是3，4-二氫異喹啉-3-螺-4′-四氫吡喃N-氧化物。29.根據權利要求26的化合物，其中n是2并且R4、R5、R6和R7均是氫。30.根據權利要求29的化合物，所述化合物是4，5-二氫-3H-苯并[c]吖庚因-3-螺-4′-四氫吡喃N-氧化物。31.根據權利要求2的化合物，其中R1和R2形成一個C5亞烷基環(huán)。32.根據權利要求31的化合物，其中n是1并且R4、R5、R6和R7均是氫。33.根據權利要求32的化合物，其中R3是OH，即化合物3，4-二氫異喹啉-4-醇-3-螺環(huán)戊烷N-氧化物。34.根據權利要求32的化合物，其中R3是＝O，即化合物3H-異喹啉-4-酮-3-螺環(huán)戊烷N-氧化物。35.根據權利要求2的化合物，其中R1和R2形成一個C6亞烷基環(huán)。36.根據權利要求35的化合物，其中n是1并且R4、R5、R6和R7均是氫。37.根據權利要求36的化合物，其中R3是OH，即化合物3，4-二氫異喹啉-4-醇-3-螺環(huán)己烷N-氧化物。38.根據權利要求36的化合物，其中R3是＝O，即化合物3H-異喹啉-4-酮-3-螺環(huán)己烷N-氧化物。39.根據權利要求31的化合物，其中n是2并且R4、R5、R6和R7均是氫。40.根據權利要求39的化合物，所述化合物是4，5-二氫-3H-苯并[c]吖庚因-3-螺環(huán)戊烷N-氧化物。41.根據權利要求2的化合物，其中R4、R5、R6和R7均是氫。42.根據權利要求41的化合物，其中n是1，R1和R2均是甲基并且R3是OH，即化合物3，3-二甲基-3，4-二氫異喹啉-4-醇N-氧化物。43.根據權利要求41的化合物，其中n是1，R1和R2均是甲基并且R3是OAc，即化合物4-乙酰氧基-3，3-二甲基-3，4-二氫異喹啉N-氧化物。44.根據權利要求41的化合物，其中n是1，R1和R2均是甲基并且R3是＝O，即化合物3，3-二甲基-3H-異喹啉-4-酮N-氧化物。45.治療氧化性組織損傷的方法，包括向所需患者給予預防量的權利要求1的化合物。46.治療中風的方法，包括向所需患者給予預防量的權利要求1的化合物。47.治療心肌梗塞的方法，包括向所需患者給予預防量的權利要求1的化合物。48.治療神經變性性疾病的方法，包括向所需患者給予預防量的權利要求1的化合物。49.治療休克的方法，包括向所需患者給予預防量的權利要求1的化合物。50.治療與涉及過度出血的物理創(chuàng)傷有關的組織損傷的方法，包括向所需患者給予預防量的權利要求1的化合物。51.治療動脈粥樣硬化的方法，包括向所需患者給予預防量的權利要求1的化合物。52.藥物組合物，含有有效量的權利要求1的化合物與可藥用載體形成的混合物。53.權利要求1的化合物用作藥物活性成分。54.權利要求1的化合物用于抑制氧化性組織損傷。55.權利要求1的化合物用于治療中風。56.權利要求1的化合物用于治療心肌梗塞。57.權利要求1的化合物用于治療神經變性性疾病。58.權利要求1的化合物用于治療膿毒性休克。59.權利要求1的化合物用于治療與涉及過度出血的物理創(chuàng)傷有關的組織損傷。60.權利要求1的化合物用于抑制氧化性組織損傷。61.權利要求1的化合物用于治療動脈粥樣硬化。62.權利要求1的化合物在生產用于治療中風的藥物中的用途。63.權利要求1的化合物在生產用于治療心肌梗塞的藥物中的用途。64.權利要求1的化合物在生產用于治療神經變性性疾病的藥物中的用途。65.權利要求1的化合物在生產用于治療膿毒性休克的藥物中的用途。66.權利要求1的化合物在生產用于治療與涉及過度出血的物理創(chuàng)傷有關的組織損傷的藥物中的用途。67.權利要求1的化合物在生產用于治療動脈粥樣硬化的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及新的環(huán)狀硝酮類化合物及其在預防由自由基所引起的氧化性組織損傷中的用途、它們治療多種疾病的用途,在所述疾病中自由基通過氧化作用引起組織損傷或破壞,此外本發(fā)明還涉及含有這些環(huán)狀硝酮類化合物的藥物組合物。文檔編號A61K31/4436GK1196050SQ96196877公開日1998年10月14日申請日期1996年8月15日優(yōu)先權日1995年9月11日發(fā)明者C·E·托馬斯,T·L·凡韋格,S·M·博文,R·A·法爾,A·A·卡爾,D·A·亞諾維克申請人:赫徹斯特馬里恩魯斯公司