專利名稱：抑制胃酸分泌化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及喹啉化合物的某些鹽，它們能抑制外源或內(nèi)源性刺激的胃酸分泌，因此可用于胃腸炎性疾病的預(yù)防和治療。另一方面，本發(fā)明涉及用于治療的本發(fā)明的鹽，和涉及所述鹽在制備具上述醫(yī)療作用的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
抑制胃酸分泌的取代的喹啉衍生物是本領(lǐng)域已知的，例如參見EP-A1-259,174和EP-A1-330,485，以及Pope，A.J.&Parsons，M.E.(1993)Trends in Pharmacololcal Sciences14，323-325。4-氨基-3-酰基喹啉衍生物公開于WO92/12969中。
化合物3-丁?；?4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲亞磺?；已趸?喹啉被描述于WO94/29274(
公開日1994年12月22日)。

本發(fā)明的描述本發(fā)明的鹽目的在改善化合物3-丁?；?4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲亞磺酰基乙氧基)喹啉在水中的溶解度，進(jìn)而改善該化合物在體內(nèi)的生物有效性。
因此本發(fā)明提供鹽酸鹽、甲磺酸鹽或酒石酸鹽形式的化合物3-丁?；?4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲亞磺酰基乙氧基)喹啉。
本發(fā)明還包括本發(fā)明鹽的外消旋體及光學(xué)異構(gòu)體。因此，本發(fā)明再一方面是化合物3-丁?；?4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲亞磺?；已趸?喹啉鹽酸鹽、甲磺酸鹽或酒石酸鹽的(+)-形式和(-)-形式。
本發(fā)明鹽可按已知方法，例如一瑞典專利申請SE9302005-5(相應(yīng)于國際公開申請WO94/29274)中所述方法制備。
本發(fā)明鹽是有效的胃酸分泌抑制劑，通過抑制胃腸道H+，K+-ATP酶而發(fā)揮作用。在大多數(shù)情況下，本發(fā)明的鹽可用于預(yù)防和治療哺乳動物(包括人類)的胃腸炎性疾病和與胃酸有關(guān)的疾病，例如胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、食道炎和Zollinger-Ellison綜合癥。
此外，本發(fā)明鹽可用于治療期望抗胃分泌作用的其它胃腸道疾病，例如治療胃瘤病人和急性上胃腸道出血病人。本發(fā)明鹽還可用于加強(qiáng)護(hù)理的病人和手術(shù)前后防止酸吸出和應(yīng)激性潰瘍的病人。
本發(fā)明的另一方面是用于治療的本發(fā)明鹽，更具體地講用于抑制胃酸分泌和/或用于治療胃腸炎性疾病。
本發(fā)明的再一方面是藥物組合物，它包含作為活性成份的本發(fā)明鹽。就臨床應(yīng)用而言，本發(fā)明鹽可以制劑成供口服、直腸、非腸道或其它形式給藥的藥物制劑，參見例如WO94/29274。
本發(fā)明鹽還可用于與其它活成份一起的制劑，用于治療或預(yù)防涉及由人胃粘膜的幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)感染的各種病癥。所述其它活性成份可以是抗菌劑，優(yōu)選·β-內(nèi)酰胺抗生素類，如羥氨芐青霉素、氨芐青霉素、噻孢霉素、氯頭孢菌素或頭孢克肟；·大環(huán)內(nèi)酯類，如紅霉素或Clarithromycin；·四環(huán)素類，如四環(huán)素或強(qiáng)力霉素；·氨基糖苷類，如慶大霉素、卡那霉素或阿米卡星；·喹諾酮類，如諾氟沙星、環(huán)丙沙星或依諾沙星；
·其它類抗菌素，如甲硝唑、呋喃妥因或氯霉素；或·含有鉍鹽的制劑，例如堿式檸檬酸鉍、堿式水楊酸鉍、堿式碳酸鉍、硝酸氧鉍或堿式?jīng)]食子酸鉍。
因此，本發(fā)明還包括本發(fā)明鹽用于制備藥物的用途，所述藥物用于；(i)抑制胃酸分泌，(ii)治療胃腸道炎性疾病，或(iii)治療或預(yù)防有關(guān)由人胃粘膜的幽門螺桿菌感染的各種病癥。在(iii)的情況下，本發(fā)明鹽適合于與至少一種抗菌素組合給藥。
本發(fā)明還包括一種用于(i)抑制胃酸分泌，(ii)治療胃腸道炎性疾病或(iii)治療或預(yù)防包括由人胃粘膜的幽門螺桿菌感染的各種病癥的方法，該方法包括將有效量的本發(fā)明鹽給予需要所述抑制的哺乳動物(包括人類)。在第(iii)種情況下，本發(fā)明鹽與至少一種抗菌劑組合給藥。
本發(fā)明的另一方面是一種藥物制劑，用于(i)抑制胃酸分泌，(ii)治療胃腸道炎性疾病或(iii)治療或預(yù)防包括由人胃粘膜的幽門螺桿菌感染。制劑中的活性成份是本發(fā)明的鹽，在第(iii)種情況下，本發(fā)明鹽與至少一種抗菌劑組合。
實(shí)施例實(shí)施例13-丁?；?4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲亞磺?；已趸?喹啉的制備將3-丁?；?4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉(0.15g，0.38mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中，冷卻至-20℃，滴入71％m-CPBA(0.089g，0.36mmol)在1ml二氯甲烷中的溶液。升溫至室溫，在室溫下攪拌溶液15分鐘。用飽和NaHCO3溶液洗反應(yīng)混合物。有機(jī)層用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。用二氯甲烷/甲醇(10∶1)作洗脫劑，色譜法分離得0.064g(41％)期望的產(chǎn)物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.04(t，3H)，1.82(m，2H)，2.34(s，3H)，2.80(s，3H)，3.08(t，2H)，3.21(m，1H)，3.44(m，1H)，4.62(m，2H)，6.89(d，1H)，6.94-7.16(m，5H)，7.28(d，1H)，9.20(s，1H)，11.82(s，1H).
實(shí)施例23-丁?；?4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲亞磺?；已趸?喹啉的拆分將3-丁酰基-4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲亞磺?；已趸?喹啉(9.3g，0.02mmol)和D-(-)酒石酸(3.45g，0.023mmol)的混合物于甲醇(180ml)中加熱至回流。冷卻該溶液至室溫并攪拌60小時(shí)。濾出沉淀并用總量20ml甲醇洗，得6.1g酒石酸鹽(濾液用于實(shí)施例3)。在甲醇中重結(jié)晶3次，分別得3.05g，1.30g和1.05g(最后一次)實(shí)施例3的酒石酸鹽。該鹽用飽和碳酸氫鈉于二氯甲烷和水中中和，有機(jī)層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)溶劑。用異丙醚研磨得0.7g純(+)-對映體。
實(shí)施例33-丁酰基-4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲亞磺?；已趸?喹啉的拆分將實(shí)施例2中第一次結(jié)晶的濾液蒸發(fā)。用飽和碳酸氫鈉溶液于二氯甲烷和水中和該鹽。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)溶劑。將殘留固體(4.6g，0.011mmol)和L-(+)-酒石酸(1.68g，0.011mmol)溶于熱甲醇(110ml)中。溶液冷卻至室溫并攪拌72小時(shí)。濾出沉淀，用總量11ml甲醇洗，得1.5g酒石酸鹽。于甲醇中重結(jié)晶得1.05g酒石酸鹽。該鹽用飽和碳酸氫鈉溶液于二氯甲烷和水中中和，有機(jī)層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)溶劑，用異丙醚研磨，得0.7g純的(-)-對映體鹽。
用下列參數(shù)于250×4.6mm i.d.Chiralpak AD柱(Daciel，Japan)上分離對映體正己烷/2-丙醇/乙腈/二乙胺(82∶18∶2∶0.1)；溫度+35℃；流速0.8ml/分。
保留時(shí)間實(shí)施例2，14.5分；實(shí)施例3，18.4分。
實(shí)施例2(1H-NMR，300MHz，DMSO-d6)0.95(t，3H)，1.55-1.8(m，2H)，2.3(s，3H)，2.75(s，3H)，3.05-3.25(m，3H)，3.33-3.5(m，1H)，4.3(s，2H)，4.45-4.65(m，2H)6.85(d，1H)，7.05-7.25(m，4H)，7.3(d，1H)，7.35(d，1H)，9.15(s，1H)實(shí)施例3(1H-NMR，400MHz，DMSO-d6)0.95(t，3H)，1.5-1.7(m，2H)，2.3(s，3H)，2.75(s，3H)，3.05-3.2(m，3H)，3.35-3.5(m，1H)，4.3(s，2H)，4.45-4.6(m，2H)6.85(d，1H)，7.05-7.2(m，4H)，7.25(dd，1H)，7.35(d，1H)，9.15(s，1H)實(shí)施例43-丁酰基-4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲亞磺?；已趸?喹啉的鹽酸鹽的制備將3-丁?；?4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲亞磺?；已趸?喹啉(10.2g，24.8mmol)溶于二氯甲烷(80ml)中，加入氯化氫的異丙醇溶液，直至pH值小于3為止。蒸發(fā)溶液，用乙酸乙酯(100ml)處理殘留物，過濾產(chǎn)物并用乙酸乙酯洗，得9.6g產(chǎn)物(86％)。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.03(t，3H)，1.80(m，2H)，2.25(s，3H)，2.87(s，3H)，3.12-3，25(m，3H)，4.08(m，1H)，4.68(m，2H)，6.90-7.39(m，7H)，9.34(s，1H)，13.35(s，1H).
實(shí)施例53-丁?；?4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲亞磺?；已趸?喹啉的甲磺酸鹽的制備將甲磺酸(0.145g，1.51mmol)加入3-丁?；?4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲亞磺?；已趸?喹啉(0.62g，1.51mmol)在乙醇(10ml)中的溶液中，蒸發(fā)溶劑，并用乙酸乙酯研磨，得0.4g(52％)期望的產(chǎn)物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.75(m，2H)，2.25(s，3H)，2.75(s，3H)，2.90(s，3H)，3.10-3.20(m，3H)3.85(m，1H)，4.70(m，2H)，6.95(d，1H)，7.10-7.45(m，6H)，9.90(s，1H)，13.35(s，1H)生物試驗(yàn)體外實(shí)驗(yàn)對離體兔體外胃腺酸分泌的抑制作用按Berglindh et al.(1976)Acta Physiol.Scand.97，401-414中所述方法進(jìn)行測定。
生物有效性通過計(jì)算在大鼠或狗進(jìn)行(i)十二指腸內(nèi)(i.d.)或口服(P.O.)給藥和ii靜脈內(nèi)(i.v.)給藥后血流面積/血漿濃度(AUC)曲線之間的商，來分別評價(jià)生物有效性。
抑制酸分泌的效力抑制酸分泌的效力在靜脈內(nèi)、十二指腸內(nèi)或口服給藥的大鼠或狗中進(jìn)行測定。
對雌性大鼠酸分泌的抑制作用采用Sprague-Dawly雌性大鼠，在胃和十二指腸上部安裝瘺管，以便收集胃分泌物和給予試驗(yàn)物質(zhì)。在實(shí)驗(yàn)前，手術(shù)后給予14天的恢復(fù)期。
分泌試驗(yàn)前，動物禁食20小時(shí)，不禁水。通過胃管用自來水(37℃)反復(fù)洗胃，并且皮下給予6ml Ringer-Glucose。在3小時(shí)期間每小時(shí)1.2ml皮下灌注五肽促胃酸激素和碳酰膽堿(分別為20和110nmol/kgh)，刺激胃酸分泌。在該期間，每30分鐘收集一份胃分泌物。在開始刺激后60分鐘靜脈內(nèi)或十二指腸內(nèi)給予試驗(yàn)物質(zhì)或載體，給予量為1.0ml/kg。胃液樣品用0.1M NaOH滴定至pH7.0，根據(jù)滴定的體積和濃度計(jì)算酸分泌量。
進(jìn)一步的計(jì)算基于4-5只大鼠的組平均反應(yīng)。在給予試驗(yàn)物質(zhì)或載體后的期間的酸分泌表示為反應(yīng)分?jǐn)?shù)，在給藥前的該30分鐘內(nèi)的酸分泌設(shè)定為1.0。由試驗(yàn)化合物和載體引出的反應(yīng)分?jǐn)?shù)計(jì)算出百分抑制。由對數(shù)劑量反應(yīng)曲線作圖插入法得到ED50值，或者假設(shè)所有劑量反應(yīng)曲線具有相似斜率由單劑量實(shí)驗(yàn)來估計(jì)ED50值。十二指腸內(nèi)給藥6μmol/kg之后，實(shí)施例4化合物給出85％的酸分泌抑制。
大鼠的生物有效性采用Sprague-Dawley成年大鼠，在實(shí)驗(yàn)前1-3天所有大鼠麻醉下進(jìn)行左頸動脈插管。供靜脈實(shí)驗(yàn)用的大鼠還在頸靜脈插管[Popovic(1960)J.Appl.Physiol.15，727-728]。所述插管在頸后部引出。
在所給劑量之后于多至5.5小時(shí)期間由頸動脈反復(fù)抽取血樣品(0.1-0.4g)，冷凍樣品供試驗(yàn)化合物分析用。
通過對數(shù)/線性不規(guī)則四邊形規(guī)則測定血濃度的面積對時(shí)間的曲線AUC，并通過用在終期恒定的清除率除以最后測定的血濃度無限外推。十二指腸內(nèi)或口服給藥后的系統(tǒng)生物有效性(F％)按下式計(jì)算F(％)＝[AUC(P.O.或i.d.)/AUC(i.v.)]×100非麻醉狗的胃酸分泌抑制和生物有效性使用任何性別的Labrador狗或Hamer狗。裝置十二指腸瘺管供給予試驗(yàn)化合物或載體，并裝置胃瘺插管或Heidenhaim-pouch供收集胃分泌物。
在分泌試驗(yàn)前動物禁食18小時(shí)，但自由飲水。以產(chǎn)生大約80％個(gè)體最大分泌反應(yīng)的劑量長達(dá)6.5小時(shí)的組胺二鹽酸鹽輸注(12ml/h)來刺激胃酸分泌，連續(xù)30分鐘一份地收集胃液。在組胺輸注1或1.5小時(shí)后以0.5mg/kg體重的量口服、十二指腸或靜脈內(nèi)給予試驗(yàn)化合物或載體。在口服給藥的情況下，應(yīng)指出，試驗(yàn)化合物給予Heidenham-pouch狗的酸分泌主胃。
通過滴定至pH7.0測定胃液樣品的酸性，并計(jì)算胃酸的分泌量。在給予試驗(yàn)化合物或載體之后收集期間的胃酸分泌量表示為反應(yīng)分?jǐn)?shù)，設(shè)給藥前的胃酸分泌量的反應(yīng)分?jǐn)?shù)為1.0。由試驗(yàn)化合物和載體引出的反應(yīng)分?jǐn)?shù)計(jì)算百分抑制率。由對數(shù)劑量反應(yīng)曲線作圖插入法得到ED50值，或者假設(shè)所有試驗(yàn)化合物的劑量反應(yīng)曲線的斜率相同來估計(jì)ED50值。所有結(jié)果基于給藥后1.5-2小時(shí)期間的酸分泌量。
給藥后，在多至4小時(shí)期間采取血液樣品供分析血漿中試驗(yàn)化合物濃度。血漿在收集30分鐘內(nèi)分離并冷凍，隨后進(jìn)行分析?？诜蚴改c給藥后的生物有效性(F％)按上述大鼠模型中所述方法計(jì)算。
權(quán)利要求
1.以鹽酸鹽、甲磺酸鹽或酒石酸鹽形式的化合物3-丁?；?4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲亞磺酰基乙氧基)喹啉。
2.權(quán)利要求1的化合物，它是鹽酸鹽形式。
3.權(quán)利要求1的化合物，它是甲磺酸鹽形式。
4.權(quán)利要求1的化合物，它是酒石酸鹽形式。
5.以鹽酸鹽、甲磺酸鹽或酒石酸鹽形式的(+)-3-丁?；?4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲亞磺酰基乙氧基)喹啉。
6.以鹽酸鹽、甲磺酸鹽或酒石酸鹽形式的(-)-3-丁?；?4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲亞磺?；已趸?喹啉。
7.用于治療的權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求的鹽。
8.用于抑制胃酸分泌和/或用于治療胃腸道炎性疾病的權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求的鹽。
9.一種藥物制劑，它包含權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求的鹽作為活性成份。
10.權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求的鹽在抑制胃酸分泌的藥物制造中的用途。
11.權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求的鹽在治療胃腸道炎性疾病的藥物制造中的用途。
12.權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求的鹽在治療或預(yù)防涉及由人胃粘膜的幽門螺桿菌感染的各種病癥的藥物制造中的用途，其中所述鹽適于與至少一種抗菌劑組合給藥。
13.一種抑制胃酸分泌的方法，包括將有效量的權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求的鹽給予需要所述抑制的包括人類在內(nèi)的哺乳動物。
14.一種治療胃腸道炎性疾病的方法，包括將有效量的權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求的鹽給予需要所述冶療的哺乳動物，包括人類。
15.一種治療或預(yù)防涉及由人胃粘膜的幽門螺桿菌感染的各種病癥的方法，包括將有效量的權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求的鹽給予需要所述治療的包括人類的哺乳動物，其中所述鹽與至少一種抗菌劑組合給藥。
16.一種用于抑制胃酸分泌的藥物制劑，其中活性成份是權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求的鹽。
17.一種用于治療胃腸道炎性疾病的藥物制劑，其中活性成份是權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求的鹽。
18.一種用于治療或預(yù)防涉及由人胃粘膜的幽門螺桿菌感染的各種病癥的藥物制劑，其中所述活性成份是權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求的鹽及至少一種抗菌劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物3-丁?；?4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲亞磺?；已趸?喹啉的某些鹽，它們能抑制內(nèi)源或外源性刺激的胃酸分泌，因此可用于預(yù)防和治療胃腸道炎性疾病。
文檔編號A61P31/04GK1169142SQ95196698
公開日1997年12月31日 申請日期1995年11月17日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月8日
發(fā)明者I·斯塔克 申請人:阿斯特拉公司