環(huán)狀烴化合物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供一種對(duì)包括心房顫動(dòng)在內(nèi)的心律不齊具有優(yōu)異的抑制作用、抗病毒作用被分離的作為醫(yī)藥品有用的新型化合物。下述的通式(I)表示的化合物、其藥學(xué)上允許的鹽或者它們的溶劑合物。式中，虛線部分表示單鍵，雙鍵；R1表示可以具有取代基的C1-6烷基；Q表示氧原子、硫原子或者NR5；R2表示-(C＝O)-R6、-CHR6R7、-CH2OR8；R3、R4相同或不同，表示氨基、疊氮基或者-X-R9；其中，R3、R4中的任一者為氨基。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
環(huán)狀烴化合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及作為心律不齊治療藥有用的環(huán)狀烴化合物及含有其的藥品。
【背景技術(shù)】
[0002] 心房顫動(dòng)是心房以1分鐘300~500次的頻率興奮，其興奮波傳遞到房室結(jié)節(jié)而導(dǎo) 致心室興奮變得不規(guī)則的心律不齊。推斷在日本心房顫動(dòng)的罹患率為總?cè)丝诘拇蠹s0.5~ 1 %，近年來(lái)，在日本以及其它國(guó)家隨著高齡人口的增加以及生活習(xí)慣病、特別是具有高血 壓的患者的增加，有增加趨勢(shì)。心房顫動(dòng)有誘發(fā)伴隨心悸、心臟功能降低的心臟衰竭的風(fēng) 險(xiǎn)，還具有并發(fā)心源性腦栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，因此治療的必要性極高。另外，心房顫動(dòng)是進(jìn)行性的 心律不齊，因心房顫動(dòng)反復(fù)發(fā)作而導(dǎo)致發(fā)作次數(shù)逐漸增加，發(fā)作時(shí)間延長(zhǎng)，逐漸慢性化。心 房顫動(dòng)的慢性化率很高，為每年5~10 %左右，伴隨慢性化，可能有心臟衰竭、腦梗塞風(fēng)險(xiǎn)的 上升，還已知現(xiàn)有的抗心律不齊藥的藥效減弱或者無(wú)效的情況(非專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。然而，沒(méi)有 能夠完全抑止慢性化的心房顫動(dòng)的抗心律不齊藥，對(duì)于作為非藥物療法有效的導(dǎo)管消融方 法，也有伴隨適應(yīng)、手術(shù)技術(shù)的并發(fā)癥的問(wèn)題，不能說(shuō)是作為第一選擇的治療方法。這樣對(duì) 心房顫動(dòng)有效的治療法尚未確立，要求開(kāi)發(fā)安全、高效的心房顫動(dòng)治療藥。
[0003] 心房顫動(dòng)的藥物治療使用具有心肌的不應(yīng)期延長(zhǎng)作用的Na通道阻滯藥（主要為 Vaughan Williams分類(lèi)的I組藥）、K通道阻滯藥(主要為該分類(lèi)的III組藥)作為心房顫動(dòng)停 止藥物或者竇性心律維持藥物。對(duì)于這些現(xiàn)有的抗心律不齊藥，作用于心房肌、心室肌這兩 方的離子通道，因此不僅有心房的不應(yīng)期延長(zhǎng)作用，還存在由負(fù)性肌力作用所致的左室功 能的抑制、由QT延長(zhǎng)作用所致的催心律不齊作用等副作用。近年來(lái)，作為心房顫動(dòng)治療藥的 開(kāi)發(fā)，進(jìn)行了心房特異性表達(dá)、發(fā)揮功能的IK ur、IKAc；h等以離子通道作為靶的藥物開(kāi)發(fā)的探 索，進(jìn)行了以克服現(xiàn)有藥的課題為目標(biāo)的醫(yī)藥品開(kāi)發(fā)(非專(zhuān)利文獻(xiàn)2)。
[0004] 專(zhuān)利文獻(xiàn)1中，明確了作為抗流感藥已知的奧司他韋及其活性代謝物、葡萄糖醛酸 結(jié)合物等對(duì)心房顫動(dòng)模型具有心房顫動(dòng)抑制作用。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0007] 專(zhuān)利文獻(xiàn)
[0008] 專(zhuān)利文獻(xiàn)1:特開(kāi)2012-236814號(hào)公報(bào)
[0009] 非專(zhuān)利文獻(xiàn)
[0010] 非專(zhuān)利文獻(xiàn) 1 :The American Journal of Cardiology，ELSEVIER，（德國(guó)），1998 年，81 卷，p.1450-1454
[0011] 非專(zhuān)利文獻(xiàn)2:Circulation:Arrhythmia and Electrophysiology，美國(guó)心臟協(xié)會(huì) 志，（美國(guó)），2011 年，4卷，ρ·94-102

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 然而這些化合物可能因使用方法而呈現(xiàn)耐病毒性，希望將心房顫動(dòng)抑制作用和抗 病毒活性分離。另外，還有生物體內(nèi)的穩(wěn)定性的課題等。
[0013] 因此，本發(fā)明的課題在于提供一種對(duì)包括心房顫動(dòng)在內(nèi)的心律不齊具有優(yōu)異的抑 制作用、抗病毒作用被分離的作為醫(yī)藥品有用的新型化合物。
[0014] 于是，本發(fā)明人合成各種化合物，從以小動(dòng)物的心房有效不應(yīng)期為指標(biāo)的篩選中， 發(fā)現(xiàn)下述通式（I)表示的化合物顯示優(yōu)異的心房有效不應(yīng)期延長(zhǎng)作用，作為包括心房顫動(dòng) 在內(nèi)的心律不齊疾病的預(yù)防或者治療藥有用，并且作為奧司他韋的抗病毒作用機(jī)制的神經(jīng) 氨酸酶抑制作用弱，抗病毒作用被分離，并且穩(wěn)定性也良好，從而了完成本發(fā)明。
[0015]即，本發(fā)明提供以下的〔1〕~〔12〕。
[0016] 〔1〕下述的通式(I)表示的化合物，其藥學(xué)上允許的鹽或者它們的溶劑合物。
[0018] (式中，虛線部分表示單鍵、雙鍵；
[0019] R1表示可以具有取代基的d-6烷基；
[0020] Q表示氧原子、硫原子或者NR5;
[0021] R5表示氫原子、可以具有取代基的Cm烷基，或者表示與R1和鄰接的氮原子一起形 成的可以具有取代基的非芳香族雜環(huán)；
[0022] R2表示-(C = 0) -R6、-CHR6R7、-CH20R8;
[0023] R6表示可以具有取代基的(^-6烷基、可以具有取代基的芳基、或者可以具有取代基 的雜芳基；
[0024] R7表示羥基、可以具有取代基的Ch烷氧基；
[0025] R8表示可以具有取代基的&-6烷基；
[0026] R3、R4相同或不同，表示氨基、疊氮基或者-X-R9;
[0027] R9表示氫原子、可以具有取代基的6烷基、-(0 = 0)-1^-(0 = 0)-^1?1%
[0028] R1()表示可以具有取代基的(^-6烷基、可以具有取代基的Cm烷氧基、可以具有取代 基的芳基、或者可以具有取代基的雜芳基；
[0029] Rn、R12相同或不同，表示氫原子、可以具有取代基的烷基；
[0030] X表示氧原子或NR13;
[0031] R13表示氫原子、可以具有取代基的Ck烷基，或者與R9和鄰接的氮原子一起表示可 以具有取代基的非芳香族雜環(huán)；
[0032] 其中，R3、R4中的任一者為氨基。）
[0033] 〔2〕根據(jù)上述〔1〕的化合物、其藥學(xué)上允許的鹽或者它們的溶劑合物，其中，上述通 式(I)中，虛線部分表示雙鍵。
[0034] 〔3〕下述的通式（II)表示的化合物，其藥學(xué)上允許的鹽或者它們的溶劑合物。
[0036](式中，各符號(hào)與通式(I)中的定義為相同含義）
[0037] 〔4〕根據(jù)〔1〕~〔3〕中任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上允許的鹽或者它們的溶劑合 物，其中，上述烷基、芳基、雜芳基、烷氧基或者非芳香族雜環(huán)可以具有的取代基為選 自鹵素原子、羥基、氰基、硝基、Ch烷基、C 2-6烯基、Ch烷氧基、?；Ⅳ然?、Ch烷基羰基氨 基、Ci-6烷氧基羰基、氨基甲?；?、氨磺酰基、&-6烷基巰基、Ci-6烷基亞磺酰基、&-6烷基磺酰 基、氨基、&-6烷基氨基、Ci-6二烷基氨基、芳基、雜芳基以及非芳香族雜環(huán)基中的1~5個(gè)。
[0038] 〔5〕根據(jù)〔1〕~〔4〕中任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上允許的鹽或者它們的溶劑合 物，其中，Q為氧原子。
[0039] 〔6〕根據(jù)〔1〕~〔5〕中任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上允許的鹽或者其溶劑合物，其 中，R 3 為氨基，R4 為-NH (C=0) -R1()或者-NH- (C=0) -NRnR12。
[0040] 〔7〕一種藥品，含有上述〔1〕~〔6〕中任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上允許的鹽或者 它們的溶劑合物。
[0041] 〔8〕根據(jù)〔7〕所述的醫(yī)藥，是心律不齊治療藥。
[0042] 〔9〕一種藥品組合物，含有〔1〕~〔6〕中任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上允許的鹽或 者它們的溶劑合物、以及藥學(xué)上允許的載體。
[0043] 〔 10〕用于治療心律不齊的、〔1〕~〔6〕中任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上允許的鹽 或者它們的溶劑合物。
[0044] 〔 11〕〔 1〕~〔6〕中任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上允許的鹽或者它們的溶劑合物的 用于制造心律不齊治療藥的應(yīng)用。
[0045] 〔 12〕一種心律不齊的治療方法，其特征在于，將有效量的〔1〕~〔6〕中任一項(xiàng)所述 的化合物、其藥學(xué)上允許的鹽或者它們的溶劑合物給予需要的患者。
[0046] 本發(fā)明化合物顯示優(yōu)異的心房有效不應(yīng)期延長(zhǎng)作用、安全性也高，作為包括心房 顫動(dòng)在內(nèi)的心律不齊疾病的停止藥、預(yù)防治療藥是有用的。
【具體實(shí)施方式】
[0047] 本發(fā)明化合物(I)的特征是R2為?；⒘u甲基或者烷氧基甲基。
[0048] 本說(shuō)明書(shū)中，作為"鹵素原子"可舉出氟原子、氯原子、溴原子以及碘原子。作為"鹵 素原子"優(yōu)選氟原子、氯原子。
[0049] 本說(shuō)明書(shū)中，"Cnl-n2"表示該取代基中含有的碳原子數(shù)為nl~n2個(gè)。
[0050] 本說(shuō)明書(shū)中，"&-6烷基"表示碳原子數(shù)為1~6個(gè)的直鏈狀、碳原子數(shù)為3~6個(gè)的支 鏈狀或者環(huán)狀的烷基。作為Ci-6烷基的例子，可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、1-乙基丙 基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、1-乙基丁基、正戊基、正己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、 環(huán)己基等。通式（I)中，作為R 1表不的可以具有取代基的Cl-6烷基的"Cl-6烷基，優(yōu)選為C4-6燒 基，更優(yōu)選為1-乙基丙基、正戊基，特別優(yōu)選為1-乙基丙基。作為R 6表示的可以具有取代基 的(^-6烷基的"Ci-6烷基"，優(yōu)選為C4-6烷基，更優(yōu)選為正丁基、叔丁基、正戊基、環(huán)己基。作為 R5、R8、R9、R11、R12、R 13表示的可以具有取代基的6烷基的"&―6烷基"，優(yōu)選為&―4烷基，更優(yōu) 選為甲基、乙基。作為R 1()表示的可以具有取代基的烷基的"&-6烷基"，優(yōu)選為(^-4烷基，更 優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基、異丙基、仲丁基、叔丁基，特別優(yōu)選為甲基、仲丁基、叔丁基。
[0051] 本說(shuō)明書(shū)中，"C2-6烯基"表示碳原子數(shù)為2~6個(gè)的直鏈狀或者碳原子數(shù)為3~6個(gè) 的支鏈狀或者環(huán)狀的烯基。作為C 2-6烯基的例子，可舉出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙 烯基、2_甲基-1-丙烯基、1_丁烯基、2_丁烯基、3_丁烯基、1_戊烯基、2_戊烯基、1_己烯基、2_ 己烯基、1-環(huán)己烯基、2-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基等。
[0052]本說(shuō)明書(shū)中，"芳基"表示碳原子數(shù)6~10個(gè)的單環(huán)式或者多環(huán)式的芳香族烴基。作 為芳基的例子，可舉出苯基、1-萘基、2-萘基。通式(I)中，作為R6、R1()表示的可以具有取代基 的芳基的"芳基"，優(yōu)選為苯基。
[0053] 本說(shuō)明書(shū)中，"雜芳基"表示含有1~3個(gè)氧原子、氮原子或硫原子等的單環(huán)式或者 多環(huán)式的芳香族雜環(huán)基，鍵合位置只要是化學(xué)穩(wěn)定的，就沒(méi)有特別限定。作為雜芳基的例 子，可舉出吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、0悉唑基、異《惡唑基、噻唑基、異噻唑 基、9惡二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并 咪唑基、吲哚基、苯并異惡脞基、苯并0惡唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基等。通式（I)中， 作為R 6、R1()表示的可以具有取代基的雜芳基的"雜芳基"，優(yōu)選為5~6元單環(huán)式雜芳基，更優(yōu) 選為吡咯基、呋喃基、噻吩基、0惡唑基、噻唑基。
[0054] 本說(shuō)明書(shū)中，"&-6烷氧基"表示上述"&-6烷基"介由1個(gè)氧原子鍵合而成的基團(tuán)。作 為&-6烷氧基的例子，可舉出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異 丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。通式 ⑴中，作為R 7、R1()表示的可以具有取代基的烷氧基的"CH烷氧基"，優(yōu)選為(^-4烷氧基， 更優(yōu)選為甲氧基、乙氧基。
[0055] 本說(shuō)明書(shū)中，"非芳香族雜環(huán)"表示含有1個(gè)或2個(gè)以上的氮原子以及0~1個(gè)氧原 子、硫原子的3~10元環(huán)的非芳香族性的雜環(huán)。作為非芳香族雜環(huán)的例子，可舉出氮雜環(huán)丁 烷環(huán)、吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)、六亞甲基亞胺環(huán)、七亞甲基亞胺環(huán)、高哌嗪環(huán)、2，5-二氮雜 雙環(huán)[2.2.1]庚烷環(huán)、嗎啉環(huán)、硫代嗎啉環(huán)等。通式(I)中，作為R 5或者R13與R1或者R9和鄰接的 氮原子形成可以具有取代基的非芳香族雜環(huán)時(shí)的"非芳香族雜環(huán)"，優(yōu)選為氮雜環(huán)丁烷環(huán)、 嗎啉環(huán)、吡咯烷環(huán)，更優(yōu)選為氮雜環(huán)丁烷環(huán)、吡咯烷環(huán)。
[0056] 本說(shuō)明書(shū)中，"可以具有取代基的"表示"無(wú)取代"或者在可取代的位置具有1~5 個(gè)、優(yōu)選1~3個(gè)相同或者不同的取代基。本說(shuō)明書(shū)中，&-6烷基、芳基、雜芳基、Ch烷氧基或 者非芳香族雜環(huán)可以具有取代基時(shí)，作為該取代基，可舉出鹵素原子、羥基、氰基、硝基、&-6 烷基、C2-6烯基、Ci-6烷氧基、?；?、羧基、Ci-6烷基羰基氨基、Ci-6烷氧基羰基、氨基甲?；?、氨 磺?；?、&-6烷基巰基、&-6烷基亞磺?；?、&-6烷基磺?；?、氨基、&-6烷基氨基、&-6二烷基氨 基、芳基、雜芳基、非芳香族雜環(huán)基，它們可以進(jìn)一步具有取代基。
[0057]作為具有取代基的Ci-6烷基或者Ci-6烷氧基，優(yōu)選具有1~5個(gè)、優(yōu)選1~3個(gè)的鹵素 原子、氰基、羥基或&-6烷氧基的取代基的烷基或者&-6烷氧基。
[0058]作為具有取代基的芳基、雜芳基、或者非芳香族雜環(huán)，優(yōu)選具有1~5個(gè)、優(yōu)選1~3 個(gè)的Cm烷基、鹵素原子、氰基、羥基或者Cm烷氧基的取代基的芳基、雜芳基或者非芳香族 雜環(huán)。
[0059] 本發(fā)明的通式(I)中，作為更優(yōu)選的情況，可舉出下述< 1 >~<5>以及它們的任 意組合。特別優(yōu)選下述<1>~<5>的全部組合。
[0060] < 1>作為R1，優(yōu)選C4-6烷基，進(jìn)一步優(yōu)選1-乙基丙基、正戊基、正己基，特別優(yōu)選1- 乙基丙基。
[0061 ] <2>作為妒，優(yōu)選-(C = 0)-R6,作為R6,優(yōu)選正丁基、仲丁基、叔丁基、芐基、苯乙 基、或者可以具有取代基的芳基或者可以具有取代基的雜芳基。作為該芳基或者雜芳基，優(yōu) 選苯基或者5~6元單環(huán)式雜芳基，更優(yōu)選苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、??惡唑基、噻唑基， 優(yōu)選作為取代基具有1個(gè)&- 6烷基或鹵素原子或者為無(wú)取代。
[0062] < 3 > 作為R3、R4，優(yōu)選氨基、或者-NH- (C = 0) -R1Q、-NH- (C = 0) -NRnR12。即，優(yōu)選X 為-NR13-，R13 為氫原子，R9 為-(C = 0)-R1Q、-(C = 0)-NRnR12。特別優(yōu)選 R3 為氨基，R4 為-NH-(C zOPR'-MHCzO)-·11!?12。作為R1()，優(yōu)選 6烷基，更優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、仲 丁基、叔丁基。作為Rn、R12,優(yōu)選任一方為氫原子、另一方為Cl-6烷基的組合，作為該Cl-6燒 基，優(yōu)選&-4烷基，特別優(yōu)選甲基、乙基。
[0063] <4>作為Q，優(yōu)選氧原子。
[0064] <5>虛線部分優(yōu)選雙鍵。
[0065]作為本發(fā)明的通式（I)的化合物中特別優(yōu)選的例子，具體而言可舉出以下的化合 物。
[0066] N-[(1R，2R，6S)_6-氨基-2-(1-乙基丙氧基）-4-(噻吩-2-羰基)-3-環(huán)己烯-1-基] 乙酰胺(實(shí)施例1);
[0067] N-[(1R，2R，6S)_6-氨基-2-(1-乙基丙氧基）-4-(噻吩-2-羰基)-3-環(huán)己烯-1-基] 乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例2);
[0068] 1[(11?，21?，63)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(5-甲基呋喃-2-羰基)-3-環(huán)己烯- 1-基]乙酰胺(實(shí)施例3);
[0069] 1[(11?，21?，63)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(5-甲基噻吩-2-羰基）-3-環(huán)己烯- 1-基]乙酰胺(實(shí)施例4);
[0070] 1[(11?，21?，65)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(4-氟苯甲酰基）-3-環(huán)己烯-1-基] 乙酰胺(實(shí)施例5);
[0071] 1[(11?，21?，65)-6-氨基-4-苯甲?；?2-(1-乙基丙氧基)-3-環(huán)己烯-1-基]乙酰胺 鹽酸鹽(實(shí)施例6);
[0072] N-[(1R，2R，6S)_6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-苯基乙酰基-3-環(huán)己烯-1-基]乙酰 胺(實(shí)施例7);
[0073] N-[(1R，2R，6S)_6-氨基-2-(1-乙基丙氧基）-4-(呋喃-2-羰基)-3-環(huán)己烯-1-基] 乙酰胺(實(shí)施例8);
[0074] N-[ (1R，2R，6S)-6_ 氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基）-3_ 環(huán) 己烯-1-基]乙酰胺(實(shí)施例9);
[0075] 1[(11?，21?，65)-6-氨基-4-(2,2-二甲基丙?；?2-(1-乙基丙氧基）-3-環(huán)己烯- 1-基]乙酰胺(實(shí)施例10);
[0076] N-[(lR，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基）-4-(噻唑-2-羰基)-3-環(huán)己烯-1-基] 乙酰胺(實(shí)施例11);
[0077] N-[ (1R，2R，6S)-6-氨基-2-( 1-乙基丙氧基)-4-戊酰基-3-環(huán)己烯-1-基]乙酰胺鹽 酸鹽(實(shí)施例12);
[0078] 1[(11?，21?，65)-6-氨基-4-苯甲?；?2-(1-乙基丙氧基)-3-環(huán)己烯-1-基]-2,2- 二甲基丙酰胺(實(shí)施例17);
[0079] 1[(15,51?，610-6-氨基-3-苯甲?；?5-(1-乙基丙氧基)-3-環(huán)己烯-1-基]乙酰胺 (實(shí)施例18);
[0080] N-[(lS，5R，6R)-6-氨基-5-(1-乙基丙氧基）-3-(噻吩-2-羰基)-3-環(huán)己烯-1-基] 乙酰胺(實(shí)施例21);
[0081 ] N-[(lR，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(噻吩-2-羰基)-3-環(huán)己烯-1-基]_ 3-甲基丁酰胺(實(shí)施例25);
[0082] [ (1R，2R，6S)-6-氛基-2-( I-乙基丙氧基）-4-(卩塞吩幾基）環(huán)己烯基]乙 基脲(實(shí)施例27);
[0083] N-[(1R，2R，6S)_6-氨基-2-(1-乙基丙氧基）-4-庚?；?3-環(huán)己烯-1-基]乙酰胺 (實(shí)施例28);
[0084] N-[(1R，2R，6S)_6-氨基-2-(1-乙基丙氧基）-4-(噻吩-3-羰基)-3-環(huán)己烯-1-基] 乙酰胺(實(shí)施例29);
[0085] N_[ (1R，2R，6S)_6_氛基_4_環(huán)己燒幾基_2_( 1_乙基丙氧基)_3_環(huán)己稀-1-基]乙醜 胺鹽酸鹽(實(shí)施例30);
[0086] 以及N-[ (lR，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基）-4-(5-甲氧基噻吩-2-羰基)-3- 環(huán)己烯-1-基]乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例31)。
[0087] 本說(shuō)明書(shū)中，有時(shí)為了方便化合物的結(jié)構(gòu)式表示一定的異構(gòu)體，本發(fā)明包含化合 物的結(jié)構(gòu)上產(chǎn)生的所有幾何異構(gòu)體、基于不對(duì)稱(chēng)碳的光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體 等異構(gòu)體以及異構(gòu)體混合物，不受限于為了方便的式子的記載，可以是任一方的異構(gòu)體，也 可以是混合物。因此，本發(fā)明的化合物有時(shí)能夠存在分子內(nèi)具有不對(duì)稱(chēng)碳原子的光學(xué)活性 體和消旋體，但本發(fā)明中不受限定，全部都包含。
[0088] 另外，本發(fā)明包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上允許的鹽。具體而言、可舉出鹽酸鹽、氫 溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無(wú)機(jī)鹽，甲酸鹽、乙酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙 酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乳酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、酒石酸 鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、天冬氨酸鹽或者谷氨酸鹽等有機(jī)酸 的酸加成鹽以及鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋁鹽等無(wú)機(jī)堿的鹽，甲胺、乙胺、乙醇胺、賴(lài)氨酸、鳥(niǎo) 氨酸等有機(jī)堿的鹽、銨鹽等。
[0089] 并且，本發(fā)明中也包含本發(fā)明化合物的藥理學(xué)上允許的前藥。藥理學(xué)上允許的前 藥是指在生物體內(nèi)的生理?xiàng)l件下接受酶促氧化、還原、水解而轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物（I)的化 合物。作為形成前藥的基團(tuán)，例如，可舉出Pr 〇g.Med.，5,2157-2161(1985)、"醫(yī)藥品的開(kāi)發(fā)" (廣川書(shū)店，1990年)第7卷分子設(shè)計(jì)163-198中記載的基團(tuán)。
[0090] 此外，本發(fā)明中有時(shí)也存在本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上允許的鹽的水合物、各種溶 劑合物以及晶體多態(tài)性，但同樣不受限定，任一晶形可以是單一的，也可以是晶形混合物， 全都包含。
[0091] 此外，本發(fā)明中包含用同位素(例如，2!1、3!1、14(：、 355、1251等)等對(duì)本發(fā)明化合物進(jìn)行 標(biāo)記的化合物。
[0092] 本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上允許的鹽可以應(yīng)用各種本身公知的合成法來(lái)制造。在取 代基導(dǎo)入、官能團(tuán)轉(zhuǎn)化時(shí)，氨基、羥基、羧基等反應(yīng)性取代基存在時(shí)，也可以根據(jù)需要通過(guò)向 該取代基導(dǎo)入保護(hù)基，在目標(biāo)反應(yīng)結(jié)束后除去保護(hù)基而得到所希望的化合物。對(duì)于保護(hù)基 的選擇、保護(hù)基的導(dǎo)入、保護(hù)基的除去，例如可以從Greene和Wuts著的"Protective Groups in Organic Synthesis(Third Edition)"（WILEY)中記載的方法中適當(dāng)?shù)剡x擇來(lái)實(shí)施。 [0093 ]作為本發(fā)明的通式（I)的化合物的制造法，例如可舉出下述的圖解1~3所示的方 法，但本發(fā)明化合物的制造方法不受這些任何限定。各圖解的起始物質(zhì)有市售，或者可以利 用參考例中記載的方法或者本技術(shù)領(lǐng)域中公知的方法來(lái)制造。
[0094](圖解1)
[0096] (式中，R1、R3、R4、R6、Q與通式⑴含義相同，R 14表示6烷基。）
[0097] 上述的本申請(qǐng)發(fā)明的化合物（la)可以按照?qǐng)D解1合成。
[0098] (工序 1)
[0099] 化合物(2)可以通過(guò)化合物（1)的酯水解來(lái)制造。水解反應(yīng)可以在通常的條件下進(jìn) 行，例如，可以如下實(shí)施:通過(guò)使化合物（1)溶解在甲醇、乙醇、四氫呋喃(THF)、二0惡烷、丙 酮等中后，加入氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等氫氧化堿金屬水溶液，在〇 °c~室溫下，反 應(yīng)0.5~100小時(shí)。
[0100] 應(yīng)予說(shuō)明，化合物（1)購(gòu)入市售品，或者根據(jù)本身公知的方法、例如日本特開(kāi)2006-36770、文獻(xiàn)（Journal of American Chemical Society，（美國(guó)），1997年，119卷，ρ·691-697)記載的方法合成。
[0101] (工序 2)
[0102] 化合物(3)可以通過(guò)化合物(2)與N，ο-二甲基羥基胺或者其鹽酸鹽的We inreb酰胺 化來(lái)制造。Weinreb酰胺化反應(yīng)例如可以如下實(shí)施:使化合物(2)溶解在二氯甲烷、氯仿、N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、THF等中后，加入二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨 基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（EDC · HC1)、六氟磷酸（苯并三唑-1-基氧基）三吡咯烷基# (PyBOP)、2-(1Η-7-氮雜苯并三唑-1-基）-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)等縮合劑 后，加入N，0-二甲基羥基胺或者其鹽酸鹽，在吡啶，三乙胺，N，N-二異丙基乙胺等堿的存在 下或者非存在下，在〇°C~回流溫度下反應(yīng)0.5~100小時(shí)。
[0103] (工序3)
[0104] 化合物（la)可以通過(guò)使化合物(3)與烷基鋰試劑、芳基鋰試劑、雜芳基鋰試劑或者 格氏試劑等有機(jī)金屬試劑在非活性溶劑中反應(yīng)來(lái)制造。該反應(yīng)例如可以如下實(shí)施:使化合 物(3)溶解于THF、乙醚等后，加入市售或以通常的方法另外調(diào)整的有機(jī)金屬試劑，在_78°C ~室溫下，反應(yīng)0.5~24小時(shí)。
[0105] (圖解2)
[0107] (式中，#、1?6、1?9、1?13與上述含義相同，2表示保護(hù)基。）
[0108] 上述的本發(fā)明的化合物（Ib)、化合物（Ic)、化合物（Id)、化合物（Ie)可以按照?qǐng)D解 2合成。
[0109] (工序 4)
[0110] 化合物（lb)可以通過(guò)可按照?qǐng)D解1制造的化合物(4)的施陶丁格還原來(lái)制造。施陶 丁格還原例如可以如下實(shí)施:使化合物(4)溶解于水和THF、甲醇、乙醇等的混合溶劑后，加 入三苯基膦，在室溫~l〇〇°C下反應(yīng)0.5~48小時(shí)。
[0111] (工序 5)
[0112] 化合物(5)可以通過(guò)進(jìn)行1次或者根據(jù)需要進(jìn)行2次化合物（lb)與醛體或者酮體的 還原的氨基化反應(yīng)、與酸酐、酰氯或者異氰酸酯的?；磻?yīng)來(lái)制造。還原的氨基化反應(yīng)例如 可以如下實(shí)施:使化合物（5)溶解于甲醇、乙醇、乙醚、THF、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯等溶劑 后，加入醛體或者酮體，通過(guò)在分子篩、硫酸鎂等脫水劑的存在下或者非存在下反應(yīng)得到 Schiff堿后，加入硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉等還原劑，在乙酸等酸催 化劑存在下或者非存在下，在〇~100 °C反應(yīng)0.5~48小時(shí)。?；磻?yīng)例如可以如下實(shí)施:使 化合物(5)溶解于氯仿、二氯甲烷、THF、苯、甲苯等溶劑后，加入酸酐、酰氯或者異氰酸酯，在 三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等堿的存在下或者非存在下，在0~ l〇〇°C反應(yīng)0.5~48小時(shí)。
[0113] (工序 6)
[0114] 化合物(I c)可以通過(guò)化合物(5)的脫保護(hù)來(lái)制造。作為氨基的脫保護(hù)的方法，可以 根據(jù)保護(hù)基的種類(lèi)使用已知的方法適當(dāng)?shù)剡x擇，但保護(hù)基Z為叔丁氧基羰基時(shí)，例如可以如 下實(shí)施:使化合物（5)溶解于甲醇、乙醇、2-丙醇、THF、乙腈、二惡烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、 氯仿等后，加入鹽酸溶液、三氟乙酸等，在〇~l〇〇°C反應(yīng)0.5~30小時(shí)。
[0115] (工序 7)
[0116] 化合物（Id)可以通過(guò)化合物(4)的脫保護(hù)來(lái)制造。該工序使用與圖解2的工序6相 同的方法。
[0117] (工序 8)
[0118] 化合物(6)可以通過(guò)化合物（Id)與醛體或酮體的還原的氨基化反應(yīng)、或者與酸酐 或酰氯的?；磻?yīng)來(lái)制造。該工序使用與圖解2的工序5相同的方法。
[0119] (工序 9)
[0120] 化合物（Ie)可以通過(guò)化合物(6)的施陶丁格還原來(lái)制造。該工序使用與圖解2的工 序4相同的方法。
[0121] (圖解 3)
[0123] (式中，R^R^R'QH4與上述含義相同，X表示鹵素原子。）
[0124] 上述的本發(fā)明的化合物（If)可以按照?qǐng)D解3合成。
[0125] (工序 10)
[0126] 化合物（7)可以通過(guò)將化合物（1)的酯基用二異丁基氫化鋁（DIBAL)等還原來(lái)制 造。還原反應(yīng)例如可以如下實(shí)施:使化合物（1)溶解于乙醚、THF、氯仿、二氯甲烷等溶劑后， 加入DIBAL等還原劑，在-78°C~室溫反應(yīng)0.5~24小時(shí)。
[0127] (工序 11)
[0128] 化合物（If)可以通過(guò)化合物(7)的烷基化或者將化合物(7)通過(guò)Appel反應(yīng)等鹵化 而制成化合物(8)后，利用金屬醇鹽進(jìn)行醚化而制造。
[0129] 化合物(7)的烷基化反應(yīng)例如可以如下實(shí)施:使化合物(7)溶解于乙醚、THF、DMF等 溶劑后，加入氫化鈉等金屬堿，在碘甲烷或碘乙烷等鹵代烷基試劑和四丁基碘化銨等季銨 鹽的存在下或者非存在下，在〇~100°c反應(yīng)0.5~24小時(shí)。
[0130] 從化合物(7)向化合物(8)的鹵化反應(yīng)例如可以如下實(shí)施:使化合物(7)溶解于二 氯甲烷、氯仿等溶劑后，在三苯基膦存在下，加入四氯化碳、三光氣或者四溴化碳，在0~100 °C反應(yīng)0.5~24小時(shí)?；衔?8)的醚化反應(yīng)例如可以如下實(shí)施:使化合物(8)溶解于甲醇、 乙醇等溶劑后，加入甲醇鈉或乙醇鈉，在〇~l〇〇°C反應(yīng)0.5~24小時(shí)。
[0131] (圖解 4)
[0133] (式中，R1、R3、R4、R6、Q與上述含義相同，R 15表示可以被取代的6烷基。）
[0134] 上述的本發(fā)明的化合物（Ig)、化合物（Ih)可以按照?qǐng)D解4合成。
[0135] (工序 12)
[0136] 化合物（Ig)可以通過(guò)化合物（1)的Luche還原來(lái)制造。Luche還原例如可以如下實(shí) 施:使化合物（1)溶解于甲醇、乙醇等溶劑后，在氯化鈰（III)等鑭系元素金屬鹽的存在下， 加入硼氫化鈉等還原劑，在-40 °C~室溫反應(yīng)0.5~24小時(shí)。
[0137] (工序 13)
[0138] 化合物（Ih)可以通過(guò)化合物（Ig)的烷基化來(lái)制造。該工序使用與圖解3的工序11 相同的方法。
[0139] (圖解 5)
[0141] (式中，妒、妒、護(hù)、1?4、9與上述含義相同）
[0142] 上述的本申請(qǐng)發(fā)明的化合物(Ij)可以按照?qǐng)D解4合成。
[0143] (工序 14)
[0144] 化合物(Ij)可以通過(guò)化合物（Π )的接觸氫化反應(yīng)、利用金屬氫化物的氫化還原反 應(yīng)來(lái)制造。接觸氫化反應(yīng)例如可以如下實(shí)施：使化合物（Π )溶解于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、 THF等溶劑后，加入鈀、氫氧化鈀、氧化鉑(亞當(dāng)斯催化劑)等催化劑，在氫氣氛下，在1~5個(gè) 大氣壓下于室溫~100°c反應(yīng)0.5~48小時(shí)。氫化還原反應(yīng)例如可以如下實(shí)施：使化合物 (Π )溶解于THF、二氯甲烷、氯仿等溶劑后，加入硼氫化鈉、氫化鋁鋰等金屬氫化物，在0~ l〇〇°C反應(yīng)0.5~48小時(shí)。
[0145] 這樣得到的通式（I)的化合物如后述試驗(yàn)例所示，具有優(yōu)異的心房有效不應(yīng)期延 長(zhǎng)作用，神經(jīng)氨酸酶抑制作用弱，安全性也高。因此，本發(fā)明化合物作為對(duì)心房顫動(dòng)、心房撲 動(dòng)等心律不齊的除顫藥、預(yù)防治療藥有用。
[0146] 含有本發(fā)明化合物或者其藥學(xué)上允許的鹽作為有效成分的藥品組合物可以使用 本發(fā)明化合物1種以上與通常制劑化所使用的藥劑用載體、賦形劑、其他添加劑，利用通常 使用的方法進(jìn)行制備。給藥可以是利用片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、液劑等的經(jīng)口給 藥，或者是靜脈注射、肌肉注射等的注射劑，利用栓劑、經(jīng)鼻制劑、經(jīng)粘膜劑、經(jīng)皮劑或吸入 劑等的非經(jīng)口給藥中的任一形態(tài)。給藥量考慮作為對(duì)象的疾病、癥狀、給藥對(duì)象的年齡、體 重、性別等根據(jù)各情況適當(dāng)?shù)貨Q定。通常，經(jīng)口給藥時(shí)，對(duì)于成人(體重約60kg)每1天的給藥 量，本發(fā)明化合物約為1~l〇〇〇mg，優(yōu)選約為3~300mg，進(jìn)一步優(yōu)選約為10~200mg是適當(dāng) 的，將其以1次或分2~4次給藥。另外，根據(jù)癥狀進(jìn)行靜脈給藥時(shí)，通常，成人1天的給藥量是 每1 kg體重約為0.01~1 OOmg，優(yōu)選為約0.01~約50mg，更優(yōu)選為約0.01~約20mg是適當(dāng)?shù)模?1天1次~分幾次給藥。另外，含有本發(fā)明化合物的藥品組合物中只要不違背本發(fā)明的目的， 就可以適當(dāng)?shù)睾衅渌剐穆刹积R藥或者其它種類(lèi)的藥效成分。
[0147] 作為本發(fā)明的用于經(jīng)口給藥的固體組合物，可舉出片劑、粉劑、顆粒劑等。這樣的 固體組合物中，可以通過(guò)將1種以上的有效成分與至少一個(gè)非活性的賦形劑例如乳糖、甘露 醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或者偏硅酸鋁鎂等混合來(lái) 制造。固體組合物根據(jù)常規(guī)方法可以含有非活性的賦形劑以外的添加物，例如潤(rùn)滑劑、崩解 劑、穩(wěn)定劑、溶解劑或者助溶劑等。片劑或者丸劑根據(jù)需要可以用蔗糖、明膠、羥丙基纖維 素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等糖衣或者胃溶性或腸溶性的膜覆蓋。
[0148] 用于經(jīng)口給藥的液體組合物可以含有藥劑上允許的乳濁劑、溶液劑、懸濁劑、糖漿 劑或者酊劑等，可以含有一般使用的非活性的稀釋劑，例如純水、乙醇。該組合物還可以含 有非活性的稀釋劑以外的添加物，例如濕潤(rùn)劑、懸濁劑這樣的輔助劑、甜味劑、調(diào)味劑、芳香 劑或者防腐劑。
[0149] 作為用于非經(jīng)口給藥的注射劑可以含有無(wú)菌的水性或非水性的溶液劑、懸濁劑或 者乳濁劑。水溶性的溶液劑或者懸濁劑中可以含有例如注射用蒸留水和生理食鹽水等作為 稀釋劑。非水溶性的溶液劑或者懸濁劑中可以含有例如丙二醇、聚乙二醇、橄欖油這樣的植 物油、乙醇這樣的醇類(lèi)或者聚山梨酯80等作為稀釋劑。這樣的組合物可以進(jìn)一步含有防腐 劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、溶解劑、助溶劑等這樣的輔助劑。它們例如可以通過(guò)細(xì) 菌保留過(guò)濾器的過(guò)濾、殺菌劑的配合或者照射進(jìn)行無(wú)菌化。另外，也可以制造無(wú)菌的固體組 合物，在使用前溶解在無(wú)菌水或者無(wú)菌的注射用溶劑而使用。
[0150] 實(shí)施例
[0151] 以下舉出實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明，但本發(fā)明不受其任何限定。
[0152] 參考例1
[0153] 1[(15,51?，610-6-乙酰氨基-5-(1-乙基丙氧基)-3-(甲氧基甲基氨基甲?；?-3-環(huán)己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯
[0155] 將(3R，4R, 5S )_4_乙醜氛基_5_叔丁基幾基氛基_3_( 1-乙基丙氧基)_1_環(huán)己稀-1-羧酸（1.69g)溶解于DMF(20mL)，依次加入HATU(2. Og)、N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽(643mg)、 N，N-二異丙基乙胺（1.70g)，在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓下將溶劑餾去，將得到的殘?jiān)霉枘z 柱色譜(2~20%甲醇/氯仿)進(jìn)行精制，以無(wú)色固體的形式得到標(biāo)題化合物（1.72g)。
[0156] 4-^^(0)(:13)3:0.90(3^^ = 7.4^),0.91(311,^ = 7.4^),1.42(911,8), 1.43-1.55(4H，m)，1.99(3H，s)，2.37-2.50(lH，m)，2.60-2.70(lH，m)，3.23(3H，s)，3.29-3.36(lH，m)，3.65(3H，s)，3·76-3.93(2H，m)，4·08-4.18(lH，m)，5.18(lH，d，J = 8.6Hz)， 5.70(lH，d，J = 9.0Hz)，6.09-6.15(lH，m).
[0157] ESI-MS Found：m/z 428(M+H)+
[0158] 參考例2
[0159] 1[(11?，21?，65)-6-疊氮基-2-(1-乙基丙氧基)-4-羥基甲基-3-環(huán)己烯-1-基]乙酰 胺
[0161] 將(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-疊氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯 (1 OOmg)溶解于二氯甲烷（3mL)，-78°C冷卻下，滴加 lmo 1 /L的DIBAL(己烷溶液）（740yL)，在 相同溫度下攪拌110分鐘。追加 lmol/L的DIBAL(己烷溶液）（147yL)，在相同溫度下攪拌30分 鐘后，用2小時(shí)升溫至丨」-40°C。向反應(yīng)溶液中加入甲醇（lmL)和飽和Roche 11 e鹽水溶液（lmL)， 升溫至室溫后，用氯仿萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓餾去溶劑。將得到的殘?jiān)霉?膠柱色譜(25~100%乙酸乙酯/己烷)進(jìn)行精制，得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(54mg)。
[0162] 1H-NMR(CDCl3)5：0.89(3H,t ,J = 7.6Hz) ,0.90(3H, t, J = 7.6Hz) ,1.38-1.58(4H, m)，2.04(3H，s)，2.04-2.19(lH，m)，2.46(lH，dd，J=5.6，17.1Hz)，3.24-3.43(2H，m)，4.04 (2H，s)，4.27(lH，td，J = 5.9，10.6Hz)，4.41(lH，d，J = 8.2Hz)，5.60-5.73(2H，m).
[0163] ESI-MS Found：297(M+H)+
[0164] 參考例3
[0165] N-[(1S，5R，6R)_6-乙酰氨基-3-苯甲酰基-5-(1-乙基丙氧基)-3-環(huán)己烯-1-基]氨 基甲酸-叔丁酯
[0167] 將參考例1的化合物（2.14g)溶解于THF(42mL)，-78°C冷卻下，滴加1.08mol/L的苯 基鋰(環(huán)己烷-乙醚溶液）（18.5mL)，在相同溫度下攪拌2小時(shí)，在-60°C下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng) 溶液中加入飽和氯化銨水溶液，升溫至室溫后，用乙酸乙酯萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī) 層，減壓餾去溶劑。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜（17~50%乙酸乙酯/己烷)進(jìn)行精制，得到 無(wú)色固體的標(biāo)題化合物（1.25g)。
[0168] 1H-NMR(CDCl3)5：0.82(3H,t ,J = 6.6Hz) ,0.87(3H, t, J = 6.6Hz) ,1.38-1.54(4H, m)，1.44(9H，s)，2.00(3H，s)，2.25-2.40(lH，m)，3.02(lH，dd，J = 4.9，17.7Hz)，3.2h3.30 (lH，m)，3·79-3·94(lH，m)，3·97-4.05(lH，m)，4.10-4.24(lH，m)，5.04(lH，d，J=9·0Ηζ)， 5·90(lH，d，J=9·2Ηζ)，6.33-6.36(lH，m)，7.38-7.47(2H，m)，7.50-7.58(lH，m)，7.69(2H， d,J = 7.0Hz).
[0169] ESI-MS Found：445(M+H)+
[0170] 參考例4
[0171] N-[(1S，5R，6R)_6-乙酰氨基-5-(1-乙基丙氧基)-3-戊?；?3-環(huán)己烯-1-基]氨基 甲酸-叔丁酯
[0173] 將參考例1的化合物（150mg)溶解于THF(2mL)，在-78°C冷卻下，滴加2.6mol/L的正 丁基鋰（己烷溶液）（840yL )，在相同溫度下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶 液，升溫至室溫后，用乙酸乙酯萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓餾去溶劑。將得到的殘 渣用硅膠柱色譜（20~100%乙酸乙酯/己烷）進(jìn)行精制，得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物 (121mg)〇
[0174] 4-^^(0)(:13)6:0.84-0.97(9^111),1.26-1.38(2^111),1.42(911,8),1.45-1.64 (8H，m)，1.99(3H，s)，2.06-2.22(lH，m)，2.79(lH，dd，J = 5.3,17.6Hz)，3.35(lH，t，J = 5.7Hz)，3.68-3.82( lH，m)，3.95-4.12(2H，m)，4.92( lH，d，J = 9.0Hz)，5.77( lH，d，J = 9.0Hz)，6.33(lH，s).
[0175] ESI-MS Found：425(M+H)+
[0176] 參考例5
[0177] 1[(11?，21?，65)-6-疊氮基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(甲氧基甲基氨基甲酰基)-3-環(huán) 己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯
[0179] 將(31?，41?，53)-5-疊氣基-4-叔丁氧基幾基氛基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環(huán)己稀-1- 羧酸（3.2g)溶解于DMF(87mL)，加入PyB0P(5.4g)和N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽（1.3g)。冰冷 后，加入三乙胺(3.6mL)，在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓餾去溶劑，向得到的殘?jiān)屑尤腼柡吞?酸氫鈉水溶液和水，用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水清洗有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥， 減壓餾去溶劑。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜（15~75%乙酸乙酯/己烷)進(jìn)行精制，得到無(wú)色 固體的標(biāo)題化合物(3.4g)。
[0180] 1H-NMR(CDCl3)5：0.89(3H,t,J = 7.3Hz) ,0.91(3H,t, J = 7.6Hz) ,1.44-1.59(4H, m)，1.46(9H，s)，2.29-2.43(lH，m)，2.74(lH，dd，J=5.5,17.0Hz)，3.23(3H，s)，3.24-3.34 (2H，m)，3.64(3H，s)，4.06-4.22(lH，m)，4.30-4.42(lH，m)，4.78-4.90(lH，m)，6.10-6.13 (lH，m)·
[0181] ESI-MS Found:m/z 446(M+C1)-
[0182] 參考例6
[0183] ^[(11?，21?，65)-6-疊氮基-4-苯甲?；?2-(1-乙基丙氧基)-3-環(huán)己烯-1-基]氨基 甲酸-叔丁酯
[0185] 將參考例5的化合物（1.9g)溶解于THF(60mL)，在-78°C冷卻下，滴加1.04mol/L的 苯基鋰(環(huán)己烷-乙醚溶液）（11.6mL)，在相同溫度下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入飽和氯 化銨水溶液，升溫至室溫后，用乙酸乙酯萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓餾去溶劑。將 得到的殘?jiān)鼞腋∮谝掖?水（l:l)(200mL)后濾取，用乙醇/水（l:l)(50mL)進(jìn)行清洗，得到黃 色固體的標(biāo)題化合物(1.7g)。
[0186] 1H-NMR(CDCl3)5：0.83(3H,t ,J = 7.3Hz) ,0.90(3H, t, J = 7.3Hz) ,1.37-1.59(4H, m)，1.47(9H，s)，2.20-2.39(lH，m)，3.09(lH，dd，J=6.0，17.2Hz)，3.15-3.32(2H，m)，4.17-4.40(lH，m)，4.48-4.67(lH，m)，4.85-5.07(lH，m)，6.31-6.38(lH，m)，7.39-7.48(2H，m)， 7·50-7·59(lH，m)，7·64-7·74(2H，m)·
[0187] ESI-MS Found:m/z 463(M+C1)-
[0188] 參考例7
[0189] 1[(11?，21?，65)-6-乙酰氨基-4-苯甲?；?2-(1-乙基丙氧基)-3-環(huán)己烯-1-基]氨 基甲酸-叔丁酯
[0191] 將實(shí)施例15的化合物（116mg)溶解于二氯甲烷(6mL)，冰冷下，加入乙酸酐(33yL)、 三乙胺(80yL)以及4-二甲基氨基吡啶(7mg)，在室溫下攪拌10分鐘。向反應(yīng)溶液中加入飽和 氯化銨水溶液，用氯仿萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓餾去溶劑。將得到的殘?jiān)霉?膠柱色譜(0~10%甲醇/氯仿)進(jìn)行精制，得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(120mg)。
[0192] 1H-NMR(CDCl3)5：0.83(3H,t ,J = 7.4Hz) ,0.90(3H, t, J = 7.4Hz) ,1.31-1.62(4H, m)，1.45(9H，s)，1.97(3H，s)，2.26-2.47(lH，m)，2.98(lH，dd，J = 4.5，18.2Hz)，3.2h3.41 (lH，m)，3.71-3.91(lH，m)，3.95-4.06(lH，m)，4.09-4.32(lH，m)，4.57-4.74(lH，m)，6.32-6·36(lH，m)，6.40(lH，d，J=8.6Hz)，7.37-7.50(2H，m)，7.50-7.59(lH，m)，7.62-7·74(2Η， m).
[0193] ESI-MS Found：m/z 445(M+H)+
[0194] 參考例8
[0195] N-[(1R，2R，6S)_6-疊氮基-2-(1-乙基丙氧基）-4-(噻吩-2-羰基）-3-環(huán)己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯
[0197] 使用參考例5的化合物（1.5g)和2-噻吩基鋰(2. lmL)，利用與參考例6相同的方法， 得到淡黃色非晶體的標(biāo)題化合物(1.49g)。
[0198] 4-^^(0)(:13)3:0.90(3^^ = 7.3^),0.92(311,^ = 7.3^),1.47(911,8), 1.49-1.58(4H，m)，2·22-2.39(lH，m)，3.03(lH，dd，J=5.4,17·9Ηζ)，3·13-3.27(lH，m)， 3·27-3·38(lH，m)，4·23-4·37(lH，m)，4.53-4.65(lH，m)，4.89-5.00(lH，m)，6.51-6.56(1H， m)，7.13(lH，dd，J = 3.8,4.9Hz)，7.61-7.70(2H，m).
[0199] ESI-MS Found:m/z 469(M+C1)-
[0200] 參考例9
[0201] N-[(1R，2R，6S)_6-疊氮基-4-乙氧基甲基-2-(1-乙基丙氧基)-3-環(huán)己烯-1-基]乙 酰胺
[0203] 將參考例2的化合物（100mg)溶解于THF(2mL)，冰冷下，加入氫化鈉（16mg)，在相同 溫度下攪拌15分鐘。在室溫下加入碘乙烷(63mg)，在60 °C攪拌1小時(shí)。在室溫下追加碘乙烷 (63mg)，在60°C下攪拌17小時(shí)。冰冷下，追加氫化鈉（16mg)，在相同溫度下攪拌5分鐘。在室 溫下追加碘乙烷(63mg)，在60°C下攪拌4小時(shí)。減壓餾去THF，加入飽和氯化銨水溶液和水， 用乙酸乙酯萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓餾去溶劑。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜 (25~75%乙酸乙酯/己烷)進(jìn)行精制，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(67mg)。
[0204] lH-NMR(CDCl3)S:0.89(6H，t，J = 7.4Hz)，1.20(3H，t，J = 7.1Hz)，1.4hl.57(4H， m)，2.03(3H，s)，2.03-2.14(lH，m)，2.50(lH，dd，J=5.9，17.4Hz)，3.22-3.33(lH，m)，3.34-3.42(lH，m)，3.45(2H，q，J = 7.1Hz)，3.85(2H，s)，4.23(lH，td，J = 5.9，10.5Hz)，4.38(lH， d，J = 8.6Hz)，5.60-5.70(2H，m).
[0205] ESI-MS Found：325(M+H)+
[0206] 參考例10
[0207] [ (3R，4R，5S)_5_疊氣基_4_乙基氛基_3_( 1-乙基丙氧基）環(huán)己稀-1-基]噻吩_2_ 基-甲酮
[0209] 將實(shí)施例20的化合物（164mg)溶解于二氯甲烷（10mL )，冰冷下，加入硫酸鎂 (118mg)和乙醛(41yL)，在相同溫度下攪拌1小時(shí)。暫時(shí)將溶劑和殘存的乙醛減壓餾去后，向 得到的殘?jiān)屑尤攵燃淄椋?0mL)，冰冷下，加入乙酸（84yL)和三乙酰氧基硼氫化鈉 (415mg )，在室溫下攪拌0.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。用 飽和食鹽水清洗有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜 (20~50%乙酸乙酯/己烷)進(jìn)行精制，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物（165mg)。
[0210] 1H-NMR(CDCl3)5：0.92(3H,t,J = 7.3Hz),0.93(3H,t,J = 7.3Hz)a.l6(3H,t ,J = 7.1Hz)，1.45-1.68(5H，m)，2.30-2.45(lH，m)，2·74(lH，dd，J=8.4,10·4Ηζ)，2.79-2.97 (2H,m),3.03(lH,dd,J=5.6,17.9Hz),3.31-3.38(lH,m),3.53-3.64(lH,m),3.96-4.04 (lH，m)，6.55-6.59( lH，m)，7.13( lH，dd，J = 3.8，4·9Ηζ)，7· 64-7.70(2H，m).
[0211] ESI-MS Found：363(M+H)+
[0212] 參考例11
[0213] N-[(1R，2R，6S)_6-疊氮基-2-(1-乙基丙氧基）-4-(噻吩-2-羰基）-3-環(huán)己烯-1-基]-N-乙基乙酰胺
[0215]使用參考例1〇的化合物(61mg)，利用與參考例7相同的方法，得到黃色油狀的標(biāo)題 化合物(69mg)。
[0216] 1H-NMR(CDCl3)5：0.84(3H,t,J = 7.5Hz),0.89(3H,t,J = 7.4Hz)a.31(3H,t ,J = 7.2Hz)，1.39-1.51(4H，m)，2.14(3H，s)，2.19-2.33(lH，m)，2.90-3.07(2H，m)，3.2卜3.30 (lH，m)，3·34-3·57(2H，m)，4·82-4.99(lH，m)，5.05-5·14(lH，m)，6·52-6.56(lH，m)，7.13 (lH，dd，J = 3.8,4.9Hz)，7.65-7.68(2H，m).
[0217] ESI-MS Found：m/z 405(M+H)+
[0218] 參考例12
[0219] [ (1R，2R，6S)_6_疊氣基_2_( 1-乙基丙氧基)-4-(噻吩_2_幾基）環(huán)己稀_3_基]_3_ 乙基脲
[0221] 將實(shí)施例20的化合物（164mg)溶解于THF(lOmL)，加入異氰酸乙酯（157mg)，在50°C 攪拌15小時(shí)。減壓餾去溶劑，向得到的殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴?，施加超聲波刺激，將析出的?體濾取，用己烷進(jìn)行清洗，減壓下干燥，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物（129mg)。
[0222] 1H-NMR(CDCl3)5：0.90(3H,t,J = 7.4Hz),0.91(3H,t,J = 7.4Hz)a.l6(3H,t ,J = 7.2Hz),1.44-1.57(4H,m),2.31-2.44(lH,m),3.07(lH,dd,J=5.6,17.7Hz),3.18-3.41 (4H，m)，4.18-4.31(lH，m)，4.58(lH，d，J = 7.3Hz)，4.66(lH，d，J = 6.8Hz)，4.74(lH，brs)， 6.53-6.57(lH，m)，7.14(lH，dd，J=3.9,4.9Hz)，7.65-7.70(2H，m).
[0223] ESI-MS Found：m/z 406(M+H)+
[0224] 參考例13
[0225] 1[(15,51?，610-6-乙酰氨基-5-(1-乙基丙氧基)-3-羥基甲基-3-環(huán)己烯-1-基]氨 基甲酸-叔丁酯
[0227] 將(3R，4R, 5S )_4_乙醜氛基_5_叔丁基幾基氛基_3_( 1-乙基丙氧基)_1_環(huán)己稀-1-羧酸（200mg)溶解于二氯甲烷（2mL)，加入三乙胺（63mg)，冰冷下，加入氯甲酸乙酯（62mg) 后，在相同溫度下攪拌80分鐘。將析出的鹽過(guò)濾并除去后，將得到的濾液冷卻到-40°C，緩慢 地加入硼氫化鈉(39mg)的THF(1.6mL)、甲醇(0.4mL)混合溶液，在相同溫度下攪拌1小時(shí)。將 反應(yīng)溶液升溫到0°C，攪拌10分鐘后，加入飽和氯化銨水溶液，用氯仿萃取。用無(wú)水硫酸鈉干 燥有機(jī)層，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(0~15%甲醇/氯仿)進(jìn)行精制，得到無(wú)色非晶體的 標(biāo)題化合物（191mg)。
[0228] 4-^^(0)(:13)3:0.83-0.92(6^111),1.42(911,8),1.44-1.56(411,111),1.71(11 brs)，1.98(3H，s)，2.03-2.20(lH，m)，2.35(lH，dd，J=5.1，17.2Hz)，3.30-3.37(lH，m)， 3.71-3.93(2H，m)，3.94-4.13(3H，m)，5.30(lH，d，J=9.0Hz)，5.67(lH，s)，5.99(lH，brs).
[0229] ESI-MS Found:m/z 371(M+H)+
[0230] 參考例14
[0231] 1[(15,51?，610-6-乙酰氨基-5-(1-乙基丙氧基)-3-甲?；?3-環(huán)己烯-1-基]氨基 甲酸-叔丁酯
[0233] 將參考例13的化合物（926mg)溶解于氯仿（13mL)，加入氧化錳（IV)化學(xué)處理品 (2.2g)，在40°C攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)溶液用氯仿稀釋?zhuān)M(jìn)行硅藻土過(guò)濾，減壓餾去溶劑。將得 到的殘?jiān)霉枘z柱色譜（1~10 %甲醇/氯仿）進(jìn)行精制，得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物 (636mg)。
[0234] 4-^^(0)(:13)3:0.89(311,^ = 7.4^),0.93(311,^ = 7.4^),1.43(911,8), 1.47- 1.65(4H，m)，1.99(3H，s)，2.03-2.23(lH，m)，2.74(lH，dd，J=5.2，17.9Hz)，3.33-3.42(lH，m)，3.72-3.87(lH，m)，4.03-4.18(2H，m)，4.96(lH，d，J = 9.3Hz)，5.80(lH，d，J = 8.1Hz)，6.59-6.63(lH，m)，9.50(lH，s).
[0235] ESI-MS Found：m/z 369(M+H)+
[0236] 參考例15
[0237] N-[(1R，2R，6S)_6-乙酰氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(噻吩-2-羰基)-3-環(huán)己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯
[0239] 將參考例8的化合物（198mg)溶解于THF/水(4:l)(llmL)，在室溫下加入三苯基膦 (150mg)，在40°C加熱攪拌過(guò)夜。減壓餾去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(0~8%甲醇/ 氯仿)進(jìn)行精制，得到黃色非晶體的N-[(lR，2R，6S)-6-氨基-2-(l-乙基丙氧基)-4-(噻吩- 2-羰基)-3-環(huán)己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯（171mg)。
[0240] 將得到的1[(11?，21?，63)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(噻吩-2-羰基)-3-環(huán)己 烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯（171mg)溶解于二氯甲烷（8mL)，冰冷下，依次加入三乙胺 (85mL)、4-二甲基氨基吡啶（10mg)、乙酸酐（51mg)，在相同溫度下攪拌15分鐘。向反應(yīng)溶液 中加入飽和氯化銨水溶液，用氯仿萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓餾去溶劑。將得到 的殘?jiān)霉枘z柱色譜（0~7 %甲醇/氯仿）進(jìn)行精制，得到黃色非晶體的標(biāo)題化合物 (172mg)〇
[0241] 4-^^(0)(:13)3:0.90(3^^ = 7.4^),0.92(311,^ = 7.4^),1.43(911,8), 1.47- 1.59(4H，m)，1.97(3H，s)，2.31-2.46(lH，m)，2.93(lH，dd，J=4.5，18.1Hz)，3.33-3.45(lH，m)，3.82(lH，dd，J=8.8，18.7Hz)，4.00-4.07(lH，m)，4.13-4.28(lH，m)，4.68(lH， d，J = 9.0Hz)，6.42( lH，d，J = 8.6Ηζ)，6· 51-6.55( lH，m)，7· 13( lH，dd，J = 3.8，4·9Ηζ)， 7.62-7.69(2H，m).
[0242] ESI-MS Found:m/z 451(M+H)+
[0243] 實(shí)施例1
[0244] N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基）-4-(噻吩-2-羰基)-3-環(huán)己烯-1-基] 乙酰胺
[0246] 將參考例1的化合物(5.0g)溶解于THF(100mL)，-78°C冷卻下，滴加約lmol/L的2- 噻吩基鋰(THF溶液）（47mL)，在相同溫度下攪拌1.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水 溶液，升溫至室溫后，用乙酸乙酯萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓餾去溶劑。將得到的 殘?jiān)霉枘z柱色譜（15~100%乙酸乙酯/己烷)進(jìn)行精制，得到黃色固體的N-[(1S，5R，6R)_ 6-乙酰氨基-5-(1-乙基丙氧基）-3-(噻吩-2-羰基）-3-環(huán)己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯 (4.3g)〇
[0247] 將得到的N-[(1S，5R， 6R)-6-乙酰氨基-5-(1-乙基丙氧基)-3-(噻吩-2-羰基)-3-環(huán)己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯（2.06g)溶解于二氯甲烷(40mL)，冰冷下，滴加三氟乙酸 (6.8mL)，室溫下攪拌13小時(shí)。將反應(yīng)溶液暫時(shí)減壓餾去，向得到的殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟?鈉水溶液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑。將 得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜（2~22%甲醇/氯仿）進(jìn)行精制，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物 (1.33g)〇
[0248] 1H-NMR(CDCl3)5：0.89(3H,t ,J = 7.3Hz) ,0.90(3H, t, J = 7.3Hz) ,1.43-1.58(6H, m)，2.07(3H，s)，2.16-2.30(lH，m)，2.96(lH，dd，J=5.0，17.1Hz)，3.26-3.40(2H，m)，3.56-3.66(lH，m)，4.23-4.32(lH，m)，5.59(lH，d，J = 8.1Hz)，6.50-6.55(lH，m)，7.13(lH，dd，J = 3.9,4.9Hz)，7.64-7.70(2H，m).
[0249] ESI-MS Found:m/z 351(M+H)+
[0250] 實(shí)施例2
[0251] N-[(1R，2R，6S)_6-氨基-2-(1-乙基丙氧基）-4-(噻吩-2-羰基)-3-環(huán)己烯-1-基] 乙酰胺鹽酸鹽
[0253] 將實(shí)施例1的化合物（1.27g)溶解于乙腈(20mL)、甲醇（2mL)混合溶液，冰冷下，滴 加4mol/L氯化氫?二0惡烷溶液(1.81mL)，室溫下攪拌10分鐘。在相同溫度下直接靜置15分 鐘后，濾取所析出的固體，用乙腈進(jìn)行清洗，減壓下干燥，得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物 (1.35g)〇
[0254] 1H-NMR(DMS0-d6)5：0.80(3H,t ,J = 7.2Hz),0.82(3H,t J = 7.3Hz),1.36-1.50(4H, m)，1.91(3H，s)，2.45-2.55(lH，m)，2.90(lH，dd，J=5.3，17.0Hz)，3.35-3.46(2H，m)，3.81-3.92(lH，m)，4.30(lH，d，J = 8.4Hz)，6.55(lH，brs)，7.28(lH，dd，J = 3.8,5.0Hz)，7.79(lH， dd，J = 1.0,3.8Hz)，8.08(lH，dd，J = 1.0,5.0Hz)，8.13-8.20(3H，m).
[0255] ESI-MS Found:m/z 351(M+H)+
[0256] 實(shí)施例3
[0257] ^[(^，^，防卜^氨基^氣卜乙基丙氧基卜合"-甲基呋喃^-羰基卜:^環(huán)己烯-1-基]乙酰胺
[0259] 將2-甲基呋喃（288mg)溶解于THF(5mL)，-78°C冷卻下，滴加2.65mol/L的正丁基鋰 (己烷溶液）（1.05mL)，室溫下攪拌30分鐘。-78°C冷卻下，向反應(yīng)溶液中加入?yún)⒖祭?的化合 物（l〇〇mg)的THF溶液（lmL)，在相同溫度下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶 液，升溫至室溫后，用乙酸乙酯萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓餾去溶劑。將得到的殘 渣用硅膠柱色譜（15~100%乙酸乙酯/己烷)進(jìn)行精制，得到無(wú)色固體的N-[(lS，5R，6R)-6-乙酰氨基-5-(1-乙基丙氧基)-3-(5-甲基呋喃-2-羰基)-3-環(huán)己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯 (91mg)〇
[0260] 將得到的1[(13,51?，6106-乙酰氨基-5-(1-乙基丙氧基）-3-(5-甲基呋喃-2-羰 基)-3-環(huán)己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯（85mg)溶解于二氯甲烷(5mL)，冰冷下，滴加三氟乙 酸(422yL)，室溫下攪拌15小時(shí)。暫時(shí)減壓餾去反應(yīng)溶液，向得到的殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟?鈉水溶液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑。將 得到的殘?jiān)脡A性硅膠柱色譜(2~22%甲醇/氯仿)進(jìn)行精制，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合 物（46mg)。
[0261] 1H-NMR(CDCl3)5：0.91(3H,t,J = 7.4Hz) ,0.92(3H,t, J = 7.4Hz) ,1.47-1.57(6H, m)，2.06(3H，s)，2.15-2.27(lH，m)，2.40(3H，s)，2.94(lH，dd，J=5.2，17.5Hz)，3.25-3.35 (2H，m)，3.55-3.65( lH，m)，4.23-4.29( lH，m)，5.54( lH，d，J = 8.2Hz)，6.16( lH，d，J = 3.5Hz)，6.62-6.66(lH，m)，7.10(lH，d，J = 3.5Hz).
[0262] ESI-MS Found：m/z 349(M+H)+
[0263] 實(shí)施例4
[0264] N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(5-甲基噻吩-2-羰基）-3-環(huán)己烯- 1-基]乙酰胺
[0266] 使用參考例1的化合物（150mg)、2-甲基噻吩（517mg)和2.65m〇VL的正丁基鋰（己 烷溶液)（5.05_〇1)，利用與實(shí)施例3相同的方法，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(132mg)。
[0267] Mffi(CD30D)S:0.89(6H，t，J = 7.4Hz)，1.46-1.58(4H，m)，2.04(3H，s)，2.33-2.46(lH，m)，2.55(3H，s)，2.95(lH，dd，J=5.6，17.3Hz)，3.25-3.45(2H，m)，3.94(lH，dd，J = 8·6，11·0Ηζ)，4.24(lH，d，J = 8.2Hz)，6.51-6.55(lH，m)，6.91(lH，d，J = 3.7Hz)，7·59 (lH，d，J = 3.7Hz).
[0268] ESI-MS Found：m/z 365(M+H)+
[0269] 實(shí)施例5
[0270] 1[(11?，21?，65)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(4-氟苯甲?；?-3-環(huán)己烯-1-基] 乙酰胺
[0272] 將參考例1的化合物(270mg)溶解于THF(4mL)，冰冷下，滴加1.0m〇l/L的4-氟苯基 溴化鎂(THF溶液）（5.68mmo 1)，在相同溫度下攪拌1.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨 水溶液，用乙酸乙酯萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓餾去溶劑。將得到的殘?jiān)霉枘z 柱色譜(25~100%乙酸乙酯/己烷)進(jìn)行精制，得到無(wú)色非晶體的^[(15,51?，61?]-6-乙酰氨 基-5-(1-乙基丙氧基)-3-(4-氟苯甲?；?-3-環(huán)己烯-1-基)氨基甲酸-叔丁酯(56mg)。
[0273] 將得到的N-[( 1S，5R，6R]-6-乙酰氨基-5-(丨-乙基丙氧基)- 3-(4-氟苯甲?；?-3-環(huán)己烯-1-基)氨基甲酸-叔丁酯(50mg)溶解于二氯甲烷（lmL)，冰冷下，滴加三氟乙酸（161μ L)，室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)溶液暫時(shí)減壓餾去，向得到的殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶 液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑。將得到的 殘?jiān)脡A性硅膠柱色譜（5~25%甲醇/氯仿）進(jìn)行精制，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物 (19mg)〇
[0274] 1H-NMR(DMS0-d6)5：0.73(3H,t ,J = 6.3Hz),0.78(3H,t J = 6.3Hz),1.26-1.45(4H, m)，1.51(2H，brs)，1.86(3H，s)，1.99-2.19(lH，m)，2.67-2.88(2H，m)，3.21-3.29(lH，m)， 3.48-3.61(lH，m)，4.04(lH，d，J=8.4Hz)，6.17-6.20(lH，m)，7.29-7.39(2H，m)，7.70-7.80 (3H，m).
[0275] ESI-MS Found：m/z 363(M+H)+
[0276] 實(shí)施例6
[0277] ^[(^，^，防卜^氨基^-苯甲?；鵡氣卜乙基丙氧基卜:^環(huán)己烯-丨-基：乙酰胺 鹽酸鹽
[0279] 將參考例3的化合物（l.Og)溶解于2-丙醇(8mL)，加入濃鹽酸(413yL)，在80°C攪拌 6小時(shí)。將反應(yīng)溶液冰冷，濾取所析出的晶體，得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(773mg)。
[0280] 1H-NMR(CD3OD)5：〇.81(3H,t ,J = 7.4Hz) ,0.87(3H, t, J = 7.4Hz) ,1.37-1.57(4H, m)，2.05(3H，s)，2.45-2.61(lH，m)，3.13(lH，dd，J=5.7，17.4Hz)，3.29-3.41(lH，m)，3.53-3.67(lH，m)，4.00-4.10(lH，m)，4.32(lH，d，J=8.4Hz)，6.44(lH，m)，7.44-7.55(2H，m)， 7.57-7.66(lH，m)，7.68-7.77(2H，m).
[0281] ESI-MS Found：m/z 345(M+H)+
[0282] 實(shí)施例7
[0283] N-[(1R，2R，6S)_6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-苯基乙酰基-3-環(huán)己烯-1-基]乙酰 胺
[0285] 使用參考例1的化合物（150mg)和0.93mo 1 /L的芐基氯化鎂(THF溶液）（3.5 lmmo 1)， 利用與實(shí)施例5相同的方法，得到無(wú)色非晶體的標(biāo)題化合物(56mg)。
[0286] 1H-NMR(CD3OD)5：〇.89(3H,t,J = 7.4Hz) ,0.92(3H,t, J = 7.4Hz) ,1.45-1.59(4H, m)，2.01(3H，s)，2.12-2.25(lH，m)，2.88(lH，dd，J=5.4，17.1Hz)，3.16-3.31(lH，m)，3.39-3.47(lH，m)，3.81(lH，dd，J = 8.6，ll ·0Ηζ)，4.01(lH，d，J=15.3Hz)，4.09(lH，d，J = 15·3Ηζ)，4·19-4.25(lH，m)，6.88-6.93(lH，m)，7.16-7.32(5H，m).
[0287] ESI-MS Found：m/z 359(M+H)
[0288] 實(shí)施例8
[0289] N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基）-4-(呋喃-2-羰基)-3-環(huán)己烯-1-基] 乙酰胺
[0291] 使用參考例1的化合物（150mg)和呋喃（358mg)、2 · 65mo 1 /L的正丁基鋰（己烷溶液） (4.2lmmo 1)，利用與實(shí)施例3相同的方法，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(55mg)。
[0292] 1H-NMR(CDCl3)5：0.91(3H,t,J = 7.6Hz) ,0.92(3H,t, J = 7.6Hz) ,1.46-1.59(4H, m)，2.00(2H，brs)，2.07(3H，s)，2.20-2.34(lH，m)，2.96(lH，dd，J=4.7，17.3Hz)，3.28-3.41(2H，m)，3.64(lH，dd，J = 8.5，18.8Hz)，4.31(lH，d，J = 8.4Hz)，5.75-5.84(lH，m)，6.54 (lH，dd，J = 1.6,3.5Hz)，6.72-6.78(lH，m)，7.19(lH，d，J = 3.5Hz)，7.63(lH，d，J = 1.6Hz).
[0293] ESI-MS Found：m/z 335(M+H)+
[0294] 實(shí)施例9
[0295] N-[ (1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-3-環(huán) 己烯基]乙酰胺
[0297] 使用參考例1的化合物（300mg)和1 -甲基吡咯（626mg)、叔丁基鋰（戊烷溶液） (7.02mmo 1)，利用與實(shí)施例3相同的方法，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(58mg)。
[0298] 1H-NMR(CDCl3)5：0.89(3H,t ,J = 7.2Hz) ,0.90(3H, t, J = 7.2Hz) ,1.44-1.64(6H, m)，2.06(3H，s)，2.15-2.28(lH，m)，2.90(lH，dd，J=5.0，17.5Hz)，3.23-3.36(2H，m)，3.55-3.68(lH，m)，3.92(3H，s)，4.22(lH，d，J = 8.6Hz)，5.55(lH，d，J = 7.9Hz)，6.12(lH，dd，J = 2.6,4.0Hz)，6.33-6.38(lH，m)，6.81-6.90(2H，m).
[0299] ESI-MS Found：m/z 348(M+H)+
[0300] 實(shí)施例10
[0301] 1[(11?，21?，65)-6-氨基-4-(2,2-二甲基丙酰基）-2-(1-乙基丙氧基）-3-環(huán)己烯-1-基]乙酰胺
[0303]使用參考例1的化合物（200mg)和叔丁基鋰(2.33mmol)，利用與實(shí)施例1相同的方 法，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(40mg)。
[0304] 4-^^(0)(:13)3:0.89(311,^ = 7.6^),0.91(311,^ = 7.6^),1.25(911,8), 1.43-1·57(4H，m)，2.04(3H，s)，2.17-2.32(lH，m)，2.50-2.80(3H，m)，3·23-3.36(2H，m)， 3.69(lH，dd，J = 8.5,18.8Hz)，4.17(lH，d，J = 8.8Hz)，6.12(lH，brs)，6.19-6.25(lH，m).
[0305] ESI-MS Found：m/z 325(M+H)+
[0306] 實(shí)施例11
[0307] N-[(1R，2R，6S)_6-氨基-2-(1-乙基丙氧基）-4-(噻唑-2-羰基)-3-環(huán)己烯-1-基] 乙酰胺
[0309] 使用參考例1的化合物(200mg)和噻唑(438mg)、正丁基鋰(4.68mmol)，利用與實(shí)施 例3相同的方法，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(73mg)。
[0310] 1H-NMR(CD30D)5：0.90(3H,t,J = 7.7Hz) ,0.93(3H,t, J = 7.6Hz) ,1.47-1.60(4H, m)，2.03(3H，s)，2·18-2.34(lH，m)，2.88-3.00(2H，m)，3·38-3.47(lH，m)，3·77(lH，dd，J= 9.1，10.4Hz)，4.22(lH，d，J = 8.8Hz)，7.89-7.94(2H，m)，8.03(lH，d，J = 3.1Hz).
[0311] ESI-MS Found：m/z 352(M+H)+
[0312] 實(shí)施例12
[0313] N-[ (1R，2R，6S )_6_氛基_2_( 1-乙基丙氧基)_4_戊醜基_3_環(huán)己稀-1-基]乙醜胺鹽 酸鹽
[0315] 將參考例4的化合物（1 OOmg)溶解于乙酸乙酯（2mL)，冰冷下，加入4mo 1 /L鹽酸（乙 酸乙酯溶液）（2mL)，室溫下攪拌2小時(shí)。暫時(shí)將反應(yīng)溶液減壓餾去后，用己烷稀釋?zhuān)瑸V取所析 出的晶體，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(85mg)。
[0316] 1H-NMR(CD30D)5：0.85-0.98(llH,m)a.29-1.39(2H,m)a.50-1.62(6H,m),2.04 (3H，s)，2.23-2.35(lH，m)，2.93(lH，dd，J=5.3，17.2Hz)，3.42-3.53(2H，m)，3·90-3·98 (lH，m)，4·29-4.35(lH，m)，6·79-6.83(lH，m).
[0317] ESI-MS Found:m/z 361(M+H)+
[0318] 實(shí)施例13
[0319] 1[(卟，21?，65)-6-氨基-4-苯甲?；?2-(1-乙基丙氧基)-3-環(huán)己烯-卜基]乙酰胺
[0321]將實(shí)施例6的化合物(457mg)加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用10:1的氯仿-甲醇混合 溶液萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑。將得到的殘?jiān)?用硅膠柱色譜(2~10%甲醇/氯仿)進(jìn)行精制，得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(413mg)。
[0322] 1H-NMR(CDCl3)5：0.83(3H,t ,J = 7.4Hz) ,0.88(3H, t, J = 7.4Hz) ,1.38-1.54(4H, m)，1.56(2H，brs)，2.06(3H，s)，2.14-2.28(lH，m)，3.01(lH，dd，J=5.3，17.8Hz)，3.19-3.29(lH，m)，3.35(lH，td，J = 5.3，10.2Hz)，3.53-3.65(lH，m)，4.27(lH，d，J = 8.6Hz)，5.55 (lH，d，J=7.9Hz)，6.32-6.36(lH，m)，7.39-7.47(2H，m)，7.50-7.58(lH，m)，7.68-7.74(2H， m).
[0323] ESI-MS Found：m/z 345(M+H)+
[0324] 實(shí)施例14
[0325] [(邪，姐，5幻-4-氨基-5-疊氮基-3-( 1-乙基丙氧基)-1-環(huán)己烯-1-基]苯基甲酮
[0327] 將參考例6的化合物（300mg)溶解于二氯甲烷（7mL)，冰冷下，滴加三氟乙酸 (1.56mL)，室溫下攪拌25小時(shí)。將反應(yīng)溶液暫時(shí)減壓餾去，向得到的殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟?鈉水溶液，用氯仿萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓餾去溶劑。將得到的殘?jiān)霉枘z柱 色譜(0~10%甲醇/氯仿)進(jìn)行精制，得到褐色油狀的標(biāo)題化合物(230mg)。
[0328] 1H-NMR(CDCl3)5：0.84(3H,t ,J = 7.3Hz) ,0.91 (3H, t, J = 7.4Hz) ,1.35-1.77(6H, m)，2.30-2.43(lH，m)，3.00(lH，dd，J = 8.6，10.7Hz)，3.10-3.30(2H，m)，3.54(lH，td，J = 5.8，10.7Hz)，3.88-3.97(lH，m)，6.35-6.40(lH，m)，7.39-7.48(2H，m)，7.5h7.59(lH，m)， 7.64-7.75(2H，m).
[0329] ESI-MS Found：m/z 329(M+H)+
[0330] 實(shí)施例15
[0331] 1[(11?，21?，65)-6-氨基-4-苯甲酰基-2-(1-乙基丙氧基)-3-環(huán)己烯-1-基]氨基甲 酸-叔丁酯
[0333] 將參考例6的化合物（300mg)溶解于THF/水（4:l)(10mL)，室溫下加入三苯基膦 (230mg)，在40 °C加熱18小時(shí)。減壓餾去THF，加入氯仿和水，用氯仿萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥 有機(jī)層，減壓餾去溶劑。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(0~10%甲醇/氯仿)進(jìn)行精制，得到黃 色固體的標(biāo)題化合物(274mg)。
[0334] 4-^^(0)(:13)3:0.83(3^^ = 7.3^),0.90(311,^ = 7.4^),1.47(911,8), 1.36-1.62(6H，m)，2.n-2.27(lH，m)，3.01(lH，dd，J = 4.1，17.7Hz)，3.17-3.41(3H，m)， 4.12-4·26(lH，m)，4·59-4·73(lH，m)，6·30-6.37(lH，m)，7.38-7.48(2H，m)，7·49-7·58(1Η， m)，7.66-7.77(2H，m).
[0335] ESI-MS Found：m/z 403(M+H)+
[0336] 實(shí)施例16
[0337] N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-4-苯甲?；?2-(1-乙基丙氧基)-3-環(huán)己烯-1-基]苯甲酰 胺
[0339] 將實(shí)施例14的化合物(94mg)溶解于二氯甲烷(6mL)，冰冷下，加入苯甲酰氯(37yL) 和三乙胺(80μυ，室溫下攪拌2.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃 取。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓餾去溶劑。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(5~35%乙酸乙 酯/己烷)進(jìn)行精制，得到淡黃色固體的1[(11?，21?，65)-6-疊氮基-4-苯甲?；?2-(1-乙基 丙氧基)-3_環(huán)己烯-1-基]苯甲酰胺(97mg)。
[0340] 將得到的^[(11?，21?，65)-6-疊氮基-4-苯甲?；?2-(1-乙基丙氧基)-3-環(huán)己烯-1 -基]苯甲酰胺(97mg)溶解于THF/水(4:1) (5mL)，室溫下加入三苯基膦(74mg)，在40 °C加熱 18小時(shí)。減壓餾去THF，用氯仿稀釋后，使用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，將得到的殘?jiān)?用硅膠柱色譜(0~10%甲醇/氯仿)進(jìn)行精制，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(58mg)。
[0341] 1H-NMR(CDCl3)5：0.74(3H,t ,J = 7.4Hz),0.81 (3H,t,J = 7.4Hz) ,1.3554-1.54(4H, m)，1.63(2H，brs)，2.20-2.36(lH，m)，3.05(lH，dd，J = 5.4，17.8Hz)，3.2h3.31(lH，m)， 3.54(lH，td，J = 5.4，10.2Hz)，3.71-3.85(lH，m)，4.50(lH，d，J = 8.1Hz)，6.34(lH，d，J = 7·7Ηζ)，6·37-6.42(lH，m)，7.40-7.49(4H，m)，7.49-7.59(2H，m)，7.70-7.77(2H，m)，7.77-7.84(2H，m).
[0342] ESI-MS Found:m/z 407(M+H)+
[0343] 實(shí)施例17
[0344] ^[(11?，21?，65)-6-氨基-4-苯甲?；?2-(1-乙基丙氧基)-3-環(huán)己烯-1-基]-2,2-二甲基丙酰胺
[0346] 使用實(shí)施例14的化合物（112mg)和新戊酰氯(46yL)，利用與實(shí)施例16相同的方法， 得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(95mg)。
[0347] 4-^^(0)(:13)3:0.82(311,^ = 7.4^),0.86(311,^ = 7.4^),1.25(911,8), 1.35-1.57(6H，m)，2.13-2.30(lH，m)，2.98(lH，dd，J=4.2，17.2Hz)，3.17-3.28(lH，m)， 3.39-3.58(2H，m)，4.38(lH，d，J = 7.0Hz)，5.78(lH，d，J = 6.2Hz)，6.32-6.37(lH，m)，7.38-7.47(2H，m)，7.49-7.58(lH，m)，7.67-7.75(2H，m).
[0348] ESI-MS Found:m/z 387(M+H)+
[0349] 實(shí)施例18
[0350] 1[(15,51?，610-6-氨基-3-苯甲酰基-5-(1-乙基丙氧基)-3-環(huán)己烯-1-基]乙酰胺
[0352] 將參考例7的化合物（116mg)溶解于二氯甲烷(4mL)，冰冷下，滴加三氟乙酸（581μ L)，室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)溶液暫時(shí)減壓餾去，向得到的殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶 液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑。將得到的 殘?jiān)霉枘z柱色譜(0~10%甲醇/氯仿)進(jìn)行精制，得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(73mg)。
[0353] 1H-NMR(CDCl3)5：0.85(3H,t ,J = 7.4Hz) ,0.91 (3H, t, J = 7.4Hz) ,1.38-1.65(6H, m)，2.03(3H，s)，2.32-2.46(lH，m)，2.94-3.06(2H，m)，3.26-3.36(lH，m)，3.87-3.95(1H， m)，4.09-4.22(lH，m)，6.17(lH，d，J=7.7Hz)，6.35-6.41(lH，m)，7.39-7.48(2H，m)，7.50-7.59(lH，m)，7.64-7.73(2H，m).
[0354] ESI-MS Found：m/z 345(M+H)+
[0355] 實(shí)施例19
[0356] ^[(^，^，防卜^氨基^興卜乙基丙氧基彡^羥基苯基甲基卜:^環(huán)己烯-丨-基] 乙酰胺
[0358] 將氯化鈰5水合物（III) (81 lmg)溶解于乙醇(3mL)后，用THF (9mL)稀釋?zhuān)?15 °C冷卻 下，加入實(shí)施例13的化合物(300mg)和硼氫化鈉(82mg)，在相同溫度下攪拌1.5小時(shí)。向反應(yīng) 溶液中加入水，用氯仿萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓餾去溶劑。將得到的殘?jiān)脡A 性硅膠柱色譜(2~22%甲醇/氯仿)進(jìn)行精制，得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(80mg)。
[0359] 4-^^(0)300)5:0.84-0.94(6^111),1.41-1.57(4^111),1.72-1.90(1^111),1.99 (3H，s)，2.23(lH，dd，J=5.5,16.7Hz)，2.66-2.81(lH，m)，3.32-3.41(lH，m)，3·57-3.70 (lH，m)，3·97(lH，d，J = 8·4Hz)，5·03-5·08(lH，m)，5·79-5.83(lH，m)，7·21-7.38(5H，m).
[0360] ESI-MS Found:m/z 381(M+Cl)-
[0361] 實(shí)施例20
[0362] [(:^仙^幻-'氨基-^疊氮基-:^氣卜乙基丙氧基卜:^環(huán)己烯-丨-基:噻吩^-基-甲酮
[0364]使用參考例8的化合物(400mg)和三氟乙酸(2mL)，利用與實(shí)施例18相同的方法，以 黃色非晶體的形式得到標(biāo)題化合物(301mg)。
[0365] 1H-NMR(CDCl3)5：0.93(3H,t,J = 7.6Hz) ,0.94(3H,t, J = 7.4Hz) ,1.44-1.82(6H, m)，2.30-2.46(lH，m)，3.00(lH，dd，J = 8.6，10.8Hz)，3.10(lH，dd，J = 4.9，17.1Hz)，3.29-3.40(lH，m)，3.55(lH，td，J=5.7，10.8Hz)，3.91-4.00(lH，m)，6.54-6.59(lH，m)，7.14(lH， dd，J = 3.8,4.9Hz)，7.63-7.71(2H，m).
[0366] ESI-MS Found：m/z 335(M+H)+
[0367] 實(shí)施例21
[0368] N-[(1S，5R，6R)-6-氨基-5-d-乙基丙氧基）- 3-(噻吩-2-羰基)-3-環(huán)己烯-1-基] 乙酰胺
[0370]使用參考例15的化合物（198mg)和三氟乙酸（28.4yL)，利用與實(shí)施例18相同的方 法，得到淡白色固體的標(biāo)題化合物(112mg)。
[0371] 匪R(CD30D)S :〇.85-〇.97(6H，m)，1.42-1.71(4H，m)，1.99(3H，s)，2.17-2.37 (lH，m)，2.70-2.85(lH，m)，2.85-2.97(lH，m)，3.36-3.49(lH，m)，3.97-4.11(2H，m)，6.54-6·60(lH，m)，7·15-7·22(lH，m)，7·71-7·77(lH，m)，7·83-7.89(lH，m).
[0372] ESI-MS Found:m/z 351(M+H)+
[0373] 實(shí)施例22
[0374] N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(噻吩-2-羰基)-3-環(huán)己烯-1-基]_ N-乙基乙酰胺
[0376] 使用參考例11的化合物(93mg)，利用與實(shí)施例15相同的方法，得到黃色油狀的標(biāo) 題化合物(24mg)。
[0377] 1H-NMR(DMS0-d6)5：0.69-0.89(6H,m)a.ll-1.28(3H,m)a.29-1.57(6H,m),2.05 (3H，brs)，2·15-2.40(lH，m)，2·59-2.84(lH，m)，3·00-3.24(lH，m)，3·23-3.47(3H，m)， 3·48-3·70(lH，m)，4·20-4·36(0·5H，m)，4·76-4.91(0.5H，m)，6.42-6.54(lH，m)，7.16-7.26 (lH，m)，7·67-7·78(lH，m)，7·90-8.02(lH，m).
[0378] ESI-MS Found：m/z 379(M+H)+
[0379] 實(shí)施例23
[0380] N-[(1R，2R，6S)_6-氨基-4-乙氧基甲基-2-(1-乙基丙氧基)-3-環(huán)己烯-1-基]乙酰 胺
[0382] 使用參考例9的化合物(65mg)，利用與實(shí)施例15相同的方法，得到黃色固體的標(biāo)題 化合物(51mg)。
[0383] 4-^^(0)(:13)3:0.84-0.93(611,111),1.20(3^^ = 7.01^),1.43-1.59(6^111), 1.89-2.06(lH，m)，2.04(3H，s)，2.42(lH，dd，J=4.2，17.2Hz)，3.09-3.19(lH，m)，3.25-3.35(lH，m)，3.46(2H，q，J=7.0Hz)，3.57-3.69(lH，m)，3.86(2H，s)，3.95-4.04(lH，m)， 5.40-5.50(lH，m)，5.62-5.69(lH，m).
[0384] ESI-MS Found：299(M+H)+
[0385] 實(shí)施例24
[0386] 1[(11?，25,610-2-氨基-6-(1-乙基丙氧基)-4-(羥基苯基甲基)環(huán)己基]乙酰胺
[0388] 向?qū)嵤├?3的化合物（150mg)的乙醇溶液(6mL)中加入亞當(dāng)斯催化劑(49mg)，在氫 氣流下（latm)于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液用乙醇稀釋?zhuān)M(jìn)行硅藻土過(guò)濾，減壓餾去溶 劑。將得到的殘?jiān)脡A性硅膠柱色譜(2~22%甲醇/氯仿)進(jìn)行精制，得到非對(duì)映異構(gòu)體混 合物的標(biāo)題化合物(84mg)。
[0389] ESI-MS Found：m/z 349(M+H)+
[0390] 實(shí)施例25
[0391] N-[(1R，2R，6S)_6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(噻吩-2-羰基)-3-環(huán)己烯-1-基]_ 3-甲基丁酰胺
[0393] 使用實(shí)施例20的化合物（135mg)和異戊酰氯(54yL)，利用與實(shí)施例16相同的方法， 得到黃色固體的標(biāo)題化合物(65mg)。
[0394] 4-^^(0)(:13)6:0.89(611,^ = 7.3^),1.00(6^(^ = 6.2^),1.4^1.56(411, m)，1.60(2H，brs)，2.05-2.33(4H，m)，2.95(lH，dd，J=5.3,17.4Hz)，3.29-3.39(2H，m)， 3.57-3.69(lH，m)，4.30(lH，d，J = 8.4Hz)，5.52(lH，d，J = 7.1Hz)，6.50-6.56(lH，m)，7.13 (lH，dd，J = 3.9,4.9Hz)，7.64-7.70(2H，m).
[0395] ESI-MS Found：393(M+H)+
[0396] 實(shí)施例26
[0397] [ (3R，4R，5S)_5_氛基-4_乙基氛基_3_( 1-乙基丙氧基)環(huán)己稀-I-基]噻吩_2_基- 甲酮
[0399] 使用參考例10的化合物(90mg)，利用與實(shí)施例15相同的方法，得到黃色非晶體的 標(biāo)題化合物(23mg)。
[0400] 4-^^(0)(:13)3:0.92(3^^1 = 7.6^),0.93(311,^ = 7.6^),1.14(311,^ = 7.1Hz)，1.44-1.69(8H，m)，2.13-2.27(lH，m)，2.56(lH，dd，J=8.2,9.8Hz)，2.66-3.04(3H， m)，3·26-3·39(lH，m)，3·97-4.05(lH，m)，6.55-6.59(lH，m)，7.12(lH，dd，J=3.8，4·9Ηζ)， 7.63-7.68(2H，m).
[0401 ] ESI-MS Found：337(M+H) +
[0402] 實(shí)施例27
[0403] [ (1R，2R，6S)-6-氛基-2-( l-乙基丙氧基）-4-(卩塞吩幾基)環(huán)己烯基]乙 基脲
[0405] 使用參考例12的化合物(90mg)，利用與實(shí)施例15相同的方法，得到黃色非晶體的 標(biāo)題化合物(54mg)。
[0406] 1H-NMR(CDCl3)5：0.89(3H,t,J = 7.4Hz),0.93(3H,t,J = 7.4Hz)a.l5(3H,t ,J = 7·2Ηζ)，1.39-1.67(4H，m)，1.70(2H，brs)，2·18-2.32(lH，m)，2.97(lH，dd，J=5.1， 17.2Hz)，3.10-3.40(5H，m)，4.15(lH，d，J = 7.7Hz)，4.81(lH，d，J = 6.6Hz)，5.43(lH，brs)， 6.51-6.54( lH，m)，7.14( lH，dd，J = 4.0，4·8Ηζ)，7· 66-7.70(2H，m).
[0407] ESI-MS Found：380(M+H)+
[0408] 實(shí)施例28
[0409] N-[(1R，2R，6S)_6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-庚?；?3-環(huán)己烯-1-基]乙酰胺
[0411 ] 將參考例1的化合物（304mg)溶解于THF(4mL)，-78 °C冷卻下，滴加2.3mo 1 /L的正己 基鋰(己烷溶液）（3. lmL)，在相同溫度下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液， 升溫至室溫后，用乙酸乙酯萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓餾去溶劑。將得到的殘?jiān)?用硅膠柱色譜(20~70%乙酸乙酯/己烷)進(jìn)行精制，得到無(wú)色固體的N-[(1R，2R，6S)-6_Z 酰氨基-5-(1-乙基丙氧基)-3-庚?；?3-環(huán)己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯（154mg)。將得到 的1[(11?，21?，65)-6-乙酰氨基-5-(1-乙基丙氧基)-3-庚?；?3-環(huán)己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯（153mg)溶解于二氯甲烷(9mL)，加入三氟乙酸(756yL)，室溫下攪拌15小時(shí)。將反應(yīng) 溶液暫時(shí)減壓餾去，向得到的殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水 清洗有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(9~33%甲 醇/氯仿)進(jìn)行精制，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(55mg)。
[0412] 1H-NMR(CDCl3)5：0.81-1.00(9H,m)a.20-1.37(8H,m)a.45-1.71(4H,m)a.96-2.ll(lH，m)，2.05(3H，s)，2.58-2.68(2H，m)，2.79(lH，dd，J=5.1，17.7Ηζ)，3·18-3.30(1H， m)，3 · 30-3.41 (lH，m)，3.41-3.54( lH，m)，4.29( lH，d，J = 8.6Hz)，5.65( lH，d，J = 7 · 9Hz)， 6.62(lH，m).
[0413] ESI-MS Found：425(M+H)+
[0414] 實(shí)施例29
[0415] N-[(1R，2R，6S)_6-氨基-2-(1-乙基丙氧基）-4-(噻吩-3-羰基)-3-環(huán)己烯-1-基] 乙酰胺
[0417] 將參考例1的化合物(300mg)溶解于THF(2mL)，-5°C冷卻下，滴加約0.3mol/L的3-噻吩基碘化鎂(THF溶液）（11.6mL)，在相同溫度下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入飽和氯化 銨水溶液，升溫至室溫后，用乙酸乙酯萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓餾去溶劑。將得 到的殘?jiān)霉枘z柱色譜（30~80%乙酸乙酯/己烷)進(jìn)行精制，得到黃色固體的N-[(1S，5R， 6R)-6-乙酰氨基-5-(1-乙基丙氧基)-3-(噻吩-3-羰基)-3-環(huán)己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯 (90mg)〇
[0418] 將得到的N-[(1S，5R，6R)-6-乙酰氨基- 5-(1-乙基丙氧基)-3-(噻吩-3-羰基)- 3-環(huán)己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯(90mg)溶解于二氯甲烷(5mL)，滴加三氟乙酸(445μL)，室溫 下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)溶液暫時(shí)減壓餾去，向得到的殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液，用在氯 仿中加入少量甲醇而得的混合溶劑萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥， 減壓餾去溶劑。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(9~33%甲醇/氯仿)進(jìn)行精制，得到淡黃色固 體的標(biāo)題化合物(55mg)。
[0419] 1H-NMR(CDCl3)5：0.88(3H,t ,J = 7.3Hz) ,0.90(3H, t, J = 7.3Hz) ,1.40-1.66(6H, m)，2.07(3H，s)，2·13-2·30(lH，m)，2.98(lH，dd，J=5.0,18·3Ηζ)，3·23-3.41(2H，m)，3.60 (lH，dd，J = 8.6，18.3Hz)，4.28(lH，d，J = 9.7Hz)，5.58(lH，d，J = 6.2Hz)，6.51-6.44(lH， m)，7.34(lH，dd，J = 2.8,5.0Hz)，7.48(lH，d，J = 5.0Hz)，7.88-7.93(lH，m).
[0420] ESI-MS Found:m/z 351(M+H)+
[0421] 實(shí)施例30
[0422] N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(5-甲氧基噻吩-2-羰基）-3-環(huán)己 烯-1-基]乙酰胺鹽酸鹽
[0424] 使用參考例1的化合物（500mg)、2-甲氧基噻吩（801mg)和2.65mol/L的正丁基鋰 (己烷溶液）（5.85mmo 1)，利用與實(shí)施例3相同的方法，得到茶色固體的N-[ (1S，5R，6R)-6-乙 酰氨基-5-(1-乙基丙氧基)-3-(5-甲氧基噻吩-2-羰基)-3-環(huán)己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯 (366mg)〇
[0425] 將得到的N-[(lS，5R，6R)-6-乙酰氨基-5-(l-乙基丙氧基)-3-(5-甲氧基噻吩-2-羰基)-3-環(huán)己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯(316mg)溶解于2-丙醇(2mL)，加入濃鹽酸(48mg)， 在80°C加熱3小時(shí)。冷卻至室溫后，用乙酸乙酯（2mL)稀釋?zhuān)瑸V取所析出的晶體，得到茶色固 體的標(biāo)題化合物(244mg)。
[0426] 1H-NMR(CD30D)5：0.90(3H,t,J = 7.4Hz) ,0.91(3H,t, J = 7.4Hz) ,1.47-1.61(4H, m)，2.05(3H，s)，2.45-2.58(lH，m)，2.98(lH，dd，J=5.5,17.2Hz)，3.40-3.50(lH，m)，3.58 (lH，dt，J = 5.1，16.6Hz)，4.00(3H，s)，4.01-4.10(lH，s)，4.31(lH，d，J = 8.6Hz)，6.42(lH， d，J = 4.4Hz)，6.45-6.49(lH，m)，7.59(lH，d，J = 4.4Hz).
[0427] ESI-MS Found:m/z 381(M+H)+
[0428] 實(shí)施例31
[0429] N_[ (1R，2R，6S)_6_氛基-4_環(huán)己燒幾基_2_( 1-乙基丙氧基)_3_環(huán)己稀-1-基]乙醜 胺鹽酸鹽
[0431] 將參考例14的化合物(300mg)溶解于THF(8mL)，冰冷下，滴加2.0mol/L的環(huán)己基氯 化鎂（乙醚溶液）（1.63mmo 1 )，室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液，用 乙酸乙酯萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓餾去溶劑。將得到的殘?jiān)?351mg)溶解于二 氯甲烷(7mL)，加入Dess-Martin高碘烷(656mg)，室溫下攪拌2.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入飽 和碳酸氫鈉水溶液和硫代硫酸鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓 餾去溶劑。將得到的殘?jiān)?316mg)溶解于2-丙醇(2mL)，加入濃鹽酸(5 lmg)，在40 °C加熱24小 時(shí)。冷卻到室溫后，用乙酸乙酯(2mL)稀釋?zhuān)瑸V取所析出的晶體，得到茶色固體的標(biāo)題化合物 (85mg)〇
[0432] 1H-NMR(CD30D)5：0.90(3H,t,J = 7.4Hz) ,0.95(3H,t, J = 7.4Hz) ,1.17-1.47(6H, m)，1.47-1.62(4H，m)，1.66-1.84(4H，m)，2.03(3H，s)，2.17-2.33(lH，m)，2.92(lH，dd，J= 5·2，17·3Ηζ)，3.02-3.17(lH，m)，3.40-3·55(2H，m)，3.88-4.00(lH，m)，4.31(lH，d，J= 8.4Hz)，6.81-6.85(lH，m)，8.28(lH，d，J = 8.6Hz).
[0433] ESI-MS Found:m/z 351(M+H)+
[0434] 實(shí)施例32
[0435] N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基）-4-(羥基噻吩-2-基-甲基）-3-環(huán)己 烯-1-基]乙酰胺
[0437] 使用實(shí)施例1的化合物(300mg)，利用與實(shí)施例19相同的方法，以非對(duì)映異構(gòu)體混 合物的形式得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(70mg)。
[0438] 4-^^(0)(:13)3:0.85-0.95(6^111),1.41-1.44(2^111),1.45-1.56(511,111),1.89-2.01(lH，m)，2.03(1.5H，s)，2.07(1.5H，s)，2.10-2.36(lH，m)，2·95(0.5H，dd，J=5.0， 18·1Hz)，3.04-3·16(0·5H，m)，3.26-3.39(1.5H，m)，3.54-3.67(lH，m)，4.06(0.5H，d，J= 7·3Ηζ)，4· 29(0.5H，d，J = 8.1Hz)，5· 32-5.37(0.5H，m)，5.47(0.5H，d，J = 7.9Hz)，5· 57 (0.5H，d，J=8.2Hz)，5.85-5.95(0.5H，m)，6.49-6.54(0.5H，m)，6.92-7.01(1.5H，m)，7.10-7.17(0.5H，m)，7.63-7.71(lH，m).
[0439] ESI-MS Found：m/z 353(M+H)+
[0440] 實(shí)施例33
[0441 ] N-[(1R，2S，4S，6S)_2-氨基-6-(1-乙基丙氧基）-4-(噻吩-2-羰基)環(huán)己基]乙酰 胺；
[0442] 和^[(11?，25,41?，63)-2-氨基-6-(1-乙基丙氧基)-4-(噻吩-2-羰基)環(huán)己基]乙酰 胺
[0444] 使實(shí)施例1的化合物(500mg)溶解于乙醇(5mL)，加入5 %鈀碳(含水55% ) (347mg)， 在氫氣氛下于室溫?cái)嚢?。將不溶物用硅藻土過(guò)濾后，減壓餾去反應(yīng)溶劑。將得到的殘?jiān)脡A 性硅膠柱色譜（2~22%甲醇/氯仿）進(jìn)行精制，分別得到標(biāo)題化合物的高極性非對(duì)映體1 (189mg)、低極性非對(duì)映體2(211mg)。
[0445] (非對(duì)映體1):1!1-匪1?(〇0(：13)3:0.88(3!1，^ = 7.4!^)，0.90(3!1，^ = 7.4!^)， 1.41-1.67(6H，m)，1.69-1.87(2H，m)，2.02(3H，s)，2.05-2.19(2H，m)，2.8h2.91(lH，m)， 3.21-3.33(lH，m)，3.68-3.87(3H，m)，5.39-5.49(lH，m)，7.15(lH，dd，J=4.8,3.2Hz)，7.66 (lH，d，J = 4.8Hz)，7.74(lH，d，J = 3.2Hz).
[0446] ESI-MS Found：m/z 353(M+H)+
[0447] (非對(duì)映體2):1!1-匪1?(〇0(：13)3:0.85(3!1，^ = 7.6!^)，0.87(3!1，^ = 7.6!^)， 1·33-1·70(8H，m)，2·05(3H，s)，2.09-2·30(2H，m)，3.05-3.31(4H，m)，3·59-3.72(lH，m)， 5.51(lH，d，J = 7.1Hz)，7.16(lH，dd，J = 3.8,4.9Hz)，7.67(lH，dd，J=1.0,4.9Hz)，7.73 (lH，dd，J = 1.0,3.8Hz).
[0448] ESI-MS Found：m/z 353(M+H)+
[0449] 試驗(yàn)例1
[0450] 心房顫動(dòng)抑制作用可以通過(guò)基于專(zhuān)利文獻(xiàn)1評(píng)價(jià)在動(dòng)物的心房電刺激模型中給予 化合物時(shí)的心房有效不應(yīng)期(AERP)延長(zhǎng)作用來(lái)確認(rèn)。對(duì)本發(fā)明的代表性化合物，根據(jù)下述 試驗(yàn)例，使用大鼠評(píng)價(jià)AERP延長(zhǎng)作用。
[0451]用戊巴比妥鈉溶液(50mg/kg)對(duì)雄性SD系大鼠進(jìn)行腹腔內(nèi)麻醉。向右下肢動(dòng)脈插 入導(dǎo)管，經(jīng)由壓力傳感器，使用轉(zhuǎn)換器用放大單元進(jìn)行血壓測(cè)定。另外，從安裝在四肢的電 極介由心電圖用放大器，用生物體電氣用放大單元測(cè)定心電圖第II導(dǎo)聯(lián)，使用瞬時(shí)計(jì)測(cè)單 元根據(jù)心電圖波形計(jì)算心率。血壓、心率、心電圖導(dǎo)向HEM進(jìn)行記錄。接著切開(kāi)咽部，對(duì)氣管 進(jìn)行插管，使用人工呼吸器以1次換氣量10mL/kg、60次/min利用室內(nèi)空氣實(shí)施人工呼吸。進(jìn) 而，從頸靜脈向右心房?jī)?nèi)插入小動(dòng)物用MAP記錄?刺激導(dǎo)管，取得心房MAP心電圖。使用插入 到心房的電極導(dǎo)管，測(cè)定以基本周期120ms、duration 6ms進(jìn)行電刺激時(shí)的電刺激響應(yīng)的心 房興奮的閾值，測(cè)定以閾值的2倍（約1. Ον)進(jìn)行刺激時(shí)的心房有效不應(yīng)期(AERP)(基本周 期：120ms，duration:6ms，刺激次數(shù)：10次）。應(yīng)予說(shuō)明，為了減少動(dòng)物的痛苦度，一邊確認(rèn)適 當(dāng)麻醉深度，一邊如果需要就進(jìn)行戊巴比妥的追加麻醉，維持深麻醉狀態(tài)。
[0452] 評(píng)價(jià)藥劑時(shí)，以10mg/kg/10min進(jìn)行藥劑給藥，以5分鐘間隔評(píng)價(jià)心率(HR)、平均血 壓(MBP)、AERP的變化。各組實(shí)施3例。
[0453] 將試驗(yàn)結(jié)果示于表1。
[0454] 表 1
[0456] 如表1所示，可知本發(fā)明的化合物顯示與奧司他韋同等以上的AERP延長(zhǎng)作用，具有 強(qiáng)力的心房顫動(dòng)抑制作用。
[0457] 并且，對(duì)該試驗(yàn)的模型，參考Sugiyama等人的方法(Journal of Pharmacological Sciences，2005年，98卷，p.315-318)，從食道進(jìn)一步插入電極導(dǎo)管，對(duì)心房給予高頻電刺 激，使其產(chǎn)生心房顫動(dòng)，結(jié)果本發(fā)明的化合物抑制心房顫動(dòng)。
[0458] 試驗(yàn)例2
[0459] 對(duì)本發(fā)明的代表性化合物，根據(jù)下述的試驗(yàn)例對(duì)于對(duì)神經(jīng)氨酸酶(H1N1)的抑制作 用進(jìn)行試驗(yàn)。
[0460] 試驗(yàn)使用EnzyChrom Neuraminidase Assay Kit(BioAssay Systems)和 Recombinant Influenza A Virus H1N1 Neuraminidase(R&D Systems)。
[0461 ]對(duì)于測(cè)定，每 1個(gè)反應(yīng)樣品，將30yL As say Buf f er、55yL Subs trate、lyL Cofactors、lyL Enzyme、0.5yL Dye、15ng Neuraminidase混合，將混合液80yL和測(cè)定用被 驗(yàn)物質(zhì)溶液20yL導(dǎo)入96孔微孔板中進(jìn)行混合。遮光下在37°C靜置50分鐘，使用吸光光度計(jì) (VersaMax，Molecular Divices)測(cè)定570nm吸光度。
[0462] 應(yīng)予說(shuō)明，將不含被驗(yàn)物質(zhì)的對(duì)照組設(shè)為High c〇ntr〇l(HC)組，將不含神經(jīng)氨酸 酶的對(duì)照組設(shè)為L(zhǎng)ow Control(LC)組。
[0463] 作為被驗(yàn)物質(zhì)，制備濃度為測(cè)定濃度1000倍的DMS0溶液，測(cè)定時(shí)用純水稀釋1000 倍，將其作為測(cè)定用被驗(yàn)物質(zhì)溶液使用。
[0464] 神經(jīng)氨酸酶抑制率（％ )根據(jù)下式計(jì)算。
[0465] (數(shù)學(xué)式1)
[0466] 抑制率（％ ) = 100 -100 * (0D(化合物）一0D(LC) )/(0D(HC)-0D(LC))
[0467] 〇D(HC):High Contol組的吸光度（0D 570nm)
[0468] 〇D(LC):Low Control組的吸光度（0D 570nm)
[0469] 另外，對(duì)于比5〇值，進(jìn)行被測(cè)化合物濃度為0.00111]\1、0.0111]\1、0.111]\1、111]\1、1〇11]\1、 ΙΟΟηΜ以及ΙΟΟΟηΜ的各濃度下的抑制活性測(cè)定，使用Assay Explorer(symyx公司）的曲線擬 合式(Model 08:sigmoidal inhibition curve)計(jì)算。
[0470] 將試驗(yàn)結(jié)果示于表2。
[0471] 表 2
[0472] 神經(jīng)氨酸酶抑制活性
[0474]由表2認(rèn)為本發(fā)明化合物幾乎不顯示神經(jīng)氨酸酶抑制作用，不具有抗病毒作用。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 下述的通式(I)表示的化合物、其藥學(xué)上允許的鹽或者它們的溶劑合物，式中，虛線部分表示單鍵、雙鍵； Rl表示可W具有取代基的Cl-6烷基； Q表不氧原子、硫原子或者NR5; R嗦示氨原子、可W具有取代基的Ci-6烷基，或者表示與R哺鄰接的氮原子一起形成的 可W具有取代基的非芳香族雜環(huán)； R2表示-(C = 0 ) -R6、-CHR6r7、-CH20R8 ; R6表示可W具有取代基的Cl-6烷基、可W具有取代基的芳基、或者可W具有取代基的雜 芳基； R7表不徑基、可W具有取代基的Cl-6烷氧基； R8表示可W具有取代基的Cl-6烷基； R3、R4相同或不同，表示氨基、疊氮基或者-X-R9; R嗦示氨原子、可W具有取代基的Ci-6烷基、-(C=0)-rW、-(C=0)-NR1V2; RW表示可W具有取代基的Cl-6烷基、可W具有取代基的Cl-6烷氧基、可W具有取代基的 芳基、或者可W具有取代基的雜芳基； Rii、Ri2相同或不同，表示氨原子、可W具有取代基的Ci-6烷基； X表示氧原子或NRU; RU表示氨原子、可W具有取代基的Ci-6烷基，或者與R9和鄰接的氮原子一起表示可W具 有取代基的非芳香族雜環(huán)； 其中，R3、R4中的任一者為氨基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上允許的鹽或者它們的溶劑合物，其中，在所 述通式(I)中，虛線部分表示雙鍵。3. 通式(II)表示的化合物、其藥學(xué)上允許的鹽或者它們的溶劑合物，式中，各符號(hào)與通式(I)中的定義為相同含義。4. 根據(jù)權(quán)利要求1~3中任1項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上允許的鹽或者它們的溶劑合物， 其中，所述Cl-6烷基、芳基、雜芳基、Cl-6烷氧基或者非芳香族雜環(huán)可W具有的取代基為選自 面素原子、徑基、氯基、硝基、Cl-6烷基、C2-6締基、Cl-6烷氧基、酷基、簇基、Cl-6烷基幾基氨基、 Cl-6烷氧基幾基、氨基甲酯基、氨橫酷基、Cl-6烷基琉基、Cl-6烷基亞橫酷基、Cl-6烷基橫酷基、 氨基、Cl-6烷基氨基、Cl-6二烷基氨基、芳基、雜芳基和非芳香族雜環(huán)基中的1~5個(gè)。5. 根據(jù)權(quán)利要求1~4中任1項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上允許的鹽或者它們的溶劑合物， 其中，Q為氧原子。6. 根據(jù)權(quán)利要求1~5中任1項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上允許的鹽或者其溶劑合物，其 中，R3 為氨基，R4 為-NH (C=0) -R"或者-NH- (C=0) -NRIIrI2。7. -種藥品，含有權(quán)利要求1~6中任1項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上允許的鹽或者它們的 溶劑合物。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥品，是屯、律不齊治療藥。9. 一種藥品組合物，含有權(quán)利要求1~6中任1項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上允許的鹽或者 它們的溶劑合物、W及藥學(xué)上允許的載體。10. 用于治療屯、律不齊的、權(quán)利要求1~6中任1項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上允許的鹽或 者它們的溶劑合物。11. 權(quán)利要求1~5中任1項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上允許的鹽或者它們的溶劑合物的用 于制造屯、律不齊治療藥的應(yīng)用。12. -種屯、律不齊的治療方法，其特征在于，將有效量的權(quán)利要求1~6中任1項(xiàng)所述的 化合物、其藥學(xué)上允許的鹽或者它們的溶劑合物給予需要的患者。
【文檔編號(hào)】C07C233/79GK105980348SQ201580008469
【公開(kāi)日】2016年9月28日
【申請(qǐng)日】2015年2月13日
【發(fā)明人】正木秀和, 陰山真將
【申請(qǐng)人】東亞榮養(yǎng)株式會(huì)社