專利名稱：5α-還原酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域，并且提供了用于5α-還原酶抑制的藥劑的苯并[f]喹啉酮。
眾所周知，許多不良生理疾病是由雄激素介導(dǎo)的，同時(shí)依賴于5α-二氫睪酮(DHT)。諸如此類的疾病包括良性前列腺增生、男性型式禿發(fā)、普通粉刺、皮脂溢性皮炎、雄激素型脫發(fā)、多毛癥和前列腺癌。目前已經(jīng)證實(shí)5α-還原酶(5AR)的抑制劑阻止DHT的生成，因?yàn)?AR在各種目標(biāo)器官中介導(dǎo)睪酮轉(zhuǎn)化為更有效雄激素DHT。Finasteride-一種5AR抑制劑-現(xiàn)已進(jìn)入藥品市場(chǎng)并被批準(zhǔn)用于良性前列腺增生的治療。Mocellini等人，前列腺(The Prostate)、22、291-99(1993)。
近來已發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)至少存在二種5AR同工酶，Andersson等人，Proc2 Natl.Acad.Sci.USA，87，3640-44(1990)；Andersson等，自然(Nature)，354 159-61(1991)。這二種通常被稱為I型和II型的同工酶在它們的生化性質(zhì)、遺傳學(xué)和藥理學(xué)上均表現(xiàn)出差異。目前這二種同工酶是眾多研究的主題并已發(fā)現(xiàn)I型在頭皮中更普遍并與諸如雄激素型脫發(fā)的疾病關(guān)系更為密切，同時(shí)II型在前列腺中更為普遍。在前列腺中，I型對(duì)正常、良性增生和癌性細(xì)胞中的上皮腔隙是排外的，并且II型異構(gòu)形式在纖維肌性基質(zhì)中占優(yōu)勢(shì)。
本發(fā)明提供了一系列作為5AR的有效抑制劑的新化合物；這些化合物中的許多是二種5AR同工酶的有效抑制劑。
本發(fā)明提供了如式所示的苯并[f]喹啉酮或其可藥用鹽。
其中R和R1二者都代表氫或結(jié)合形成一條鍵；R2代表氫或C1-C3烷基；R3代表甲基或乙基；R4和-X-R5各自占有7-、8-和9-位中的一個(gè)；R4代表氫、鹵素、甲基或乙基；X代表C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、一條鍵、-SO-、-SO2-、-CO-Y-(CH2)n-、-Y-CO-(CH2)n，-CO-、-Z-(CH2)n-或-SO3-；其中不對(duì)稱的X基團(tuán)可能處于任何一個(gè)方位上；Y代表-S-、-O-或-NH-；Z代表-O-或-S-；n代表0-3；R5代表苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、蒽基、苊基、噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、噻吩基、菲基、喹啉基、芴基、異喹啉基、2，3-二氫化茚基、苯并吡喃基、引哚基、苯并異喹啉基、苯并吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹喔啉基、苯并噁唑基、四唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、噻唑并吡啶基、噠嗪并喹唑啉基、苯并異噻唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烷基、苯并二喔星基、二苯基甲基或三苯基甲基；上述R5基團(tuán)未被取代或被1～3基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵代、三氟甲基、三氟乙氧基、C1-C4烷基、三氟乙氧基、羥基、C1-C3烷氧基、硝基、C1-C3烷硫基、C1-C6鏈烷酰基、苯基、氧代、苯氧基、苯硫基、C1-C3烷基亞磺酰基、C1-C3烷基磺?；?、氰基、氨基、C1-C3烷基氨基、二苯基甲基氨基、三苯基甲基氨基、芐氧基、芐硫基、(一鹵代、硝基或CF3)芐基(氧基或硫基)、二(C1-C3烷基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C8環(huán)烷基烷基)氨基、(單C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或鹵代)-(苯基、苯氧基、苯硫基、苯基磺酰基或苯氧基磺?；?、C2-C6鏈烷酰氨基、苯甲酰氨基、二苯基甲基氨基(C1-C3烷基)、氨基羰基、C1-C3烷基氨基羰基、二(C1-C3烷基)氨基羰基、鹵代-C1-C6鏈烷?；?、氨基磺?；1-C3烷基氨基磺?；?、二(C1-C3烷基)氨基磺?；?、苯基(氧基或硫基)(C1-C3烷基)、(鹵代、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基)苯基(氧基或硫基)(C1-C3烷基)、苯甲?；?氨基、C1-C3烷基氨基或二(C1-C3烷基)氨基)(C1-C3烷基)；或上述R5基團(tuán)被嗎啉代(C1-C3烷基)、苯基(C1-C3烷基)哌啶基、苯基(C1-C3烷基)哌啶基氨基羰基、C2-C6鏈烷酰氨基噻吩基或(氨基、C1-C3烷基氨基或二(C1-C3烷基)氨基)萘基磺酰氨基所取代；或R5為全鹵代苯基。
本發(fā)明還提供了包括上式化合物與可藥用載體、稀釋劑或賦形劑結(jié)合的藥物組合物。
此外，本發(fā)明提供了一種抑制5α-還原酶的方法，更優(yōu)選一種抑制I型和II型5α一還原酶的方法。此外還提供了用于治療良性前列腺增生、男性型式禿發(fā)、普通粉刺、皮脂溢性皮炎、雄激素型脫發(fā)、多毛癥和前列腺癌的方法，所述方法包括對(duì)需要此類治療的患者施用有效量的式I的化合物。更進(jìn)一步說，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防此類疾病的方法，包括給表現(xiàn)出過量5AR水平或過量5AR活性的患者施用有效5AR-抑制量的式I化合物。
更進(jìn)一步，本發(fā)明提供了式I的化合物在抑制5α-還原酶，尤其是在抑制I型和II型5AR二者中的應(yīng)用。還提供了化合物在治療良性前列腺增生、男性型式禿發(fā)、普通粉刺、皮脂溢性皮炎、雄激素型脫發(fā)、多毛癥和前列腺癌中的用途，也就是在表現(xiàn)出過量5AR水平或過量5AR活性的患者中用于治療或預(yù)防此類疾病的化合物的用途。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了制備式I化合物的方法(a)其中使下式的中間體
與活化形式的式X-R5的化合物反應(yīng)，或使式II的化合物以活化形式與式L-X-R5的化合物反應(yīng)；(b)其中使式II的化合物與式-X-R5的化合物反應(yīng)，或使其中-L已被-Z置換的式II化合物與式L-X-R5的化合物反應(yīng)制得X為-Z-(CH2)n-的式I化合物；(c)使其中-L已被-YH、-CO-L、-(CH2)n-YH或-(CH2)n-CO-L中的一個(gè)替換的式II化合物與下式之一的化合物HY-R5L-CO-R5HY-(CH2)n-R5或L-CO-(CH2)n-R5反應(yīng)制得其中X為-CO-Y-(CH2)n-或-Y-CO-(CH2)n-的式I的化合物；其條件是一種反應(yīng)物具有-YH基團(tuán)，另一種反應(yīng)物具有L基團(tuán)，不多于一種反應(yīng)物具有-(CH2)n-基團(tuán)；(d)其中使式II的化合物以活化形式與提供-X-R5殘基的醛或酮反應(yīng)制得X為烷基的式I的化合物；(e)其中使R2為氫的式I的化合物與式R2-I的烷基碘反應(yīng)制得R2為C1-C3烷基的式I化合物；(f)或使產(chǎn)物氧化制得R和R1結(jié)合形成一個(gè)鍵的式I化合物；(g)或使X基團(tuán)氧化或還原；(h)或除去保護(hù)基；(i)或制成鹽；(j)或分離出光學(xué)異構(gòu)體。
在本文件內(nèi)，除另有說明外，所有的溫度都采用攝氏度并且除溶劑的混合物以體積單位描述外所有的濃度、百分量和比例的表達(dá)形式都采用重量單位。
除非另有說明，本文件中涉及的式I化合物包括此類化合物的可藥用鹽類。
苯并[f]喹啉環(huán)上的各個(gè)位置說明如下
R3基團(tuán)處10b位的氫原子處4a位的立體構(gòu)型是所需的，并且獲得此種構(gòu)型的合成方法將被說明。讀者將知道大多數(shù)的化合物可以以兩種立體化學(xué)形式或更依賴于R5基團(tuán)的性質(zhì)而存在，并且所有的立體化學(xué)形式都被包括在本發(fā)明內(nèi)。在下面的制備式描述的一些化合物中，單個(gè)對(duì)映體以純態(tài)形式制得并由(+)或(-)命名法進(jìn)行識(shí)別。在其他情況下，所制得的是非對(duì)映體的混合物。
R4和X-R5基團(tuán)可能占據(jù)7、8或9-位的任何一個(gè)。
術(shù)語“鹵代”包括氯代、溴代和氟代。
諸如C1-C3烷基、C1-C4烷基等的各種烷基包括諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、丁基和異丁基的基團(tuán)。當(dāng)此類基團(tuán)連接在分子的其他部位時(shí)，它們?yōu)槎r(jià)并且連接的定位將以化學(xué)名指示。
鏈烯基和炔基構(gòu)成二價(jià)且與二個(gè)其他基團(tuán)鍵連的連接基團(tuán)。例如，C2-C4鏈烯基包括2-丙烯基、3-丁烯基和2-丁烯基；并且C2-C4炔基舉例來說包括乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和異-2-丁炔基。
C1-C6鏈烷?；虲2-C6鏈烷?；柞；?、乙酰基、丙?；?、異丁?；?、2-乙基丙?；图乎；?。C3-C6環(huán)烷基基團(tuán)包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，并且C4-C8環(huán)烷基烷基基團(tuán)舉例來說包括環(huán)丙基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)丁基丁基和環(huán)己基甲基。
諸如C1-C3烷氧基、C1-C3烷基磺?；⑵S硫基、苯氧基和C1-C3烷基氨基的術(shù)語指的是連接有一個(gè)氧原子、硫原子、磺酰基或氨基的所指烷基、芐基或類似基團(tuán)。
諸如鹵代-C1-C6鏈烷?；?、鹵代苯硫基或C1-C3烷基苯基的術(shù)語如在個(gè)別情況下可被描述的那樣指的是在其上取代有1、2或3個(gè)鹵代或C1-C3烷基的所指基本基團(tuán)。
術(shù)語全鹵代苯基指的是在所有可能的位置被鹵素原子全部取代的苯基。
式I的化合物全部具有苯并[f]喹啉環(huán)，在其中的苯環(huán)上被一個(gè)環(huán)狀基團(tuán)，通常為芳基環(huán)狀基團(tuán)取代，該基團(tuán)通過許多情況下只不過是一個(gè)鍵的X連接體連接至苯并喹啉上。R5基可被另外的有機(jī)基團(tuán)取代，并可以帶有多達(dá)3個(gè)的所示取代基。多個(gè)取代基可能全部相同，例如2，3，5-三氟苯基，或不同，例如3，5-二(叔丁基)-4-羥基苯基。本文件中下面出現(xiàn)的明確命名的化合物將進(jìn)一步說明預(yù)期的X、R5和取代基。
不對(duì)稱的X基團(tuán)在分子上可任一取向；例如-Z-(CH2)n-基團(tuán)的Z原子或可與R5鄰接或可與式I環(huán)的苯環(huán)鄰接。
環(huán)狀R5基可取任何允許的位置。例如，下面這些具體的R5基團(tuán)是所希望的。
苯基2-喹啉基4-喹啉基7-喹啉基1-異喹啉基3-異喹啉基8-異喹啉基2-喹喔啉基5-喹喔啉基7-喹喔啉基2-苯并噻唑基4-苯并噻唑基6-苯并噻唑基7-1H-吲唑基3-1H-吲唑基5-2H-吲唑基2-2H-吲唑基7-2H-吲唑基
4-3H-吲唑基3-3H-吲唑基1-吲哚基3-吲哚基3-2H-吲哚基2-3H-吲哚基6-2H-吲哚基4-3H-吲哚基2-苯并噁唑基5-苯并噁唑基3-1，2-苯并異噻唑基5-1，2-苯并異噻唑基7-2，1-苯并異噻唑基4-2，1-苯并異噻唑基2-吡啶基4-吡啶基3-噠嗪基5-噠嗪基2-吡嗪基5-吡嗪基2-萘并[2，3-d]噻唑基8-萘并[2，3-d]噻唑基6-萘并[2，3-d]噻唑基1-萘并[2，1-d]噻唑基5-萘并[2，1-d]噻唑基2-萘并[1，2-d]噻唑基6-萘并[1，2-d]噻唑基1-萘基2-萘基2-噻吩基3-噻吩基1-蒽基
10-蒽基6-蒽基1-菲基4-菲基7-菲基1-3H-芴基3-3H-芴基9-3H-芴基1-芴基5-芴基1-苊基5-苊基二苯基甲基三苯基甲基2-噻唑基4-噻唑基2-苯并咪唑基6-苯并咪唑基1-2，3-二氫化茚基4-2，3-二氫化茚基3-2H-1-苯并吡喃基7-2H-1-苯并吡喃基2-苯并二氫吡喃基5-苯并二氫吡喃基4-4H-1-苯并吡喃基8-4H-1-苯并吡喃基3-5H-1-苯并吡喃基5-5H-1-苯并吡喃基1-苯并[g]異喹啉基5-苯并[g]異喹啉基8-苯并[g]異喹啉基4-苯并[h]異喹啉基
10-苯并[h]異喹啉基2-苯并[f]異喹啉基6-苯并[f]異喹啉基3-1H-苯并[de]異喹啉基9-1H-苯并[de]異喹啉基4-4H-苯并[de]異喹啉基6-4H-苯并[de]異喹啉基1-1H-苯并[f]吲哚基4-1H-苯并[f]吲哚基2-3H-苯并[f]吲哚基7-3H-苯并[f]吲哚基2-嘧啶基5-嘧啶基1-3H-咔唑基5-3H-咔唑基3-4aH-咔唑基4a-4aH-咔唑基2-8aH-咔唑基7-8aH-咔唑基8-咔唑基4-咔唑基2-1H-苯并[g]吲哚基6-1H-苯并[g]吲哚基3-3H-苯并[g]吲哚基9-3H-苯并[g]吲哚基1-1H-苯并[e]吲哚基5-1H-苯并[e]吲哚基3-3H-苯并[e]吲哚基7-3H-苯并[e]吲哚基2-苯并[cd]吲哚基5-苯并[cd]吲哚基2-1-苯并噻吩基
5-1-苯并噻吩基1-2-苯并噻吩基7-2-苯并噻吩基5-1H-四唑基1-1H-四唑基5-2H-四唑基2-喹唑啉基6-喹唑啉基2-噻唑并[4，5-b]吡啶基6-噻唑并[4，5-b]吡啶基7-噻唑并[5，4-b]吡啶基4-噻唑并[4，5-c]吡啶基6-噻唑并[4，5-c]吡啶基3-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶基8-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶基2-7H-噻唑并[3，2-a]吡啶基7-7H-噻唑并[3，2-a]吡啶基3-3H-噻唑并[3，4-a]吡啶基5-3H-噻唑并[3，4-a]吡啶基10-10H-噠嗪并[3，2-b]喹唑啉基4-10H-噠嗪并[3，2-b]喹唑啉基8-10H-噠嗪并[3，2-b]喹唑啉基3-3H-1，2-苯并二氧雜環(huán)戊烷基5-3H-1，2-苯并二氧雜環(huán)戊烷基2-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烷基7-1，2-苯并二氧雜環(huán)戊烷基2-1，4-苯并二喔星基6-1，4-苯并二喔星基除烷基、鏈烯基和炔基之外的連接X基團(tuán)舉例來說包括如下。這些基團(tuán)以他們?cè)谕ㄊ街谐霈F(xiàn)的形式命名，但應(yīng)明白事實(shí)上這些基團(tuán)可被定位于一方位。
乙酰硫基亞磺酰基磺?；趸驶趸驶琢蚧驶□０被Ｑ趸野被驶驶醮蚧籽趸蚧粭l鍵氧基磺?；缭谑絀中一般陳述的那樣，環(huán)狀R5基團(tuán)可能被各種取代基取代，為保證讀者充分理解這些取代基的性質(zhì)，下面將舉出這些取代基的一組代表性基團(tuán)氯代溴代氟代三氟甲基甲基異丙基仲丁基三氟甲氧基羥基甲氧基異丙氧基硝基甲硫基乙硫基甲?；阴；；祯；?，2-二甲基丁?；交醮窖趸搅蚧谆鶃喕酋；鶃喕酋；一酋；惐酋；杌被装被被交谆被交谆被S氧基芐硫基3-氯芐氧基4-氟芐硫基2-硝基芐氧基3-三氟甲基芐硫基二甲基氨基二乙基氨基二(異丙基)氨基二(環(huán)丙基)氨基二(環(huán)己基)氨基甲基(環(huán)己基)氨基二(環(huán)己甲基)氨基丙基(環(huán)戊乙基)氨基環(huán)戊基(環(huán)丙基丙基)氨基3-甲基苯基2-丙基苯氧基4-乙基苯硫基3-異丙基苯磺?；?-甲氧基苯基2-乙氧基苯氧磺酰基3-乙氧基苯基硫基4-氯苯基4-溴苯硫基3-氟苯氧磺?；阴０被０被祯０被?-乙基丙酰氨基苯甲酰氨基二苯基甲基氨基甲基3-(二苯基甲基氨基)丙基氨基羰基甲基氨基羰基異丙基氨基羰基二甲基氨基羰基乙基(異丙基〕氨基羰基氯乙酰3-溴丙?；?，4，4-三氟丁?；?-氯-2-甲基丁?；?，4-二氯己?；被酋；谆被酋；惐被酋；一被酋；谆?丙基)氨基磺酰基苯氧甲基2-苯基硫基乙基2-苯氧基丙基3-氯苯基硫基甲基2-(3，4-二氟苯氧基)乙基2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)乙基3-(3，5-二乙氧基苯氧基)丙基3-(4-氯-3-乙氧基苯硫基)丙基2，6-二氯-4-丙基苯基硫基甲基苯甲?；被谆?-氨基異丙基甲基氨基甲基2-乙基氨基乙基3-(乙基氨基)丙基二甲基氨基甲基乙基(異丙基)氨基甲基3-(乙基(丙基)氨基)丙基嗎啉基甲基2-嗎啉基丙基3-苯甲基-1-哌啶基4-(2-苯基丙基)-1-哌啶基2-苯甲基-1-哌啶基氨基羰基4-(3-苯丙基)-1-哌啶基氨基羰基3-乙酰氨基-5-硫基苯基2-己酰氨基-4-硫基苯基3-丁酰氨基-4-硫基苯基8-氨基-2-萘基磺酰氨基2-甲基氨基-1-萘基磺酰氨基5-異丙基氨基-2-萘基磺酰氨基
4-二甲氨基-2-萘基磺酰氨基3-甲基(丙基)氨基-1-萘基磺酰氨基全氟苯基全溴苯基雖然在本發(fā)明的概念中式I所述的所有化合物都重要，但這些化合物的一些基團(tuán)構(gòu)成本發(fā)明的優(yōu)選方面。下表列出許多這樣的優(yōu)選基團(tuán)，它們各自構(gòu)成本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，并且與各個(gè)這樣的基團(tuán)相關(guān)的制劑、使用方法等也歸于優(yōu)選方面。當(dāng)然讀者可將列于下表的優(yōu)選方面的基團(tuán)組合產(chǎn)生出另外更加限定或更加廣泛的優(yōu)選方面。
a)R和R1都代表氫，b)R3代表甲基，c)R2代表C1-C3烷基，d)R2代表C1-C2烷基，e)R2代表甲基，f)R2代表甲基或氫，g)R4代表氫，h)R4代表氫、鹵代或甲基，i)X代表烷基、鏈烯基或炔基，j)X代表一條鍵，k)X代表一條鍵或硫原子，l)X代表-SO-、-SO2-或-SO3-m)X代表-CO-或-CO-Y-(CH2)n-，n)X代表-Z-(CH2)n-、烷基或-CO-，o)X代表一條鍵、-Z-(CH2)n-烷基或-CO-。
p)X代表硫原子，q)Y代表-O-或-S-，r)Y代表-NH-，s)n代表0或1，t)n代表2或3，u)n代表0，v)Z代表-S-，w)R5代表苯基或萘基，
x)R5代表吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基，y)R5代表蒽基、菲基、芴基或苊基，z)R5代表噻唑基、噻吩基或四唑基，aa)R5代表苯并咪唑基、2，3-二氫化茚基、吲哚基或吲唑基，ab)R5代表喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基或喹唑啉基，ac)R5代表苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基或苯并異噻唑基，ad)R5代表苯并噻唑基，ae)R5代表苯并噁基、苯并二氧雜環(huán)戊烷基或苯并二喔星基，af)R5代表苯并異喹啉基、苯并吲哚基、萘并噻唑基、噻唑并吡啶基或噠嗪并喹唑啉基，ag)R5代表二苯甲基或三苯甲基。
進(jìn)一步優(yōu)選的化合物類別在本發(fā)明的實(shí)施中也是重要的。一類特別優(yōu)選的化合物包括那些化合物，其中R2代表甲基或氫，尤其是甲基；X代表一條鍵、硫原子或乙烯基，尤其是一條鍵或硫原子，R5代表苯基、萘基、異喹啉基、吲哚基、苯并噻唑基、吡啶基、吲唑基、噻唑并萘基、喹啉基或二苯甲基；并且R5基團(tuán)未被取代或被1-3個(gè)，尤其一個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵代、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基、C1-C3烷基、甲氧基、硝基、苯基、甲苯磺?；托挛祯０被?。
本發(fā)明的另一類優(yōu)選的化合物包括上一段落所述的那些化合物，并另外還包括那些X代表丙基、氨基羰基甲基、甲氧羰基和氧基羰基；R5代表噻吩基、芴基、2，3-二氫化茚基、喹喔啉基、噠嗪基、噻唑并吡啶基和苯并異喹啉基；并且R5基未被取代或被1～3個(gè)，特別是1個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自羥基、C1-C4烷基、氧基、芐氧基、苯氧甲基和芐基哌啶基的化合物。
如式I中所述的那樣，本發(fā)明包括由上式定義的化合物的可藥用鹽類。雖然化合物一般為中性，但本發(fā)明的特定的化合物可具有足夠酸性、足夠堿性或雙重性的官能團(tuán)，并可因此與許多無毒性無機(jī)堿和無毒性無機(jī)和有機(jī)酸的任何一個(gè)反應(yīng)形成可藥用鹽。常用于形成酸加成鹽的酸是諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等的無機(jī)酸類和諸如對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對(duì)溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸等的有機(jī)酸類。這樣的可藥用鹽類的實(shí)例就為硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。優(yōu)選的可藥用酸加成鹽是那些與諸如鹽酸和氫溴酸的無機(jī)酸形成的和與諸如馬來酸和甲磺酸的有機(jī)酸形成的鹽。
堿加成鹽類包括諸如銨或堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等的無毒性無機(jī)堿衍生的那些鹽類。這樣在制備本發(fā)明的鹽類中使用的堿就包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鉀。特別優(yōu)選鉀和鈉鹽形式。
因此，R4和X-R5基團(tuán)包括一些各自可被置于式I環(huán)的7、8或9-位的取代基。所有這樣的取代基對(duì)化學(xué)家來說是易于理解的，但出于讀者方便考慮，下面將提及一些預(yù)期的取代基排列。
8-(6-苯氧磺?；?4-喹啉氧基)7-氯-8-(3-氯甲基-7-喹啉硫基)7-〔2-(3-苯氧基-6-異喹啉氨基羰基)乙基〕9-氟-7-(1-甲氧羰基-4-異喹啉甲基)8-〔3-(5-溴-叔丁基-3-喹喔啉基)丙基〕8-氟-7-〔3-(8-丁硫基-2-喹喔啉基)-3-丙炔基〕7-(3-苯基-1，2-苯并異噻唑-5-基氧基羰基)8-溴-9-(5-己氧基磺酰苯并噁唑-2-基硫基)9-甲基-7-(6-三氟甲基-2，1-苯并異噻唑-3-基)7-(3-異丙氧羰基氨基吡啶基-2-基甲基)9-氯-8-(7-羥基-4-苯并噻唑基硫基)
7-(4-異戊氧羰基-1H-吲唑-4-基氧基)7-乙基-9-〔3-(6-〔2-乙基-5-甲基苯氧基磺?；?1H-吲唑-3-基)-2-丙炔基〕9-〔2-(6-乙氧羰基-2H-吲唑-2-基氧基)乙基〕8-〔2-(3-氟-2H-吲唑-6-基)乙氧基〕9-氯-7-(3-三氟甲氧基-3H-吲唑-4-基-硫代羰甲基)7-〔2-(5-丙氧基-4-〔4-氟苯氧基〕-3H-吲唑-7-基硫代)乙基〕8-乙基-7-〔4-(4-〔3-氯苯氧基磺酰基〕-2-吲哚基)丁基〕8-〔3-(7-甲氧基-4-〔2，3-二氯丙氧羰基氨基〕-2-吲哚基氧基)丙基〕7-〔2-(5-〔4-氟-3-甲基苯氧基磺?；?2H-吲哚-4-基)乙基羰基硫基〕8-甲基-7-〔3-(6-氯-2-〔3-氯-5-乙基苯氧乙基〕-2H-吲哚-3-基)-2-丁炔基〕式I化合物的合成可以以多種方式進(jìn)行，這很大程度上取決于-X-R5基團(tuán)本身。采用生成無-X-R5基的苯并[f]喹啉環(huán)，并將該基團(tuán)在另一步驟中加入的方法經(jīng)常是非常有利的，由此提供了一種會(huì)聚合成。在這種情況下，制備苯并[f]喹啉環(huán)時(shí)，式I化合物的-X-R5基團(tuán)被一離去基團(tuán)，優(yōu)選氯或溴原子替代。環(huán)的R4基團(tuán)較小而可在合成過程中處于應(yīng)有的位置。這樣，一種重要的中間體就是下面的式II化合物。
其中L代表離去基團(tuán)，優(yōu)選氯或溴。
制備式II的中間體的一系列合成方法己由Audia等在1993年8月24日頒布的美國專利5,239,075中講授。這個(gè)專利在此引入作為參考，并且讀者將容易地了解由它講授的合成方法。
制備式II中間體的一種優(yōu)選方法是由下式的烯胺
與烯丙酰鹵，尤指烯丙酰氯、丙烯酸酐或丙烯酰甲苯磺酸酯或甲磺酸酯反應(yīng)實(shí)施的成雜環(huán)反應(yīng)。為獲得式II中間體的正確對(duì)映體，上述中間體中的R6基團(tuán)是一個(gè)手性方向基團(tuán)。最優(yōu)選的R6基團(tuán)為(R)-(+)-1-苯乙基。這個(gè)方法總的來說在EPO公開號(hào)0564193中己講授。
剛才所述的成雜環(huán)反應(yīng)的產(chǎn)物為下式
并且在4a，5-位上的雙鍵必須在第二步中還原。還原反應(yīng)在溫和的條件下用諸如硼氫化物的化學(xué)還原劑方便地進(jìn)行。氰基氫硼化物是優(yōu)選的；還原反應(yīng)舉例來說可在環(huán)境條件下于甲酸中進(jìn)行。更方便起見，在大約-40℃至0℃的還原反應(yīng)溫度范圍內(nèi)通過在含有或包括三乙基甲硅烷的反應(yīng)介質(zhì)中與三氟乙酸反應(yīng)，可使還原步驟與R6基團(tuán)的除去結(jié)合起來。
上述成雜環(huán)反應(yīng)在溫和的操作條件下實(shí)施。在大多數(shù)情況下發(fā)現(xiàn)極好的產(chǎn)率是在室溫范圍內(nèi)短時(shí)間獲得的。例如，所用溫度為大約0℃至大約150℃時(shí)，反應(yīng)時(shí)間在幾分鐘至幾小時(shí)的范圍內(nèi)便足夠。優(yōu)選的反應(yīng)溫度在約-20℃至大約室溫的范圍內(nèi)，并且最優(yōu)選反應(yīng)物在-20℃～-80℃的極低溫度下混合，并使反應(yīng)混合物在反應(yīng)發(fā)生時(shí)緩慢熱至室溫。反應(yīng)混合物可以是常規(guī)有機(jī)溶劑和弱堿水溶液的二相混合物。例如，溶劑可包括鹵代烷類、包括四氫呋喃的醚類和包括乙腈的腈類。優(yōu)選的弱堿是堿金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽；諸如堿金屬和堿土金屬氫氧化物等的堿性更強(qiáng)的試劑也可被采用，但碳酸氫鹽通常是優(yōu)選的。
合成式II的一個(gè)主要中間體的特別優(yōu)選的方法按下列路線進(jìn)行。
下式所示的中間體的制備方法
其中L為氯或溴，并且位于7-、8-或9-位，包括使下式化合物
在醚溶劑中與甲基碘反應(yīng)制得下式化合物
將丙烯酸酐或烯丙酰氯與包含式VII化合物的反應(yīng)混合物混合制得下式化合物；
用碳酸氫鈉中止反應(yīng)；蒸發(fā)包含式VIII化合物的有機(jī)溶液；和在沒有溶劑的情況下使包含式VIII化合物的殘余物與三烷基甲硅烷和三氟乙酸混合制得式V的化合物。
通過歐洲專利公開號(hào)0564193中所示方法的一種改進(jìn)方法可非常方便地制得式VI的原材料。在不飽和環(huán)上帶有期望的L取代基的取代2-四氫萘酮與(R)-(+)-苯乙基胺反應(yīng)制得下式的中間體。
反應(yīng)在諸如對(duì)甲苯磺酸的強(qiáng)酸存在下在甲苯中于高溫，尤指回流溫度下方便地進(jìn)行。水在此反應(yīng)中必須在它生成時(shí)除去，并且沒有水生成表明反應(yīng)已完成。反應(yīng)應(yīng)使用略微過量的苯乙胺，諸如大約1.05-1.10當(dāng)量。另外，四氫呋喃(THF)可被用作溶劑，并且在這種情況下使用分子篩使反應(yīng)混合物脫水是特別便利的，分子篩的用量至少為過程所釋放的水的重量的兩倍。
將上面的苯乙氨基化合物鋰化制備式VI的起始物。例如，反應(yīng)可用正丁基鋰或二異丙基氨基化鋰(LDA)進(jìn)行。反應(yīng)優(yōu)選使用LDA進(jìn)行時(shí)，應(yīng)在使用前立即由二異丙胺和正丁基鋰生成新鮮的LDA以獲得最好的結(jié)果。所用LDA應(yīng)顯著過量，大約15～25％以得到最好的結(jié)果。
LDA反應(yīng)最好在THF中于大約-100℃至大約0℃范圍的低溫，優(yōu)選大約-78℃至大約-10℃下進(jìn)行。苯乙氨基化合物無須純化或分離，但第一反應(yīng)混合物應(yīng)真空蒸發(fā)并使剩余物溶于THF。優(yōu)選的方式是將苯乙氨基材料以溶液形式加到溶于冷四氫呋喃中的LDA溶液中；相反的加入方式也是可以的但由此得到的是較低的產(chǎn)率。反應(yīng)應(yīng)在相當(dāng)短的時(shí)間里進(jìn)行，一般應(yīng)少于一小時(shí)。
式VI的鋰化合物難于分離和純化，因此勢(shì)必引入作為在鋰化反應(yīng)混合物中一種溶液的處理方法。
在本方法的第一步中，式VI的鋰化合物與碘甲烷反應(yīng)得到式VII的化合物?？扇〉姆绞绞遣捎么蠹s15～25％的過量碘甲烷，并在醚溶劑，諸如乙醚、甲基丁基醚或優(yōu)選THF中進(jìn)行。反應(yīng)在大約-100℃至大約-50℃，最優(yōu)選約-80℃～約-60℃的低溫下非?？斓剡M(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間在大約幾分鐘至大約一小時(shí)的范圍內(nèi)便足夠了，并且經(jīng)常優(yōu)選20分鐘的反應(yīng)時(shí)間。
如果式VI的化合物以與LDA鋰化后的反應(yīng)混合物形式存在，并且反應(yīng)混合物因此而含有殘余二異丙基胺，則在式VII化合物的進(jìn)一步反應(yīng)之前必須將這種胺中和。最便利的方法就是使碘甲烷混合物溫?zé)嶂两咏?℃的溫度，并加入足量的甲磺酸中和二異丙基胺?？墒褂闷渌麖?qiáng)酸，但甲磺酸是特別便利的，因?yàn)橛纱松傻亩惐返募谆撬猁}僅為微溶并且因此可通過簡(jiǎn)單的過濾或離心分離方法容易地除去。
含有式VII化合物的反應(yīng)混合物與丙烯酸酐或烯丙酰氯結(jié)合引發(fā)形成式VIII化合物的氮雜成環(huán)反應(yīng)。優(yōu)選的試劑丙烯酸酐在使用前那可生成是最好的，所用方法是在THF中使用三乙胺和一種諸如氫醌和丁基化的羥基甲苯的穩(wěn)定劑的烯丙酰氯和丙烯酸的反應(yīng)。
氮雜成環(huán)反應(yīng)最好是在非常低的溫度如大約-100℃至大約-70℃下加入丙烯酸酐或烯丙酰氯，并且在攪拌的同時(shí)使混合物非常緩慢地溫?zé)嶂链蠹s-20℃至大約0℃，或甚至離達(dá)大約10°-20°的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。對(duì)此過程時(shí)間而言12-15小時(shí)不算太長(zhǎng)。反應(yīng)接近所期望的完全時(shí)，加入碳酸氫鈉使反應(yīng)中止。反應(yīng)優(yōu)選使用大約1.5至大約4當(dāng)量的堿，更優(yōu)選大約2當(dāng)量。加入的堿可以是一種溶液，例如溶于水或諸如水/二甲氨基吡啶的含水溶劑的溶液，但優(yōu)選加入固體形式的堿。反應(yīng)混合物與中止堿攪拌一小會(huì)，然后將混合物過濾，除去揮發(fā)物，并可用一種醚溶劑，優(yōu)選乙醚替換溶劑，并且有機(jī)溶液隨后可通過用含水堿和含水酸洗滌進(jìn)行后處理，并可能伴隨另外的純化步驟，如用飽和鹽溶液洗滌。這樣的后處理步驟被采用時(shí)，溶液應(yīng)隨后脫水并真空蒸發(fā)得到反應(yīng)混合物的無揮發(fā)部分，這部分產(chǎn)物含有式VIII的最終中間體。另一方面，需要時(shí)由中止的反應(yīng)混合物所得的剩余物不必進(jìn)行后處理。
將得自氮雜成環(huán)步驟的剩余物冷卻，并加入三烷基甲硅烷和三氟乙酸的冷卻混合物。加入應(yīng)在約-40℃至約0℃的低溫范圍內(nèi)進(jìn)行，并且不使用其他溶劑。使用大約10-50當(dāng)量，最優(yōu)選約20-30當(dāng)量的大量三氟乙酸。優(yōu)選的三烷基甲硅烷為三乙基甲硅烷，雖然三甲基甲硅烷、三丙基甲硅烷等也可被采用。三烷基甲硅烷以大約5～20當(dāng)量，最優(yōu)選約7-15當(dāng)量的大量過量使用。將混合物攪拌大約10-20小時(shí)，同時(shí)使其緩慢熱至約30℃，然后將混合物緩慢加熱至高溫優(yōu)選回流溫度，并在此溫度下攪拌幾小時(shí)，如大約2-6小時(shí)以完成式V化合物的生成。
將含式V中間體的剩余物溶解，優(yōu)選溶于諸如二氯甲烷的鹵代烷中，用諸如碳酸氫鈉水溶液的堿洗滌，并真空濃縮。剩余物用例如經(jīng)常優(yōu)選為乙醚的一種醚溶劑充分洗滌得到純化的式V期望化合物。
該方法的進(jìn)一步詳述將作為制備例在下面說明。
應(yīng)該理解，前面方法的原理可應(yīng)用于非具體所示中間體的本發(fā)明化合物中，盡管前述方法用這樣的起始物可能無法實(shí)現(xiàn)一釜操作，但只要所制備化合物的R4和X-R5取代基在反應(yīng)條件下，特別是暴露在LDA中的情況下是穩(wěn)定的，那么這些取代基可置于起始的四氫萘酮上并且以一種單一連續(xù)方法通過制備式I最終化合物的方法的步驟進(jìn)行。
如果需要，在合成中就有必要加入R2取代基使環(huán)烷基化。美國專利5,239,075說明這種在諸如氫化鈉的極強(qiáng)堿存在下通過與烷基碘反應(yīng)烷基化的方法，它為一種常規(guī)方法步驟。類似的烷基化反應(yīng)就是下面所述的優(yōu)選在溶于叔丁醇溶劑的叔丁醇鉀存在下的反應(yīng)。
本發(fā)明還提供了一種高級(jí)且優(yōu)選的方法用于某些苯并喹啉酮化合物的烷基化，這些化合物包括本發(fā)明的許多化合物，并且也包括了先前在美國專利5,239,075中公開的許多化合物。該方法不必使用異乎尋常的強(qiáng)堿，如叔丁醇鉀等，而使分子的N-4位的烷基化變得特別經(jīng)濟(jì)和容易。由本烷基化方法制備的化合物為下式所示的化合物
其中R2′為甲基、乙基或正丙基；R3′為氫或甲基R4為氫、鹵素、甲基或乙基；R5為鹵代、硝基、氰基、C1-C6烷基、三氟甲基或C1-C6烷氧基；或者R5′為-A-R6基團(tuán)，其中A為C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基，并且R6為鹵代、三氟甲基或C1-C6烷氧基；或者R5′為-X′-R7基團(tuán)，其中X′為C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基或一條鏈；并且R7為苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、蒽基、苊基、噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、噻吩基、菲基、喹啉基、芴基、異喹啉基、2，3-二氫化茚基、苯并吡喃基、吲哚基、苯并異喹啉基、苯并吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹喔啉基、苯并噁唑基、四唑基、萘并噻唑基、喹唑啉基、噻唑并吡啶基、噠嗪并喹唑啉基、苯并異噻唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烷基、苯并二喔星基、二苯甲基或三苯甲基；上述R7基團(tuán)未被取代或被1～3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵代、三氟甲基、三氟乙氧基、C1-C4烷基、三氟甲氧基、羥基、C1-C3烷氧基、硝基、C1-C3烷硫基、C1-C6鏈烷?；?、苯基、氧基、苯氧基、苯硫基、C1-C3烷基磺酰基、氰基、芐氧基、芐硫基、(單鹵代、硝基或三氟甲基)芐基(氧基或硫基)、(單-C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或鹵代)-(苯基、苯氧基、苯硫基、苯基磺?；虮窖趸酋；?、鹵代-C1-C6鏈烷?；?、苯基(氧基或硫基)(C1-C3烷基)、(鹵代、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基)苯基(氧代或硫代)(C1-C3烷基)或苯甲?；?；或上述R7基團(tuán)被嗎啉代(C1-C3烷基)或苯基(C1-C3烷基)哌啶基所取代；或R7為全鹵代苯基；該方法包括在一種含有選自四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二乙氧乙烷和甲基叔丁基醚的有機(jī)溶劑和氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液的反應(yīng)混合物中使下式化合物與甲基、乙基或正丙基碘反應(yīng)。
由烷基化方法制備的化合物包括在前面已全面描述或在上述專利中全面描述過的化合物中。沒有必要對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行另外的描述。與此相似，式B的起始物也已全部描述，并且它們可通過本文或美國專利5,239,075中所述的一般制備方法進(jìn)行制備。
本方法本身是易于實(shí)現(xiàn)的，并且具有在溫和和易于控制的條件下烷基化特別有效和產(chǎn)物特別易于分離的雙重特點(diǎn)?，F(xiàn)有技術(shù)中相似類型的烷基化經(jīng)常需要使用相轉(zhuǎn)移催化劑分離產(chǎn)物以獲得滿意的收率和純度，但采用本烷基化方法后發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物的分離僅需簡(jiǎn)單的結(jié)晶過程即可實(shí)現(xiàn)。
烷基化方法的某些方面是優(yōu)選的并且將在下面明確提及。應(yīng)該理解，下列方面各自逐一重要，并且這些優(yōu)選的方面還可結(jié)合起來產(chǎn)生更限制或更廣泛的進(jìn)一步優(yōu)選的方面。
a)R2′為甲基且式B化合物與碘甲烷反應(yīng)；b)R2′為甲基或乙基并且式B化合物與甲基或乙基碘反應(yīng)；c)R3′為氫；d)R3′為甲基；e)R4為氫；f)R5′為鹵代；g)有機(jī)溶劑為四氫呋喃；h)氫氧化物為氫氧化鈉；i)氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液濃度應(yīng)接近飽和。
烷基化方法在常規(guī)化工廠設(shè)備上優(yōu)選于環(huán)境壓力和緩和的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選開始時(shí)將式B的起始物在諸如約0°～約50°，更優(yōu)選約15°-25°的近室溫下溶于有機(jī)溶劑形成漿狀物。最優(yōu)選的有機(jī)溶劑是四氫呋喃(THF)，并且每千克起始物優(yōu)選使用約5-15升的溶劑，更優(yōu)選的溶劑體積為每千克約10升。然后加入純液態(tài)的烷基碘。優(yōu)選使用顯著過量的烷基碘，如按起始物計(jì)算大約1.2-1.8當(dāng)量，最優(yōu)選大約1.5當(dāng)量的烷基碘。
然后仍在大約室溫下將氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液以每千克起始物約1-4升的量加入。堿水溶液的量取決于堿的濃度和氫氧化鈉或氫氧化鉀的選擇；使用最優(yōu)選的堿，50％氫氧化鈉時(shí)，它的最優(yōu)選的量為每千克起始物大約2升。然后將在二個(gè)液相中成漿狀的固體物質(zhì)組成的反應(yīng)混合物在劇烈攪拌下溫?zé)嶂良s25-65°并使反應(yīng)在大約恒定的溫度和恒定的攪拌下進(jìn)行。優(yōu)選的反應(yīng)溫度為大約35-40°。當(dāng)反應(yīng)趨向于完成時(shí)，固體起始物和烷基碘將溶解并反應(yīng)，因此固體的消失是反應(yīng)完成的粗略指示。反應(yīng)物接著可在C-18硅膠柱高壓液相色譜(HPLC)上用1∶1乙腈∶含水緩沖液(5％乙酸銨)洗脫并于220納米監(jiān)測(cè)。
當(dāng)反應(yīng)按期望達(dá)到完全時(shí)，將混合物冷至大約室溫并將含水相分離并棄去。
優(yōu)選的純化和分離過程包括用水稀釋有機(jī)層并用無機(jī)酸水溶液將其中和。然后將溶液蒸餾至蒸氣溫度升至約69～80°，除去大部分THF。經(jīng)大約1-14小時(shí)冷至約5°使產(chǎn)物結(jié)晶，產(chǎn)物僅需水洗和干燥使之作為中間體或作為藥物備用。
按優(yōu)選方式操作時(shí)，烷基化方法所提供的產(chǎn)物的立體化學(xué)形式與起始物相同，純度滿足制藥工業(yè)的要求，并且產(chǎn)率大約在90％以上。
下列實(shí)施例進(jìn)一步對(duì)方法進(jìn)行解釋，并且所提供的細(xì)節(jié)對(duì)技術(shù)讀者來說將是有用的。
實(shí)施例1(4aR)-(10bR)-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮在一個(gè)裝有冷凝器和攪拌器的1升燒瓶中加入470ml THF、18.7g碘甲烷和47g(4aR)-(10bR)-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮，并在室溫下開始攪拌。往混合物中一次性加入100ml 50％氫氧化鈉水溶液，并開始緩和加熱。溫度升高至41°后在16小時(shí)攪拌結(jié)束時(shí)逐漸降至29°。HPLC液相色譜，用1∶1乙腈∶含水緩沖液(5％乙酸銨)洗脫并在220納米處監(jiān)測(cè)后表明所有的起始物都已耗盡，去除含水相。有機(jī)層在真空下濃縮至油狀物，并將剩余物溶于乙酸乙酯中。溶液用鹽水洗滌，有機(jī)層用200ml水洗二次，并經(jīng)硫酸鎂干燥和真空蒸發(fā)，在乙酸乙酯被除去的同時(shí)分批加入庚烷。加入庚烷的總量為500ml，并且在庚烷的加入達(dá)到大約一半的時(shí)候產(chǎn)物開始結(jié)晶。將漿狀液濃縮至大約300ml，并過濾，固體物用庚烷洗滌并在40-50℃真空干燥得到47.03g產(chǎn)物，熔點(diǎn)97-99°，純度98.7％。
下面的實(shí)施例用于說明一種分離本烷基化產(chǎn)物的便利方式。
實(shí)施例1A(4aR)-(10bR)-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮往反應(yīng)器中加入200L THF，并加入24.6kg(4aR)-(10bR)-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。然后加入10L THF中漂洗過的35kg碘甲烷。在15-25°下將用40L THF漂洗的一份79.6kg 50％氫氧化鈉水溶液在13分鐘內(nèi)加入。將混合物在36-39°下攪拌13小時(shí)，并隨后冷至15-25°。分離各層，并用鹽酸將水/THF相中和至pH7并加熱回流。餾出物至溫度達(dá)到77°被除去。不時(shí)地加入總量為154kg的水。溶液經(jīng)3小時(shí)冷卻至3-10°，并隨后在那個(gè)溫度下劇烈攪拌直至固體開始生成。然后將漿狀液在恒定溫度下緩和攪拌3小時(shí)。將漿狀液過濾，并用冷水洗滌容器和濾餅。將濾餅在25-35°下空氣干燥75小時(shí)得到27.3kg期望產(chǎn)物，液相色譜分析有效含量為85.1％。
實(shí)施例2(4aR)-(10bR)-8-氯-4-乙基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮將一份9.4g的(4aR)-(10bR)-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮在一燒瓶中與94ml THF、20ml 50％氫氧化鈉水溶液和9.36g碘乙烷混合，并在大約66°溫度下攪拌回流約16小時(shí)。將混合物冷至室溫，分離各層。有機(jī)層蒸發(fā)至油狀物，將其溶于乙酸乙酯并用100ml水萃取在三次。然后干燥和蒸發(fā)至一半體積，此時(shí)分批加入庚烷。將生成的白色結(jié)晶產(chǎn)物過濾，用庚烷洗滌并在25°下真空干燥得到3.15g期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)108-110°。按C15H18ClNO分析計(jì)算C，68.54；H，6.83，N，5.54實(shí)測(cè)C，68.50；H，6.88；N，5.31質(zhì)譜(實(shí)測(cè))M+263實(shí)施例3(4aR)-(10bR)-8-氯-4-乙基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮在燒瓶中將一份9.4g的(4aR)-(10bR)-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮與150ml THF、20ml 50％氫氧化鈉水溶液和12.5g碘乙烷混合，并在攪拌的同時(shí)升溫至大約37°。在大約恒定的溫度下繼續(xù)攪拌約72小時(shí)并將反應(yīng)物用上述實(shí)施例2中的后處理方法進(jìn)行處理得到3.88g期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)108-110°。在HPLC上用1∶1乙腈∶含水緩沖液(5％乙酸銨)洗脫并在220納米處監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物純度為98.6％。
實(shí)施例4(4aR)-(10bR)-8-氯-4-丙基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮將一份2.35g(4aR)-(10bR)-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮在40ml THF和5ml 50％氫氧化鈉水溶液中制成漿狀液，并加入3.4g丙基碘。將混合物加熱至大約60°，并將混合物在這個(gè)溫度下攪拌22小時(shí)。后處理的進(jìn)行包括分離有機(jī)層并將其蒸發(fā)至干和加入水和乙酸乙酯。分離有機(jī)層，用水洗滌兩次、干燥、過濾和真空蒸發(fā)得到710mg白色結(jié)晶產(chǎn)物，測(cè)得純度為大約90％。然后將其在硅膠快速色譜上用乙酸乙酯洗脫純化，得到510mg純化產(chǎn)物，熔點(diǎn)110-111 °，純度98.98％，由HPLC用1∶1乙腈∶含水緩沖液(5％乙酸銨)洗脫并在220nm處測(cè)定。按C16H20NClO分析計(jì)算C，69.18；H，7.26，N，5.04實(shí)測(cè)C，68.92；H，7.09；N，5.15如果需要具有異丙基R2基團(tuán)的式I產(chǎn)物，則式VIII中間體的烷基化反應(yīng)可用異丙基碘完成，并用氫化鈉作為活化劑并且反應(yīng)在諸如回流溫度的高溫下于前面剛提到的溶劑中進(jìn)行。
所制得的如式VIII那樣的最后階段中間體經(jīng)常是以二種反-4a-10b異構(gòu)體混合物的外消旋形式存在，這樣一種異構(gòu)混合物可通過美國專利5,239,075中已詳細(xì)說明的方法轉(zhuǎn)化為基本上純的所需的對(duì)映體，該方法包括用諸如甲磺酸的強(qiáng)酸將哌啶酮環(huán)打開，用(-)-(R，R)-二-對(duì)甲苯甲酰酒石酸制得手性鹽和在這種拆分中一般所使用的分離所需的對(duì)映體的鹽的形式的方法。隨后將鹽與堿水溶液一起噴霧并通過簡(jiǎn)單的加熱使哌啶酮環(huán)再次合環(huán)。
可在本發(fā)明化合物的環(huán)上實(shí)施的另一種操作是氧化以得到R和R1代表一個(gè)鍵的化合物。這種氧化反應(yīng)便利地在最好用二惡烷作溶劑的雙(三甲基甲硅烷基)三氟甲基乙酰胺存在下通過與一種如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)的氧化劑反應(yīng)來進(jìn)行。氧化反應(yīng)在諸如回流溫度或大約50°-大約150°的高溫下進(jìn)行，并優(yōu)選在加熱開始前將反應(yīng)混合物在大約室溫下攪拌一段時(shí)間。此外，關(guān)于這樣的氧化作用的信息可在下面的實(shí)施例中被發(fā)現(xiàn)。
在具有不同X-R5基團(tuán)的化合物的制備過程中，提供具有相應(yīng)離去基或可反應(yīng)基團(tuán)的環(huán)狀化合物是必要的或便利的。例如，象在下面內(nèi)容，如制備例中說明的那樣，具有羧基、硫基、羥基、氨基、甲酰基和B(OH)2基團(tuán)的化合物在各種合成中是必須的并易于制備。這樣的化合物最好由環(huán)上具有鹵原子，尤其是溴原子但碘和氯原子也可有的化合物制備。
將X-R5基團(tuán)置于苯并喹啉酮環(huán)上可采用各種便利的方法；方法的選擇主要取決于X基團(tuán)的性質(zhì)。X基團(tuán)僅為一條鍵時(shí)，一種優(yōu)選的方法是依據(jù)以鈀為媒介的硼化學(xué)。在一種優(yōu)選方法中，具有溴原子作為L(zhǎng)基團(tuán)的苯并喹啉酮環(huán)狀化合物與一種在連接苯并喹啉酮環(huán)的點(diǎn)上由硼酸(B(OH)2)構(gòu)成R5取代基的中間體反應(yīng)。反應(yīng)在一種包括如碳酸鈉水溶液或三乙胺的堿性反應(yīng)混合物中，在催化量的四(三苯膦)鈀存在下便利地進(jìn)行。優(yōu)選的溶劑為如THF或二甲氧基乙烷(DME)的醚，并且反應(yīng)在諸如回流溫度或大約50°-大約100°的高溫下進(jìn)行完全。上述方法的一種有效變通方式是用硼酸的一種酯，如二乙基硼烷作為中間體。實(shí)施例將說明這種合成。
同樣，X基團(tuán)為一個(gè)鍵的化合物可由給出R5基團(tuán)的溴取代化合物與硼酸取代苯并喹啉酮環(huán)的以鈀為媒介的反應(yīng)合成。
另一個(gè)制備無X基團(tuán)的化合物的方法是使式IV的鹵素取代環(huán)狀化合物與一種包括期望的R5基團(tuán)，在連接點(diǎn)上取代有三-正丁基甲錫烷基的化合物反應(yīng)。這樣的反應(yīng)是在少量雙(三苯基膦)鹵化鈀存在下于諸如大約60°-大約120°的高溫中進(jìn)行。諸如乙腈的一種溶劑可被采用，并且反應(yīng)應(yīng)在惰性氣體氣氛中進(jìn)行。
另一特別重要的一組式I化合物是那些X為硫原子的化合物。至少有二種主要的方法可便利地制備這組化合物。一種方法就是使鹵素取代苯并喹啉酮環(huán)狀化合物與式R5-S-S-R5的二硫化物反應(yīng)。例如，所給的是芐硫基取代基時(shí)，二硫化物將是二芐基二硫化物。在一種醚溶劑和在一種非常強(qiáng)的堿，尤其是甲基鋰和叔丁基鋰的混合物存在下將反應(yīng)物在諸如約-50°～約-100°的非常低的溫度下混合后反應(yīng)在室溫易于進(jìn)行。反應(yīng)很快并且可在1小時(shí)或至多幾小時(shí)的時(shí)間里完成。避免使用很低溫度的合成硫取代化合物的另一種方法是提供R5基團(tuán)的環(huán)或化合物被SH基取代的一種化合物與其他被溴、氯或碘原子取代的化合物的反應(yīng)。這樣的反應(yīng)是在一種諸如二甲基甲酰胺的高沸點(diǎn)溶劑和堿性反應(yīng)介質(zhì)中于室溫或如大約50°-大約100°的適度高溫下進(jìn)行。所用的堿為如碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺和其他中等強(qiáng)度的堿。這樣的合成的大量實(shí)施例在下面有說明。
同樣，X基團(tuán)為氧原子的情況下，通過環(huán)和提供R5基團(tuán)的化合物中的一種帶有鹵原子，同時(shí)另一種帶有羥基的反應(yīng)可方便地制得所需化合物。對(duì)于這樣的反應(yīng)，照例采取如剛才所述的堿性條件和適度高溫就足以使式I期望化合物的制備相當(dāng)迅速和完全。
X為氧代烷基或硫代烷基的化合物由具有甲?；蚣柞Ｍ榛鵏取代基的環(huán)狀化合物制備，該物質(zhì)的制備如下面所說明的那樣，在一種非常強(qiáng)的堿存在下使鹵素取代環(huán)化合物與二甲基甲酰胺反應(yīng)制得甲酰基取代的化合物。將該化合物還原生成一個(gè)羥甲基，然后將其轉(zhuǎn)化為鹵代烷基，并在最后與提供R5基團(tuán)的一種SH或OH-取代化合物反應(yīng)。
X為烷基、鏈烯基或炔基的一組式I化合物的一般制備方法包括在高溫和惰性氣氛中使鹵素取代的環(huán)狀化合物在9-硼二環(huán)[3，3，1]壬烷烷基化合物(用9-硼二環(huán)[3.3.1]壬烷(9-BBN)處理適合的烯烴就地生成)或二(三-取代膦)鈀化合物的存在下與一種提供X-R5基團(tuán)的化合物反應(yīng)。諸如二甲基甲酰胺的溶劑可被使用，并且在一種由三乙胺或其他相似物產(chǎn)生的堿性環(huán)境中進(jìn)行反應(yīng)是適宜的。大約80°-大約140°的溫度可在長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)的時(shí)間里被使用。所得化合物可由常規(guī)方式氫化將它們由炔還原成烯或由烯還原成烷烴。
合成烷基鍵在化合物的另一種方法是通過使鹵素取代苯并喹啉環(huán)狀化合物與一種非常強(qiáng)的堿，優(yōu)選甲基鋰和叔丁基鋰的混合物反應(yīng)，并且隨后加入提供期望的X-R5取代基的醛或酮而進(jìn)行的。例如，下面的一個(gè)實(shí)施例說明了由這樣一個(gè)二苯酮反應(yīng)制備X為一條鍵和R5為二苯甲基的化合物的方法。這樣的反應(yīng)應(yīng)在低溫下升溫至室溫或略為偏高的溫度，優(yōu)選在一種醚溶劑中進(jìn)行。
X為羰基、酯基甲酰胺的式I化合物按此類化合物合成的一般方法進(jìn)行制備。例如，X為甲酰胺的化合物可通過使鹵代取代的苯并喹啉酮環(huán)狀化合物與帶有期望的R5基團(tuán)的異氰酸酯的反應(yīng)方便地制得。這樣的反應(yīng)是在醚溶劑，經(jīng)常優(yōu)選THF中，在甲基鋰/叔丁基鋰存在下于低溫下進(jìn)行。
合成羰基取代化合物的另一種方法是使醛與鹵素取代環(huán)狀化合物反應(yīng)得到羥甲基取代的中間體。反應(yīng)在甲基鋰/叔丁基鋰存在下于低溫和作為優(yōu)選又為醚的溶劑中進(jìn)行。羥甲基中間體被氧化，如與瓊斯試劑在這種反應(yīng)的常規(guī)條件下反應(yīng)制得X為羰基的期望化合物。
苯環(huán)上具有羧基取代基，其制備方法在下面作為制備例說明的苯并喹啉酮中間體通過常規(guī)的與醇的酯化反應(yīng)或用胺制備酰胺的方法可方便地用于制備X包括酯或酰胺鍵的化合物。所有常規(guī)的反應(yīng)條件都可應(yīng)用，如使用羰基二咪唑作為引發(fā)劑或使用草酰氯/二甲基甲酰胺。當(dāng)X基團(tuán)包括與酯或酰胺鍵一起的亞烷基鏈時(shí)，化學(xué)家將預(yù)先考慮使用包括亞烷基鏈的適宜的起始物。
另一方面，當(dāng)X基團(tuán)包含一個(gè)氮鍵連在苯并喹啉酮的酰胺鍵時(shí)，下面制得的氨基取代中間體可在常規(guī)反應(yīng)條件下與例如帶有期望R5基團(tuán)的羰基鹵方便地反應(yīng)。再者，可按需要引入小的亞烷基以形成本發(fā)明計(jì)劃中的任何可能的X基團(tuán)。
例如，如上面討論所制得的不飽和烷基取代環(huán)狀化合物可被氧化分裂生成對(duì)應(yīng)的羧烷基化合物。諸如高碘酸鹽的氧化劑常用于這種轉(zhuǎn)換并且可在這些情況下使用。羧基化合物隨后以常用的方式酯化或酰胺化制得期望的烷基-酯或烷基-酰胺X基團(tuán)。
可以理解的是上述所討論的酯包含基團(tuán)Y代表硫原子的硫酯，以及更常用的酯類。
最后，在R5基團(tuán)上進(jìn)行或可進(jìn)行將本發(fā)明的一種化合物轉(zhuǎn)換為另一種化合物的各種轉(zhuǎn)換。例如，R5基團(tuán)被諸如鏈烷酰基，尤其是甲?；墓倌軋F(tuán)取代的化合物可與胺反應(yīng)制備相應(yīng)的氨基烷基-取代化合物。具有例如硝基的化合物可被還原生成相應(yīng)的氨基-取代化合物，同時(shí)氨基-取代化合物可在還原劑存在下或通過連續(xù)還原反應(yīng)與酮類或醛類反應(yīng)制得相應(yīng)的R5基團(tuán)被烷基氨基取代的化合物。
關(guān)于本發(fā)明化合物的制備方法的進(jìn)一步信息在下列制備例和實(shí)施例中獲得，它們用于說明所有化合物的制備方法而非用于限期本發(fā)明。
下面的第一組制備例用于說明所述方法已在前面詳述的苯并喹啉酮環(huán)狀化合物的優(yōu)選合成方法。制備1(R)-6-溴-2-(1-苯乙氨基)-3，4-二氫萘，鋰鹽
在裝有脫水器的一個(gè)2000ml圓底燒瓶中使6-溴-2-四氫萘酮(45.0g，未校正200mmol，90％有效含量，校正后0.9當(dāng)量)與(R)-(+)-苯乙胺(26.6g，220mmol，1.10當(dāng)量)、對(duì)甲苯磺酸(160mg，0.84mmol，0.004當(dāng)量)和甲苯(600ml)共同回流?；亓鞒掷m(xù)至觀察到無水餾出物并且隨后經(jīng)大約2～3小時(shí)收集約250ml的甲苯。混合物冷至近似30-35°并在室內(nèi)真空下濃縮。
含有烯胺中間體的上述剩余物溶于四氫呋喃(THF，480g，540ml)并冷至-50℃以下。將此烯胺溶液在-50°～-60℃下經(jīng)5分鐘通過插管加到二異丙基酰氨基鋰(LDA，1.15當(dāng)量)溶液中。溶液經(jīng)20分鐘溫?zé)嶂?5°并隨后再冷至-75°得到0.125M鋰鹽起始物溶液。立即轉(zhuǎn)到下步一不穩(wěn)定中間體。制備2(4aR)-10bR)-8-溴-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮步驟A-碘甲烷
在75°～70℃下經(jīng)3分鐘將碘甲烷(14.4ml，230mmol，1.15當(dāng)量)通過注射器加到制備1所得的反應(yīng)混合物中。將此溶液在20分鐘內(nèi)溫?zé)嶂?5°，并隨后用甲磺酸(24.8g，16.8ml，1.3當(dāng)量)處理得到混有微溶的、為灰白色沉淀的二異丙基胺甲磺酸鹽的期望的烯胺溶液，然后過濾除去沉淀物。步驟B-氮雜成環(huán)反應(yīng)
得自上步的反應(yīng)混合物溶液在-75°下用烯丙酰氯(1.7當(dāng)量)經(jīng)大約5分鐘一次處理。然后將混合物經(jīng)15小時(shí)溫?zé)嶂?8°。倒入碳酸氫鈉(在5～7°下60g溶于240ml水，加入時(shí)間為15分鐘，攪拌20分鐘，pH值應(yīng)呈堿性)中止反應(yīng)。加入二甲氨基吡啶(0.01當(dāng)量，2mmol，244mg)并將混合物再攪拌1小時(shí)?；旌衔镌谡婵障聺饪s(10-25°，起始體積2000ml，最后體積400ml)并加入二氯甲烷(400ml)，將有機(jī)相用硫酸水溶液(1.0N，二個(gè)100ml，PH1-3)和碳酸氫鈉(1.0N，50ml，pH9)洗滌。有機(jī)萃取物被干燥并經(jīng)大約20g 4_分子篩過濾澄清?；旌衔镎婵諠饪s至總重129.6g。步驟C-還原-裂解
往大約103g的上面剩余物中于25°加入37ml三乙基甲硅烷和46ml三氟乙酸。經(jīng)1.5小時(shí)后還原反應(yīng)大致完成50％。再過12小時(shí)后通過TLC分析還原反應(yīng)進(jìn)行完全。然后將混合物回流2.5小時(shí)?；旌衔锢鋮s并真空濃縮至接近25g。前面的剩余物溶于400ml二氯甲烷中，用氫氧化鈉水溶液(pH11足夠)洗滌，并真空濃縮。該濃縮物隨后用乙醚處理(22°下約5倍體積接著在0°保持幾小時(shí))。混合物過濾并用少量乙醚沖洗幾次得到干燥后呈白色固體結(jié)晶的期望產(chǎn)物(基于純溴代四氫萘酮的產(chǎn)率＝大約60％)。
在Waters NOVA-PAK儀器上進(jìn)行反相高效液相色譜分析，C-183.9×150mm柱，用2ml/min的含1％乙酸銨的25％乙腈水溶液洗脫，檢測(cè)器在波長(zhǎng)220nm下操作。
有效含量91.2％相關(guān)物質(zhì)6.8％按C14H16NOBr計(jì)算分析C，57.16；H，5.48；N，4.76；Br，27.16實(shí)測(cè)C，55.08；H，5.43；N，4.30；Br，27.7813C NMR(CDCl3)21.60，24.62，28.24，29.48，33.15，36.90，57.28，12 1.03，127.42，130.09，132.86，137.51，143.26，173.621H NMR(CDCl3)1.18(s，3H)α589nm-90°α365nm-302°ee％＞48％，在Chiracel-OD儀器上色譜測(cè)定，測(cè)定條件1ml/min，40°，用10％異丙醇/己烷洗脫，檢測(cè)器在波長(zhǎng)220nm下操作。制備3丙烯酸酐將250ml四氫呋喃加到一個(gè)裝有攪拌棒和氮?dú)獯祾吖艿?升套層燒瓶中，并加入250mg丁基化羥基甲苯、250mg氫醌和25.3g三乙胺。將溶液冷至0°，并往溶液中經(jīng)2分鐘時(shí)間加入18.0g丙烯酸。溶液再次冷至0°，并經(jīng)10分鐘加入22.6g烯丙酰氯。在烯丙酰氯加入過程中重量的是保持加入速度恒定。保持套層溫度為0°并持續(xù)氮?dú)獯祾撸瑢⑷芤簲嚢?小時(shí)，然后在真空過濾器中過濾并用另外50ml四氫呋喃洗滌濾餅。
制備4(R)-6-氯-2-(1-苯乙氨基)-3，4-二氫萘，鋰鹽
使6-氯-2-四氫萘酮(4.51g，25mmol)與3.32g(R)-(+)-苯乙胺和20mg對(duì)甲苯磺酸反應(yīng)。反應(yīng)在100ml甲苯中按制備1中所示方法進(jìn)行，并在反應(yīng)完成時(shí)將混合物在真空下濃縮同時(shí)將剩余物溶于70ml四氫呋喃中。將溶液冷至-50～-60°，并快速加入-70～-65°的溶于122ml四氫呋喃的1.15當(dāng)量二異丙基氨化鋰溶液。使此溶液熱至-20°，保持20分鐘，隨后很快重新冷卻至-75°。
制備5(4aR)-(10bR)-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
往制備4所得的冷溶液中加入1.15當(dāng)量碘甲烷，使混合物在持續(xù)充分?jǐn)嚢柘陆?jīng)15分鐘熱至-5°。然后將1.3當(dāng)量甲磺酸經(jīng)5分鐘加到混合物中。
將此混合物在-5°下劇烈攪拌10分鐘，并隨后重新冷至-75°。在連續(xù)攪拌的同時(shí)一次性加入2.4當(dāng)量丙烯酸酐，并使混合物經(jīng)13小時(shí)由-75°升溫至15°。
將所得反應(yīng)混合物倒入充分?jǐn)嚢璧奶妓釟溻c水溶液(2g/200ml，20℃)和100mg二甲氨基吡啶的溶液中。在室溫下攪拌2小時(shí)后，真空除去大部分的揮發(fā)物，并加入130ml二氯甲烷。混合物用50ml，1N鹽酸和碳酸氫鈉水溶液先后洗滌，并將有機(jī)相干燥并濃縮至白色泡沫體(10.37g)。
將泡沫體置于一個(gè)冰浴中的燒瓶中，并用40ml三乙基甲硅烷和60ml三氟乙酸在0°下處理15小時(shí)，然后在25°下保持4天。真空下除去揮發(fā)物，并將無色油從固體產(chǎn)物中潷析。剩余物溶于200ml二氯甲烷并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。萃取物用4A分子篩干燥并蒸發(fā)。剩余物用76ml乙醚洗滌得到混有少量異構(gòu)體的呈白色固體的3.87g期望產(chǎn)物。
MS＝249，251(M+，M+2)IR(CHCl3)＝3396，1662cm-1。
按C14H16NOCl分析計(jì)算C，67.33；H，6.46，N，5.61；Cl，14.20實(shí)測(cè)C，66.57；H，6.43；N，5.40；Cl，13.911H NMR(CDCl3500MHz)1.16(s，3H)，3.54(dxd，1H)，UV(MeOH)γ205(21000)，271(600)，280(600)下面一組實(shí)例說明通過與二硫化物反應(yīng)制備X為硫原子的化合物的方法。
實(shí)施例5(+)-(4aR)-(10bR)-8-(4-氯苯硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
在室溫下向125ml三頸燒瓶中加入50ml THF和500mg(4aR)-(10aR)-8-溴-10b-甲基-1，2，3，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。將溶液冷至-75°并滴加于乙醚中的1.7ml甲基鋰。將混合物攪拌15分鐘后加入2.4ml叔丁基鋰(1.7M，溶于戊烷)并將溫度升至-70°。將混合物攪拌5分鐘后分批加入溶于10ml THF的1.95g二(4-氯苯基)二硫化物。將反應(yīng)混合物在-75°下攪拌20分鐘并隨后升溫至室溫。用1N鹽酸酸化并用300ml乙酸乙酯稀釋。有機(jī)溶液依次用1N鹽酸、10％碳酸鈉溶液、水和鹽水洗滌，然后干燥并真空濃縮至得到2g黃色油狀物。油狀物在硅膠色譜上用一種開始為2％甲醇二氯甲烷和最后至3％甲醇/二氯甲烷的溶液洗脫精制。將含有產(chǎn)物的餾分蒸發(fā)得到540mg泡沫物，泡沫物由乙酸乙酯結(jié)晶得到453mg精制產(chǎn)物。m.p.169-172°FDMSm/e＝357。α([D]589＝+83.91，α[D]365＝+293.47(甲醇)。分析計(jì)算實(shí)測(cè)C 67.12 67.33H 5.635.82N 3.913.78下面實(shí)施例按實(shí)施例5的方法進(jìn)行。
實(shí)施例6(+)-(4aR)-(10bR)-8-(4-甲基苯硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率481mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)209°-212°FDMSm/e＝337。a[D]589＝+85.00，a[D]365＝+309.00(氯仿)。
分析 計(jì)算 實(shí)測(cè)C74.7475.00
H 6.87 6.94N 4.15 4.10實(shí)施例7(+)-(4aR)-(10bR)-8-(2-氯苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率790mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)189°-191°FDMSm/e＝357。α[D]589＝+80.66，α[D]365＝+281.3(氯仿)。分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 67.12 67.30H 5.63 5.52N 3.91 3.99實(shí)施例8(+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-氯苯硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率810mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)186°-187°FDMSm/e＝357。α[D]589＝+80.5，α[D]365＝+292.6(氯仿)。
分析 計(jì)算 實(shí)測(cè)C 67.12 67.41H 5.635.82N 3.913.88實(shí)施例9(+)-(4aR)-(10bR)-8-(2-甲基苯硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率490mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)192°，196°-199°FDMSm/e＝337。α[D]589＝+87.8，α[D]365＝+310.3(氯仿)。
分析 計(jì)算實(shí)測(cè)C 74.74 74.46H 6.876.90N 4.153.90實(shí)施例10(+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-甲基苯硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率480mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)189°-191°FDMSm/e＝337。α[D]589＝+87.8，α[D]365＝+316.5(氯仿)。
分析 計(jì)算 實(shí)測(cè)C 74.74 75.02H 6.87 6.90N 4.15 4.34實(shí)施例11(+)-(4aR)-(10bR)-8-(1-萘硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率555mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)199°-201°FDMSm/e＝373。α[D]589＝+76.7，α[D]365＝+238.6(氯仿)。
分析 計(jì)算 實(shí)測(cè)C 77.18 76.96H 6.21 6.12N 3.75 3.64實(shí)施例12(+)-(4aR)-(10bR)-8-(2-甲氧基苯硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率580mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)176°-179°FDMSm/e＝353。α[D]589＝+80.4，α[D]365＝+287.9(氯仿)。
分析 計(jì)算實(shí)測(cè)C 71.36 71.64H 6.566.46N 3.963.72實(shí)施例13(+)-(4aR)-(10bR)-8-(4-甲氧基苯硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率630mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)194°-196°FDMSm/e＝353。α[D]589＝+86.2，α[D]365＝+309.4(氯仿)。
分析 計(jì)算實(shí)測(cè)C 71.36 71.21H 6.566.51
N 3.963.71實(shí)施例14(+)-(4aR)-(10bR)-8-(4-氟苯硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率600mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)179°-181°FDMSm/e＝341。α[D]589＝+88.9，α[D]365＝+313.2(氯仿)。
分析 計(jì)算實(shí)測(cè)C 70.35 70.07H 5.905.85N 4.103.83實(shí)施例15(4aR)-(10bR)-8-(3-甲氧基苯硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率650mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)154.5°-155.5°FDMSm/e＝353。
分析 計(jì)算實(shí)測(cè)C 71.36 71.29H 6.566.56N 3.963.91實(shí)施例16(+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-氟苯硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率600mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)154°-156°FDMSm/e＝341。α[D]589＝+84.8，α[D]365＝+300.6(氯仿)。
分析 計(jì)算實(shí)測(cè)C 70.35 70.38H 5.905.96N 4.104.09實(shí)施例17(+)-(4aR)-(10bR)-8-(2-氟苯硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率640mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)196°-198°FDMSm/e＝341。α[D]589＝+84.2，α[D]365＝+300.8(氯仿)。
分析 計(jì)算 實(shí)測(cè)C 70.35 70.24H 5.90 5.95N 4.10 3.97實(shí)施例18(4aR)-(10bR)-8-(3-喹啉硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率340mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)168°-170°FDMSm/e＝374。
分析 計(jì)算 實(shí)測(cè)C 73.76 73.56H 5.92 5.96N 7.48 7.36實(shí)施例19(4aR)-(10bR)-8-(2-喹啉硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率560mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)220°-222°FDMSm/e＝374。
分析 計(jì)算 實(shí)測(cè)C 73.76 73.56H 5.92 5.92N 7.48 7.40實(shí)施例20(+)-(4aR)-(10bR)-8-(8-喹啉硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率375mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)＞260°FDMSm/e＝374。α[D]589＝+71.6，α[D]365＝吸光度(氯仿)。
分析 計(jì)算實(shí)測(cè)C 73.76 73.61H 5.925.99N 7.487.46實(shí)施例21(4aR)-(10bR)-8-(2-吡啶硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率530mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)223°-225°FDMSm/e＝324。
分析 計(jì)算 實(shí)測(cè)C 70.3470.09H 6.21 6.24N 8.63 8.57實(shí)施例22(4aR)-(10bR)-8-苯硫基-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率351mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)183°-185°FDMSm/e＝323。
分析 計(jì)算 實(shí)測(cè)C 74.27 73.99H 6.54 6.68N 4.33 4.53實(shí)施例23(4aR)-(10bR)-8-芐硫基-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率329mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)172°-174°FDMSm/e＝337。α[D]589＝+80.84(c＝0.57氯仿中)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 74.7474.49H6.87 6.85N4.15 4.18下面這組實(shí)施例說明溴取代苯并喹啉酮環(huán)化合物與其中X為一條鍵的具有硼酸離去基并提供R5基團(tuán)的化合物反應(yīng)的合成。
實(shí)施例24(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
在一個(gè)裝有回流冷凝器的15ml圓底燒瓶中加入(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-溴-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮(200mg，0.65mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(23mg，0.02mmol)、4-氯-3-三氟甲基苯基硼酸(175mg，0.78mmol)、0.65ml 2M碳酸鈉水溶液和2ml THF，并將攪拌的混合物在氮?dú)庀录訜嶂?0℃，保持16小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s，用氯仿(50ml)稀釋，并用鹽水(2×25ml)洗滌。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥、濃縮和硅膠色譜精制(乙酸乙酯洗脫)得到188mg(71％)標(biāo)題化合物白色固體。熔點(diǎn)134-137°。FDMSm/e＝407。α[D]589＝+59.74(c＝1.02氯仿)。
分析 計(jì)算 實(shí)測(cè)C 64.79 64.78H 5.19 5.23N 3.43 3.65下列實(shí)施例按實(shí)施例24的方法進(jìn)行。
實(shí)施例25(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3-氯-4-羥基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率139mg(61％)呈白色固體的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)245°。FDMSm/e＝355。α[D]589＝+17.62(c＝1.02，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 70.88 70.74
H6.23 6.27N3.94 4.10實(shí)施例26(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2，3-二氟苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率111mg(50％)標(biāo)題化合物白色固體。熔點(diǎn)147-148°。FDMSm/e＝341。α[D]589＝+70.44(c＝1.08，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 73.88 73.79H6.20 6.27N4.10 4.16實(shí)施例27(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3，4-二氟苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率130mg(58％)標(biāo)題化合物白色固體。熔點(diǎn)143-148°。FDMSm/e＝341。α[D]589＝+65.12(c＝0.97，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 73.88 73.90H6.20 6.21N4.10 3.86實(shí)施例28(+)-(4aR)-(1 0bR)-4-甲基-8-(3-氟-4-羥基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率111mg(50％)標(biāo)題化合物白色固體。熔點(diǎn)＞240°。FDMSm/e＝339。α[D]589＝+11.21(c＝1.07，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 74.31 74.12H6.53 6.53N4.13 3.88實(shí)施例29(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3，4-亞乙二氧基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率189mg(80％)呈無定形固體的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)183-189°。FDMSm/e＝363。α[D]589＝+80.77(c＝1.04，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 76.01 75.75H6.93 6.89N3.85 3.62實(shí)施例30(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3，5-二[叔丁基]-4-羥基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率170mg(58％)標(biāo)題化合物白色固體。熔點(diǎn)＞265°。FDMSm/e＝433。α[D]589＝+46.45(c＝1.00，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 80.33 78.52H9.06 9.01N3.23 2.69實(shí)施例31(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率96mg(38％)呈無定形泡沫物的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)70°。FDMSm/e＝391。α[D]589＝+55.81(c＝0.60，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 67.51 66.97H5.41 5.31N3.58 3.07實(shí)施例32(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(1-[4-叔丁基羰基氨基]萘基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率239mg(81％)標(biāo)題化合物無定形固體。熔點(diǎn)＞260°。FDMSm/e＝454。α[D]589＝+46.85(c＝0.51，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 79.26 80.39H7.54 7.87N6.16 5.82實(shí)施例33(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率170mg(64％)呈油狀物的標(biāo)題化合物。FDMSm/e＝407。α[D]589＝+49.42(c＝0.58，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 64.79 65.65H5.19 5.39N3.43 3.75實(shí)施例34(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3-叔丁基甲酰氨基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率213mg(81％)呈蠟狀固體的標(biāo)題化合物。FDMSm/e＝404。α[D]589＝+54.34(c＝0.45，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 77.19 77.45H7.97 7 93N6.92 6.64實(shí)施例35(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-[1-二乙基甲酰氨基]萘基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率240mg(81％)標(biāo)題化合物白色固體。熔點(diǎn)208-211°。FDMSm/e＝454。α[D]589＝+49.37(c＝0.51，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 79.26 77.29H7.54 7.57N6.16 6.11實(shí)施例36(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率91mg(40％)標(biāo)題化合物白色固體。熔點(diǎn)247-250°。FDMSm/e＝351。α[D]589＝+79.51(c＝0.75，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 75.19 75.13H7.17 7.24N3.99 3.97實(shí)施例37(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-叔丁基羰基氨基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率104mg(40％)呈褐色固體的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)＞265℃。FDMSm/e＝404。α[D]589＝+49.42(c＝0.56，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 77.19 76.92H7.97 8.07N6.92 6.73實(shí)施例38(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-氟苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率172mg(82％)標(biāo)題化合物為泡沫物。熔點(diǎn)142-150°。FDMSm/e＝323。α[D]589＝+77.89(c＝0.69，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 77.99 78.09H6.86 6.95
N 4.33 4.30實(shí)施例39(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-甲氧苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率160mg(73％)標(biāo)題化合物為白色固體。熔點(diǎn)152-156°。FDMSm/e＝335。α[D]589＝+77.45(c＝0.64，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 78.77 78.53H7.51 7.25N4.18 4.35實(shí)施例40(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-甲基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率146mg(70％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。熔點(diǎn)82-87°。FDMSm/e＝319。α[D]589＝+63.96(c＝0.35，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 82.72 82.63H7.89 7.95N4.38 4.10實(shí)施例41(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-氯苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率186mg(84％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。熔點(diǎn)111-120°。FDMSm/e＝339。α[D]589＝+56.86(c＝0.64，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 74.22 74.50H6.52 6.46N4.12 3.82實(shí)施例42(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3，4-二甲氧基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率171mg(72％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。熔點(diǎn)108-112°。FDMSm/e＝365。α[D]589＝+73.75(c＝0.56，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 75.59 75.88H7.45 7.57N3.83 3.85實(shí)施例43(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-三氟甲基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率201mg(83％)標(biāo)題化合物為油狀物。FDMSm/e＝373。α[D]589＝+60.00(c＝0.36，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 70.76 70.55H5.94 7.97N3.75 3.49實(shí)施例44(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3-氟苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率177mg(84％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。熔點(diǎn)116-120°。FDMSm/e＝323。α[D]589＝+81.84(c＝0.47，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 77.99 77.69H6.86 6.85N4.33 4.11實(shí)施例45(+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-喹啉基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率141mg(63％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)265-266°。FDMSm/e＝342。α[D]589＝+88.70(c＝0.84，氯仿)。
實(shí)施例46(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率110mg(43％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。FDMSm/e＝323。α[D]589＝+51.47(c＝0.52，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 67.51 67.80H5.41 5.46N3.58 3.32實(shí)施例47(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-甲氧苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率173mg(79％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)150°。FDMSm/e＝335。α[D]589＝+73.82(c＝1.01，甲醇)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 78.77 78.49H7.51 7.44N4.18 4.43實(shí)施例48(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3-甲氧苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率144mg(66％)標(biāo)題化合物為白色固體。熔點(diǎn)140°。FDMSm/e＝335。α[D]589＝+77.45(c＝1.02，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 78.77 78.53H7.51 7.50N4.18 3.92實(shí)施例49(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-苯基-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率139mg(70％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)155°。FDMSm/e＝305。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 82.59 82.79
H 7.59 7.59N 4.59 4.39實(shí)施例50(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-氯苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率166mg(75％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)192°。FDMSm/e＝339。α[D]589＝+76.14(c＝1.00，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 74.22 74.17H6.52 6.68N4.12 3.97實(shí)施例51(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-甲基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率150mg(72％)標(biāo)題化合物為白色固體。熔點(diǎn)178°。FDMSm/e＝319。α[D]589＝+77.14(c＝1.00，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 82.72 82.66H7.89 7.95N4.38 4.20實(shí)施例52(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3，5-二氯苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率145mg(60％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)172°。FDMSm/e＝374。α[D]589＝+70.91(c＝0.55，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 67.39 67.43H5.65 5.67N3.74 3.65實(shí)施例53(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(1-萘基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率116mg(50％)標(biāo)題化合物為白色固體。熔點(diǎn)159°。FDMSm/e＝355。α[D]589＝+60.00(c＝0.50，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 84.47 84.73H7.09 7.08N3.94 3.89實(shí)施例54(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3-吡啶基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率112mg(56％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)135°。FDMSm/e＝306。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 78.40 78.37H7.24 7.37N9.14 9.14實(shí)施例55(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3-二苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率176mg(71％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)131°。FDMSm/e＝381。α[D]589＝+71.15(c＝0.52，CHCl3)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 85.00 84.77H7.13 7.31N3.67 3.46實(shí)施例56(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-苯氧苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率206mg(80％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)148-150°。FDMSm/e＝397。α[D]589＝+64.51(c＝0.62，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 81.58 81.47H6.85 8.83
N 3.52 3.60實(shí)施例57(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3-甲酰苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率141mg(65％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)163°。FDMSm/e＝333。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 79.25 79.16H6.95 6.99N4.20 3.92實(shí)施例58(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3-甲酰-4-羥基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率85mg(37％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)184-187°。FDMSm/e＝349。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 75.62 75.86H6.63 6.72N4.01 3.87實(shí)施例59(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-二甲氨基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率119mg(53％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。熔點(diǎn)197-202°。FDMSm/e＝348。α[D]589＝+76.84(c＝0.95，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 78.27 77.92H8.10 8.12N8.04 7.84實(shí)施例60(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-〔6-羥基〕萘基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率47mg(20％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)＞260°(分解)。FDMSm/e＝371。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 80.83 79.84H6.78 6.73N3.77 3.25實(shí)施例61(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(9-蒽基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率112mg(43％)標(biāo)題化合物為無定形固體。熔點(diǎn)95-110°。FDMSm/e＝405。α[D]589＝+45.73(c＝0.66，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 85.89 84.93H6.71 6.55N3.45 3.01實(shí)施例62(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-〔6-芐氧基〕萘基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率73mg(24％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)173-176°。FDMSm/e＝361。α[D]589＝+66.07(c＝0.56，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 83.26 83.50H6.77 6.84N3.03 3.03實(shí)施例63(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3-氯苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率164mg(74％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。熔點(diǎn)158-65°。FDMSm/e＝339。α[D]589＝+74.90(c＝1.00，甲醇)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 74.22 73.95H6.52 6.51N4.12 4.89實(shí)施例64(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(1-〔4-氟〕萘基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率188mg(77％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。熔點(diǎn)115-125°。FDMSm/e＝373。α[D]589＝+60.78(c＝1.02，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 80.40 78.80H6.48 6.35N3.75 3.41實(shí)施例65(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(1-〔4-甲基〕萘基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率36mg(15％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)175-178°。FDMSm/e＝369。α[D]589＝+63.81(c＝1.05，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 84.51 84.73H7.36 7.44N3.79 3.54實(shí)施例66(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(5-苊基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率170mg(69％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)＞200°(分解)。FDMSm/e＝381α[D]589＝+61.47(c＝0.84，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 85.00 85.24H7.13 7.17
N 3.67 3.51實(shí)施例67(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(9-菲基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率80mg(30％)標(biāo)題化合物為白色固體。熔點(diǎn)218-220°。FDMSm/e＝405。α[D]589＝+63.01(c＝0.98，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 85.89 86.06H6.71 6.83N3.45 3.39實(shí)施例68(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-〔N-丙基，N-環(huán)丙基-甲氨基〕-1-萘基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率193mg(64％)標(biāo)題化合物，為油狀物。FDMSm/e＝466。α[D]589＝+50.52(c＝0.95，氯仿)。
實(shí)施例69(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2，3-二甲苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率55mg(25％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。熔點(diǎn)133-140°。FDMSm/e＝333。α[D]589＝+61.90(c＝1.05，甲醇)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 82.84 82.64H8.16 8.07N4.20 4.15實(shí)施例70(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3，4-亞甲二氧基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率130mg(57％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。熔點(diǎn)146-152°。FDMSm/e＝349。α[D]589＝+67.92(c＝1.06，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 75.62 75.46H6.63 6.77N4.01 3.08實(shí)施例71(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-萘基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率126mg(55％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)221-223°。FDMSm/e＝355。α[D]589＝+73.58(c＝1.06，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 84.47 84.63H7.09 7.06N3.94 3.93實(shí)施例72(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(1-〔2-甲基〕萘基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率104mg(44％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)196-200°。FDMSm/e＝369。α[D]589＝+54.72(c＝1.06，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 84.51 84.27H7.36 7.42N3.79 3.93實(shí)施例73(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2，3-二氯苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率193mg(79％)標(biāo)題化合物，為灰白色固體。熔點(diǎn)131-134°。FDMSm/e＝373。α[D]589＝+81.02(c＝1.05，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 67.39 68.46H5.65 5.70N3.74 3.75
實(shí)施例74(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-〔N，N-二乙基甲酰氨基〕-苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率180mg(68％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)147-149°。FDMSm/e＝404。α[D]589＝+56.86(c＝1.02，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 77.19 76.99H7.97 8.05N6.92 6.87實(shí)施例75(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-叔丁苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率163mg(69％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。熔點(diǎn)141-147°。FDMSm/e＝361。α[D]589＝+67.88(c＝1.05，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 83.06 83.34H8.64 8.72N3.87 3.76實(shí)施例76(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-正丁苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率180mg(77％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)102-108°。FDMSm/e＝361。α[D]589＝+68.70(c＝1.05，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 83.06 82.98H8.64 8.73N3.87 3.64實(shí)施例77(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3，4-二氯苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率156mg(64％)標(biāo)題化合物，為泡沫體。熔點(diǎn)129-135°。FDMSm/e＝374。α[D]589＝+68.66(c＝1.03，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 67.39 68.37H5.65 5.81N3.74 3.63實(shí)施例78(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-三氟甲氧苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率137mg(56％)標(biāo)題化合物，為蠟狀固體。FDMSm/e＝389。α[D]589＝+48.95(c＝0.96，氯仿)。
實(shí)施例79(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-三氟甲基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率137mg(56％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)86-89°。FDMSm/e＝373。α[D]589＝+28.90(c＝1.04，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 70.76 70.96H5.94 6.00N3.75 3.09實(shí)施例80(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3-三氟甲基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率180mg(77％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。熔點(diǎn)64-87°。FDMSm/e＝373。α[D]589＝+64.42(c＝1.04，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 70.76 71.04H5.94 5.98N3.75 3.48實(shí)施例81(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-〔6-甲氧基〕萘基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率233mg(93％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)216-221°。FDMSm/e＝385。α[D]589＝+59.64(c＝0.97，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 81.01 80.72H7.06 6.99N3.63 3.57實(shí)施例82(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-苯并噻吩基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率190mg(81％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)247-250°。FDMSm/e＝361。α[D]589＝+93.33(c＝0.36，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 76.42 76.29H6.41 6.37N3.87 3.68實(shí)施例83(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3，5-二甲苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率186mg(86％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)129-130°。FDMSm/e＝333。α[D]589＝+73.31(c＝1.00，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 82.84 82.59H8.16 8.08N4.20 4.01實(shí)施例84(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-聯(lián)苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率178mg(72％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)206-207°。FDMSm/e＝381。α[D]589＝+63.93(c＝1.01，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 85.00 84.51H7.13 6.85
N3.67 3.37實(shí)施例85(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-氟苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率140mg(67％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)121-122°。FDMSm/e＝323。α[D]589＝+79.46(c＝0.99，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 77.99 77.70H6.86 6.85N4.33 4.25實(shí)施例86(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3-硝基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率159mg(70％)標(biāo)題化合物，為棕褐色固體。熔點(diǎn)181-183°。FDMSm/e＝350。α[D]589＝+80.70(c＝1.04，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 71.98 71.85H6.33 6.22N7.99 7.71實(shí)施例87(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3，5-二〔三氟甲基〕苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率194mg(68％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)110-112°。FDMSm/e＝441。α[D]589＝+80.70(c＝1.05，甲醇)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 62.58 62.43H4.79 4.81N3.17 3.40實(shí)施例88(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3-氯-4-氟苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率170mg(73％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)114-116°。FDMSm/e＝357。α[D]589＝+86.00(c＝1.00，甲醇)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 70.48 70.35H5.91 6.00N3.91 3.95實(shí)施例89(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-〔4-乙氧基〕聯(lián)苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率166mg(60％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)177-179°。FDMSm/e＝425。α[D]589＝+66.30(c＝1.03，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 81.85 81.64H7.34 7.12N3.29 3.57實(shí)施例90(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3-氨基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率170mg(82％)標(biāo)題化合物，為棕褐色固體。熔點(diǎn)230-231°(分解)。FDMSm/e＝320。α[D]589＝+80.00(c＝1.05，甲醇)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 78.71 78.99H7.55 7.55N8.74 9.12實(shí)施例91(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-[3-([5-二甲氨基-1-萘基]磺酰氨基)苯基]-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率94mg(63％)標(biāo)題化合物，為黃色固體。熔點(diǎn)130-140°(分解)。FDMSm/e＝553。α[D]589＝+3.01(c＝1.03，甲醇)。
實(shí)施例92(+)-(4aR)-(10bR)-8-(1-萘基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率405mg(70％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)247-248°。FDMSm/e＝341。α[D]589＝+1.93(c＝1.04，甲醇)。
實(shí)施例93(+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-硝基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率456mg(80％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)223-225°。FDMSm/e＝336。α[D]589＝+45.63(c＝1.03，甲醇)。
實(shí)施例94(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2，4-二氯苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率157mg(65％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。熔點(diǎn)45-48°。FDMSm/e＝374。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 67.39 66.95H5.65 5.43N3.74 3.82除前述實(shí)施例1-4的優(yōu)選烷基化反應(yīng)外，下面這組實(shí)施例說明用于修飾苯并喹啉酮環(huán)的烷基化反應(yīng)。
實(shí)施例95(+)-(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(4-氯苯硫基)-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
在氮?dú)飧采w的燒瓶中將一份350mg(4aR)-(10bR)-10b-甲基-8-(4-氯苯硫基)-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮懸浮于14ml叔丁醇中，并加入0.2ml 25mg/ml碘甲烷水溶液，接著加入330mg叔丁醇鉀。將混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物倒入水中，將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥和真空濃縮得到-種油狀物，油狀物在Chromatotron(Harrison Research Co.)上通過硅膠色譜純化，用含1％-3％甲醇的二氯甲烷作為洗脫劑。將含產(chǎn)物的餾份合并并真空濃縮得330mg固體，固體在庚烷/乙酸乙酯中結(jié)晶得到254mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)122°-124°FDMSm/e＝371。α[D]589＝+60.2，α[D]365＝+262.55(氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 67.82 68.05H5.96 6.00N3.77 3.89下列實(shí)施例按實(shí)施例95的方法進(jìn)行。
實(shí)施例96(+)-(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(4-甲基苯硫基)-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率280mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)154°-156°FDMSm/e＝351。α[D]589＝+76.6，α[D]365＝+282.53(氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 75.17 74.95H7.17 7.25N3.99 4.17實(shí)施例97(+)-(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(苯磺?；?-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率144mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)165°-167°FDMSm/e＝369。α[D]589＝+76.2，α[D]365＝+269.7(氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 68.27 68.44H6.27 6.39N3.79 3.69
實(shí)施例98(+)-(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(2-萘硫基)-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率137mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)138°-139.5°FDMSm/e＝387。α[D]589＝+69.6，α[D]365＝+261.4(氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 77.48 77.28H6.50 6.63N3.61 3.71實(shí)施例99(+)-(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(2-氯苯硫基)-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率420mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)123°-125°FDMSm/e＝371。α[D]589＝+76.0，α[D]365＝+255.3(氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 67.82 67.87H5.96 5.97N3.77 3.94實(shí)施例100(+)-(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(3-氯苯硫基)-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率525mg。FDMSm/e＝371。α[D]589＝+72.9，α[D]365＝+265.2(氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 67.82 67.60H5.96 5.91N3.77 3.86實(shí)施例101(+)-(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(2-甲苯硫基)-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率330mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)105°-106°FDMSm/e＝351。α[D]589＝+77.0，α[D]365＝+282.8(氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 75.17 75.46H7.17 7.34N3.98 3.95實(shí)施例102(+)-(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(3-甲苯硫基)-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率290mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)103°-104°FDMSm/e＝351。α[D]589＝+80.3，α[D]365＝+292.2(氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 75.17 75.40H7.17 7.19N3.98 3.98實(shí)施例103(+)-(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(1-萘硫基)-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率300mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)161°-162°FDMSm/e＝387。α[D]589＝+65.2，α[D]365＝+248.4(氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 77.48 77.64H6.50 6.54N3.61 3.54實(shí)施例104(+)-(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(2-甲氧苯硫基)-1，2，3，4，-4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率300mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)166°-167.5°FDMSm/e＝367。α[D]589＝+72.7，α[D]365＝+265.1(氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 71.90 71.98H6.86 6.64N3.81 3.67
實(shí)施例105(+)-(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(4-甲氧苯硫基)-1，2，3，4，-4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率400mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)150°-151°FDMSm/e＝367。α[D]589＝+74.1，α[D]365＝+276.8(氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 71.90 71.95H6.86 6.64N3.81 3.85實(shí)施例106(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(3-喹啉硫基)-1，2，3，4，-4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率255mg期望產(chǎn)物，為無定形固體。FDMSm/e＝388。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 74.19 73.94H6.23 6.41N7.21 7.13實(shí)施例107(+)-(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(2-喹啉硫基)-1，2，3，4，-4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率300mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)175°-177°FDMSm/e＝388。α[D]589＝+65.9，α[D]365＝吸光度(氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 74.19 74.01H6.23 6.10N7.21 7.39實(shí)施例108(+)-(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(2-氟苯硫基)-1，2，3，4，-4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率490mg非結(jié)晶期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)100°-103°FDMSm/e＝354。α[D]589＝+76.5，α[D]365＝+273.6(氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 70.96 71.21H6.24 6.32N3.94 4.16實(shí)施例109(+)-(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(3-氟苯硫基)-1，2，3，4，-4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率430mg呈油狀的期望產(chǎn)物。FDMSm/e＝355。α[D]589＝+76.5，α[D]365＝+275.2(氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 70.96 71.11H6.24 6.32N3.94 3.98實(shí)施例110(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(8-喹啉硫基)-1，2，3，4，-4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率114mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)241-242°FDMSm/e＝388。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 74.19 73.98H6.23 6.15N7.21 7.18實(shí)施例111(+)-(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(2-吡啶硫基)-1，2，3，4，-4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率330mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)174°-176°FDMSm/e＝338。α[D]589＝+79.8，α[D]365＝+288.7(氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 70.97 70.70H6.55 6.74N8.28 8.06實(shí)施例112(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(2-苯并噻唑基硫基)-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率84mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)188°-189°FDMSm/e＝394。分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 66.97 66.73H 5.62 5.65N 7.10 6.87實(shí)施例113(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(1-異喹啉硫基)-1，2，3，4，-4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率90mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)196°-199°FDMSm/e＝388。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 74.19 74.08H6.23 6.41N7.21 7.45實(shí)施例114(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(4-異喹啉硫基)-1，2，3，4，-4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率140mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)161°-163°FDMSm/e＝388。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 74.19 74.05H6.23 6.18N7.21 7.47實(shí)施例115(+)-(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(4-吡啶硫基)-1，2，3，4，-4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率228mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)157°-158°FDMSm/e＝338。α[D]589＝+77.5，α[D]365＝吸光度(氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 70.97 71.25H6.55 6.27N8.28 8.27
實(shí)施例116(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-苯硫基-1，2，3，4，-4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率0.90g白色結(jié)晶。熔點(diǎn)109-112°FD MS337+。按C21H23N1O1S1計(jì)算分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 74.74 74.55H6.87 6.79N4.15 4.35實(shí)施例117(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(1-萘基)-10b-甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率16mg(70％)在二乙醚/己烷中研制所得的標(biāo)題化合物，為黃色固體。熔點(diǎn)172-173°FDMSm/e＝353。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 84.92 84.70H6.56 6.29N3.96 3.55實(shí)施例118(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3-硝基苯基)-10b-甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率9mg(75％)在二乙醚/己烷中研制所得的標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)175-177° FDMSm/e＝348。
實(shí)施例119(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-硝基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率10mg(70％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)59-60°FDMSm/e＝350。
實(shí)施例120(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-甲基硫代苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率15mg(72％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)115-117°FDMSm/e＝351。
實(shí)施例121(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-氰基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率20mg(80％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)148-150°FDMSm/e＝330。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 79.97 79.77H6.71 6.63N8.48 8.69實(shí)施例122(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-〔異丙基羰基〕苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率20mg(54％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)101-103°FDMSm/e＝375。
實(shí)施例123(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-甲基磺酰氨基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率20mg(56％)標(biāo)題化合物，為油狀物。FDMSm/e＝398。
實(shí)施例124(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-硝基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率50mg(80％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)130-131°FDMSm/e＝350。
實(shí)施例125(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-氰基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率50mg(87％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)54-55°FDMSm/e＝330。α[D]589＝+74.33(c＝0.36，氯仿)。
實(shí)施例126(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-〔5-(苯氧基甲基)噻吩基〕)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率65mg(90％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)149-151°FDMSm/e＝417。α[D]589＝+68.50(c＝0.89，氯仿)。
實(shí)施例127(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-甲基硫代苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率15mg(26％)標(biāo)題化合物，為油狀物。FDMSm/e＝351。
實(shí)施例128(+)-(4aR)-(10bR)-4 甲基-8-(2，4，5-三氟苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率40mg(89％)標(biāo)題化合物，為泡沫體。FDMSm/e＝359。
實(shí)施例129(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-〔5-(4-氟苯氧基-甲基)-噻吩基〕)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率35mg(71％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)136-138°FDMSm/e＝435α[D]589＝+63.40(c＝0.74，氯仿)。
實(shí)施例130(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2，3，5-三氟苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率30mg(83％)標(biāo)題化合物，為泡沫體。FDMSm/e＝359。
實(shí)施例131(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-芴基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率26mg(82％)標(biāo)題化合物，為灰白色固體。熔點(diǎn)175°(分解)。FDMSm/e＝393。
實(shí)施例132(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3-〔2，5-二氯〕噻吩基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率35mg(69％)標(biāo)題化合物，為油狀物。熔點(diǎn)FDMSm/e＝379。
實(shí)施例133(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-硝基-2-三氟甲基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率35mg(70％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)128-130°FDMSm/e＝418。
實(shí)施例134(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率38mg(76％)標(biāo)題化合物，灰白色固體。熔點(diǎn)55-57°FDMSm/e＝418。α[D]589＝+60.50(c＝0.16，甲醇)。
實(shí)施例135(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-氯-2，3，5，6-四氟苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率30mg(66％)標(biāo)題化合物，為灰白色固體。熔點(diǎn)150-151°FDMSm/e＝412。α[D]589＝+68.57(c＝0.12，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C61.2561.04H 4.41 4.53N 3.40 3.22實(shí)施例136(4aR)-(10bR)-8-芐硫基-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率150mg期望白色固體(52％產(chǎn)率)。熔點(diǎn)137-138°FDMSm/e＝351。α[D]589＝59.44(c＝0.36，in甲醇)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 75.17 74.90
H 7.17 7.34N 3.99 4.03實(shí)施例137(4aR)-(10bR)-8-苯基硫基甲基-4，10b-二甲基-1，2，3，4，-4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率134mg期望白色固體(82％產(chǎn)率)。熔點(diǎn)144-146°FDMSm/e＝351。α[D]589＝78.54(c＝0.5，in甲醇)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 75.17 74.92H7.17 7.27N3.98 4.19實(shí)施例138(4aR)-(10bR)-8-(2-苯并噻唑)硫基甲基-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率158mg期望產(chǎn)物，為白色固體(76％產(chǎn)率)。熔點(diǎn)182-184°FDMSm/e＝408。α[D]589＝67.31(c＝0.5，in甲醇)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 67.61 67.74H5.92 6.03N6.86 6.98實(shí)施例139(4aR)-(10bR)-8-二苯甲基-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率33mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)145-146°FDMSm/e＝396；α[D]589＝58.93(c＝0.5，氯仿)。
下面這組實(shí)施例說明得到其中R和R1基代表一條鍵的六氫喹啉酮的氧化反應(yīng)。
實(shí)施例140(+)-(4aR)-(10bR)-8-(1-萘基)-10b-甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮
向在3.5ml 1，4-二噁烷中的(+)-(4aR)-(10bR)-8-(1-萘基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮(295mg，0.865mmol)懸浮液中加入DDQ(216mg，1.1當(dāng)量)，接著加入雙三甲基甲硅烷基-三氟甲基乙酰胺(998mg，4.5當(dāng)量)，并將溶液在室溫下攪拌2h，隨后加熱至100°保持20h。混合冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，并用2M氫氧化鈉洗滌。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮并在硅膠色譜上純化(乙酸乙酯洗脫)，在乙醚/己烷中研制后得到60mg(20％)呈白色固體的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)199-201°(分解)。FDMSm/e＝339。α[D]589＝+35.98(c＝0.67，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 84.92 84.72H6.24 5.98N4.13 3.85下列實(shí)施例按實(shí)施例140的方法進(jìn)行。
實(shí)施例141(+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-硝基苯基)-10b-甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率55mg(21％)呈橙色固體的標(biāo)題產(chǎn)物。熔點(diǎn)205-206°。FDMSm/e＝334。α[D]589＝+57.23(c＝0.66，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 71.84 71.47H5.43 5.49N8.38 7.96
實(shí)施例142(+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-異喹啉基)-10b-甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率18mg(24％)呈白色固體的期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)248°(分解)。FDMSm/e＝340。
制備6(4aR)-(10bR)-8-甲?；?10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
將甲基鋰(1.5ml，2.1mmol的1.4M乙醚溶液)加到在氮?dú)夥障略诟杀?異丙醇浴冷卻的溶于25ml無水THF的(4aR)-(10bR)-8-溴-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮(0.500g，1.7mmol)中，并在加入叔丁基鋰(2.0ml，3.4mmol的1.7M戊烷溶液)之前攪拌15分鐘。30min后加入二甲基甲酰胺(0.4ml)，并使混合物溫?zé)嶂?°，加入另一部分二甲基甲酰胺(0.2ml)。移去冰浴并用1N鹽酸調(diào)至pH＝2使反應(yīng)中止，然后混合物用10％異丙醇/氯仿萃取。合并的有機(jī)萃取物用水充分洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。所得產(chǎn)物于乙醚中制成漿狀液，然后在50％乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶得到灰白色晶體。熔點(diǎn)185-189°。FD MS243 M+；按C15H17N1O2計(jì)算C，74.05；H，7.04；N，5.76；實(shí)測(cè)C，73.85；H，7.11；N，5.91。
制備7(4aR)-(10bR)-8-羧基-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
在一個(gè)裝有磁力攪拌器和氮?dú)膺M(jìn)口的火焰干燥三頸圓底燒瓶中溶入(4aR)-(10bR)-8-溴-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮(500mg，1.7mmol)。溶液冷至-78°并用經(jīng)2min滴入的乙醚的甲基鋰(1.7ml，1.4M，2.4mmol)處理。進(jìn)一步攪拌15min后，滴加叔丁基鋰溶液(2.9ml，1.7M戊烷溶液，5.0mmol)。加完后，接著將過量二氧化碳(由干冰產(chǎn)生，通過硫酸鈣干燥)加到液面下對(duì)懸浮液處理2分鐘?；旌衔锷郎刂潦覝夭⒂?N鹽酸酸化?；旌衔镉?0％異丙醇/氯仿萃取并將有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑得到混有新戊酸的粗產(chǎn)物(520mg)。用乙酸乙酯研制得到呈白色粉末的產(chǎn)物(322mg)(熔點(diǎn)＞320°)m/e259分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 69.48 69.51H6.61 6.63N5.40 5.18實(shí)施例143(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(苯基甲酰氨基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
在一50ml圓底燒瓶中加入(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-羧基-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮(100mg，0.37)和2ml苯。通過注射器將草酰氯(1.1mmol)滴加到攪拌著的混合物中，隨后加入催化量的二甲基甲酰胺(一滴)。在室溫下攪拌25min后在真空中除去揮發(fā)物。向酰氯溶液中在0°下加入1ml THF，接著加入溶于1ml THF的苯胺和吡啶(4當(dāng)量)溶液。升溫至室溫。用50ml氯仿稀釋，并用1N鹽酸(2×25ml)、10％碳酸氫鈉水溶液(2×25ml)、水(2×25ml)和鹽水(2×25ml)洗滌。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮并硅膠色譜純化(乙酸乙酯洗脫)得到24mg(19％)呈無定形黃色泡沫物的標(biāo)題化合物。FDMSm/e＝348。
下列實(shí)施例按實(shí)施例143的方法進(jìn)行。
實(shí)施例144(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-芐氧羰基-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率11mg(8％)標(biāo)題化合物，為無定形黃色泡沫物。FDMSm/e＝349。
實(shí)施例145(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-苯氧羰基-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率43mg(11％)標(biāo)題化合物，為黃色固體。熔點(diǎn)194-196°FDMSm/e＝349。α[D]589＝+78.53(c＝1.00，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 75.62 75.44H6.63 6.74N4.01 4.00實(shí)施例146(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(芐基甲酰氨基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率40mg(30％)標(biāo)題化合物，為無定形褐色泡沫物。FDMSm/e＝362。
實(shí)施例147(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-二苯基甲氧羰基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率91mg(57％)期望產(chǎn)物。分析樣品在乙酸乙酯/水中重結(jié)晶。熔點(diǎn)130-131°FDMSm/e＝439。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 79.24 79.49H6.65 6.57N3.19 3.28實(shí)施例148(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-二苯甲基甲酰氨基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率94mg(40％)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)210-211°FDMSm/e＝438。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 79.42 79.27H6.89 6.99N6.39 6.42下面的制備和實(shí)施例說明利用一種SH-取代的苯并喹啉酮環(huán)化合物的化合物合成制備8(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-巰基-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
向(+)-(4aR)-(10bR)-8-溴-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮(5.88g，20mmol)的300ml無水THF的溶液中在-78°加入甲基鋰(158ml，1.4M乙醚溶液)。使混合物在-78°下攪拌20min隨后加入叔丁基鋰(26ml，1.7M戊烷溶液)?；旌衔镌贁嚢?0min，并在-78°下加入溶于80ml無水THF的二硫化N，N-二異丙基秋蘭姆(14.1g，40mmol)。將混合物攪拌15min，撤除冷卻浴，并將混合物升溫至室溫。向混合物中加入100ml 1N鹽酸，有機(jī)相被分出并用1N鹽酸(200ml)，10％碳酸氫鈉(2×200ml)和鹽水(2×200ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮并在硅膠色譜上純化(100％乙酸乙酯-5％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)得到6.14g(79％)物質(zhì)，將其溶于61ml叔丁醇并加入叔丁醇鉀(242g，62.8mmol)。使混合物在室溫下攪拌30分鐘(成為均相)，冷至0°，并通過加料漏斗滴入碘甲烷(62.8mmol溶于10ml叔丁醇)。撤除冷卻浴并使混合物在室溫下攪拌16h。混合物然后用300ml乙酸乙酯稀釋，有機(jī)相被分出，用鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥并濃縮得到6.08g(96％)(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(〔N，N-二異丙基〕秋蘭姆基)-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮，為白色固體。熔點(diǎn)181-182°。FDMS m/e＝404。α[D]589＝+72.11(c＝0.21，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 65.30 65.11H7.97 7.96N6.92 7.07將上面的秋蘭姆(6.08g，15.0mmol)溶于250ml三氟乙酸并加熱至72°保持16h。將溶液冷卻，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去揮發(fā)物，將所得的油狀物溶于氯仿，有機(jī)層先用10％碳酸氫鈉溶液(2×200ml)洗滌，再用鹽水(2×200ml)洗滌。有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，并濃縮得到無須進(jìn)一步純化直接使用的3.80g(96％)為油狀物的標(biāo)題8-巰基化合物。FDMS m/e＝261。
實(shí)施例149(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-噻唑基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
在一個(gè)裝有回流冷凝器的15ml圓底燒瓶中加入(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-巰基-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮(100mg，0.38mmol)、碳酸鉀(158mg，1.14mmol)、2-溴噻唑(75mg，0.46mmol)和1ml無水二甲基甲酰胺，并將攪拌的混合物在氮?dú)庵屑訜嶂?0°保持18h。使混合物冷卻，用乙酸乙酯(75ml)稀釋，并用鹽水(2×25ml)洗滌。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮和硅膠色譜純化(乙酸乙酯洗脫)，得到30mg(23％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。熔點(diǎn)140-142°，F(xiàn)DMSm/e＝344。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 62.76 62.52H5.85 5.96N8.13 7.93下列實(shí)施例按實(shí)施例149的方法進(jìn)行。
實(shí)施例150(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-苯并噁唑基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率65mg(45％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。FDMSm/e＝378。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 69.82 67.82H5.86 6.55N7.40 7.15
實(shí)施例151(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-嘧啶基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率30mg(23％)標(biāo)題化合物，為油狀物。FDMSm/e＝339。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 67.23 67.55H6.24 5.88N 12.38 12.25實(shí)施例152(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-吡嗪基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率63mg(49％)標(biāo)題化合物，為灰白色固體。熔點(diǎn)94-95°FDMSm/e＝339。α[D]589＝+88.14(c＝0.92，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 67.23 67.26H6.24 6.04N 12.38 11.90實(shí)施例153(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-喹喔啉基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率82mg(55％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。FDMSm/e＝389。α[D]589＝+68.96(c＝0.81，氯仿)。
實(shí)施例154(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-〔3-苯基〕四唑基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率81mg(53％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)128-130°FDMSm/e＝405。α[D]589＝+69.47(c＝0.57，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 65.16 65.35H5.72 5.85N 17.27 17.08
實(shí)施例155(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-〔5-三氟甲基〕吡啶基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率90mg(58％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。熔點(diǎn)134-140°FDMSm/e＝406。α[D]589＝+76.80(c＝0.42，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 62.05 61.89H5.21 5.31N6.89 6.72實(shí)施例156(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3-吲唑基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率60mg(16％)標(biāo)題化合物，為油狀物。FDMSm/e＝377。
實(shí)施例157(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-〔4-異丙基〕苯并噻唑基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率57mg(34％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。熔點(diǎn)166-170°FDMSm/e＝436。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 68.77 68.56H6.46 6.29N6.42 6.36實(shí)施例158(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(6-氯-2-苯并噻唑基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率86mg(53％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。熔點(diǎn)156-162°FDMSm/e＝429。α[D]589＝+63.53(c＝0.66，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 61.60 60.89
H4.93 5.35N6.53 6.10實(shí)施例159(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-甲基-2-苯并噻唑基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率66mg(43％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。熔點(diǎn)134-142°FDMSm/e＝408。α[D]589＝+62.80(c＝0.74，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 67.61 67.41H5.92 6.11N6.86 6.63實(shí)施例160(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(5-硝基-2-苯并噻唑基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率97mg(58％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。熔點(diǎn)96-100°FDMSm/e＝439。α[D]589＝+61.35(c＝0.64，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 60.12 59.85H4.82 5.09N9.56 9.35實(shí)施例161(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率76mg(47％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。熔點(diǎn)102-107°FDMSm/e＝424。α[D]589＝+64.29(c＝0.71，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 65.07 64.81H5.70 5.98N6.60 6.40
實(shí)施例162(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-氟-2-苯并噻唑基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率91mg(58％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。熔點(diǎn)140-145°FDMSm/e＝412。α[D]589＝+70.06(c＝0.52，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 64.05 64.29H5.13 5.21N6.79 6.97實(shí)施例163(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-萘并<1，2-d>-噻唑基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率94mg(56％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。熔點(diǎn)179-184°FDMSm/e＝444。α[D]589＝+60.59(c＝0.67，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 70.24 69.95H5.44 5.50N6.30 6.16實(shí)施例164(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-氯-2-苯并噻唑基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率80mg(49％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。熔點(diǎn)207-209°FDMSm/e＝429。α[D]589＝+63.86(c＝0.57，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 61.60 61.80H4.93 5.13N6.53 6.45實(shí)施例165(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(5，6-二氯-2-苯并噻唑基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率54mg(31％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。FDMSm/e＝463。
實(shí)施例166(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(5-硝基-2-吡啶基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率106mg(73％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。熔點(diǎn)188-191°FDMSm/e＝383。α[D]589＝+57.07(c＝0.68，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 62.64 62.09H5.52 5.76N 10.96 10.40實(shí)施例167(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3-硝基-2-吡啶基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率95mg(65％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。熔點(diǎn)80-84°FDMSm/e＝383。α[D]589＝+73.78(c＝0.49，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 62.64 62.94H5.52 5.68N 10.96 10.92實(shí)施例168(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(6-硝基-2-喹啉基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率88mg(53％)標(biāo)題化合物，為棕黃色固體。熔點(diǎn)195-196°FDMSm/e＝433。α[D]589＝+64.56(c＝0.78，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 66.49 66.25
H5.35 5.51N9.69 9.41實(shí)施例169(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(5-硝基-2-喹啉基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率29mg(56％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。熔點(diǎn)149-154°FDMSm/e＝433。α[D]589＝+60.00(c＝0.10，氯仿)。
實(shí)施例170(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(8-硝基-2-喹啉基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率90mg(55％)固體標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)199-200°FDMSm/e＝433。α[D]589＝+76.80(c＝0.42，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 66.49 66.28H5.35 5.52N9.69 9.47實(shí)施例171(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(6-苯基-3-噠嗪基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率77mg(49％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。熔點(diǎn)199-200°FDMSm/e＝415。α[D]589＝+67.26(c＝0.63，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 72.26 72.06H6.06 6.21N 10.11 9.93實(shí)施例172(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-苯基-4-喹唑啉基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率112mg(63％)標(biāo)題化合物，為灰白色固體。熔點(diǎn)185-193°FDMSm/e＝465。α[D]589＝+49.59(c＝0.57，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 74.81 73.56H5.84 5.94N9.02 8.95實(shí)施例173(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(6-氟-2-喹啉基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率96mg(62％)固體標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)152-155°FDMSm/e＝406。α[D]589＝+63.16(c＝0.61，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 70.91 70.76H5.70 5.83N6.89 6.81實(shí)施例174(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(8-氟-2-喹啉基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率78mg(50％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫。FDMSm/e＝406。α[D]589＝+63.29(c＝0.56，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 70.91 71.15H5.70 5.82N6.89 6.94實(shí)施例175(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率37mg(25％)白色固體標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)196-197°FDMSm/e＝394。α[D]589＝+75.17(c＝0.57，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 66.97 66.70H5.62 5.70N7.10 6.88實(shí)施例176(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(10-氧代-10H-2-噠嗪并[6，1-b]喹唑啉基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率103mg(62％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫體。熔點(diǎn)110-114°FDMSm/e＝456。α[D]589＝+54.77(c＝0.49，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 68.40 68.22H5.30 5.31N 12.27 12.01實(shí)施例177(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3-苯基-1-異喹啉基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率64mg(42％)標(biāo)題化合物，為灰白色固體。熔點(diǎn)183-189°FDMSm/e＝464。α[D]589＝+54.61(c＝0.53，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 77.55 77.26H6.07 6.16N6.03 6.16實(shí)施例178(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3-甲基-2-喹啉基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率9mg(16％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。熔點(diǎn)185-193°FDMSm/e＝402。
實(shí)施例179(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-〔3-苯基-4-(4-甲氧苯基)-2-喹啉基硫基〕-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率56mg(43％)標(biāo)題化合物，為灰白色固體。熔點(diǎn)239-242°FDMSm/e＝570。α[D]589＝+45.00(c＝1.40，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 77.86 77.58H6.00 6.12N4.91 4.94實(shí)施例180(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3-〔1，2-苯并異噻唑基〕硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率54mg(36％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。FDMSm/e＝394。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 66.97 67.05H5.62 5.83N7.10 7.03實(shí)施例181(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-〔4，6-二苯基〕吡啶基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率40mg(27％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。FDMSm/e＝490。α[D]589＝+37.97(c＝0.39，氯仿)。
實(shí)施例182(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-甲氧基-2-苯并噻唑基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率107mg(66％)標(biāo)題化合物，為灰白色固體。熔點(diǎn)200-205°FDMSm/e＝424。α[D]589＝+60.56(c＝0.96，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 65.07 64.43
H5.70 5.55N6.60 7.81實(shí)施例183(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-溴-2-苯并噻唑基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率142mg(79％)標(biāo)題化合物，為灰白色固體。熔點(diǎn)206-210°。FDMSm/e＝474。α[D]589＝+56.25(c＝0.59，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 55.81 55.63H4.47 4.62N5.92 6.16實(shí)施例184(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-苯基-2-苯并噻唑基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率110mg(61％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。FDMSm/e＝470。α[D]589＝+53.51(c＝0.66，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 71.46 71.22H5.57 5.69N5.95 5.82實(shí)施例185(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4，7-二甲基-2-苯并噻唑基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率111mg(69％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。FDMSm/e＝422。α[D]589＝+63.27(c＝0.95，氯仿)。
實(shí)施例186(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-丙基-2-苯并噻唑基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率116mg(70％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。熔點(diǎn)109-111°。FDMSm/e＝436。α[D]589＝+45.00(c＝0.80，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 68.77 68.50H6.46 6.57N6.42 6.44實(shí)施例187(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-乙基-2-苯并噻唑基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
在一個(gè)裝有回流冷凝器的200ml圓底燒瓶中加入(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-巰基-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮(1.36g，5.20mmol)、碳酸鉀(2.16g，15.6mmol)、2-氯-4-乙基-苯并噻唑(1.23g，6.20mmol)和14ml無水二甲基甲酰胺，并將攪拌的混合物在氮?dú)庵屑訜嶂?0°保持18小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s，用乙酸乙酯稀釋(750ml)并用鹽水(6×250ml)洗滌。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)碳酸鈉干燥，濃縮和硅膠色譜純化(80％乙酸乙酯/己烷洗脫)得到1.51g(69％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。FDMSm/e＝422。α[D]589＝+62.74(c＝0.67，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 68.21 68.40H6.20 6.22N6.63 6 49
實(shí)施例188(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-三氟甲氧基-2-苯并噻唑基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率141mg(77％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)168-173°FDMSm/e＝478。α[D]589＝+57.89(c＝0.59，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 57.73 57.50H4.42 4.52N5.85 5.78實(shí)施例189(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-〔4，7-二(叔丁基)-2-苯并噻唑基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率33mg(17％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。FDMSm/e＝506。
實(shí)施例190(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-甲基-7-三氟甲基-2-苯并噻唑基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率94mg(52％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。熔點(diǎn)50-54°FDMSm/e＝476。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 60.49 60.79H4.86 5.14N5.88 5.75實(shí)施例191(+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-異喹啉基甲硫基)-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率結(jié)晶固體(91mg)，熔點(diǎn)＝129-130°。m/e402。OR(c＝1.0，甲醇)@589nM，+64.2°，@365nM，+226.7°。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 74.59 74.87H6.51 6.45N6.96 7.09實(shí)施例192(+)-(4aR)-(10bR)-8-(2-苯并噻唑基甲硫基)-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率結(jié)晶固體(55mg)，熔點(diǎn)＝78-80°。m/e408。OR(c＝0.3，甲醇)@589nM，+66.3°。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 67.61 67.51H5.92 6.05N6.86 6.63實(shí)施例193(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(7-氯-2-苯并噻唑基硫基)-1，2.3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率195mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)90-91°。FDMSm/e＝+428。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 61.60 61.83H4.93 5.09N6.53 6.49實(shí)施例194(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(5-氯-2-苯并噻唑基硫基)-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率56mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)179-180°FDMSm/e＝+428。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 61.60 61.30H4.93 4.89N6.53 6.51實(shí)施例195(4aR)-(10bR)-8-二苯甲基硫基-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率146mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)102-104°FDMSm/e＝+427。α[D]589＝60.28。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 78.65 78.65H6.84 6.72N3.28 3.47下面的制備例和實(shí)施例說明通過苯并喹啉酮環(huán)上帶有硼酸取代基的中間體合成本發(fā)明的化合物的方法。
制備例9(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮-8-硼酸
向(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-溴-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮(5.0g，16.2mmol)的500ml無水THF溶液中在-78°加入叔丁基鋰(37.5ml，1.3M環(huán)己烷溶液)。使混合物在-78°下攪拌75min，并滴加硼酸三異丙酯(2.0當(dāng)量)的12.5ml無水THF的溶液。將混合物再攪拌45min，然后撤除冷卻浴，并將混合物升溫至室溫。將混合物用5N鹽酸(50ml)中止反應(yīng)，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去揮發(fā)物?；旌衔镫S后用35ml 5N氫氧化鈉處理，并用THF(300ml)萃取。有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。所得的固體在沸騰的乙酸乙酯中加熱15min，接著過濾(趁熱)得到3.65g(82％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)200°(分解)α[D]589＝+72.27(c＝0.89，甲醇)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 65.96 65.74
H7.38 7.73N5.13 4.94實(shí)施例196(+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-喹啉基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
在一個(gè)裝有回流冷凝器的15ml圓底燒瓶中加入(+)-(4aR)-(10bR)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮-8-硼酸(168mg，0.65mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(23mg，0.02mmol)、3-溴喹啉(135mg，0.65mmol)、0.65ml 2M碳酸鈉水溶液和2ml THF，并將攪拌的混合物在氮?dú)庵屑訜嶂?0°保持24h。冷卻混合物，用氯仿(75ml)稀釋并用鹽水(2×25ml)洗滌。合并的有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮和硅膠色譜純化(5％甲醇/乙酸乙酯洗脫)得到141mg(63％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)265-266°。FDMSm/e＝342。α[D]589＝+88.70(c＝0.84，氯仿)。
下列實(shí)施例按實(shí)施例196的方法進(jìn)行。
實(shí)施例197(+)-(4aR)-(10bR)-8-(4-〔2，8-雙三氟甲基〕喹啉基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率186mg(60％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)214-215°。FDMSrn/e＝478。α[D]589＝+62.00(c＝1.10，氯仿)。
實(shí)施例198(+)-(4aR)-(10bR)-8-(2-噻唑基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f ]喹啉-3-酮產(chǎn)率64mg(35％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)206-207°。FDMSm/e＝298。α[D]589＝+101.7(c＝0.97，氯仿)。
實(shí)施例199(+)-(4aR)-(10bR)-8-(5-硝基-2-吡啶基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率71mg標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)123-124°。FDMSm/e＝337。α[D]589＝+85.60(c＝0.61，氯仿)。
實(shí)施例200(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-異喹啉基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率110mg(47％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。FDMSm/e＝356。α[D]589＝+67.82(c＝0.40，甲醇)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 80.87 80.57H6.79 6.82N7.86 7.69實(shí)施例201(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3-喹啉基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率130mg(56％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。熔點(diǎn)180-185°。FDMSm/e＝356。α[D]589＝+80.22(c＝0.37，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 80.87 80.65H6.79 6.52N7.86 7.68實(shí)施例202(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(5-硝基-2-吡啶基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率148mg(65％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。熔點(diǎn)70-80°FDMSm/e＝351。α[D]589＝+85.59(c＝0.48，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 68.26 67.81H 6.02 6.18N 11.96 11.42實(shí)施例203(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-〔2，8-雙(三氟甲基)-4-喹啉基〕-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率153mg(48％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。熔點(diǎn)100-106°。FDMSm/e＝492。α[D]589＝+51.86(c＝0.47，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 63.41 63.25H4.50 4.77N5.69 5.40實(shí)施例204(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-甲磺酰苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率137mg(55％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)229°FDMSm/e＝383。α[D]589＝+28.24(c＝0.23，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 68.90 69.10H6.57 6.65N3.65 3.89實(shí)施例205(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率97mg(38％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。熔點(diǎn)92-100°FDMSm/e＝395。α[D]589＝+64.15(c＝0.42，氯仿)。
實(shí)施例206(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3，4，5-三氟苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率117mg(50％)標(biāo)題化合物，為無定形蠟。FDMSm/e＝359。α[D]589＝+75.86(c＝0.47，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 70.18 70.41H5.61 5.81N3.90 3.78實(shí)施例207(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(1-氧代-5-二氫化茚基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率91mg(39％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)175-178°FDMSm/e＝359。α[D]589＝+74.81(c＝0.53，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 80.19 79.08H7.01 7.01N3.90 4.08實(shí)施例208(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率130mg(51％)標(biāo)題化合物，為油狀物。FDMSm/e＝391。α[D]589＝+68.49(c＝0.38，氯仿)。
實(shí)施例209(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3-〔1-芐基-4-哌啶基甲酰氨基〕苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率148mg(44％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。FDMSm/e＝521。α[D]589＝+53.50(c＝0.45，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 78.28 77.50H7.53 7.60N8.05 7.65
實(shí)施例210(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率171mg(67％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。熔點(diǎn)72-79°FDMSm/e＝391。α[D]589＝+62.50(c＝0.48，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 67.51 67.72H5.41 5.65N3.58 3.33實(shí)施例211(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率113mg(44％)標(biāo)題化合物，為油狀物。FDMSm/e＝391。α[D]589＝+55.84(c＝0.34，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 67.51 67.73H5.41 5.62N3.58 3.31實(shí)施例212(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3-甲硫基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率110mg(48％)標(biāo)題化合物，為油狀固體。FDMSm/e＝351。α[D]589＝+90.00(c＝0.17，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 75.17 75.02H7.17 7.13N3.98 3.77實(shí)施例213(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-甲酰氨基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率21mg(9％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。熔點(diǎn)177-189°(分解)。FDMSm/e＝348。
實(shí)施例214(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-〔2-氧代-3-(N，N-二乙基甲酰氨基)-1-2H-苯并吡喃-6-基〕-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率138mg(45％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。熔點(diǎn)120-125°FDMSm/e＝472。α[D]589＝+54.69(c＝0.49，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 73.71 73.49H6.82 6.85N5.93 5.86實(shí)施例215(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-〔2-(叔丁基羰基氨基)-5-吡啶基〕-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率84mg(32％)標(biāo)題化合物，為褐色固體。熔點(diǎn)248-250°FDMSm/e＝405。α[D]589＝+70.74(c＝0.45，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 74.04 74.31H7.70 7.70N 10.36 9.85實(shí)施例216(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率145mg(57％)標(biāo)題化合物，為油狀物。FDMSm/e＝391。α[D]589＝+67.32(c＝0.55，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 67.51 67.90H5.41 5.73N3.58 3.27
實(shí)施例217(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(5-硝基-2-噻吩基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率118mg(51％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)147-149°FDMSm/e＝356。α[D]589＝+83.48(c＝0.54，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 64.02 64.30H5.66 5.78N7.86 7.57實(shí)施例218(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(5-氯-2-噻吩基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率125mg(56％)標(biāo)題化合物，為油狀物。FDMSm/e＝345。α[D]589＝+74.03(c＝0.51，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 66.98 67.39H5.83 5.90N4.05 3.86實(shí)施例219(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-氯-3-氟苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率125mg(56％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。FDMSm/e＝357。α[D]589＝+74.28(c＝0.35，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 70.48 70.54H5.91 6.04N3.91 3.81實(shí)施例220(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-磺酰氨基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率34mg(14％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)200°(分解)FDMSm/e＝384。α[D]589＝+201.8(c＝0.43，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 65.60 65.83H6.29 6.46N7.29 7.52實(shí)施例221(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-〔4-(4-氯丁?；?苯基〕-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率113mg(42％)標(biāo)題化合物，為油狀物。FDMSm/e＝409。α[D]589＝+60.00(c＝0.18，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 73.25 72.91H6.88 6.80N3.42 3.33實(shí)施例222(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-〔(2-叔丁羰基氨基〕-5-噻吩基〕苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率88mg(28％)標(biāo)題化合物，為褐色固體。熔點(diǎn)240°(分解)FDMSm/e＝487。α[D]589＝+61.73(c＝0.47，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 71.43 71.62H6.82 7.00N8.62 8.05實(shí)施例223(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2，3-二氧代-5-二氫吲哚基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率36mg(15％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)＞250°FDMSm/e＝374。α[D]589＝+75.33(c＝0.53，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 73.78 73.29H5.92 5.98N7.48 7.22實(shí)施例224(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-(2-二甲氨基乙基)-1H-苯并<de>異喹啉-6-基-1，3-(2H)-二酮)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率141mg(44％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)190-192°FDMSm/e＝495。α[D]589＝+74.71(c＝0.53，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 75.13 74.94H6.71 6.33N8.48 8.22實(shí)施例225(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2aR，4S-1-苯甲?；?4-二丙氨基-2，2a，3，4-四氫苯并[cd]-1H-吲哚-7-基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率64mg(17％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。熔點(diǎn)110-115°FDMSm/e＝589。α[D]589＝+80.14(c＝0.46，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 79.42 79.58H8.03 8.06N7.12 6.73實(shí)施例226(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2aR，4S-1-苯甲?；?4-氨基-2，2a，3，4-四氫苯并[cd]-1H-吲哚-7-基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率187mg(57％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。熔點(diǎn)134-136°FDMSm/e＝505。
實(shí)施例227(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3，5-二氟苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率137mg(62％)標(biāo)題化合物，為油狀物。FDMSm/e＝341。α[D]589＝+79.29(c＝0.28，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 73.88 73.40H6.20 6.11N4.10 3.99實(shí)施例228(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2，6-二氟苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率98mg(44％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。熔點(diǎn)125-130°FDMSm/e＝341。α[D]589＝+71.79(c＝0.58，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 73.88 74.13H6.20 6.32N4.10 3.87實(shí)施例229(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2，5-二氟苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率105mg(47％)標(biāo)題化合物，為油狀物。FDMSm/e＝341。α[D]589＝+70.96(c＝0.38，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 73.88 74.01H6.20 6.43N4.10 3.76實(shí)施例230(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2，4，6-三氟苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率116mg(50％)標(biāo)題化合物，為油狀物。FDMSm/e＝359。α[D]589＝+68.65(c＝0.35，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 70.18 70.15H5.61 5.86N3.90 3.69實(shí)施例231(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2，4-二氟苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率106mg(48％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)108-112°FDMSm/e＝341。α[D]589＝+82.90(c＝0.52，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 73.88 73.94H6.20 6.33N4.10 4.05實(shí)施例232(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2，3，4-三氟苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率100mg(43％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)100-102°FDMSm/e＝359。α[D]589＝+7837(c＝0.33，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 70.18 70.47H5.61 5.80N3.90 3.78實(shí)施例233(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-〔4-硝基芐基〕噻吩基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率166mg(54％)標(biāo)題化合物，為油性固體。FDMSm/e＝472。α[D]589＝+65.63(c＝0.41，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 71.16 71.63H5.97 6.21N5.93 6.26
實(shí)施例234(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-(2-〔1-嗎啉代〕乙基)-1H-苯并<de>異喹啉-6-基-1，3-(2H)二酮)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率176mg(50％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。熔點(diǎn)100-105°FDMSm/e＝537。α[D]589＝+45.10(c＝0.53，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 73.72 73.46H6.56 6.73N7.82 7.55實(shí)施例235(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-吡啶基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率85mg(43％)標(biāo)題化合物，為油狀物。FDMSm/e＝306。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 78.40 78.56H7.24 7.00N9.14 8.68實(shí)施例236(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(1-對(duì)甲苯磺酰吲哚-5-基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率49mg(15％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。FDMSm/e＝498。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 72.26 71.04H6.06 6.32N5.62 4.94實(shí)施例237(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(1-乙酰基-7-硝基二氫吲哚-5-基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率63mg(22％)標(biāo)題化合物，為黃色固體。熔點(diǎn)235-240°FDMSm/e＝433。α[D]589＝+65.72(c＝0.99，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 69.27 69.39H6.28 6.55N9.69 9.54實(shí)施例238(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(1-乙?；溥胚?5-基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率67mg(26％)標(biāo)題化合物，為黃色固體。熔點(diǎn)197-200°FDMSm/e＝388。α[D]589＝+77.92(c＝0.36，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 77.29 77.04H7.26 7.00N7.21 7.12實(shí)施例239(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(8-喹啉基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率88mg(38％)標(biāo)題化合物，為棕黃色固體。熔點(diǎn)205-207°FDMSm/e＝356。α[D]589＝+76.28(c＝0.47，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 80.87 80.66H6.79 6.69N7.86 7.76實(shí)施例240(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(5-喹啉基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率128mg(55％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫狀物。熔點(diǎn)100-104°FDMSm/e＝356。α[D]589＝+61.77(c＝0.35，氯仿)。
分析 計(jì)算 實(shí)測(cè)C 80.87 79.55H 6.79 6.92N 7.86 7.60實(shí)施例241(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(5-異喹啉基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率98mg(42％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。熔點(diǎn)182-184°FDMSm/e＝356。α[D]589＝+57.25(c＝0.49，氯仿)。
分析 計(jì)算 實(shí)測(cè)C 80.87 80.28H 6.79 6.86N 7.86 7.43實(shí)施例242(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-吡啶基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率98mg(49％)標(biāo)題化合物，為油狀物。FDMSm/e＝306。α[D]589＝+83.48(c＝0.38，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 78.40 77.73H7.24 6.96N9.14 9.07實(shí)施例243(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2，5-二氟-4-硝基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率128mg(51％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。熔點(diǎn)130-140°FDMSm/e＝386。α[D]589＝+73.44(c＝0.53，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 65.28 66.70H5.22 5.69N7.25 7.64
實(shí)施例244(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(6-喹啉基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率107mg(46％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。熔點(diǎn)185-190°FDMSm/e＝356。α[D]589＝+78.73(c＝0.56，氯仿)。
分析 計(jì)算 實(shí)測(cè)C 80.87 80.13H 6.79 6.74N 7.86 6.99實(shí)施例245(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(1-羥基-5-二氫茚基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率79mg(34％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。熔點(diǎn)185-190°FDMSm/e＝361。α[D]589＝+77.38(c＝0.35，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 79.74 79.01H7.53 7.53N3.87 3.79實(shí)施例246(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-〔2-(4-〔N-芐基〕哌啶基)-1H-苯并<de>異喹啉-6-基-1，3-(2H)二酮〕10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率197mg(51％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。FDMSm/e＝597。α[D]589＝+51.09(c＝0.58，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 78.36 76.08H6.58 6.80N7.03 6.40實(shí)施例247(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-喹啉基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率126mg(54％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。熔點(diǎn)140-145°FDMSm/e＝356。α[D]589＝+74.01(c＝0.46，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 80.87 80.56H6.79 6.88N7.86 7.45實(shí)施例248(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-氧代-1-苯并吡喃-6-基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率108mg(40％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。熔點(diǎn)180°(分解)。FDMSm/e＝373。α[D]589＝+40.48(c＝0.42，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 77.19 76.90H6.21 6.48N3.75 4.02實(shí)施例249(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(6-苯并噻唑基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率106mg(47％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。熔點(diǎn)183-187°FDMSm/e＝362。α[D]589＝+87.80(c＝0.55，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 72.90 72.63H6.12 6.30N7.73 7.49實(shí)施例250(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(1-〔叔丁氧羰基〕-5-吲哚基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率113mg(39％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。FDMSm/e＝445。α[D]589＝+68.17(c＝0.47，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 75.65 75.82H7.25 7.28N6.30 5.88實(shí)施例251(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-苯并噁唑基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率45mg(20％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。FDMSm/e＝346。
實(shí)施例252(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-苯并噻唑基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率107mg(45％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。熔點(diǎn)207-212°FDMSm/e＝362。α[D]589＝+88.83(c＝0.60，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 72.90 72.03H6.12 6.06N7.73 7.20實(shí)施例253(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-吡嗪基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率132mg(66％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。FDMSm/e＝308。α[D]589＝+89.71(c＝0.34，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 74.24 73.97H6.89 6.55N 13.67 13.50實(shí)施例254(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-嘧啶基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率102mg(51％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫體。熔點(diǎn)160-162°FDMSm/e＝307。α[D]589＝+95.71(c＝0.28，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 74.24 73.29H6.89 6.88N 13.67 13.52實(shí)施例255(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-喹喔啉基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率156mg(67％)標(biāo)題化合物，為泡沫物。熔點(diǎn)129-135°FDMSm/e＝357。α[D]589＝+72.94(c＝0.63，氯仿)。
實(shí)施例256(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-苯并咪唑基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率57mg(25％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。熔點(diǎn)183-186°FDMSm/e＝345。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 76.49 75.99H6.71 6.35N 12.16 11.69實(shí)施例257(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3-吲唑基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率49mg(11％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。FDMSm/e＝345。
實(shí)施例258(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-〔3-苯基〕四唑基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率69mg(28％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。熔點(diǎn)85-90°FDMSm/e＝373。α[D]589＝+84.79(c＝0.65，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 70.76 70.61H6.21 5.97
N18.75 18.63實(shí)施例259(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-〔5-三氟甲基〕吡啶基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率141mg(58％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。熔點(diǎn)65-68°FDMSm/e＝374。α[D]589＝+81.90(c＝0.84，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 67.37 67.12H5.65 5.68N7.48 7.23實(shí)施例260(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-苯并<1，2-d>噻唑基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率192mg(72％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。熔點(diǎn)105-107°FDMSm/e＝412。α[D]589＝+86.44(c＝0.70，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 75.70 75.46H5.86 5.58N6.79 6.55實(shí)施例261(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-〔4-氟〕苯并噻唑基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率181mg(73％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。熔點(diǎn)170-190°FDMSm/e＝380。α[D]589＝+92.40(c＝0.50，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 69.45 69.68H5.56 5.80N7.36 7.07
實(shí)施例262(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-〔4-氯〕苯并噻唑基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率177mg(69％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。熔點(diǎn)206-209°FDMSm/e＝396。α[D]589＝+91.10(c＝0.81，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 66.57 66.77H5.33 5.48N7.06 6.97實(shí)施例263(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-〔5，6-二氯〕苯并噻唑基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率113mg(40％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫物。FDMSm/e＝431。α[D]589＝+79.41(c＝0.79，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 61.26 60.99H4.67 4.82N6.49 6.31實(shí)施例264(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-〔4-異丙基〕苯并噻唑基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率94mg(36％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。熔點(diǎn)170-180°FDMSm/e＝404。
實(shí)施例265(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-〔6-氯〕苯并噻唑基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率100mg(39％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)123-125°FDMSm/e＝396。α[D]589＝+73.63(c＝1.26，甲醇)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 66.57 66.32H5.33 5.52N7.06 7.01下面的制備例和實(shí)施例說明其中X基團(tuán)為-氧原子的本發(fā)明化合物的合成。
制備例10(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-羥基-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
向(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮-8-硼酸(1.0g，3.7mmol)的30ml THF的懸浮液中在-30℃下加入3N氫氧化鈉(6ml)，接著加入6.0ml 30％過氧化氫。撤除冷卻浴，將混合物在室溫下攪拌2.5h。加入6ml飽和亞硫酸鈉水溶液，再加入5N鹽酸至溶液呈酸性。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去揮發(fā)物，粗固體在乙酸乙酯中加熱并過濾得到441mg(53％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。FDMS m/e＝245。
實(shí)施例266(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-喹啉氧基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
一個(gè)裝有回流冷凝器的50ml圓底燒瓶中加入(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-羥基-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮(300mg，1.22mmol)、四丁基氯化銨(339mg，1.22mmol)、2-氯喹啉(200mg，1.22mmol)、4ml 50％氫氧化鈉溶液和4ml甲苯，并在氮?dú)庀聦嚢璧幕旌衔锛訜嶂?00°保持24h。冷卻混合物，用水(50ml)稀釋并用氯仿(3×100m1)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮和硅膠色譜純化(60％乙酸乙酯/己烷洗脫，接著再在另一短硅膠柱上用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫純化)得到52mg(11％)呈白色固體的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)172-174°FDMSm/e＝372。α[D]589＝+67.74(c＝0.43，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 77.39 77.32H6.49 6.70N7.52 7.25下面的制備例和實(shí)施例說明其中X基團(tuán)包括氨基的本發(fā)明化合物的合成，和利用一種在苯并喹啉酮環(huán)上帶有氨基取代基的起始物的合成。
制備例11(4aR)-(10bR)-8-甲酰氨基-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
在一裝有聚四氟乙烯攪拌棒的可密封的厚壁硼硅酸玻璃管中放入(4aR)-(10bR)-8-溴-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮(500mg，1.6mmol)、碘化銅(I)(340mg，1.8mmol)、粉末碳酸鉀(500mg，3.6mmol)和甲酰胺(40ml)。將混合物用氮?dú)獯祾?0分鐘并將管密封。將混合物加熱至125°保持18小時(shí)。冷卻至室溫后，將管打開并將內(nèi)容物在水(250ml)和乙酸乙酯(250ml)間分配。水相用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，合并的有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鎂干燥并濃縮得到粗8-甲酰氨基中間體產(chǎn)物(220mg)，該產(chǎn)物無須進(jìn)一步純化就可使用。m/e 272。
將粗中間體產(chǎn)物溶于乙酸乙酯(50ml)中，加入5N鹽酸溶液(10ml)并將溶液在室溫下攪拌2.5h?；旌衔镉脷溲趸@水溶液堿化并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鎂干燥和濃縮得到無須進(jìn)一步純化就可使用的粗產(chǎn)物(90mg)。m/e 244。
實(shí)施例267(+)-(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-苯甲酰氨基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
將一份200mg的(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-氨基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮溶于50ml THF中，并加入略微過量的苯甲酰氯?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?h，并隨后在真空下除去揮發(fā)物。所得的油狀物在乙醚中研制并將所得的固體經(jīng)硅膠色譜 純化，用50％甲醇/乙酸乙酯洗脫。從柱上得到產(chǎn)率為104mg的固體產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)為期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)220-222°。FDMSm/e＝348。α[D]589＝+75.53°分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 75.83 75.62H6.94 6.97N8.04 7.98按實(shí)施例267的方法進(jìn)行下列實(shí)施例。
實(shí)施例268(+)-(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(3-硝基苯甲酰氨基)-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率595mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)240-242°。FDMSm/e＝393。α[D]589＝+75.79°分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 67.16 66.92H5.89 5.86N 10.68 10.45實(shí)施例269(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(4-硝基苯甲酰氨基)-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率38.2mg期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)269-270°。FDMSm/e＝393。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 67.16 66.88H5.89 5.82N 10.68 10.59實(shí)施例270(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(3-氨基苯甲酰氨基)-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率80.5mg純化產(chǎn)物。熔點(diǎn)154-156°。FDMSm/e＝363。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 72.70 73.00H6.93 7.03N 11.56 11.61實(shí)施例271(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(4-氨基苯甲酰氨基)-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率30.6mg期望產(chǎn)物。FDMSm/e＝363。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 66.07 65.84H6.55 6.72N 10.51 10.46
實(shí)施例272(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3-二苯甲基氨基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率28mg(83％)標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)109-111°。FDMSm/e＝486。α[D]589＝+46.90(c＝0.49，甲醇)。分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 83.9183.62H 7.04 7.14N 5.76 5.51實(shí)施例273(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3-〔苯甲酰氨基〕苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率50mg(76％)標(biāo)題化合物，為無定形泡沫體。熔點(diǎn)257-262°(分解)。FDMSm/e＝424。α[D]589＝+62.50(c＝0.61，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 79.22 79.62H6.65 6.50N6.60 6.70實(shí)施例274(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3-〔新戊酰氨基〕苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮產(chǎn)率25mg(64％)標(biāo)題化合物，為黃色固體。熔點(diǎn)95-98°。FDMSm/e＝404。α[D]589＝+62.50(c＝0.16，氯仿)。
下面這組實(shí)施例說明具有X基團(tuán)且X基團(tuán)為烷基、鏈烯基和炔基的化合物的典型合成。
實(shí)施例275(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3-苯丙基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
在0°下往烯丙基苯(106mg，0.89mmol)的0.5ml THF的溶液中加入9-BBN(0.89mmol，1當(dāng)量)的THF溶液。使之?dāng)嚢?h，升溫至5°。向混合物中加入(+)-(4aR)-(10bR)-8-溴-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮(250mg，0.812mmol)、三苯基膦(42mg，0.16當(dāng)量)、四(三苯基膦)鈀(0)(19mg，0.02當(dāng)量)、1ml 3N氫氧化鈉溶液和另外的1ml THF。所得混合物加熱至80°保持18h，冷卻并加入乙醇胺，接著再加入乙酸乙酯。所得的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮并在硅膠色譜上純化(50-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)得到160mg(59％)標(biāo)題化合物，為油狀物。FDMS m/e＝347。
實(shí)施例276(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(2-〔2-萘基〕乙基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
在0°下向2-乙烯基萘(138mg，0.89mmol)的0.5ml THF的溶液中加入9-BBN(0.89mmol，1當(dāng)量)的THF溶液。使之?dāng)嚢?h，升溫至5°。向混合物中加入(+)-(4aR)-(10bR)-4H-8-溴-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮(250mg，0.812mmol)、三苯基膦(42mg，0.16當(dāng)量)、四(三苯基膦)鈀(0)(19mg，0.02當(dāng)量)、1ml 3N氫氧化鈉溶液和另外的1mlTHF。所得混合物加熱至80°保持18h，冷卻并加入乙醇胺，接著再加入乙酸乙酯。所得的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮并在硅膠色譜純化(50-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)得到186mg(60％)標(biāo)題化合物，為棕褐色固體。熔點(diǎn)109-110°。FDMS m/e＝383。α[D]589＝+46.45(c＝0.66，氯仿)。
制備例12(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-烯丙基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
在一個(gè)可密封管中將9g一份的(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-溴-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮與11.1g三-正丁基-2-丙烯基錫烷和1.69g四(三苯基膦)鈀的40ml乙腈溶液混合。將氬氣鼓泡通過混合物，更換壓蓋，并使反應(yīng)物加熱至90°保持18h。冷卻時(shí)將混合物過濾并將濾液真空濃縮。剩余物與乙醚研制得到4.23g結(jié)晶產(chǎn)物，同時(shí)也獲得第二批1.31g產(chǎn)物。熔點(diǎn)144-146°；FDMS 255M+；按C17H21N1O2計(jì)算分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 79.96 79.69H8.29 8.22N5.49 5.73
制備例13(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-羧甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
一份188mg制備例1 2的產(chǎn)物溶于4ml乙腈中，并加入378mg高碘酸鈉的4ml水溶液，接著再加入18mg三氯化釕。混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，并用二氯甲烷稀釋。去除有機(jī)層，水層用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層合并，用水洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)至褐色泡沫體。剩余物溶于二氯甲烷中并用加入幾毫升10％碳酸鈉水溶液的飽和碳酸氫鈉水溶液萃取。堿性含水萃取物用鹽酸酸化，并用二氯甲烷萃取。然后將有機(jī)層干燥并真空蒸發(fā)得到51mg固體，固體在乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶得到純化期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)200-202°；分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 71.06 71.22H7.37 7.36N4.87 5.00實(shí)施例277(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-苯基氨基羧甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
將一份200mg制備例13的產(chǎn)物溶于5ml二甲基甲酰胺中，并加入135mg 1，1′-羰基二咪唑。反應(yīng)混合物用氮?dú)飧采w，并在室溫下攪拌4小時(shí)，在這段時(shí)間里加入0.1ml苯胺。溶液隨后被簡(jiǎn)單攪拌，并真空濃縮。剩余物溶于二氯甲烷并用1N鹽酸、10％硫酸鈉、水和鹽水洗滌。隨后將溶液干燥、過濾和蒸發(fā)得到220mg粗產(chǎn)物。將它在硅膠柱色譜純化用3％溶于氯仿中的異丙醇洗脫，得到純化的期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)192-195°；FDMS 362 M+；分析 計(jì)算 實(shí)測(cè)C 76.21 75.98H 7.23 7.03N 7.73 7.81實(shí)施例278(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(2-噻吩基)-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
在一螺旋帽密封管中將500mg(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-溴-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮與730mg 2-(三-正丁基甲錫烷基)噻吩和溶于6ml乙腈中的100mg二(三苯基膦)氯化鈀混合?；旌衔镉脷鍤獯迪?分鐘，旋上壓帽并加熱至90°保持20h。在冷卻的同時(shí)將混合物過濾并將濾液真空濃縮。剩余物在硅膠柱色譜上純化用乙酸乙酯洗脫，并將分離出的產(chǎn)物在乙酸乙酯/己烷/氯仿中重結(jié)晶得到167mg期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)193-195°；FDMS311。
分析 計(jì)算 實(shí)測(cè)C 73.27 73.32H 6.80 6.94N 4.50 4.55實(shí)施例279(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(2-苯乙烯基)-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
將500mg(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-溴-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮、4mg乙酸鈀、20mg三-鄰甲苯基膦、0.34ml三乙胺和5ml二甲基甲酰胺置于帶攪拌棒的螺旋帽密封管中。將混合物升溫至60°后加入200mg苯乙烯，并用氬氣吹洗容器。容器隨后封蓋并加熱至120°保持24h。將反應(yīng)混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋并過濾，同時(shí)將濾液真空濃縮。剩余物溶于氯仿并用水洗滌兩次。干燥有機(jī)層，過濾和真空蒸發(fā)得到400mg剩余物，將其在乙酸乙酯中重結(jié)晶得到期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)173-175°；FDMS m/e＝331。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 83.34 83.12H7.60 7.64N4.23 4.14實(shí)施例280(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(2-苯乙基)-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
在Parr裝置上于40p.s.i.下將150mg一份的實(shí)施例279的產(chǎn)物在含有5ml二甲基甲酰胺和20mg 10％鈀/炭催化劑的80ml乙醇中氫化。起始物消耗完后，將混合物過濾并使濾液真空濃縮。剩余物經(jīng)硅膠色譜純化用90％乙酸乙酯/己烷洗脫，產(chǎn)物在乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶制得期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)109-111°。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 82.84 83.02H8.16 8.10N4.20 4.06實(shí)施例281(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(2-〔4-異喹啉基〕乙烯基)-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
在帶有攪拌棒的可密封管中將一份508mg(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-溴-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮、4mg乙酸鈀、20mg三-鄰甲苯膦、0.34ml三乙胺和5ml二甲基甲酰胺混合，并在氬氣下將混合物加熱至50°。加入一份0.26g 4-乙烯基異喹啉。然后將管用氬氣吹掃和密封，在攪拌的同時(shí)將混合物加熱至120°保持20小時(shí)。然后將其冷卻，真空濃縮，剩余物經(jīng)硅膠色譜純化，用5％溶于氯仿的異丙醇洗脫，得到0.29g油狀物，將油狀物在乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶得到結(jié)晶形式的期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)183-185°；FDMS382 M+。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 81.64 81.43H6.85 6.94N7.32 7.22實(shí)施例282(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(2-〔3-喹啉基〕乙烯基)-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
采用其他與實(shí)施例281所述方法相似的方法，用一份290mg 3-乙烯基喹啉得到標(biāo)題產(chǎn)物。熔點(diǎn)181-183°；FDMS382。分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 81.64 81.89H 6.85 6.71N 7.32 7.55實(shí)施例283(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(2-〔2-喹啉基〕乙烯基)-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
基本上重復(fù)實(shí)施例281的方法，用0.34g 2-乙烯基喹啉作為起始物得到標(biāo)題產(chǎn)物。熔點(diǎn)233-236°；FDMS382。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 81.64 81.42H6.85 7.00N7.32 7.57實(shí)施例284(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(2-苯基乙炔基)-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
將1g一份的(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-溴-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮按與實(shí)施例281基本上相似的方法與0.4ml苯乙炔反應(yīng)得到純化形式的期望標(biāo)題產(chǎn)物。熔點(diǎn)205-208°；FDMS 329。
分析 計(jì)算 實(shí)測(cè)C 83.85 84.07H 7.04 7.05N 4.25 4.27實(shí)施例285(4aR)-(10bR)-4，10b-二甲基-8-(2-苯乙烯基)-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
在室溫和15psi氫壓下將一份300mg的實(shí)施例284的產(chǎn)物在溶于25ml吡啶的鈀/硫酸鋇催化劑上氫化1h。混合物隨后過濾并真空濃縮。剩余物經(jīng)硅膠色譜純化，用75％乙酸乙酯/己烷洗脫。這樣得到的產(chǎn)物在Chromatatron上用5％溶于氯仿的異丙醇洗脫進(jìn)一步純化，得到黃色油狀物形式的期望產(chǎn)物。高分辨質(zhì)譜顯示出正確的分子離子峰332.201440。
實(shí)施例286(4aR)-(10bR)-8-苯甲?；?4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
A.向(4aR)-(10bR)-10b-甲基-8-溴-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮的25ml THF的溶液中在-78℃和氮?dú)夥障录尤?30μl 1.4M甲基鋰的乙醚(0.46mmol)溶液。反應(yīng)混合物變?yōu)榱咙S色，10分鐘后加入470μl 1.7M叔丁基鋰的戊烷(0.80mmol)溶液。反應(yīng)混合物在加入單份苯甲醛(80μl，0.79mmol)之前攪拌10min。反應(yīng)物在乙醚和1N鹽酸之間分配之前將其熱至室溫并攪拌30min。醚層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和減壓蒸發(fā)得到0.1818g粗產(chǎn)物。將該物質(zhì)在Chromatotron上純化(2mm板，氯仿負(fù)載干燥，5％甲醇/氯仿洗脫)得到106mg期望產(chǎn)物。將一份該物質(zhì)與乙醚研制產(chǎn)出白色固體。熔點(diǎn)116-118°。FDMSm/e＝321。α[D]589＝100.39。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 78.47 78.45H7.21 7.26N4.36 4.21B.如上述制備的醇(395mg，1.2mmol)的40ml丙酮的溶液在0°下滴加入1ml(2.54mmol)2.54M瓊斯試劑溶液。將反應(yīng)混合物在0°攪拌15min后加入2ml異丙醇中止過量試劑?；旌衔镌谝宜嵋阴ズ望}水間分配。含水層用氯仿萃取。合并的有機(jī)層用水(100ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾和減壓蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。該物質(zhì)在Chromatotron上純化(2mm板，氯仿負(fù)載干燥，用5％甲醇/氯仿洗脫)得到166mg期望產(chǎn)物(42％產(chǎn)率)。此物質(zhì)用常規(guī)溶于叔丁醇中的叔丁醇鉀/碘甲烷方法甲基化得到170mg粗產(chǎn)物。該物質(zhì)在Chromatotron上純化(2mm板，乙酸乙酯洗脫)，得到113mg期望白色固體(產(chǎn)率65％)。熔點(diǎn)173-175°；FDMSm/e＝334。α[D]589＝+80.39(c＝0.5，氯仿)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 79.25 79.49H6.95 7.07N4.20 4.30實(shí)施例287(4aR)-(10bR)-8-芐基-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
前面實(shí)施例A部分制得羥甲基化合物的80ml乙醇溶液與23.5mg10％ Pd/C催化劑在40psi氫氣氛下振蕩24小時(shí)。反應(yīng)不完全，加入另外29mg 10％ Pd/C。再過48小時(shí)后，將混合物通過硅藻土過濾并在減壓下濃縮制得141mg粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用常規(guī)溶于叔丁醇中的叔丁醇鉀/碘甲烷方法甲基化得到120mg期望產(chǎn)物。該物質(zhì)在Chromatotron上純化(2mm板，1％異丙醇/乙酸乙酯溶液洗脫)，得到87mg白色固體。此物料在10∶1己烷∶乙酸乙酯混合物中重結(jié)晶進(jìn)一步純化得到30mg產(chǎn)物。熔點(diǎn)99-101°；FDMSm/e＝319。α[D]589＝77.08。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 82.72 82.68H7.89 7.87N4.38 4.33實(shí)施例288(4aR)-(10bR)-8-(2-氯苯甲?；?-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
在-78°和氮?dú)夥障孪?4aR)-(10bR)-10b-甲基-8-溴-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮的50ml THF溶液中加入2.25ml 1.4M甲基鋰的乙醚溶液(3.15mmol)。10分鐘后，加入3.34ml 1.7M叔丁基鋰戊烷溶液(5.68mmol)。反應(yīng)混合物在加入單份2-氯苯甲醛(870ml，7.72mmol)之前攪拌10分鐘。反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和1N鹽酸之間分配之前將其熱至室溫并攪拌2h。將有機(jī)層干燥，過濾和減壓蒸發(fā)得到1.7g粗產(chǎn)物。該物料在Chromatotron上純化(4mm板，氯仿負(fù)載干燥，用5％甲醇/氯仿洗脫)得到435.5mg期望產(chǎn)物(產(chǎn)率47％)。熔點(diǎn)105-115°；FDMSm/e＝355，357。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 70.88 70.87H6.23 6.25N3.94 3.92按前述方法制得的醇(211.7mg，0.6mmol)的25ml丙酮溶液中在0°下滴加入0.5ml(1.27mmol)2.54M瓊斯試劑溶液。反應(yīng)混合物在加入2ml異丙醇中止過量試劑之前于0°攪拌30min?；旌衔镌诼确潞望}水間分配。有機(jī)層經(jīng)干燥，過濾和減壓蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。此物料在Chromatotron上純化(2mm板，氯仿負(fù)載干燥，用5％甲醇/氯仿洗脫)，得到81.0mg期望產(chǎn)物。
此物質(zhì)用常規(guī)叔丁醇鉀/碘甲烷的叔丁醇溶液方法甲基化得到160mg粗產(chǎn)物。該物質(zhì)在Chromatotron上純化(2mm板，用2％甲醇/乙酸乙酯洗脫)，緊接著進(jìn)行第二次Chromatotron處理(2mm板，用5％甲醇/氯仿洗脫)，由乙醚濃縮后，得到61mg白色泡沫物(產(chǎn)率65％)熔點(diǎn)65-70°。
實(shí)施例289(4aR)-(10bR)-8-苯硫基甲基-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
A.在-78°和氮?dú)夥障孪?4aR)-(10bR)-10b-甲基-8-溴-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮的60ml THF溶液中加入2.9ml 1.4M甲基鋰的乙醚溶液(4.1mmol)。20min后，加入4.8ml 1.7M叔丁基鋰的戊烷溶液(8.2mmol)。反應(yīng)混合物在加入二甲基甲酰胺(0.63ml，8.1mmol)之前攪拌45min。反應(yīng)物在乙酸乙酯和1N鹽酸間分配前將其熱至室溫。有機(jī)層用附加1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，然后干燥(硫酸鈉)，過濾的減壓蒸發(fā)得到665mg期望產(chǎn)物(粗產(chǎn)物收率80％)。該物料無須進(jìn)一步純化即可使用。
B.向前面制得的醛(665mg，2.73mmol)的50ml無水乙醇的溶液中加入2當(dāng)量硼氫化鈉(207mg，5.4mmol)。反應(yīng)混合物在加入50ml 1N鹽酸前將其在室溫下攪拌18h。攪拌1.5h后，加入乙酸乙酯并將物料濃縮除去乙醇。剩余含水層用乙酸乙酯萃取并將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和減壓濃縮得到436mg粗產(chǎn)物。該物質(zhì)在Chromatotron上純化(用3％甲醇/氯仿洗脫)，得到310mg期望的白色固體(產(chǎn)率46％)熔點(diǎn)176-177°；FDMSm/e＝245。α[D]589＝+120.08(c＝0.5，甲醇中)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 73.44 73.73H7.81 7.96N5.71 5.82C.向按前述方法制得的醇(462.3mg，1.88mmol)的40ml無水乙腈的溶液中加入0.8ml純?nèi)谆坠柰榛?5.6mmol)。30分鐘后，將反應(yīng)混合物濃縮并使剩余物在乙酸乙酯和飽和硫代硫酸鹽之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并減壓濃縮制得664mg粗產(chǎn)物。此物料在Chromatotron上純化(4mm板，用3％甲醇/氯仿洗脫)得到597mg期望固體(產(chǎn)率89％)熔點(diǎn)215-217°；FDMSm/e＝355，228(m-1)；α[D]589＝99.12(c＝0.5，甲醇中)。物質(zhì)無須進(jìn)一步純化即可采用。
D.向按上述方法制得的碘化物(249.4mg，0.70mmol)的25ml THF溶液中加入145μl苯硫酚和210μl DBU(？？？)(1.4mmol)的5ml THF的溶液。在室溫下攪拌2天后，反應(yīng)混合物在1N鹽酸和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)層依次用1N鹽酸、1N氫氧化鈉和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和減壓濃縮制得293mg粗產(chǎn)物。該物料在Chromatotron上純化(4mm板，用3％甲醇/氯仿洗脫)，接著在乙酸乙酯中重結(jié)晶制得166mg期望的白色固體(產(chǎn)率70％)熔點(diǎn)187-189°；FDMSm/e＝337。α[D]589＝82.27(c＝0.5，甲醇中)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 74.74 74.97H6.87 7.11N4.15 4.29實(shí)施例290(4aR)-(10bR)-8-(2-苯并噻唑基)硫代甲基-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
向?qū)嵤├?89步驟C中制得的碘甲基化合物的25ml THF的溶液中加入252mg 2-巰基苯并噻唑(1.5mmol)和226ml二氮雜二環(huán)十一烷(DBU)(1.5mmol)的5ml THF溶液。在室溫下攪拌2天后，將反應(yīng)混合物在1N鹽酸和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)層依次用1N鹽酸、1N氫氧化鈉和鹽水洗滌，然后干燥(硫酸鈉)和減壓濃縮制得382mg粗產(chǎn)物。此物質(zhì)在Chromatotron上純化(4mm板，用3％甲醇/氯仿洗脫)，接著在乙酸乙酯中重結(jié)晶得到193mg期望的白色固體。熔點(diǎn)201-202°；FDMSm/e＝394。α[D]589＝75.70分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 66.97 67.23H5.62 5.82N7.10 7.22實(shí)施例291(+)-(4aR)-(10bR)-8-苯基甲酰胺基-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
在一個(gè)裝有磁力攪拌器和氮?dú)馊肟诘幕鹧娓稍?-頸圓底燒瓶中加入溶于無水THF(50ml)中的(4aR)-(10bR)-8-溴-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮(500mg，1.7mmol)。將溶液冷至-78°，并用經(jīng)2min滴入的乙醚的甲基鋰(1.3ml，1.4M，1.8mmol)處理。進(jìn)一步攪拌15min后，滴加入叔丁基鋰溶液(2.1ml，1.7M戊烷溶液，3.6mmol)。隨著加入的結(jié)束，將懸浮液用一份異氰酸苯酯(418μl，3.6mmol)處理。將混合物升溫至室溫并用1N鹽酸溶液酸化?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿〔⒂袡C(jī)相用鹽水洗滌和無水硫酸鎂干燥。去除溶劑并將粗產(chǎn)物在硅膠色譜上純化(0.5％氫氧化銨水溶液/乙酸乙酯作洗脫劑)和由乙酸乙酯結(jié)晶得到呈棕褐色固體的產(chǎn)物。m/e334，OR(c＝1.0，MeOH)@589nM，+100.1°，@365nM，+308.4°。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 75.42 75.22H6.63 6.76N8.38 8.25實(shí)施例292(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3-二苯甲基氨基甲基苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
向(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(3-甲酰苯基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮(30mg，0.09mmol)的0.75ml甲醇懸浮液中加入二苯甲基胺(0.09mmol)、氰基硼氫化鈉(0.09mmol)和2滴冰醋酸(混合物變成均相；pH＝4)。反應(yīng)在室溫下攪拌60h?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并將所得的混合物用乙酸乙酯重復(fù)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮和硅膠色譜純化(乙酸乙酯洗脫)，接著將所得的油狀物用乙醚/己烷研制，得到36mg(80％)呈白色固體的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)55-57°；FDMSm/e＝500。α[D]589＝+48.40(c＝0.64，甲醇)。
分析計(jì)算 實(shí)測(cè)C 83.96 83.42H7.25 6.92N5.60 5.62生物試驗(yàn)本發(fā)明的代表性化合物已用標(biāo)準(zhǔn)化生物試驗(yàn)方法進(jìn)行試驗(yàn)以便確定它們作為I型和II型5AR雙重抑制劑的活性。下面的試驗(yàn)方法適合于常規(guī)使用并且易于被技術(shù)讀者所接受。人體I型和II型類固醇5α-還原酶試驗(yàn)的試驗(yàn)方法從人體頭皮制取I型5α-還原酶通過人頭發(fā)移植方法在手術(shù)后立即獲得取自移植片受體部位的頭皮鉆取活組織并將其在干冰上冷凍和-80°保存。一次手術(shù)過程中得到的約60-75份鉆取物被用于生成酶制劑。切開并棄去皮下組織。皮膚用液氮冷凍并研成粉末。粉末在30ml冰冷卻緩沖液(20mM Tris-HCl，pH7.5)中用帶PTA 10-S探針并設(shè)定為7的Brinkmann Polytron(Westbury，NY)均質(zhì)化。均質(zhì)過程包括四次15秒脈沖。脈沖間用鑷子將連接組織從探針上清去。然后將均質(zhì)物通過干酪衣過濾，濾液在Beckman L8-60M超離心機(jī)上以100,000xg的速度離心一小時(shí)。用相同的緩沖溶液將小丸在Dounce均質(zhì)器中通過均質(zhì)化再懸浮。用Lowry方法(Lowry等人)對(duì)等分樣品進(jìn)行蛋白質(zhì)測(cè)定、用福林酚試劑測(cè)量蛋白質(zhì)(生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem)，193，265-75(1951))。等份試樣的酶制劑在-80°保存至使用。
從人體前列腺制取II型5α-還原酶采用前列腺手術(shù)所得的組織，用上述同樣的方法制備制劑，改動(dòng)之處為緩沖液為20mM磷酸鈉，pH6.5，并且小丸再懸浮于含20％甘油的磷酸鈉緩沖液中。
人體5α-還原酶試驗(yàn)這項(xiàng)酶試驗(yàn)基于[3H]-睪酮向[3H]-5α-二氫睪酮(DHT)和其他5α-還原代謝物的轉(zhuǎn)化。在這些試驗(yàn)中當(dāng)大約90％的生成的5α-還原代謝物為DHT時(shí)，生成的雄烷二酮為大約10％?；旧蠜]有檢出雄酮。在1.0ml的總體積中，I型試驗(yàn)含有2.6μCi〔3H〕-睪酮(50nM)、500μM還原煙堿腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽、100mM Tris-HCl，pH7.5(在II型試驗(yàn)中，用pH5.5的40mM乙酸鈉代替Tris-HCl)和指定的測(cè)試化合物。加入試驗(yàn)化合物的20μl二甲亞砜溶液(將20μl二甲亞砜加到空白和對(duì)照試驗(yàn)中)。通過加入0.5mg I型或II型5α-還原酶引發(fā)反應(yīng)。在II型試驗(yàn)中將反應(yīng)混合物在25°培養(yǎng)30min或在I型試驗(yàn)中將反應(yīng)混合物在25°培養(yǎng)180min，并且最后加入1ml冰冷卻停止溶液終止反應(yīng)。停止溶液含有各自40μM的非放射性睪酮、DHT、雄烯二酮、雄烷二酮、雄酮、雄烷-3β，17β-二醇和雄烷-3α，17β-二醇。
通過固相萃取制備用于高效液相色譜的樣品?？呻S意使用的固體基質(zhì)萃取柱(C-18反相，6ml，500mg，Bond ElutTM，購自AnalytichemInternational，Harbor City，CA)通過5ml甲醇和5ml去離子水先后洗滌而進(jìn)行調(diào)節(jié)。然后將反應(yīng)混合物載到柱上。柱依次用5ml丙酮∶水(1∶4)和0.3ml甲醇依次沖洗。樣品隨后用3ml甲醇洗脫并收集在20ml閃爍管中。然后將3ml水加到各個(gè)閃爍管中。溶液接著轉(zhuǎn)移至離心管中并在色譜分析前以1000xg離心30分鐘除去任何粒狀物。
〔3H〕-睪酮底物和它的代謝物用具有均相流動(dòng)相(體積比為水46∶甲醇46∶四氫呋喃8)的C-18反相柱(Beckman Ultrasphere 5μM球形80A孔隙，序號(hào)235329，4.6mm內(nèi)徑×25mm長(zhǎng))色譜分離。柱溫維持在35°并且流量為1.5ml/min。400μL整份樣品被注入柱上并用配有Rainin DynamaxTM軟件和Macintosh計(jì)算機(jī)的Beckman171聯(lián)機(jī)流動(dòng)放射性同位素檢測(cè)器測(cè)定放射性。AtomflowTM閃爍液的流量為4.5ml/min。
盡管多數(shù)情況下下列化合物以各種濃度進(jìn)行檢測(cè)，但為減少下表的篇幅而只列出濃度為0.3μM時(shí)的試驗(yàn)結(jié)果。報(bào)告數(shù)據(jù)為與對(duì)照反應(yīng)混合物相比各種化合物在所述濃度下產(chǎn)生的I型和II型AR百分抑制率。
表I化合物實(shí)施例號(hào) I型 II型544 0611 23749 42822 5993 3110 22 4011 87 4012 16 2213 11 2214 37 2515 23 3916 14 2817 29 1918 7 1519 59 5620 22 4821 27 4222 - 1923 59 3124 88 2825 83 3126 86 46，-2，3327 92 58，1，5028 65 3629 78 2630 19 2131 84 2232 71 1833 55 4034 13 535 17 2736 41 5237 72 5838 8456，3839 81 3440 90 3541 88 1842 - 3243 68 1844 - 2745 11 4546 3 3147 - 1648 - 1249 96 450 95，9432
51 91 1452 68 1053 100，66 4154 -2255 68 1156 92 357 -2058 65 2459 -3160 -4261 53 3662 45 4263 -1964 81 2265 79 4266 67 3367 22 5468 31 3769 84 670 -3671 80 4772 16 2673 87 1674 16 2675 63 4076 83 4677 88 46，3378 -379 -3480 76 2981 92 2582 85 3183 -1284 88 2385 -1286 66 5187 83 2888 96 4389 -1590 -2291 87 3292 -1093 -994 -195 95 3596 89 5297 --98 76 61，4499 88 65，29100 96 51，34101 75 43102 92 61103 81 58104 89 41105 92 33
10673 3910780 83108100 2910997 2511097 7311144 3811264 90，9211370 5111455 4711531 20116-2411746 4911825 4311984 59，2412093 37121-41122-3612310 2712423 3212564 3612685 43127-4012882 4012991 3613083 2913157 4413287 2413377 3413497 4613592 31136100 3213790 3713888 2613930 59140-20141-1914222 4014363 1814490 4014585 4114613 3214735 83，8314821214958 3315067 6915131 2815247 1015349 7115456 2515558 6015671 7015788 7915878 63159 87，87 87，8316061 38
161715116279871638086164 85，87 86，85，79165617416650491676231168854116975611701714363172553617365 78，7717482801755840176251517758151781796128180593018163311826310018389 88，87184738118588901869079187939418888781898419190762619165 19，281928033193- -194- -19590711961145197- 37198- 7199- 3020059 72，6420169 60，5720241482038 342043439205100 37206 97，100 32207451620877102092411210813821170292127331213642821426292158442
21678242179333218843521991302206726221952622286272233624224712022547322261682279725228773222997112308629231802123294272339538234833023528122368467237331323872292394227240551724165332425 242438854244513224554442469245247603224854222496924250831251693625289542535 3225437282557137256381825736582582716259311426084402618649262914126356472649045265784026657442673451268- 182698 172701813
271- 3627286 11273- 2727434 3227575 4427692 3327742 40278- 2827985 60280 97，100 3328175 4428275 3728387 3728486 6328593 3628653 3828782 3728819 1228923 2429025 8291- 1929286 11上表清楚地顯示了本發(fā)明的化合物可用于抑制由5AR引起的睪酮向5α-二氫睪酮的轉(zhuǎn)化更具體地講，許多化合物的抑制I型和II型5AR的作用中都是相當(dāng)有效的。因此，本發(fā)明的一個(gè)重要實(shí)施方案就是一種用于抑制5α-還原酶的方法，它包括給需要這種治療的患者服用式I的化合物。進(jìn)一步說，本發(fā)明提供了一種用于治療或預(yù)防因5α-還原酶過量或5α-還原酶活性過強(qiáng)引起的癥狀的方法，包括給這樣的患者服用式I的化合物。
更進(jìn)一步，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防良性前列腺增生、男性型式禿發(fā)、普通粉刺、皮脂溢性皮炎、雄激素型脫發(fā)、多毛癥或前列腺癌的方法，該方法對(duì)由過量5α-還原酶或5α-還原酶的活性過強(qiáng)引起的患有此類疾病的患者或易患此類疾病的患者通過服用式I的化合物進(jìn)行。
正如已經(jīng)提到的那樣，在頭皮中顯著發(fā)現(xiàn)的是I型5AR，并且與諸如脫發(fā)、皮脂溢性皮炎、前列腺癌、普通粉刺、男性型式禿發(fā)和多毛癥的疾病病狀尤為有關(guān)。另一方面，II型5AR在前列腺中發(fā)現(xiàn)顯著并且是前列腺增生和前列腺癌的一種強(qiáng)貢獻(xiàn)因素。因此可明顯地看出，當(dāng)尋找用于治療與I型5AR特別相關(guān)的疾病的化合物時(shí)，應(yīng)選擇一種在I型AR的抑制中具有特別活性的化合物。如果治療的疾病與前列腺特別有關(guān)。則選擇的化合物可能是一種對(duì)II型5AR抑制具有特別活性的化合物。然而從前面數(shù)據(jù)很明顯地看到，本發(fā)明提供了許多對(duì)兩種同功酶都具顯著高活性的化合物，因此這些雙重高活性化合物是最優(yōu)選的，并且最優(yōu)選用于本治療方法中。
實(shí)施本治療方法時(shí)式I的化合物的施用通過給予需要這種治療或預(yù)防的患者有效量的被選化合物進(jìn)行。各個(gè)化合物的有效量由負(fù)責(zé)醫(yī)生在最后分析中確定，所述量只取決于諸如所治療的確證疾病、本疾病和患者所患其他疾病或癥狀的嚴(yán)重程度、所選給藥途徑、患者可能并存需要的其他藥物和治療之類的因素，和醫(yī)生診斷中心必考慮的其他因素。人們將可看出化合物在很低濃度下具有活性，因此采用低劑量水平可在獲得有效治療或預(yù)防的同時(shí)使副作用或與其他治療或藥物的交叉反應(yīng)的可能性大為減小。由此，式I化合物的一般日劑量是在每天大約0.01mg/kg至大約1.0mg/kg體重的范圍內(nèi)。更優(yōu)選的日劑量范圍是約0.05mg/kg～約0.5mg/kg，并更特別地優(yōu)選每天約0.07mg/kg～約0.3mg/kg。化合物可以每日一次的劑量給藥，或如醫(yī)生的診斷所優(yōu)選的那樣將日劑量分幾次在一天內(nèi)間隔給藥。
化合物可通過包括口、直腸、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)和用于男性型式禿發(fā)、普通粉刺和多毛癥的局部給藥在內(nèi)的各種途徑給藥。本發(fā)明的化合物最好在給藥前制成制劑。因此，本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案就是包括有效量的式I化合物或其可藥用鹽和一種可藥用載體，稀釋劑式賦形劑的一種藥物制劑。
當(dāng)式I的化合物用于禿發(fā)、粉刺、皮脂溢性皮炎、脫發(fā)或多毛癥的治療時(shí)，經(jīng)常優(yōu)選制成諸如凝膠、軟膏或其他相似形式的局部制劑，并將其用于受感染的皮膚。
在這樣的制劑中活性成分占制劑重量的1％～99％?！翱伤幱谩笔侵篙d體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑的其他組分配伍并且對(duì)其受體應(yīng)是無害的。
本發(fā)明的藥物制劑用眾所周知且易得的組分通過已知方法進(jìn)行制備。在制備本發(fā)明的組合物中，活性成份通常與一種載體混合，或被載體稀釋，或被包裝在一種以膠囊、香囊、紙或其他容器形式存在的載體中。載體用作稀釋劑時(shí)，它可以是固體、半固體式液體物質(zhì)，它相當(dāng)于活性成分的載體、賦形劑或媒介。因此，組合物的形式就可以是片劑、丸劑、粉劑、錠劑、香囊劑、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳液、糖漿劑、氣霧劑(呈固體或溶于液體介質(zhì)中)、軟質(zhì)和硬質(zhì)明膠膠囊、栓劑、無菌注射溶液、無菌包裝粉劑等。設(shè)計(jì)用于局部給藥的一般制劑為含有例如至多10％(重量)的活性化合物的軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑和洗劑。
一般制備軟膏劑時(shí)的基體或可采用(1)油狀基體、即由固定油或烴類，諸如白色凡士林或礦物油組成的一種基體，也可采用(2)吸收劑基體，即由無水物質(zhì)或可吸水的物質(zhì)，如無水羊毛脂組成一種基體。習(xí)慣上，在制成無論是油狀或吸收劑基體后，將活性成份按期望的濃度的量加入。
乳膏劑是油/水乳劑。它們由包括諸如石蠟、凡士林、礦物油等的典型固定油類、烴類等的油相(內(nèi)部相)；和包括水和諸如加成鹽類的任何水溶物的含水相(連續(xù)相)所組成。該兩相用一種乳化劑穩(wěn)定，乳化劑舉例來說有諸如十二烷基硫酸鈉的表面活性劑、諸如金合歡膠態(tài)粘土、硅酸鎂鋁等的親水性膠體等。生成乳液時(shí)，加入的活性成份照例應(yīng)達(dá)到期望的濃度。
凝膠劑包括一種選自油狀基質(zhì)、水或如上所述的乳化-懸浮液基質(zhì)的基質(zhì)。向基質(zhì)中加入膠凝劑使之在基體中形成基質(zhì)，增加粘度。膠凝劑的實(shí)例有羥丙基纖維素、丙烯酸聚合物等?；钚猿煞菡绽谀z凝劑加入之前以期望的濃度加入到制劑中。
下列制劑實(shí)例僅用于說明而非限制本發(fā)明的范圍。很明顯，“活性成份”意指式I的化合物或其可藥用鹽。
制劑1用下列成份制備硬明膠膠囊劑。
量(mg/膠囊)實(shí)施例186250干燥的淀粉 200硬脂酸鎂 10合計(jì) 460mg制劑2用下列成份制得片劑。
量(mg/膠囊)實(shí)施例158250
微晶纖維素 400煅制二氧化硅10硬脂酸 5合計(jì) 665mg將組分混合并壓制成單片重量665mg的片劑。
制劑3制備含有下列組分的氣溶膠溶液。
重量實(shí)施例157 0.25乙醇 25.75推進(jìn)劑22(一氯二氟甲烷)70.00合計(jì) 100.00活性化合物與乙醇混合并將混合物加到一部分推進(jìn)劑22中，冷至-30℃并轉(zhuǎn)至填充裝置中。然后將所需量的氣溶膠充入銹鋼容器中并用剩余的推進(jìn)劑稀釋。最后將閥安裝在容器上。
制劑4實(shí)施例110 60mg淀粉 45mg微晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 4mg羧甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石1mg合計(jì) 150mg活性成份、淀粉和纖維素通過No.45目U.S.篩并完全混合。含聚乙烯吡咯烷酮的水溶液與所得粉末混合，隨后將混合物通過No.14目US.篩。如此制得的粒狀物在50℃下干燥并通過No.18目U.S.篩。然后將已經(jīng)通過No.60目U.S.篩篩選的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石加到粒狀物中，混合后將其在制片機(jī)上壓制得各片重量150mg的片劑。
制劑5膠囊劑，各含80mg活性成份，制法如下實(shí)施例107 80mg
淀粉 59mg微晶纖維素 59mg硬脂酸鎂 3mg合計(jì)200mg將活性成份、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，通過No.45目U.S.篩，并以200mg的量裝入硬質(zhì)明膠膠囊中。
制劑6各含225mg活性成份/5ml劑量的栓劑的制法如下實(shí)施例118 225mg飽和脂肪酸甘油酯 2,000mg合計(jì) 2,225mg將活性成分通過No.60目U.S.篩并將其懸浮在用最小所需熱量加熱融化后的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將混合物倒入額定2g容量的栓劑鑄模中成型并冷卻。
制劑7各含50mg活性成份/5ml劑量的懸浮劑的制法如下實(shí)施例16450mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液 0.1ml香味劑 適量色素適量加入純水至總量 5ml活性成份通過No.45目U.S.篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合生成均勻的糊劑。苯甲酸溶液、香味劑和色素用一部分水稀釋并在攪拌的同時(shí)加入。然后加入足量的水達(dá)到要求的體積。
制劑8一種靜脈內(nèi)注射制劑的制法如下實(shí)施例159 100mg等滲生理鹽水 1,000ml上述成份的溶液一般以每分鐘1ml的流量靜脈內(nèi)給藥。
權(quán)利要求
1.一種下式所示的化合物或其可藥用鹽，
其中R和R1二者都代表氫或結(jié)合形成一條鍵；R2代表氫或C1-C3烷基；R3代表甲基或乙基；R4和-X-R5各自占有7-、8-和9-位中的一個(gè)；R4代表氫、鹵素、甲基或乙基；X代表C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、一條鍵、-SO-、-SO2-、-CO-Y-(CH2)n-、-Y-CO-(CH2)n，-CO-、-Z-(CH2)n-或-SO3-；其中不對(duì)稱的X基團(tuán)可能處于任何一個(gè)方位上；Y代表-S-、-O-或-NH-；Z代表-O-或-S-；n代表0-3；R5代表苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、蒽基、苊基、噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、噻吩基、菲基、喹啉基、芴基、異喹啉基、2，3-二氫化茚基、苯并吡喃基、引哚基、苯并異喹啉基、苯并吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹喔啉基、苯并噁唑基、四唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、噻唑并吡啶基、噠嗪并喹唑啉基、苯并異噻唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烷基、苯并二喔星基、二苯基甲基或三苯基甲基；上述R5基團(tuán)未被取代或被1～3基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵代、三氟甲基、三氟乙氧基、C1-C4烷基、三氟乙氧基、羥基、C1-C3烷氧基、硝基、C1-C3烷硫基、C1-C6鏈烷?；?、苯基、氧代、苯氧基、苯硫基、C1-C3烷基亞磺酰基、C1-C3烷基磺?；?、氰基、氨基、C1-C3烷基氨基、二苯基甲基氨基、三苯基甲基氨基、芐氧基、芐硫基、(一鹵代、硝基或CF3)芐基(氧基或硫基)、二(C1-C3烷基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C8環(huán)烷基烷基)氨基、(單C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或鹵代)-(苯基、苯氧基、苯硫基、苯基磺?；虮窖趸酋；?、C2-C6鏈烷酰氨基、苯甲酰氨基、二苯基甲基氨基(C1-C3烷基)、氨基羰基、C1-C3烷基氨基羰基、二(C1-C3烷基)氨基羰基、鹵代-C1-C6鏈烷?；?、氨基磺?；1-C3烷基氨基磺?；?、二(C1-C3烷基)氨基磺酰基、苯基(氧基或硫基)(C1-C3烷基)、(鹵代、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基)苯基(氧基或硫基)(C1-C3烷基)、苯甲?；?氨基、C1-C3烷基氨基或二(C1-C3烷基)氨基)(C1-C3烷基)；或上述R5基團(tuán)被嗎啉代(C1-C3烷基)、苯基(C1-C3烷基)哌啶基、苯基(C1-C3烷基)哌啶基氨基羰基、C2-C6鏈烷酰氨基噻吩基或(氨基、C1-C3烷基氨基或二(C1-C3烷基)氨基)萘基磺酰氨基所取代；或R5為全鹵代苯基。
2.一種權(quán)利要求1的化合物，其中R和R1都代表氫。
3.一種權(quán)利要求2的化合物，其中R3代表甲基。
4.一種權(quán)利要求3的化合物，其中R2代表甲基或氫。
5.一種權(quán)利要求1的化合物，其中R4代表氫。
6.一種權(quán)利要求3的化合物，其中X代表-CO-、-CO-Y-(CH2)n-、-Z-(CH2)n-，烷基、-CO-或一個(gè)鍵。
7.一種權(quán)利要求6的化合物，其中X代表一個(gè)鍵或硫原子。
8.一種權(quán)利要求7的化合物，其中R5代表苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、蒽基、菲基、芴基或苊基，其中R5基團(tuán)被取代或不被取代。
9.一種權(quán)利要求7的化合物，其中R5代表苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基或苯并異噻唑基，其中R5基團(tuán)被取代或不被取代。
10.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，所述化合物為(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-(4-乙基-2-苯并噻唑基硫基)-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
11.一種藥物制劑，包括作為活性成分的權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽，以及一種或多種可藥用載體。
12.一種權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽，用于治療5α-還原酶的活性過強(qiáng)引起的疾病。
13.一種權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽，用于治療良性前列腺增生。
14.一種制備下式化合物的方法，
其中R2為甲基、乙基或正丙基；R3為氫或甲基R4為氫、鹵素、甲基或乙基；R5為鹵代、硝基、氰基、C1-C6烷基、三氟甲基或C1-C6烷氧基；或者R5為-A-R6基團(tuán)，其中A為C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基，并且R6為鹵代、三氟甲基或C1-C6烷氧基；或者R5為-X′-R7基團(tuán)，其中X′為C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基或一條鏈；并且R7為苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、蒽基、苊基、噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、噻吩基、菲基、喹啉基、芴基、異喹啉基、2，3-二氫化茚基、苯并吡喃基、吲哚基、苯并異喹啉基、苯并吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹喔啉基、苯并噁唑基、四唑基、萘并噻唑基、喹唑啉基、噻唑并吡啶基、噠嗪并喹唑啉基、苯并異噻唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烷基、苯并二喔星基、二苯甲基或三苯甲基；上述R7基團(tuán)未被取代或被1～3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵代、三氟甲基、三氟乙氧基、C1-C4烷基、三氟甲氧基、羥基、C1-C3烷氧基、硝基、C1-C3烷硫基、C1-C6鏈烷?；?、苯基、氧基、苯氧基、苯硫基、C1-C3烷基磺酰基、氰基、芐氧基、芐硫基、(單鹵代、硝基或三氟甲基)芐基(氧基或硫基)、(單-C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或鹵代)-(苯基、苯氧基、苯硫基、苯基磺酰基或苯氧基磺?；?、鹵代-C1-C6鏈烷?；?、苯基(氧基或硫基)(C1-C3烷基)、(鹵代、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基)苯基(氧代或硫代)(C1-C3烷基)或苯甲?；?；或上述R7基團(tuán)被嗎啉代(C1-C3烷基)或苯基(C1-C3烷基)哌啶基所取代；或R7為全鹵代苯基；該方法包括在一種含有選自四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二乙氧乙烷和甲基叔丁基醚的有機(jī)溶劑和氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液的反應(yīng)混合物中使下式化合物與甲基、乙基或正丙基碘反應(yīng)。
15.一種制備式I化合物的方法，(a)其中使下式的中間體
與活化形式的式X-R5的化合物反應(yīng)，或使式II的化合物以活化形式與式L-X-R5的化合物反應(yīng)；(b)其中使式II的化合物與式-X-R5的化合物反應(yīng)，或使其中-L已被-Z置換的式II化合物與式L-X-R5的化合物反應(yīng)制得X為-Z-(CH2)n-的式I化合物；(c)使其中-L已被-YH、-CO-L、-(CH2)n-YH或-(CH2)n-CO-L中的一個(gè)替換的式II化合物與下式之一的化合物HY-R5L-CO-R5HY-(CH2)n-R5或L-CO-(CH2)n-R5反應(yīng)制得其中X為-CO-Y-(CH2)n-或-Y-CO-(CH2)n-的式I的化合物；其條件是一種反應(yīng)物具有-YH基團(tuán)，另一種反應(yīng)物具有L基團(tuán)，不多于一種反應(yīng)物具有-(CH2)n-基團(tuán)；(d)其中使式II的化合物以活化形式與提供-X-R5殘基的醛或酮反應(yīng)制得X為烷基的式I的化合物；(e)其中使R2為氫的式I的化合物與式R2-I的烷基碘反應(yīng)制得R2為C1-C3烷基的式I化合物；(f)或使產(chǎn)物氧化制得R和R1結(jié)合形成一個(gè)鍵的式I化合物；(g)或使X基團(tuán)氧化或還原；(h)或除去保護(hù)基；(i)或制成鹽；(j)或分離出光學(xué)異構(gòu)體。
全文摘要
一系列苯并喹啉-3-酮化合物為能有效治療由I型和II型5α-還原酶二者引起的疾病的藥物。
文檔編號(hào)A61K31/47GK1163565SQ95196199
公開日1997年10月29日 申請(qǐng)日期1995年9月14日 優(yōu)先權(quán)日1995年9月14日
發(fā)明者J·E·奧迪亞, K·L·黑爾, T·J·克雷斯, L·A·麥奎德, B·L·紐鮑爾, V·P·羅科, J·P·韋普斯克 申請(qǐng)人:伊萊利利公司