一種非那雄胺中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及留體藥物中間體的制備方法，具體是涉及一種非那雄胺中間體的制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 非那雄胺為一種4-氮雜留體化合物，它是細(xì)胞內(nèi)酶-II型5a_還原酶的特異性 抑制劑，可抑制前列腺增生和防止脫發(fā)。
[0003] 國(guó)內(nèi)廠家普遍采用雙烯醇酮醋酸酯為原料經(jīng)過(guò)氫化、水解、酯化、氧化、水 解、酰胺化六步反應(yīng)合成化合物I;化合物I再經(jīng)過(guò)開(kāi)環(huán)、環(huán)合、氫化、脫氫四步反 應(yīng)合成非那雄胺。專(zhuān)利CN201210002148采用化合物I經(jīng)過(guò)開(kāi)環(huán)、環(huán)合得到的產(chǎn)物為原 料，經(jīng)過(guò)溴代，消去兩步合成非那雄胺，原料成本高，生產(chǎn)的廢水和醌類(lèi)物質(zhì)污染大；專(zhuān)利 CN201210301773采用3-0-羥基-5a-雄留-17 0-羧酸為原料，經(jīng)過(guò)9步反應(yīng)合成非那雄 胺，合成路線長(zhǎng)，生產(chǎn)成本高。
[0004] 上述路線利用雙烯醇酮醋酸酯合成非那雄胺路線長(zhǎng)，成本高，污染大。
[0005] 因此開(kāi)發(fā)一種原料資源豐富，合成路線短，成本低的非那雄胺中間體的工藝顯得 至關(guān)重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明為了開(kāi)發(fā)一種原料資源豐富，合成路線短，成本低的非那雄胺中間體， 特提供一種非那雄胺中間體的制備方法。
[0007] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：一種非那雄胺中間體的制備方 法，其特征在于：它是將化合物II即4-雄烯二酮經(jīng)過(guò)氰化，酰胺化兩步反應(yīng)制得化合物I 非那雄胺中間體，反應(yīng)路線如下，
[0008] 進(jìn)一步的改進(jìn)在于：所述氰化反應(yīng)為，在惰性氣體保護(hù)下，將化合物II即4-雄烯 二酮、叔丁醇鉀、乙二醇二甲醚和叔丁醇攪拌均勻，并冷卻到-i〇°c~o°c;向混合溶液中緩 慢加入對(duì)甲基苯磺酰甲基異氰，加完保溫反應(yīng)，攪拌3~4小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全，水析， 抽濾，烘干得到化合物III即3-氧代-4-烯-17-氰基。
[0009] 進(jìn)一步的改進(jìn)在于：所述惰性氣體為氮?dú)?、氬氣、氦氣中的一種，優(yōu)選氮?dú)狻?br>[0010] 進(jìn)一步的改進(jìn)在于：所述的對(duì)甲基苯磺酰甲基異氰：叔丁醇鉀：乙二醇二甲醚：叔 丁醇：化合物II即4-雄烯二酮的質(zhì)量比=1. 5~2:2~3:40~45:12~15:1。
[0011] 進(jìn)一步的改進(jìn)在于：所述的反應(yīng)溫度為20~25°C，反應(yīng)時(shí)間為3~4小時(shí)；水析用水： 化合物II即4-雄烯二酮的質(zhì)量比=20~30:1 ;烘干溫度為：55~60°C。
[0012] 進(jìn)一步的改進(jìn)在于：所述酰胺化反應(yīng)為，將化合物III加入反應(yīng)瓶中，加入冰乙酸， 叔丁醇攪勻，緩慢滴加硫酸，控溫反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全；加入碳酸鈉終止反應(yīng)，水析， 過(guò)濾，濾餅用水洗至中性，烘干，得到化合物I非那雄胺中間體。
[0013] 進(jìn)一步的改進(jìn)在于：所述的冰乙酸：叔丁醇：硫酸：碳酸鈉：水：化合物III的質(zhì)量 比=3~5:1. 5~2:1~1. 5:1. 2~1. 8:15~20:1 〇
[0014] 進(jìn)一步的改進(jìn)在于：所述的反應(yīng)溫度為：10~15°C;反應(yīng)時(shí)間：12~15h;烘干溫度 為：50~60。。。
[0015] 有益效果： 1)利用化合物II4-雄烯二酮為原料，資源更豐富，成本更低。
[0016] 2)合成時(shí)間短，所得的化合物I非那雄胺中間體純度收率高，HPLC:3 98%;收率 ^ 110%〇
【具體實(shí)施方式】
[0017] 實(shí)施例一： (1) 氰化 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將20g化合物II，和40g叔丁醇鉀加入到800g乙二醇二甲醚和240g叔丁醇中，攪拌下冷卻到-l〇°C;緩慢加入30g對(duì)甲基苯磺酰甲基異氰，加完，升溫至20°C， 攪拌4h，TLC至原料反應(yīng)完全；冰水水析，抽濾得到類(lèi)白色固體，水洗至中性，55°C烘干至恒 重，得到18. 5g化合物III即3-氧代-4-烯-17-氰基； (2) 酰胺化 將18. 5g化合物III3-氧代-4-烯-17-氰基加入反應(yīng)瓶中，加入55. 5g冰乙酸，27. 8g叔丁醇攪勻，緩慢滴加18. 5g硫酸，控溫10°C反應(yīng)15h，TLC監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全。加入22. 2g碳 酸鈉終止反應(yīng)，加入278ml水水析，過(guò)濾，濾餅用水洗至中性，50°C烘干至恒重，得到22. 2g 化合物I非那雄胺中間體；總收率：111%;HPLC:98. 3%。
[0018] 實(shí)施例二： (1) 氰化 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將50g化合物II，和150g叔丁醇鉀加入到2250g乙二醇二甲醚和750g叔丁醇中，攪拌下冷卻到〇°C;緩慢加入100g對(duì)甲基苯磺酰甲基異氰，加完，升溫至25°C， 攪拌3h，TLC至原料反應(yīng)完全，冰水水析，抽濾得到類(lèi)白色固體，水洗至中性，60°C烘干至恒 重，得到46g化合物III即3-氧代-4-烯-17-氰基； (2) 酰胺化 將46g化合物III即3-氧代-4-烯-17-氰基加入反應(yīng)瓶中，加入230g冰乙酸，92g叔 丁醇攪勻，緩慢滴加69g硫酸，控溫15°C反應(yīng)12h，TLC監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全。加入82. 2g碳酸 鈉終止反應(yīng)。加入920ml水水析，過(guò)濾，濾餅用水洗至中性，60°C烘干至恒重，得到56g化合 物I非那雄胺中間體，總收率：112%;HPLC:98. 5%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種非那雄胺中間體的制備方法，其特征在于：它是將化合物II即4-雄烯二酮經(jīng)過(guò) 氰化，酰胺化兩步制得產(chǎn)物化合物I即非那雄胺中間體，反應(yīng)路線如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種非那雄胺中間體的制備方法，其特征在于：所述氰化反 應(yīng)為，在惰性氣體保護(hù)下，將化合物II即4-雄烯二酮、叔丁醇鉀、乙二醇二甲醚和叔丁醇 攪拌均勻，并冷卻到-10°C~0°C;向混合溶液中緩慢加入對(duì)甲基苯磺酰甲基異氰，加完進(jìn) 行保溫反應(yīng)，攪拌3~4小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全，水析，抽濾，烘干得到化合物III即3-氧 代_4_稀-17-氛基。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種非那雄胺中間體的制備方法，其特征在于：所述惰性氣 體為氮?dú)?、氬氣、氦氣中的一種，優(yōu)選氮?dú)狻?. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種非那雄胺中間體的制備方法，其特征在于：所述的對(duì)甲 基苯磺酰甲基異氰：叔丁醇鉀：乙二醇二甲醚：叔丁醇：化合物II即4-雄烯二酮的質(zhì)量比 =1. 5~2:2~3:40~45:12~15:1〇5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種非那雄胺中間體的制備方法，其特征在于：所述的反 應(yīng)溫度為20~25 °C，反應(yīng)時(shí)間為3~4小時(shí)；水析用水：化合物II即4-雄烯二酮的質(zhì)量比 =20~30:1 ;烘干溫度為：55~60°C。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種非那雄胺中間體的制備方法，其特征在于：所述的酰胺 反應(yīng)為，將化合物III加入反應(yīng)瓶中，加入冰乙酸，叔丁醇攪勻，緩慢滴加硫酸，控溫反應(yīng)，TLC 監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全；加入碳酸鈉終止反應(yīng)；水析，過(guò)濾，濾餅用水洗至中性，烘干得到化合物 I即非那雄胺中間體。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種非那雄胺中間體的制備方法，其特征在于：所述的冰乙 酸：叔丁醇：硫酸：碳酸鈉：水：化合物III的質(zhì)量比=3~5:1. 5~2:1~1. 5:1. 2~1. 8:15~20:1。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種非那雄胺中間體的制備方法，其特征在于：所述的反應(yīng) 溫度為：l〇~15°C;反應(yīng)時(shí)間：12~15h;烘干溫度為：50~60°C。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種非那雄胺中間體的制備方法，該方法由化合物Ⅱ即4-雄烯二酮經(jīng)過(guò)氰化，酰胺化兩步制得產(chǎn)物化合物Ⅰ即N-叔丁基-3-氧代-4-烯-17β-甲酰胺非那雄胺中間體，反應(yīng)路線如下：；利用4-雄烯二酮為原料，資源更豐富，成本更低；合成時(shí)間短，所得非那雄胺中間體純度收率高，HPLC：≧98%；收率≧110%。
【IPC分類(lèi)】C07J41/00
【公開(kāi)號(hào)】CN105111270
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510504675
【發(fā)明人】周建生, 鄭承剛, 楊艷青, 鄭建雄, 侯海波, 劉林, 代先華
【申請(qǐng)人】湖北竹溪人福藥業(yè)有限責(zé)任公司
【公開(kāi)日】2015年12月2日
【申請(qǐng)日】2015年8月18日