專利名稱：用于治療炎性疾病的體外循環(huán)血液處理系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療炎性疾病的體外循環(huán)血液處理系統(tǒng)。更詳細地說，本發(fā)明涉及一種使被處理血液中的血小板在特定的范圍內(nèi)活化的炎性疾病治療用體外循環(huán)血液處理系統(tǒng)。使用本發(fā)明的血液處理系統(tǒng)，與現(xiàn)有的體外循環(huán)療法(血漿提取療法或使用白細胞捕集過濾器的方法等)相比，可以獲得更高的治療炎性疾病的效果。
現(xiàn)有技術(shù)炎性疾病是指在患處發(fā)生白細胞浸潤的疾病，或是指因白細胞釋放的活性氧或各種細胞分裂素類引起的炎癥比較顯著的疾病。
潰瘍性大腸炎、局限性回腸炎(Crohn氏病)是侵害消化道的慢性炎性疾病。潰瘍性大腸炎是目前原因尚不清楚的疾病，但一般認為是與抗大腸抗體、自身免疫性T細胞等有關(guān)。
作為針對這些疾病的治療方法，有內(nèi)科及外科的治療方法。內(nèi)科療法一般是根據(jù)癥狀的程度或潰瘍的發(fā)生部位來分別適當給以下列藥物，如柳氮磺胺吡啶(日本綠十字公司出品)、波尼松龍(日本鹽野義制藥公司制)、硫唑嘌呤(日本住友-Wellcome公司產(chǎn)品)、曲尼司特(日本KISSEI藥品工業(yè)公司產(chǎn)品)等。潰瘍性大腸炎大多可通過內(nèi)科療法進行有效治療，但在使用藥物的情況下有伴發(fā)副作用的危險。
外科手術(shù)一般是通過手術(shù)切除患部，但對于局限性回腸炎來說手術(shù)后的復(fù)發(fā)率較高。另外，對于潰瘍性結(jié)腸炎和局限性回腸炎來說，必須要在手術(shù)后安裝人工肛門，這必然會導(dǎo)致生活質(zhì)量的下降。
風濕性關(guān)節(jié)炎是以多發(fā)性關(guān)節(jié)炎為主要癥狀的原因不明的全身性炎性疾病，有時也呈現(xiàn)出以皮下結(jié)節(jié)、血管炎、胸膜炎、彌漫性間質(zhì)性肺炎為代表的多種多樣的關(guān)節(jié)外癥狀。已知在風濕性關(guān)節(jié)炎患者的血清或關(guān)節(jié)液中存在稱作類風濕因子的自身抗體。
作為治療該疾病(風濕性關(guān)節(jié)炎)的方法，可以組合使用以下各類藥物，如非甾體抗炎藥、甾體類、免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑等。大多數(shù)風濕性關(guān)節(jié)炎患者經(jīng)藥物治療有效，但有伴發(fā)副作用的危險。
在使用藥物無效或因副作用的原因而無法給藥的情況下，有報告說進行下述的血漿提取療法(plasmapheresis)會有效果，所說的血漿提取療法包括雙重過濾血漿提取療法(double filtrationplasmapheresis)、免疫吸附療法(immunoadsorptionplasmapheresis)。這些治療方法可以除去被認為與炎癥有關(guān)的類風濕因子和免疫復(fù)合體(此外，有關(guān)血漿提取療法可參照下列文獻Y.Itakura等、Effects of Double Filtration Plasmapheresis forRheumatoid Arthritis，P.133-136，Therapeutic Plasmapheresis(VII)，Proceedings of the Seventh Symposium on Therapeutic Plasmapheresis，Tokyo，June5-6，1987，Japanese Society for TherapeuticPlasmapheresis、或N.Kobayashi等、Plasma Cleaning UsingImmunoadsorbent IM-P for Patients with Rheumatoid Arthrits，P.153-157，Therapeutic Plasmapheresis(IV)，Proceedings of the 4thSymposium on Therapeutic Plasmapheresis，Tokyo，June 2nd，1984，Japanese Society for Therapeutic Plasmapheresis等，但是仍希望進一步提高治療效果。
近年，開始采用由纖維狀過濾器組成的裝置來減少患者血液中的白細胞，可以用于治療炎性疾病(潰瘍性大腸炎、風濕性關(guān)節(jié)炎)的方法(歐洲專利公開第478,914號，Pall corporation)，還有報告說實際對風濕性關(guān)節(jié)炎患者進行除去淋巴細胞療法的結(jié)果顯示可以改善疾病的癥狀(Artificial Organs，Vol.15，No.3,1991)。
但是，公知的使用白細胞捕集過濾器的體外循環(huán)方法在臨床癥狀的改善程度上與血漿提取療法差不多，因此希望有更高的治療效果。
發(fā)明概述鑒于上述情況，本發(fā)明人等為開發(fā)比現(xiàn)有的治療方法具有更好效果的炎性疾病治療方法而進行了深入的研究。結(jié)果令人驚奇地發(fā)現(xiàn)了如下結(jié)果。也就是說，過去在將血液導(dǎo)出體外并處理血液的情況下(即進行體外循環(huán)治療的情況)，對于使用的體外循環(huán)用管路或用于血液處理的材料來說，要選擇盡量不使血液的血液凝固系統(tǒng)(含有血小板)或補體系統(tǒng)等活化的物質(zhì)，這是一般性常識。而本發(fā)明人等推翻了到目前為止的治療炎性疾病的體外循環(huán)治療領(lǐng)域的常識，發(fā)現(xiàn)通過滿足下列條件(1)和(2)中至少一個條件使體外循環(huán)血液中的血小板活化，從而可以提高治療效果，條件(1)和(2)如下(1)血液中的β-血小板球蛋白濃度為1,000～20,000納克/毫升；(2)血液中的血小板第IV因子濃度為500～10,000納克/毫升，基于上述發(fā)現(xiàn)，從而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種治療炎性疾病用的體外循環(huán)血液處理系統(tǒng)，該系統(tǒng)通過將被處理血液中的血小板在特定范圍內(nèi)活化，而獲得比現(xiàn)有技術(shù)更高的治療效果。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種治療炎性疾病用的體外循環(huán)血液處理方法，該方法通過將被處理血液中的血小板在特定范圍內(nèi)活化，而獲得比現(xiàn)有技術(shù)更高的治療效果。
以下參照附圖詳細說明本發(fā)明的上述目的及其他目的、特征和效果。
附圖簡單說明

圖1為本發(fā)明的體外循環(huán)血液處理系統(tǒng)之一例的模式圖。符號說明1取血裝置2在采取的血液中混合抗凝劑的裝置2A抗凝劑3輸送與抗凝劑混合后的血液的裝置4包括血小板活化裝置的血液處理裝置5向患者返送血液的裝置6微凝塊捕集裝置6A動脈壓監(jiān)測器7排液室(drip chamker)7A靜脈壓監(jiān)測器
7A靜脈壓監(jiān)測器發(fā)明詳細說明本發(fā)明的一個實施方案提供了一種用于治療炎性疾病的體外循環(huán)血液處理系統(tǒng)，該系統(tǒng)的特征在于由下列裝置和順序通過管路液密性地連接而成；從炎性疾病患者采取血液的裝置；及在采取的血液中混合抗凝劑的裝置，所說的抗凝劑可以抑制采取的血液中的選自β-血小板球蛋白和血小板第IV因子組成的組中的至少一種血小板因子的濃度的上升；以20～200毫升/分的流速輸送與抗凝劑混合后的血液的裝置；具有血液入口和血液出口的血液處理裝置，包括處理血液后使血液中的上述的至少一種血小板因子的濃度上升的血小板活化裝置；將血液返送給患者的裝置；當使用上述體外循環(huán)血液處理系統(tǒng)進行體外血液循環(huán)時，在上述血液處理裝置的血液出口的外側(cè)測定被處理血液，可以提供滿足下列條件(1)和(2)中至少1個條件的被處理血液(1)血液中的β-血小板球蛋白濃度為1,000～20,000納克/毫升；(2)血液中的血小板第IV因子濃度為500～10,000納克/毫升。
另外，本發(fā)明的另一個實施方案提供了一種用于治療炎性疾病的體外循環(huán)血液處理方法，該方法的特征在于包括以下各步驟從炎性疾病患者采血；在采取的血液中混合抗凝劑，該抗凝劑可以抑制采取的血液中的選自β-血小板球蛋白和血小板第IV因子組成的組中的至少一種血小板因子的濃度的上升；將與抗凝劑混合的血液以20～200毫升/分的流速輸送至具有血液入口和血液出口的血液處理裝置，該裝置包括處理血液后使血液中的上述至少一種血小板因子的濃度上升的血小板活化裝置；使該血液從血液入口進入，通過該血液處理裝置至血液出口，對血液進行處理；將被處理的血液返送給患者；
在上述血液處理裝置的血液出口的外側(cè)測定體外循環(huán)血液，該血液滿足下列條件(1)和(2)中至少1個條件(1)血液中的β-血小板球蛋白濃度為1,000～20,000納克/毫升；(2)血液中的血小板第IV因子濃度為500～10,000納克/毫升。
下面舉出本發(fā)明的必要特征和幾種優(yōu)選的實施方案，使本發(fā)明更容易理解。
1.一種用于治療炎性疾病的體外循環(huán)血液處理系統(tǒng)，其特征在于由下列裝置通過管路液密性地按順序連接而成從炎性疾病患者采取血液的裝置；及在采取的血液中混合抗凝劑的裝置，所說的抗凝劑可以抑制采取的血液中的選自β-血小板球蛋白和血小板第IV因子組成的組中的至少一種血小板因子的濃度的上升；以20～200毫升/分的流速輸送與抗凝劑混合后的血液的裝置；具有血液入口和血液出口的血液處理裝置，包括處理血液后使血液中的上述的至少一種血小板因子的濃度上升的血小板活化裝置；將血液返送給患者的裝置；當使用上述體外循環(huán)血液處理系統(tǒng)進行體外血液循環(huán)時，在上述血液處理裝置的血液出口的外側(cè)測定被處理血液，可以提供滿足下列條件(1)和(2)中至少1個條件的被處理血液(1)血液中的β-血小板球蛋白濃度為1,000～20,000納克/毫升；(2)血液中的血小板第IV因子濃度為500～10,000納克/毫升。
2.上述1中記載的體外循環(huán)血液處理系統(tǒng)，其中血液處理裝置是在具有血液入口和血液出口的容器中充填血液活化裝置而形成的模塊(module)，所說的血液活化裝置含有作為主要材料的從纖維、多孔材料、顆粒、薄膜、平膜、中空纖維膜和管狀材料中選擇的至少1種物質(zhì)。
3.上述1中記載的體外循環(huán)血液處理系統(tǒng)，其中血液處理裝置具有20～150的如下定義的壓力損失指數(shù)，壓力損失指數(shù)的定義在牛血(血細胞比容約40％，總蛋白質(zhì)約6.5g/dl血漿)中加入肝素，使?jié)舛冗_到5單位(按照第12改正日本藥局方的規(guī)定)/毫升牛血，得到加肝素牛血，在該加肝素牛血進入該血液處理裝置之前在該牛血中添加抗凝劑，一邊添加一邊使牛血以50毫升/分的速度流入該血液處理裝置，所說的抗凝劑與將該體外循環(huán)血液處理系統(tǒng)用于治療時使用的抗凝劑相同，添加方式也與治療時相同，在流入開始20分鐘后測定該血液處理裝置的血液入口與血液出口的該牛血的壓力差(mmHg)，其值即定義為壓力損失指數(shù)。
4.上述1中記載的體外循環(huán)血液處理系統(tǒng)，其中血小板活化裝置具有白細胞除去能力。
5.用于治療炎性疾病的體外循環(huán)血液處理方法，其特征在于包括以下各步驟從炎性疾病患者采血；在采取的血液中混合抗凝劑，該抗凝劑可以抑制采取的血液中的選自β-血小板球蛋白和血小板第IV因子組成的組中的至少一種血小板因子的濃度的上升；將與抗凝劑混合后的血液以20～200毫升/分的流速輸送至具有血液入口和血液出口的血液處理裝置，該裝置包括處理血液后使血液中的上述至少一種血小板因子的濃度上升的血小板活化裝置；使該血液從血液入口進入，通過該血液處理裝置至血液出口，對血液進行處理；將被處理的血液達給患者；在上述血液處理裝置的血液出口的外側(cè)測定體外循環(huán)血液，該血液滿足下列條件(1)和(2)中至少1個條件(1)血液中的β-血小板球蛋白濃度為1,000～20,000納克/毫升；(2)血液中的血小板第IV因子濃度為500～10,000納克/毫升。
6.上述5中記載的體外循環(huán)血液處理方法，其中血液處理裝置是在具有血液入口和血液出口的容器中充填血液活化裝置而形成的模塊(module)，所說的血液活化裝置含有作為主要材料的從纖維、多孔材料、顆粒、薄膜、平膜、中空纖維膜和管狀材料中選擇的至少1種物質(zhì)。
7.上述5中記載的體外循環(huán)血液處理方法，其中血液處理裝置具有20～150的如下定義的壓力損失指數(shù)，壓力損失指數(shù)的定義在牛血(血細胞比容約40％，總蛋白質(zhì)約6.5g/dl血漿)中加入肝素，使?jié)舛冗_到5單位(按照第12改正日本藥局方的規(guī)定)/毫升牛血，得到加肝素牛血，在該加肝素牛血進入該血液處理裝置之前在該牛血中添加抗凝劑，一邊添加一邊使牛血以50毫升/分的速度流入該血液處理裝置，所說的抗凝劑與將該體外循環(huán)血液處理系統(tǒng)用于治療時使用的抗凝劑相同，添加方式也與治療時相同，在流入開始20分鐘后測定該血液處理裝置的血液入口與血液出口的該牛血的壓力差(mmHg)，其值即定義為壓力損失指數(shù)。
8.上述5中記載的體外循環(huán)血液處理方法，其中血小板活化裝置具有白細胞除去能力。
以下參考附圖對本發(fā)明進行詳細說明。
圖1是本發(fā)明的體外循環(huán)血液處理系統(tǒng)之1例模式圖。在圖1的體外循環(huán)血液處理系統(tǒng)中包含自炎性疾病患者體內(nèi)采血的裝置1、將采得的血液與抗凝劑2A混和的裝置2、將與抗凝劑混和之后的血液以20～200毫升/分的流速輸送的裝置3、帶有動脈壓監(jiān)視儀6A的微凝塊捕集裝置6、包含血小板活化裝置的帶有血液入口和出口的血液處理裝置4、帶有靜脈壓監(jiān)視儀7A的排液室7以及將血液返送回患者體內(nèi)的裝置5，按上述順序通過管路液密連接。在本發(fā)明中，作為自炎性疾病患者體內(nèi)采血的裝置1，可舉出公知的體外循環(huán)血液處理裝置所用的采血針(needle)、導(dǎo)管(catheter)等。另外，作為血液的輸送裝置3可使用公知的體外循環(huán)血液處理裝置中使用的蠕動泵等輸血泵。在使用公知的輸血泵向活化血小板裝置輸送血液時，為消除脈動流(pulsating flow)，優(yōu)選采用較細的泵管。應(yīng)采用盡量不給患者添加負擔的血液導(dǎo)出及導(dǎo)入速度，而且綜合考慮使血小板處于在本發(fā)明中規(guī)定的特定范圍的活化速度以及不產(chǎn)生因微凝塊造成的堵塞的速度等各條件的平衡，流量應(yīng)在20～200毫升/分的范圍內(nèi)適當選擇。
作為本發(fā)明中所說的將采得的血液與抗凝劑2A混和的裝置2，可舉出例如將貯存于容器中的抗凝劑通過注射泵注入血液的送液流中，或當采用低分子量肝素作為抗凝劑時，將其直接注入回路中的血液導(dǎo)入口或?qū)С隹诘确绞?。加入抗凝劑時可以不用泵，而利用水位壓差加入。另外，在采用后述的排液室時，優(yōu)選在其上游將抗凝劑注入血液?？鼓齽┡c血液混和之后在排液室中貯留，兩種液體進一步混和，從而進一步減少在下游的血液處理裝置的血小板活化裝置內(nèi)血液凝固的危險性。
一般，在體外循環(huán)治療時，作為抗凝劑2A使用ACD-A液(Acid-Citrate-Dextrose A)、肝素(也包含低分子量肝素)、甲磺酸萘莫司他(nafamostat mesilate)、甲磺酸加貝酯(gabexate mesilate)等。在本發(fā)明中，也可以使用上述公知的抗凝劑。與血液的容量比(抗凝劑∶血液)除ACD-A液為1∶15～1∶5的范圍外，其他為1∶3000～1∶1000，由于血液的比例較高，因而不容易實現(xiàn)與血液均勻混和，故也可以將抗凝劑預(yù)先用生理溶液稀釋，然后在治療中連續(xù)注入。綜合考慮抑制由于凝血造成的裝置堵塞以及防止由于給患者注入過量的生理溶液造成的負擔這二者的平衡，優(yōu)選采用滲透壓200～400mOsm、優(yōu)選280～300mOsm的生理鹽水或5W/V(5克/分升)的葡萄糖水溶液將抗凝劑稀釋100～300倍。
本發(fā)明中的血液處理裝置4中包含使上述至少一種血小板因子在血液中濃度上升的血小板活化裝置，帶有血液入口與血液出口，其結(jié)構(gòu)沒有特別限制。但是，如果也會使其他血液凝固因子活化造成血液凝固，則不優(yōu)選。如下述者，作為本發(fā)明可使用的包含血小板活化裝置的血液處理裝置可舉出如以選自纖維、多孔材料、顆粒、薄膜、平膜、中空纖維膜、管狀材料的1種以上的主材料填充于帶有血液入口和血液出口的容器制成的模塊。
本發(fā)明的體外循環(huán)血液處理系統(tǒng)，在采用其進行體外血液循環(huán)時，當體外循環(huán)開始后，處理約1.5升血液之后，立即在上述血液處理裝置的血液出口之外側(cè)對被處理血液進行測定，可得到滿足選自以下條件(1)和條件(2)中至少1個條件的被處理血液(1)血液中的β-血小板球蛋白濃度為1,000～20,000納克/毫升；(2)血液中的血小板第IV因子濃度為500～10,000納克/毫升；
血小板內(nèi)部有血小板顆粒，血小板顆粒內(nèi)包含有血小板第IV因子、β-血小板球蛋白、5-羥色胺等。由于某種刺激活化的血小板產(chǎn)生釋放反應(yīng)，將上述的血小板顆粒內(nèi)物質(zhì)釋放至血小板外。作為血小板第IV因子的功能，已知是特異性地與肝素結(jié)合，中和肝素的抗凝活性。作為β-血小板球蛋白的功能，已知是具有對尿激酶的拮抗作用。尿激酶是纖維蛋白溶酶原的一種，纖維蛋白溶酶原是活化顯示血栓溶解作用的纖維蛋白溶酶的物質(zhì)。因此，β-血小板球蛋白通過對尿激酶的拮抗作用從而抑制血栓溶解作用。
與現(xiàn)有的利用體外循環(huán)治療炎性疾病的常識不同，盡管將血小板按上述方法在特定范圍內(nèi)活化可提高治療效果現(xiàn)象的機理尚不清楚，不過可以推測由于血小板在特定范圍內(nèi)活化，由血小板釋放出的血小板第IV因子等嗜中性粒細胞趨化因子(neutrophile chemotactic factor)使嗜中性粒細胞從炎癥部位游走，從而降低了炎癥部位的嗜中性粒細胞的濃度，從而抑制了炎癥。
因為正常狀態(tài)時在血液中β-血小板球蛋白的濃度為約20～40納克/毫升，血小板第IV因子的濃度為約7～20納克/毫升，所以當β-血小板球蛋白濃度不足1,000納克/毫升和/或血小板第IV因子濃度不足500納克/毫升時，與正常值相比，血小板僅略微活化，不能充分發(fā)揮本發(fā)明應(yīng)達到的效果。即，對具有炎性疾病的患者來說，上述數(shù)值未滿足本發(fā)明規(guī)定的條件(1)以及(2)的特定范圍，不能期望自血小板充分釋放血小板第IV因子、12-L-羥基-5，8，10，14-二十碳四烯酸和12-L-羥基-5，8，10-十七碳三烯酸等嗜中性粒細胞趨化因子，炎癥部位的嗜中性粒細胞濃度不會降低，不能期望獲得本發(fā)明的效果，癥狀的改善程度也低。在本發(fā)明中，如果前述的β-血小板球蛋白和血小板第IV因子濃度過高，則血液變得容易凝固，在觀察到癥狀改善之前血液就會凝固在本發(fā)明的血液處理系統(tǒng)內(nèi)，血液回收將不可能。因此，本發(fā)明的血液處理系統(tǒng)中必須至少滿足條件(1)和(2)中至少1個條件(1)被處理血液中的β-血小板球蛋白濃度為1,000～20,000納克/毫升；以及(2)被處理血液中的血小板第IV因子濃度為500～10,000納克/毫升。
β-血小板球蛋白的濃度，優(yōu)選1,500～20,000納克/毫升，更優(yōu)選2,000～20,000納克/毫升，最優(yōu)選3,000～20,000納克/毫升。
血小板第IV因子的濃度，優(yōu)選750～10,000納克/毫升，更優(yōu)選900～10,000納克/毫升，最優(yōu)選1,500～10,000納克/毫升。
本發(fā)明中，只要將血小板活化至滿足上述β-血小板球蛋白的濃度條件和血小板第IV因子的濃度條件之一即可，不過多數(shù)情況下，β-血小板球蛋白的濃度和血小板第IV因子的濃度有共同上升的傾向。
另外，本發(fā)明中血液中的β-血小板球蛋白的濃度和血小板第IV因子的濃度通過在血液處理裝置的血液出口外側(cè)取樣測定，其濃度可通過例如酶免疫測定法(以下簡稱為EIA)測定。
本發(fā)明中，加入抗凝劑2A抑制采得血液中的選自β-血小板球蛋白和血小板第IV因子中至少一種的血小板因子的濃度上升，在血液處理裝置4中包含處理血液使上述至少一種血小板因子在血液中的濃度上升的血小板活化裝置，作為二者的綜合效果，血小板可在滿足上述(1)的條件和/或(2)的條件的特定范圍內(nèi)被活化。
只要能將血小板在滿足上述條件(1)和/或條件(2)的特定范圍內(nèi)進行活化，對血液處理裝置沒有特別限制。作為在本發(fā)明中可使用的優(yōu)選血液處理裝置，可舉出例如，以包含選自纖維、多孔材料、顆粒、薄膜、平膜、中空纖維、管狀材料中至少1種為主的材料的血液活化裝置填充于具有血液入口和血液出口的容器內(nèi)形成的模塊。作為具體例，可舉出如由具有可通過血液成分的孔隙的由纖維或多孔材料組成的濾芯填充形成的模塊或由微顆?；蛑榱Ｌ畛湫纬傻闹M成的模塊，或由中空纖維膜成束填充形成的模塊等。
作為上述纖維、顆粒、薄膜的優(yōu)選材料例，可舉出如聚酯、聚丙烯、聚酰胺、聚丙烯腈、乙酸纖維素、聚苯乙烯、聚砜、玻璃、陶瓷。作為上述平膜、中空纖維膜的優(yōu)選材料，可舉出如聚丙烯腈、乙酸纖維素、聚甲基丙烯酸酯甲酯、聚砜、纖維素、亞乙基乙烯醇(ethylene vinyl alcohol)。作為上述管狀材料的優(yōu)選材料，可舉出如聚氯乙烯、硅酮橡膠、聚氨酯、作為上述多孔材料的優(yōu)選材料，可舉出如聚氨酯、聚酯、聚乙烯醇縮甲醛。
此外，血液活化裝置也可以只將在體外循環(huán)血液通路內(nèi)接觸血液的一部分內(nèi)壁面改性為使血小板活化的材料或狀態(tài)。作為改性為活化血小板的材料的方法，例如有使表面具有疏水性的方法或使表面帶正電荷的方法。作為改性為活化血小板的狀態(tài)的方法，例如有使表面具有凸凹的方法。
只要能將血小板在滿足上述條件(1)和/或條件(2)的特定范圍內(nèi)進行活化，對抗凝劑的使用方法沒有特別限制。作為在本發(fā)明中可使用的優(yōu)選抗凝劑的使用方法，可舉出例如，相對于處理3升血液來說有單獨使用甲磺酸萘莫司他，連續(xù)給藥量10～30毫克/小時的方法；單獨使用肝素，首次給藥500～3,000單位，連續(xù)給藥量500～2,000單位/小時的方法；肝素與甲磺酸萘莫司他合并用藥，首次給與肝素500～3,000單位，連續(xù)給藥量肝素500～2,000單位/小時，甲磺酸萘莫司他1～50毫克/小時的方法；肝素與甲磺酸加貝酯合并用藥，首次給與肝素500～3,000單位，連續(xù)給藥量肝素500～2,000單位/小時，甲磺酸加貝酯500～3,000毫克/小時的方法；將ACD-A液按血流量的1/10～1/16的量連續(xù)給與的方法等。另外，本發(fā)明中，代表肝素量的“單位”的是含義按第十二改正《日本藥局方》規(guī)定的單位。
上述血液處理裝置中，如果按前述定義，壓力損失指數(shù)為20～150，則所處理血液極容易滿足選自條件(1)和(2)中的至少1個條件(1)血液中的β-血小板球蛋白濃度為1,000～20,000納克/毫升；(2)血液中的血小板第IV因子濃度為500～10,000納克/毫升。上述壓力損失指數(shù)的優(yōu)選范圍為35～150，更優(yōu)選50～150，最優(yōu)選60～150。如果血液處理裝置中的壓力損失指數(shù)小于20，血小板幾乎不被活化，不能滿足上述條件(1)和(2)中任一條件的可能性將很高，幾乎不能期望獲得希望的治療效果。另外，如果壓力損失指數(shù)大于150，則血小板被過度活化，結(jié)果血液凝固系統(tǒng)被全部活化，有血液在血液處理系統(tǒng)內(nèi)部凝固、造成堵塞的危險，故也不優(yōu)選。
在本發(fā)明中，將血小板按上述特定范圍內(nèi)活化，同時去除血液中的一部分白細胞，則可望獲得更優(yōu)良的炎性疾病治療效果，因此除了含有血小板活化裝置的血液處理裝置4之外，還優(yōu)選在循環(huán)血液處理系統(tǒng)中連接主要由纖維或多孔材料構(gòu)成的白細胞捕集濾器。作為公知的白細胞捕集濾器、可舉出如歐洲專利申請公開公報478914號。
另外，如果血小板活化裝置能同時具有去除白細胞的能力，則可減少體外循環(huán)的血液量，更為優(yōu)選。
如果血小板活化裝置能夠自血液中積極地捕集白細胞，同時又不易捕集紅細胞或血漿中的有用蛋白成分，特別優(yōu)選。作為上述包含血小板活化裝置的血液處理裝置4的優(yōu)選例，可舉出如將包含有以具有平均直徑為1～10微米左右的纖維塊或無紡布制成的濾材為主的材料組成的血液活化裝置，以0.05～0.5g/cm3的松密度填充于具有血液入口和血液出口的容器內(nèi)形成的產(chǎn)品；或?qū)骄讖?～50微米的多孔材料為主的材料組成的血液活化裝置，填充于上述容器內(nèi)形成的產(chǎn)品；或?qū)⒘郊粗睆綖?.1～10毫米的顆粒填充于上述容器內(nèi)形成的產(chǎn)品等。
經(jīng)過血液處理裝置處理之后的血液經(jīng)過向患者體內(nèi)返血的裝置5返回患者體內(nèi)。作為將血液返送回患者體內(nèi)的裝置，可舉出與從患者采血裝置相同的裝置。
本發(fā)明中，優(yōu)選在自患者采血裝置1與將血液向患者返回的裝置5之間設(shè)置捕集采得血液中的微凝塊的裝置6。
作為微凝塊的捕集裝置，沒有必要使用其內(nèi)部設(shè)置有可以將微凝塊濾除的篩網(wǎng)的象排液室一類的獨立器具。例如可以在血小板活化裝置的血液導(dǎo)入側(cè)設(shè)置捕集微凝塊的篩網(wǎng)，或者設(shè)置為與濾器一體化。
本發(fā)明中，作為包含具有白細胞去除能力的血小板活化裝置的血液處理裝置4，采用將包含以無紡布制成的濾材為主的材料形成的血液活化裝置填充于具有血液入口和血液出口的容器內(nèi)制成的裝置的時候，作為濾材，采用具有1.0～5.0微米的細纖維徑無紡布作為主濾器，為捕集血液中的微凝塊，優(yōu)選在此無紡布濾器上游側(cè)層疊具有5～50微米較粗纖維徑的孔較粗的前濾器。
另外，也優(yōu)選將其中有篩網(wǎng)的排液室7設(shè)置于血液處理裝置4的下游側(cè)。
此外，本發(fā)明的體外循環(huán)血液處理系統(tǒng)中也優(yōu)選將2個以上血液處理裝置4以并列方式連接，或?qū)τ谘禾幚硌b置4設(shè)置支管(bypass tube)。將多數(shù)的血液處理裝置4并列聯(lián)接，由于其中一部分處于未使用的狀態(tài)，則萬一當使用中的血液處理裝置4有造成血小板過度活化和/或血液凝固系統(tǒng)全體活化的危險的時候，可以直接將血流路徑切換至未使用的血液處理裝置4以通過體液，從而不中斷治療，同時還可以清洗、再生中止使用的血液處理裝置4的血小板活化裝置。另外，采用支管時，也可以在體液迂回期間對血液處理裝置4的血小板活化裝置進行清洗和再生。實施發(fā)明的最佳方式以下，舉出實施例和比較例對本發(fā)明進行進一步的詳細說明，但并不對本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
在以下的實施例與比較例中，血液中的β-血小板球蛋白的濃度和血小板第IV因子的濃度系通過EIA法測定。
另外，以下所說的疼痛關(guān)節(jié)點(tender joint score)、腫脹關(guān)節(jié)點(swollen joint score)、Ritchie指數(shù)(Ritchie Index)分別作為風濕性關(guān)節(jié)炎患者癥狀的評價方法是大家熟知的。關(guān)于疼痛關(guān)節(jié)點和腫脹關(guān)節(jié)點可參考濱本等人的文獻(Medical Practice，Vol.8，No.7，1055-1059頁)。關(guān)于Ritchie指數(shù)，可參考Ritchie等人的文獻(QuarterlyJournal of Medicine，New Series XXXVII，No.147，393-406頁，1968年7月)。實施例1和比較例1為對潰瘍性大腸炎患者的血液進行血液處理，制成如圖1所示的體外循環(huán)血液處理系統(tǒng)。
實施例1中，作為含有具有白細胞去除能力的血小板活化裝置的血液處理裝置4，是將有平均纖維徑約1.7微米的無紡布制成的每張厚度0.30毫米，松密度0.20g/cm3的濾材，卷為中空的圓筒狀，層疊為總重量15克的濾器，將此濾器填充于具有入口和出口、內(nèi)徑45毫米、內(nèi)部空間長160毫米的圓筒狀容器內(nèi)而制成的過濾裝置(α)。
比較例1中，作為含有具有白細胞去除能力的血小板活化裝置的血液處理裝置4，是將有平均纖維徑約2.8微米的無紡布制成的每張厚度0.42毫米，松密度0.21g/cm3的濾材，卷為中空的圓筒狀，層疊為重量11克的主濾層，在其之上層疊由平均纖維徑約12微米的無紡布制成的每張厚度0.21毫米，松密度0.21g/cm3的濾材，卷為中空的圓筒狀，成為重量8克的內(nèi)濾層，在其之上層疊由平均纖維徑約12微米的無紡布制成的每張厚度0.47毫米，松密度0.14g/cm3的濾材，卷為中空的圓筒狀，成為重量4克的中濾層，在其之上層疊由平均纖維徑約33微米的無紡布制成的每張厚度0.22毫米，松密度0.23g/cm3的濾材，卷為中空的圓筒狀，成為重量4克的外濾層，由此得到總重量為27克的濾器，將此濾器填充于具有入口和出口、內(nèi)徑45毫米、內(nèi)部空間長160毫米的圓筒狀容器內(nèi)而制成過濾裝置(β)。
上述過濾裝置(a)和(b)中，血液入口設(shè)置在容器一側(cè)，血液出口設(shè)置在容器另一側(cè)。血液從血液入口流入，先在圓筒狀濾材的外表面擴展，然后經(jīng)過圓筒狀濾材由其內(nèi)表面到達中空部位，由血液出口流出。另外，過濾裝置(a)和(b)的濾材在血液入口側(cè)端部均完全密封，以使血液不能由濾材的端部流入。
應(yīng)用分別采用上述過濾裝置(a)和(b)的體外循環(huán)血液處理系統(tǒng)，對各病例每周治療1次，每次1小時，流速50毫升/分，共進行5次。以ACD-A液作為抗凝劑按300毫升/小時的速度持續(xù)給藥。
血小板活化裝置中的白細胞去除能力，在體外循環(huán)開始30分鐘時分別在血液處理裝置的前后取樣，對白細胞計數(shù)，用白細胞去除率(％)表示。
血液中的β-血小板球蛋白濃度、血小板第IV因子濃度、白細胞去除率(體外循環(huán)5次的平均值)、血液處理裝置的壓力損失指數(shù)以及臨床癥狀的改善程度(每日腹瀉次數(shù))如表1所示。按表1所示，采用過濾裝置(a)作為血液處理裝置的實施例1與采用采用過濾裝置(b)作為血液處理裝置的比較例1相比，實施例1中的β-血小板球蛋白濃度和血小板第IV因子濃度均高于比較例1，實施例1的臨床癥狀改善程度也高于比較例1。此外，表1中，臨床癥狀改善程度系以治療前與體外循環(huán)5次之后的數(shù)據(jù)相比而得，β-血小板球蛋白濃度和血小板第IV因子濃度為體外循環(huán)5次的平均值。
表1

實施例2和比較例2為對風濕性關(guān)節(jié)炎患者的血液進行血液處理，制成如圖1所示的體外循環(huán)血液處理系統(tǒng)。采用比較例1中所用的過濾裝置(β)作為含有具有白細胞去除能力的血小板活化裝置的血液處理裝置4。
實施例2中，以甲磺酸萘莫司他作為抗凝劑以30毫克/小時的速度連續(xù)給藥。比較例2中，以ACD-A作為抗凝劑按300毫升/小時的速度持續(xù)給藥。對各病例每周治療1次，每次1小時，流速50毫升/分，共進行7次。
血液中的β-血小板球蛋白濃度與血小板第IV因子濃度(體外循環(huán)7次的平均值)，白細胞去除率(體外循環(huán)7次的平均值)，血液處理裝置的壓力損失指數(shù)以及臨床癥狀的改善程度(疼痛關(guān)節(jié)點、腫脹關(guān)節(jié)點、Ritchie指數(shù)，7次循環(huán)前后的比較)如表2所示。按表2所示，實施例2與比較例2相比，實施例2中的β-血小板球蛋白濃度和血小板第IV因子濃度均高于比較例2，實施例2的臨床癥狀改善程度也顯著高于比較例2。
表2

實施例3和比較例3為對風濕性關(guān)節(jié)炎患者的血液進行血液處理，制成如圖1所示的體外循環(huán)血液處理系統(tǒng)。作為含有具有白細胞去除能力的血小板活化裝置的血液處理裝置4，采用60克粒徑約2毫米的醋酸纖維素珠粒填充于具有入口和出口、內(nèi)徑2.5厘米、內(nèi)部空間長度23.6厘米的圓筒形容器制成的過濾裝置(g)。
實施例3中，以肝素作為抗凝劑以1,000單位/小時的速度連續(xù)給藥。比較例3中，以甲磺酸萘莫司他作為抗凝劑按50毫克/小時的速度持續(xù)給藥。對各病例每周治療1次，每次1小時，流速50毫升/分，共進行7次。
血液中的β-血小板球蛋白濃度與血小板第IV因子濃度(體外循環(huán)7次的平均值)，白細胞去除率(體外循環(huán)7次的平均值)，血液處理裝置的壓力損失指數(shù)以及臨床癥狀的改善程度(疼痛關(guān)節(jié)點、腫脹關(guān)節(jié)點、Ritchie指數(shù)，7次循環(huán)前后的比較)如表3所示。按表3所示，實施例3與比較例3相比，實施例3中的β-血小板球蛋白濃度和血小板第IV因子濃度均高于比較例3，實施例3的臨床癥狀改善程度也顯著高于比較例2。
表3

工業(yè)上的實用性采用本發(fā)明的炎性疾病治療用體外循環(huán)血液處理系統(tǒng)或炎性疾病體外循環(huán)血液處理方法，使被處理血液滿足條件(1)β-血小板球蛋白濃度1,000～20,000納克/毫升和/或條件(2)血小板第IV因子濃度500～10,000納克/毫升，可以大大改善炎性疾病患者的臨床癥狀。
權(quán)利要求
1.一種用于治療炎性疾病的體外循環(huán)血液處理系統(tǒng)，其特征在于由下列裝置通過管路液密性地按順序連接而成從炎性疾病患者采取血液的裝置；及在采取的血液中混合抗凝劑的裝置，所說的抗凝劑可以抑制采取的血液中的選自β-血小板球蛋白和血小板第IV因子組成的組中的至少一種血小板因子的濃度的上升；以20～200毫升/分的流速輸送與抗凝劑混合后的血液的裝置；具有血液入口和血液出口的血液處理裝置，包括處理血液后使血液中的上述的至少一種血小板因子的濃度上升的血小板活化裝置；將血液返送給患者的裝置；當使用上述體外循環(huán)血液處理系統(tǒng)進行體外血液循環(huán)時，在上述血液處理裝置的血液出口的外側(cè)測定被處理血液，可以提供滿足下列條件(1)和(2)中至少1個條件的被處理血液(1)血液中的β-血小板球蛋白濃度為1,000～20,000納克/毫升；(2)血液中的血小板第IV因子濃度為500～10,000納克/毫升。
2.權(quán)利要求1中記載的體外循環(huán)血液處理系統(tǒng)，其中血液處理裝置是在具有血液入口和血液出口的容器中充填血液活化裝置而形成的模塊(module)，所說的血液活化裝置含有作為主要材料的從纖維、多孔材料、顆粒、薄膜、平膜、中空纖維膜和管狀材料中選擇的至少1種物質(zhì)。
3.權(quán)利要求1中記載的體外循環(huán)血液處理系統(tǒng)，其中血液處理裝置具有20～150的如下定義的壓力損失指數(shù)，壓力損失指數(shù)的定義在牛血(血細胞比容約40％，總蛋白質(zhì)約6.5g/dl血漿)中加入肝素，使?jié)舛冗_到5單位(按照第12改正日本藥局方的規(guī)定)/毫升牛血，得到加肝素牛血，在該加肝素牛血進入該血液處理裝置之前在該牛血中添加抗凝劑，一邊添加一邊使牛血以50毫升/分的速度流入該血液處理裝置，所說的抗凝劑與將該體外循環(huán)血液處理系統(tǒng)用于治療時使用的抗凝劑相同，添加方式也與治療時相同，在流入開始20分鐘后測定該血液處理裝置的血液入口與血液出口的該牛血的壓力差(mmHg)，其值即定義為壓力損失指數(shù)。
4.權(quán)利要求1中記載的體外循環(huán)血液處理系統(tǒng)，其中血小板活化裝置具有白細胞除去能力。
5.用于治療炎性疾病的體外循環(huán)血液處理方法，其特征在于包括以下各步驟從炎性疾病患者采血；在采取的血液中混合抗凝劑，該抗凝劑可以抑制采取的血液中的選自β-血小板球蛋白和血小板第IV因子組成的組中的至少一種血小板因子的濃度的上升；將與抗凝劑混合后的血液以20～200毫升/分的流速輸送至具有血液入口和血液出口的血液處理裝置，該裝置包括處理血液后使血液中的上述至少一種血小板因子的濃度上升的血小板活化裝置；使該血液從血液入口進入，通過該血液處理裝置至血液出口，對血液進行處理；將被處理的血液達給患者；在上述血液處理裝置的血液出口的外側(cè)測定體外循環(huán)血液，該血液滿足下列條件(1)和(2)中至少1個條件(1)血液中的β-血小板球蛋白濃度為1,000～20,000納克/毫升；(2)血液中的血小板第IV因子濃度為500～10,000納克/毫升。
6.權(quán)利要求5中記載的體外循環(huán)血液處理方法，其中血液處理裝置是在具有血液入口和血液出口的容器中充填血液活化裝置而形成的模塊(module)，所說的血液活化裝置含有作為主要材料的從纖維、多孔材料、顆粒、薄膜、平膜、中空纖維膜和管狀材料中選擇的至少1種物質(zhì)。
7.權(quán)利要求5中記載的體外循環(huán)血液處理方法，其中血液處理裝置具有20～150的如下定義的壓力損失指數(shù)，壓力損失指數(shù)的定義在牛血(血細胞比容約40％，總蛋白質(zhì)約6.5g/dl血漿)中加入肝素，使?jié)舛冗_到5單位(按照第12改正日本藥局方的規(guī)定)/毫升牛血，得到加肝素牛血，在該加肝素牛血進入該血液處理裝置之前在該牛血中添加抗凝劑，一邊添加一邊使牛血以50毫升/分的速度流入該血液處理裝置，所說的抗凝劑與將該體外循環(huán)血液處理系統(tǒng)用于治療時使用的抗凝劑相同，添加方式也與治療時相同，在流入開始20分鐘后測定該血液處理裝置的血液入口與血液出口的該牛血的壓力差(mmHg)，其值即定義為壓力損失指數(shù)。
8.權(quán)利要求5中記載的體外循環(huán)血液處理方法，其中血小板活化裝置具有白細胞除去能力。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用治療炎性疾病的體外循環(huán)血液處理系統(tǒng),該系統(tǒng)由以下的裝置和順序利用管路液密性地連接而成:從炎性疾病患者采取血液的裝置;在采取的血液中混合抗凝劑的裝置;以20～200毫升/分的流速輸送與抗凝劑混合的血液的裝置;含有血小板活化裝置的具有血液入口和血液出口的血液處理裝置;以及向患者返回血液的裝置。如果使用上述體外循環(huán)血液處理系統(tǒng)進行體外血液循環(huán),則可以提供滿足下述(1)和(2)中至少1個條件的被處理血液,條件(1)和(2)如下:(1)血液中的β－血小板球蛋白的濃度為1,000～20,000納克/毫升;(2)血液中的血小板第Ⅳ因子濃度為500～10,000納克/毫升。本發(fā)明還公開了通過使被處理血液中的血小板在滿足上述條件(1)和/或(2)的特定的范圍內(nèi)活化來治療炎性疾病的體外循環(huán)血液處理方法。與現(xiàn)有的體外循環(huán)療法相比,本發(fā)明的血液處理系統(tǒng)和血液處理方法可以得到更高的對于炎性疾病的治療效果。
文檔編號A61M1/36GK1190902SQ96195466
公開日1998年8月19日 申請日期1996年7月10日 優(yōu)先權(quán)日1995年7月10日
發(fā)明者關(guān)口光代, 竹中良則 申請人:旭醫(yī)學(xué)株式會社