專利名稱：烷基苯甲酰基胍衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I所示的鄰位取代的烷基苯甲?；已苌锛捌渖砩蠠o害的鹽 其中R1是A，CF3，CH2F，CHF2，C2F5，CN，NO2，Hal，C≡CH或-X-R4，R2和R3彼此獨(dú)立地為H，Hal，A，-X-R4，CN，NO2，CF3，CH2F，CHF2，C2F5，CH2CF3，-SOn-R6，-SO2NR4R5，Ph，OPh或Het，R4是H，A，具有5—7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，具有6—8個(gè)碳原子的環(huán)烷基甲基，CF3，CH2F，CHF2，CH2CF3，Ph或-CH2-Ph，R5是H或A，或者R4和R5一起為具有4—5個(gè)碳原子的亞烷基，其中一個(gè)CH2基團(tuán)也可以被O，S，NH，N-A或N-CH2-Ph取代，
R6是A或Ph，Alk是直鏈或支鏈C1—C8烷基，未取代的或可被A取代一次，兩次或三次的C3—C8環(huán)烷基，或是-CR7＝CHR7′或-C≡CR7，R7和R7′彼此獨(dú)立地各為H，A，Ph或Het，Het是具有1—4個(gè)N，O和/或S原子的，通過N或C鍵合的，單核或雙核，飽和，不飽和或芳香雜環(huán)，其可以是未取代的或被Hal，CF3，A，-X-R4，CN，NO2和/或羰基氧取代一次，兩次或三次，A是具有1—6個(gè)碳原子的烷基，Hal是F，Cl，Br或I，X是O，S或NR5，Ph是未取代的或被A，OA，NR4R5，F(xiàn)，Cl，Br，I或CF3取代一次，兩次或三次的苯基，n是1或2。
本發(fā)明的目的是尋求具有有用特性的新化合物，特別是可用于制備藥物的化合物。
發(fā)現(xiàn)式I的化合物及其生理上無害的鹽具有有用的藥理學(xué)性質(zhì)，同時(shí)是完全可以耐受的。
這類新化合物是細(xì)胞內(nèi)Na+/H+反向轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑，即，可抑制細(xì)胞內(nèi)Na+/H+交換機(jī)制(Dusing et al.，Med.Klin.87，378—384(1992))的活性化合物，因而是良好的抗心律失常藥，其特別適用于治療由缺氧而引起的心律失常。
眾所周知的?；翌惢钚曰衔锸前⒚茁謇Ｈ欢?，這種物質(zhì)最初顯示出降低血壓和利尿作用(這些作用在治療心臟節(jié)律紊亂時(shí)是不合乎需要的)，只顯示出極弱的抗心律失常性能。
除此之外，例如，EP 04 16 499公開了結(jié)構(gòu)上相似的化合物。
本發(fā)明涉及式I的化合物及其生理上無害的鹽。
本申請的新物質(zhì)顯示出良好的心臟保護(hù)作用，因此特別適合于治療和預(yù)防梗塞及治療心絞痛。此外，這類物質(zhì)可抵抗所有類型的病理缺氧性和局部缺血性損傷，因此可治療由此類損傷原發(fā)性或繼發(fā)性引起的疾病。這些活性化合物也完全適合于預(yù)防性應(yīng)用。
由于這些物質(zhì)在病理缺氧性或局部缺血性狀況下的保護(hù)作用，還有可能與外科手術(shù)結(jié)合使用這些物質(zhì)，保護(hù)與器官移植相關(guān)的有時(shí)供應(yīng)不夠充足的器官，保護(hù)與血管形成的心血管手術(shù)相關(guān)的，與神經(jīng)系統(tǒng)的局部缺血相關(guān)的，與治療休克狀態(tài)相關(guān)的被摘除的器官和預(yù)防原發(fā)性高血壓。
此外，這些化合物也可用作由細(xì)胞增殖引起的疾病的治療劑，所述的疾病如動(dòng)脈硬化，糖尿病晚期并發(fā)癥，腫瘤疾病，纖維變性疾病(特別是肺，肝和腎)，以及器官肥大和增生。除此之外，這些物質(zhì)也適用于診斷與Na+/H+反向轉(zhuǎn)運(yùn)體活性增強(qiáng)相關(guān)的疾病，例如在紅細(xì)胞，血小板或白細(xì)胞中。
所述化合物的效果可以用已知的方法鑒定，例如用N.Es-cobales和J.Figueroa在J.Membrane Biol.120，41—49(1991)或L.Counillon，W.Scholz，H.J.Lang和J.Pouyssgur在Mol.Pharmacol.44，1041—1045(1993)中所述的方法。
適宜的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的實(shí)例為小鼠，大鼠，豚鼠，狗，貓，猴或豬。
因此，這些化合物可作為藥物活性化合物用于醫(yī)藥和獸藥中。此外，它們可用作制備其它藥物活性化合物的中間體。
在給出的結(jié)構(gòu)式中，A是具有1—6個(gè)，優(yōu)選1—4個(gè)，特別是1，2或3個(gè)碳原子的支鏈或非支鏈烷基，具體地說，優(yōu)選甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基或異丁基也是優(yōu)選的，還有仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基(3-甲基丁基)，己基或異己基(4-甲基戊基)也是優(yōu)選的。
R1優(yōu)選為A，OA或Hal，特別是Br或Cl。也可優(yōu)選CH2F，CHF2，CF3或C2F5。
R2和R3彼此獨(dú)立地優(yōu)選為H，A-SO2，A，CF3，Cl，Br，CN或OA。特別優(yōu)選的是，兩個(gè)基團(tuán)之一是H3C-SO2-，而另一個(gè)具有前述優(yōu)選的含義之一或者優(yōu)選為H。兩個(gè)基團(tuán)R2和R3之一優(yōu)選位于苯甲?；?或5位上。如果一個(gè)基團(tuán)是A-SO2-，則相對于苯甲?；一鶊F(tuán)來說其位于間位上。
R4優(yōu)選為H或A，R5也如此。
如果R4和R5一起為亞烷基，則亞烷基優(yōu)選為非支鏈的，特別優(yōu)選的是-(CH2)k-，其中k是4或5；-(CH2)2-O-(CH2)2-，-(CH2)2-NH-(CH2)2-，-(CH2)2-NA-(CH2)2-，-CH2-O-(CH2)2-，-CH2-NH-(CH2)2-，或-CH2-NA-(CH2)2-或-CO-(CH2)3-，-CO-(CH2)4-或-CH2-CO-(CH2)2也是優(yōu)選的。
Ph優(yōu)選為未取代的或被Cl，Br，A，OA，NH2，NHA，NA2或CF3取代一次的苯基。
R6優(yōu)選為A，特別是甲基，或者還優(yōu)選為未取代的苯基。
X優(yōu)選為O或NH。
Alk優(yōu)選為C1—C8烷基或C3—C8環(huán)烷基，如果Alk是非環(huán)狀的，則該基團(tuán)優(yōu)選為對于A也是優(yōu)選的烷基之一。可為Alk的特別優(yōu)選的環(huán)烷基是環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，或者它們被A，特別是甲基，乙基或異丙基取代一次的衍生物。
R7和R7′彼此獨(dú)立地優(yōu)選為H，A或未取代的苯基。
Hal優(yōu)選為F，Cl或Br。
Het優(yōu)選為2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-，2-或3-吡咯基，1-，2-，4-或5-咪唑基，1-，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噁唑基，3-，4-或5-異噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-異噻唑基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4-，5-或6-嘧啶基，優(yōu)選的還有1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-，-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，2-，3-，4-，5-或6-2H-硫代吡喃基，2-，3-或4-4H-硫代吡喃基，3-或4-噠嗪基，吡嗪基，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并噻吩基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基，1-，2-，4-或5-苯并咪唑基，1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基，3-，4-，5-，6-或7-苯并異噁唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并異噻唑基，4-，5-，6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基，1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-異喹啉基，1-，2-，3-，4-或9-咔唑基，1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-或9-吖啶基，3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基或2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基。這些雜環(huán)基團(tuán)也可被部分或全部氫化。因此，Het例如也可為2，3-二氫-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基，2，5-二氫-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基，四氫-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊環(huán)-4-基，四氫-2-或-3-噻吩基，2，3-二氫-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基，2，5-二氫-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基，1-，2-或3-吡咯烷基，四氫-1-，-2-或-4-咪唑基，2，3-二氫-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡唑基，四氫-1-，-3-或-4-吡唑基，1，4-二氫-1-，-2-，-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基，1，2，3，6-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基，1-，2-，3-或4-哌啶基，2-，3-或4-嗎啉基，四氫-2-，-3-或-4-吡喃基，1，4-二噁烷基，1，3-二噁烷-2-，-4-或-5-基，六氫-1-，-3-或-4-噠嗪基，六氫-1-，-2-，-4-或-5-嘧啶基，1-，2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-喹啉基或1，2，3，4-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-異喹啉基。
一般來說，出現(xiàn)數(shù)次的所有基團(tuán)，例如Het或Ph可以是相同的或是不同的，即彼此獨(dú)立。
因此，本發(fā)明特別涉及其中至少一個(gè)所述的基團(tuán)具有上述優(yōu)選含義之一的式I化合物。化合物的某些優(yōu)選基團(tuán)可用下式Ia至Ih表示，這些結(jié)構(gòu)式符合式I并且其中沒有更確切定義的基團(tuán)具有式I中給出的含義，然而其中，在Ia中，R1為A，R2為-SO2-A或-SO2-NH2；在Ib中，R1為A或Hal，Alk是具有1-8個(gè)碳原子的支鏈或非支鏈烷基；在Ic中，R1為A或Hal，Alk是具有3—8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；在Id中，Alk相對于酰氨基來說位于對位上，R2為-SO2-A或-SO2NH2，R1為A，OA或Hal；在Ie中，Alk相對于酰氨基來說位于對位上并且為甲基，乙基，丙基或異丙基，R2相對于酰氨基來說位于間位上并且為-SO2-A；在If中，R1和R2彼此相鄰，R1是A，OA或Hal，R2為-SO2-A；在Ig中，Alk相對于酰氨基來說位于對位上并且為環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，R2相對于酰氨基來說位于間位上并且為-SO2-A；在Ih中，R1為A，OA或Hal，R2為SO2-A，Alk為甲基，乙基，丙基，異丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基。
本發(fā)明還涉及制備權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽的方法，其特征在于使式II的化合物 (其中R1，R2，R3和Alk具有前述含義，Q為Cl，Br，OA，O-CO-A，O-CO-Ph，OH或另一反應(yīng)性酯化的OH基團(tuán)或易于被親核取代的離去基團(tuán))與胍反應(yīng)，或者使式IH的苯甲?；?(其中R1，R2和R3具有前述含義，R8為F，Cl，Br，I或H)與式IV的化合物Alk-R8′IV(其中Alk具有給定的含義，R8′為H，Cl，Br或I)在催化劑存在下和在預(yù)先金屬化或金屬轉(zhuǎn)移作用之后進(jìn)行反應(yīng)，或者用還原劑處理含有一個(gè)或多個(gè)還原性基團(tuán)和/或一個(gè)或多個(gè)附加的C-C和/或C-N鍵用以代替一個(gè)或多個(gè)氫原子，但仍符合式I的化合物，或者用溶劑分解劑處理含有一個(gè)或多個(gè)溶劑分解性基團(tuán)用以代替一個(gè)或多個(gè)氫原子，但仍符合式I的化合物，和/或通過用酸處理使所得到的式I的堿轉(zhuǎn)化為其一種鹽。
式I化合物也可用文獻(xiàn)中所述的已知方法制備，例如見權(quán)威著作如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wuey&Sons，Inc.，NewYork；以及見上述專利申請，反應(yīng)條件對于所說的反應(yīng)是已知的且適合于這些反應(yīng)。在本文中，也可使用本身已知的但未在此詳述的其它方法。
如果需要，也可就地形成起始化合物，這樣不必從反應(yīng)混合物中分離起始化合物，可立即進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)生成式I的化合物。
優(yōu)選的是，使式II的活化羧酸衍生物(其中Q特別優(yōu)選的是Cl或-O-CH3)與胍反應(yīng)，制備式I的化合物。其它的反應(yīng)方法也是適宜的，其中以已知的方式使游離羧酸II(Q＝OH)轉(zhuǎn)化為特定的活化衍生物，然后不經(jīng)中間的分離使后者直接與胍反應(yīng)。其中中間的分離可被免除的方法的實(shí)例是用羰基二咪唑或二環(huán)己基碳化二亞胺進(jìn)行活化或Mukayama方法(Angew.Chem.91，788—812(1979))。
通常，式II的羧酸和羧酸衍生物是已知的。它們可通過Pd催化的交叉偶聯(lián)來制備。優(yōu)選的催化劑實(shí)例為Pd(PPh3)4，(Ph3P)2PdCl2，Pd(CH3COO)2或Pd(II)1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化物，最好是在CuI存在下。
式II的羧酸或其衍生物也可如下制備使式V的適宜的苯甲酸衍生物 (其中R1，R2，R3和R8具有給定的含義，R為H或A)金屬化，然后使其與式IV的烷基鹵反應(yīng)。適合于金屬化的堿的實(shí)例為二異丙基氨基化鋰。
在前述的交叉偶聯(lián)中，在適宜的金屬催化劑，特別是前述的一種催化劑存在下使式V的羧酸衍生物或酯衍生物(其中R8為Cl，Br或I)與有機(jī)金屬烷基化合物反應(yīng)，后者可由式IV的化合物通過用已知的金屬化試劑進(jìn)行金屬化就地制得。
此反應(yīng)與化合物III和IV的反應(yīng)相似。下面對此反應(yīng)進(jìn)行描述。
式II的反應(yīng)性羧酸衍生物與胍的反應(yīng)優(yōu)選在質(zhì)子傳遞性或非質(zhì)子傳遞性，極性或非極性，惰性有機(jī)溶劑中，以已知方式進(jìn)行。
下面敘述適合于化合物III和IV反應(yīng)的溶劑。然而，特別優(yōu)選的溶劑為甲醇，THF，二甲氧基乙烷，二噁烷或可由其制得的混合物，還有水。適宜的反應(yīng)溫度例如為20℃至溶劑的沸點(diǎn)。反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至12小時(shí)。在反應(yīng)過程中最好加入酸俘獲劑。不干擾反應(yīng)本身的任何類型的堿都適合于此目的。然而，特別適宜的是使用無機(jī)堿如碳酸鉀或有機(jī)堿如三乙胺或吡啶，或者過量的胍。
根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物也可通過使式III的苯甲?；遗c式IV的化合物反應(yīng)來制備。式III的起始化合物可用簡單的方法，在對于制備酰胺是已知的常規(guī)反應(yīng)條件下使適當(dāng)取代的苯甲酸或可由其衍生的反應(yīng)性酸衍生物如?；u，酯或酐與胍反應(yīng)來制備。前面所述的化合物II與胍的反應(yīng)方法仍是特別適宜的。
式IV的化合物與其制備方法一樣本身是已知的。如果它們不是已知的，則可用已知的方法制備。
化合物II的制備以及化合物HI與式IV化合物的反應(yīng)優(yōu)選在質(zhì)子傳遞或非質(zhì)子傳遞極性，惰性有機(jī)溶劑中，以已知的方式進(jìn)行。
在II的制備中或在IH與IV的反應(yīng)中，在堿的存在下或用過量的堿性成分進(jìn)行反應(yīng)同樣是有利的。適宜堿的優(yōu)選實(shí)例為堿金屬或堿土金屬氫氧化物，碳酸鹽或醇鹽，或有機(jī)堿如三乙胺或吡啶，它們也可過量使用，然后同時(shí)作為溶劑。
適宜的惰性溶劑特別是醇如甲醇，乙醇，異丙醇，正丁醇或叔丁醇；醚如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚如乙二醇單甲醚或乙二醇單乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮如丙酮或丁酮；腈如乙晴；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯如乙酸乙酯；酰胺如六甲基磷酸酰三胺；亞砜如二甲亞砜(DMSO)；氯化烴如二氯甲烷，氯仿，三氯乙烯，1，2-二氯乙烷或四氯化碳；烴如苯，甲苯或二甲苯。除此之外，這些溶劑彼此的混合物也是適宜的。
在III與IV的反應(yīng)中特別優(yōu)選的方法包括將相應(yīng)的苯甲?；覒腋∮诙栊匀軇┤缂妆街?，用Pd(II)催化劑進(jìn)行處理，然后滴加所需的預(yù)先進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移的化合物如Zn烷基化合物(式IV)。
式I的化合物也可通過溶劑分解，特別是水解，或通過氫解從其功能性衍生物中使其釋放出來而得到。
用于溶劑分解或氫解的優(yōu)選的起始化合物為含有相應(yīng)的被保護(hù)的氨基和/或羥基用以代替一個(gè)或多個(gè)游離的氨基和/或羥基，但仍符合式I的起始化合物，優(yōu)選為帶有氨基保護(hù)基用以代替與N原子鍵合的H原子的起始化合物，特別是帶有R′-N基團(tuán)(其中R′是氨基保護(hù)基)用以代替NH基團(tuán)的起始化合物和/或帶有羥基保護(hù)基用以代替羥基上的H原子的起始化合物，例如帶有一COOR″(其中R″是羥基保護(hù)基)用以代替-COOH基團(tuán)的起始化合物，但這些化合物均符合式I。
在起始化合物的分子中也可存在幾個(gè)相同的或不同的被保護(hù)的氨基和/或羥基。如果存在的保護(hù)基彼此不同，在許多情況下可將它們選擇性刪除。
術(shù)語″氨基保護(hù)基″是眾所周知的，是指適合于保護(hù)氨基使之不參與化學(xué)反應(yīng)，但在所需的化學(xué)反應(yīng)在分子中的另一部位完成后易于除去的基團(tuán)。這類基團(tuán)的典型實(shí)例是未取代的或取代的酰基，芳基(例如2，4-二硝基苯基(DNP))，芳烷氧甲基(例如芐氧甲基(BOM))或芳烷基(例如芐基，4-硝基芐基和三苯基甲基)。由于在所需的反應(yīng)(或系列反應(yīng))完成后可除去氨基保護(hù)基，所以它們的性質(zhì)和大小并不重要；不過，具有1—20個(gè)，特別是1—8個(gè)碳原子的基團(tuán)是優(yōu)選的。在本方法中，術(shù)語″?；鍛?yīng)在其廣義上理解。它包括衍生于脂族，芳脂族，芳族或雜環(huán)羧酸或磺酸的?；⑶姨貏e是烷氧羰基，芳氧羰基，尤其是芳烷氧羰基。這種性質(zhì)的?；膶?shí)例為烷?；缫阴；；投□；环纪轷；绫交阴；环减；绫郊柞；蚣妆锦；?；芳氧烷?；绫窖跻阴；?；烷氧羰基如甲氧羰基，乙氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，異丙氧羰基，叔丁氧羰基(BOC)和2-碘乙氧羰基；芳烷氧羰基如芐氧羰基(CBZ)，4-甲氧基芐氧羰基和9-芴基甲氧羰基(FMOC)。優(yōu)選的氨基保護(hù)基是BOC，DNP和BOM，還有CBZ，芐基和乙?；?br>
術(shù)語″羥基保護(hù)基″同樣是眾所周知的，是指適合于保護(hù)羥基使之不參與化學(xué)反應(yīng)，但在所需的化學(xué)反應(yīng)在分子中的另一部位完成后易于除去的基團(tuán)。這類基團(tuán)的典型實(shí)例是上述未取代的或取代的芳基，芳烷基或酰基以及烷基。由于在所需的化學(xué)反應(yīng)或系列反應(yīng)完成后可除去羥基保護(hù)基，所以羥基保護(hù)基的性質(zhì)和大小并不重要；具有1—20個(gè)，特別是1—10個(gè)碳原子的基團(tuán)是優(yōu)選的。羥基保護(hù)基的一些實(shí)例為叔丁基，芐基，對硝基苯甲?；?，對苯磺?；鸵阴；?，芐基和乙?；翘貏e優(yōu)選的。
式I化合物的功能性衍生物將作為起始化合物使用，它們可用常規(guī)方法如在所述的權(quán)威著作和專利申請中所述的方法，例如使符合式II和式III的化合物與至少一種含有保護(hù)基用以代替H原子的式I和式II化合物反應(yīng)來制備。
根據(jù)所用的保護(hù)基，例如使用強(qiáng)酸，最好使用三氟乙酸或高氯酸，或者使用其它強(qiáng)無機(jī)酸如鹽酸或硫酸，或者使用強(qiáng)有機(jī)羧酸如三氯乙酸或磺酸如苯磺酸或?qū)妆交撬釓钠涔δ苄匝苌镏嗅尫懦鍪絀的化合物。雖然有可能存在附加的惰性溶劑，但這不總是必不可少的。
適宜的惰性溶劑優(yōu)選為有機(jī)溶劑，例如羧酸如乙酸，醚如四氫呋喃(THF)或二噁烷，酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)，鹵化烴如二氯甲烷，還有醇如甲醇，乙醇或異丙醇以及水。上述溶劑的混合物也是適宜的。優(yōu)選使用過量的三氟乙酸，且不加任何其它溶劑。如果使用高氯酸，則應(yīng)使用乙酸和70％高氯酸的9∶1混合物。用于裂解的反應(yīng)溫度最好為大約0—50℃；此反應(yīng)優(yōu)選在15—30℃(室溫)下進(jìn)行。
BOC基團(tuán)優(yōu)選使用于二氯甲烷中的40％三氟乙酸或使用于二噁烷中的大約3—5N HCl于15—60℃被除去，而FMOC基團(tuán)可使用二甲胺，二乙胺或哌啶于DMF中的5—20％溶液被除去。DNP基團(tuán)例如使用2-巰基乙醇于DMF/水中的大約3—10％溶液于15—30℃也被除去。
可經(jīng)氫解除去的保護(hù)基(例如BOM，CBZ或芐基)例如可通過在催化劑(例如貴金屬催化劑如鈀，最好在載體如炭上)存在下用氫處理被除去。上述溶劑，特別是，例如醇如甲醇或乙醇或酰胺如DMF在本文中是適宜的。通常，氫解在大約0—100℃的溫度和大約1—200巴的壓力下，優(yōu)選在20—30℃和1—10巴下進(jìn)行。CBZ基團(tuán)成功的氫解例如在5—10％Pd/C存在下在甲醇中于20—30℃完成。
式I的堿也可用酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽。適合于此反應(yīng)的酸是可產(chǎn)生生理上無害的鹽的酸。因此，可以使用無機(jī)酸，例如硫酸，硝酸，氫鹵酸如氫氯酸或氫溴酸，磷酸如正磷酸，或氨基磺酸，也可使用有機(jī)酸，特別是脂族，脂環(huán)族，芳脂族，芳族或雜環(huán)一元或多元羧酸，磺酸或硫酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富馬酸，馬來酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，苯甲酸，水楊酸，2-或3-苯基丙酸，檸檬酸，葡糖酸，抗壞血酸，煙酸，異煙酸，甲磺酸，乙磺酸，乙二磺酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，萘一磺酸和萘二磺酸或月桂基硫酸。
式I的化合物及其生理上無害的鹽可用于生產(chǎn)藥物制劑，尤其是通過非化學(xué)途徑。當(dāng)它們用于此目的時(shí)，可與至少一種固體，液體和/或半液體載體物質(zhì)或輔助物質(zhì)，適當(dāng)時(shí)，與一種或多種附加的活性化合物結(jié)合制成適宜的劑型。
本發(fā)明還涉及組合物，特別是藥物制劑，它們含有至少一種式I的化合物和/或其生理上無害的鹽之一。
這些制劑可用作醫(yī)藥或獸藥。適宜的載體物質(zhì)為適合于腸道給藥(例如口服)，非腸胃或局部給藥且不與新化合物反應(yīng)的有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)，例如水，植物油，芐基醇，聚乙二醇，三乙酸甘油酯，明膠，碳水化合物如乳糖或淀粉，硬脂酸鎂，滑石，羊毛脂或凡士林。對于口服用藥，可使用片劑，包衣片劑，膠囊，糖漿，汁液或滴劑；對于直腸用藥，可使用栓劑；對于非胃腸用藥，優(yōu)選使用油溶液或水溶液，也可使用懸浮液，乳液或植入劑；對于局部用藥，可使用軟膏，乳膏，糊狀物，洗液，凝膠劑，噴霧劑，泡沫劑，氣霧劑，溶液(例如醇如乙醇或異丙醇，乙腈，DMF，二甲基乙酰胺或1，2-丙二醇的溶液或者它們彼此間和/或與水的混合物)或粉末。也可將這些新化合物凍干并用所得到的凍干物例如生產(chǎn)注射制劑。
脂質(zhì)體制劑也特別適合于局部用藥。給定的制劑可被滅菌和/或含有輔助物質(zhì)如滑移劑，防腐劑，穩(wěn)定劑和/或潤濕劑，乳化劑，影響滲透壓的鹽，緩沖物質(zhì)，著色物質(zhì)，調(diào)味物質(zhì)和/或芳化物質(zhì)。如果需要，它們也可含有一種或多種附加的活性化合物，例如一種或多種維生素。
式I的化合物及其生理上無害的鹽可施用于人或動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物如猴，狗，貓，大鼠或小鼠，用于治療人體或動(dòng)物體以及控制疾病，特別是與治療和/或預(yù)防心血管系統(tǒng)障礙相關(guān)。因此，它們適合于治療心律失常，特別是由缺氧而引起的心律失常，心絞痛，梗塞，神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血如中風(fēng)或腦水腫和休克狀態(tài)，也可用于預(yù)防性治療。
這些物質(zhì)也可用作其中細(xì)胞增殖起一定作用的疾病的治療劑，這類疾病如動(dòng)脈硬化，糖尿病晚期并發(fā)癥，腫瘤疾病，纖維變性以及器官肥大和增生，特別是前列腺疾病。
在本文中，本發(fā)明的物質(zhì)通常與已知的抗心律失常藥例如安博律定相似，優(yōu)選以每一劑量單位大約0.01—5mg，特別是0.02—0.5mg的劑量給藥。每日劑量優(yōu)選為0.0001—0.1mg/kg體重，特別是0.0003—0.01mg/kg體重。然而，適于每個(gè)具體患者的特殊劑量取決于多種因素，例如所用的特殊化合物的活性，年齡，體重，一般健康狀況，性別，飲食，給藥時(shí)間和途徑，排泄速度，所用藥品的組合和需要治療的具體疾病的嚴(yán)重程度?？诜莾?yōu)選的。
在下列實(shí)施例中，″通常的處理″表示如果需要，加水和用有機(jī)溶劑如乙酸乙酯進(jìn)行萃??；將有機(jī)相分離出并用硫酸鈉干燥，此后將其過濾和蒸發(fā)；殘余物通過層析和/或結(jié)晶純化。
實(shí)施例1將1.4g 2-甲基-4-異丙基-5-甲基磺?；郊姿峒柞?可通過在Pd(II)1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化物和CuI存在下使2-甲基-4-溴-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯與氯化異丙基鋅反應(yīng)制得)和1.5g胍的50ml甲醇溶液煮沸5小時(shí)，然后除去溶劑。用水處理殘余物，吸濾出剩下的結(jié)晶產(chǎn)物并用稀氫氧化鈉溶液進(jìn)行處理。濾出固體殘余物并用乙醇重結(jié)晶，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-異丙基-5-甲基磺?；郊柞０?，m.p.220—223℃。
用相似的方法通過使胍與下列起始物反應(yīng)，得到下列產(chǎn)物起始物2，4-二甲基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2，4-二甲基-5-甲基磺?；郊柞０穖.p.197℃；起始物2-甲基-4-乙基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-乙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺m.p.197—198℃；m.p.236—236℃(甲磺酸鹽)；起始物2-甲基-4-丙基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-丙基-5-甲基磺?；郊柞０罚黄鹗嘉?-甲基-4-丁基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-丁基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-甲基-4-(2-丁基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-丁基)-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-甲基-4-戊基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-戊基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-甲基-4-(2-戊基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-戊基)-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-甲基-4-(3-戊基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-戊基)-5-甲基磺?；郊柞０罚黄鹗嘉?-甲基-4-己基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-己基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-甲基-4-(2-己基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲基-4-環(huán)丁基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-環(huán)丁基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲基-4-環(huán)丙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-環(huán)丙基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-甲基-4-環(huán)戊基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-環(huán)戊基-5-甲基磺?；郊柞０穖.p.120—125℃；m.p.199—200℃(甲磺酸鹽)；起始物2-甲基-4-環(huán)己基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-環(huán)己基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-甲基-4-環(huán)丁基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-環(huán)丁基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-甲基-4-叔丁基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-叔丁基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2，4-二乙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2，4-二乙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙基-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-甲基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-乙基-4-異丙基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-異丙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙基-4-丙基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-丙基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-乙基-4-丁基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-丁基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-乙基-4-(2-丁基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-丁基)-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-乙基-4-戊基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-戊基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-乙基-4-(2-戊基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙基-4-(3-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-戊基)-5-甲基磺?；郊柞０罚黄鹗嘉?-乙基-4-己基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-己基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙基-4-(2-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-己基)-5-甲基磺?；郊柞０罚黄鹗嘉?-乙基-4-(3-己基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙基-4-環(huán)丙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)丙基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-乙基-4-環(huán)戊基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)戊基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-乙基-4-環(huán)己基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)己基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙基-4-(2-甲基環(huán)戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-甲基環(huán)戊基)-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-乙基-4-(2-甲基環(huán)己基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-甲基環(huán)己基)-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2，4-二丙基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2，4-二丙基-5-甲基磺?；郊柞０罚黄鹗嘉?-丙基-4-甲基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-丙基-4-異丙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-4-異丙基-5-甲基磺?；郊柞０罚黄鹗嘉?-丙基-4-丙基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-4-丙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-丙基-4-丁基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-4-丁基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-丙基-4-(2-丁基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-4-(2-丁基)-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-丙基-4-戊基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-4-戊基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-丙基-4-(2-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-4-(2-戊基)-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-丙基-4-(3-戊基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-4-(3-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-丙基-4-己基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-4-己基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-丙基-4-(2-己基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-4-(2-己基)-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-丙基-4-(3-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-4-(3-己基)-5-甲基磺?；郊柞０罚黄鹗嘉?-丙基-4-環(huán)丙基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-4-環(huán)丙基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-丙基-4-環(huán)戊基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-4-環(huán)戊基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-丙基-4-環(huán)己基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-4-環(huán)己基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-丙基-4-(2-甲基環(huán)戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-4-(2-甲基環(huán)戊基)-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-丙基-4-(2-甲基環(huán)己基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-4-(2-甲基環(huán)己基)-5-甲基磺?；郊柞０?。
實(shí)施例2與實(shí)施例1相似，使1.8g 2-溴-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯(可通過使2，4-二溴-5-甲基磺?；郊姿峒柞ヅc氯化甲基鋅反應(yīng)制得)與1.5g胍在甲醇中反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-溴-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺。
用相似的方法，使胍與下列起始物反應(yīng)，得到下列產(chǎn)物起始物2-氟甲基-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟甲基-4-甲基-5-甲基磺?；郊柞０罚黄鹗嘉?-二氟甲基-4-乙基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-二氟甲基-4-乙基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-溴-4-丙基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-溴-4-丙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氯-4-丁基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氯-4-丁基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-溴-4-(2-丁基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-溴-4-(2-丁基)-5-甲基磺?；郊柞０罚黄鹗嘉?-三氟甲基-4-戊基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-三氟甲基-4-戊基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氟甲基-4-(2-戊基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟甲基-4-(2-戊基)-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-溴-4-(3-戊基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-溴-4-(3-戊基)-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-氯-4-己基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氯-4-己基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-二氟甲基-4-(2-己基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-二氟甲基-4-(2-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-溴-4-(3-己基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-溴-4-(3-己基)-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-溴-4-環(huán)丙基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-溴-4-環(huán)丙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-溴-4-環(huán)戊基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-溴-4-環(huán)戊基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-溴-4-環(huán)己基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-溴-4-環(huán)己基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-溴-4-(2-甲基環(huán)戊基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-溴-4-(2-甲基環(huán)戊基)-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-溴-4-(4-甲基環(huán)己基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-溴-4-(4-甲基環(huán)己基)-5-甲基磺?；郊柞０罚黄鹗嘉?-氰基-4-乙基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氰基-4-乙基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-氰基-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氰基-4-甲基-5-甲基磺?；郊柞０罚黄鹗嘉?-氰基-4-異丙基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氰基-4-異丙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氰基-4-丙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氰基-4-丙基-5-甲基磺?；郊柞０罚黄鹗嘉?-硝基-4-丁基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-硝基-4-丁基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-乙炔基-4-(2-丁基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙炔基-4-(2-丁基)-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-乙炔基-4-戊基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙炔基-4-戊基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氰基-4-(2-戊基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氰基-4-(2-戊基)-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-硝基-4-(3-戊基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-硝基-4-(3-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙炔基-4-己基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙炔基-4-己基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氰基-4-(2-己基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氰基-4-(2-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-五氟乙基-4-(3-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-五氟乙基-4-(3-己基)-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-氰基-4-環(huán)丙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氰基-4-環(huán)丙基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-乙炔基-4-環(huán)戊基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙炔基-4-環(huán)戊基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-氰基-4-環(huán)己基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氰基-4-環(huán)己基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-硝基-4-(2-甲基環(huán)戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-硝基-4-甲基環(huán)戊基)-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-五氟乙基-4-(2-甲基環(huán)己基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-五氟乙基-4-甲基環(huán)己基)-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-五氟乙基-4-丙基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-五氟乙基-4-丙基-5-甲基磺?；郊柞０罚黄鹗嘉?-甲氧基-4-甲基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-4-甲基-5-甲基磺?；郊柞０罚黄鹗嘉?-甲氧基-4-異丙基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-4-異丙基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-甲氧基-4-乙基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-4-乙基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-甲氧基-4-丁基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-4-丁基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-甲氧基-4-(2-丁基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-4-(2-丁基)-5-
甲基磺?；郊柞０?；起始物2-甲氧基-4-戊基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-4-戊基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-甲氧基-4-(2-戊基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-4-(2-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-4-(3-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-4-(3-戊基)-5-甲基磺?；郊柞０罚黄鹗嘉?-甲氧基-4-己基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-4-己基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-甲氧基-4-(2-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-4-(2-己基)-5-甲基磺?；郊柞０罚黄鹗嘉?-甲氧基-4-(3-己基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-4-(3-己基)-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-甲氧基-4-環(huán)丙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-4-環(huán)丙基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-甲氧基-4-環(huán)戊基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-4-環(huán)戊基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-甲氧基-4-環(huán)己基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-4-環(huán)己基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-4-(2-甲基環(huán)戊基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-4-(2-甲基環(huán)戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氟-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-4-甲基-5-甲基磺?；郊柞０罚黄鹗嘉?-氟-4-乙基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-4-乙基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-氟-4-異丙基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-4-異丙基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-氟-4-丙基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-4-丙基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-氟-4-丁基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-4-丁基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-氟-4-(2-丁基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-4-(2-丁基)-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-氟-4-戊基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-4-戊基-5-甲基磺?；郊柞０罚黄鹗嘉?-氟-4-(2-戊基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-4-(2-戊基)-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-氟-4-(3-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-4-(3-戊基)-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-氟-4-己基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-4-己基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-氟-4-(2-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-4-(2-己基)-5-甲基磺?；郊柞０罚黄鹗嘉?-氟-4-(3-己基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-4-(3-己基)-5-甲基磺?；郊柞０罚黄鹗嘉?-氟-4-環(huán)丙基-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-4-環(huán)丙基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-氟-4-環(huán)戊基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-4-環(huán)戊基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-氟-4-環(huán)己基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-4-環(huán)己基-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-氟-4-(2-甲基環(huán)戊基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-4-(2-甲基環(huán)戊基)-5-甲基磺?；郊柞０?；起始物2-氟-4-(4-甲基環(huán)己基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-4-(4-甲基環(huán)己基)-5-甲基磺?；郊柞０罚黄鹗嘉?-甲氧基-4-(4-甲基環(huán)己基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-4-(4-甲基環(huán)己基)-5-甲基磺?；郊柞０贰?br>
實(shí)施例3將100mg鈀(II)1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化物和100mgCuI相繼加入到1g N-二氨基亞甲基-2，3-二甲基-4-溴-5-甲基磺?；郊柞０?可通過使2，3-二甲基-4-溴-5-甲基磺酰基苯甲酰氯與胍在三乙胺存在下反應(yīng)制得)的100ml THF懸浮液中。然后滴加溶于100ml THF中的10g氯化甲基鋅(可由氯化甲基鎂通過在THF中用ZnCl2進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移制得)，在室溫下攪拌混合物20小時(shí)。過濾，除去溶劑并進(jìn)行通常的處理之后，得到N-二氨基亞甲基-2，3，4-三甲基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺，用HCl或甲磺酸的稀水溶液處理并冷凍干燥之后，由此得到相應(yīng)的鹽酸鹽或甲磺酸鹽。
實(shí)施例4將700mg N-二氨基亞甲基-2-溴-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺(可按實(shí)施例2制得)懸浮于50ml水中，在攪拌下向此懸浮液中加入1.8ml 1N HCl。過濾并凍干后，得到N-二氨基亞甲基-2-溴-4-甲基-5-甲基磺?；郊柞０符}酸鹽，m.p.232℃。
用相似的方法，由游離堿得到下列鹽酸鹽或甲磺酸鹽N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺鹽酸鹽；N-二氨基亞甲基-2-丙基-4-甲基-5-甲基磺?；郊柞０符}酸鹽；N-二氨基亞甲基-2-異丙基-4-乙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺鹽酸鹽；N-二氨基亞甲基-2-丁基-4-甲基-5-甲基磺?；郊柞０符}酸鹽；N-二氨基亞甲基-2-(2-丁基)-4-乙基苯基-5-甲基磺?；郊柞０符}酸鹽；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-異丙基-5-甲基磺?；郊柞０芳谆撬猁}，m.p.191—194℃；
N-二氨基亞甲基-2-丙基-4-異丙基-5-甲基磺?；郊柞０符}酸鹽；N-二氨基亞甲基-2-異丙基-4-甲基-5-甲基磺?；郊柞０符}酸鹽；N-二氨基亞甲基-2-丁基-4-甲基-5-甲基磺?；郊柞０符}酸鹽；N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-異丙基-5-甲基磺?；郊柞０符}酸鹽；N-二氨基亞甲基-2，4-二乙基-5-甲基磺?；郊柞０符}酸鹽；N-二氨基亞甲基-2-氯-4-甲基-5-甲基磺?；郊柞０符}酸鹽；N-二氨基亞甲基-2-溴-4-乙基-5-甲基磺?；郊柞０符}酸鹽；N-二氨基亞甲基-2-氟甲基-4-甲基-5-甲基磺?；郊柞０符}酸鹽；N-二氨基亞甲基-2-三氟甲基-4-乙基-5-甲基磺?；郊柞０符}酸鹽；N-二氨基亞甲基-2-五氟甲基-4-甲基-5-甲基磺?；郊柞０符}酸鹽；N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-4-異丙基-5-甲基磺?；郊柞０符}酸鹽；N-二氨基亞甲基-2-氰基-4-甲基-5-甲基磺?；郊柞０符}酸鹽；
N-二氨基亞甲基-2-硝基-4-甲基-5-甲基磺?；郊柞０符}酸鹽；N-二氨基亞甲基-2-乙炔基-4-甲基-5-甲基磺?；郊柞０符}酸鹽。
實(shí)施例5與實(shí)施例1相似，使1.2g 2，4-二甲基-3-甲基磺?；郊姿峒柞?可通過使2-甲基-3-甲基磺酰基-4-溴苯甲酸甲酯與氯化甲基鋅反應(yīng)制得)與1.5g胍在甲醇中反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2，4-二甲基-3-甲基磺?；郊柞０贰?br>
用相似的方法，使胍與下列起始物反應(yīng)，得到下列產(chǎn)物起始物2-甲基-3-甲基磺?；?4-異丙基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-3-甲基磺酰基-4-異丙基苯甲酰胺；起始物2-甲基-3-甲基磺酰基-4-乙基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-3-甲基磺?；?4-乙基苯甲酰胺；起始物2-甲基-3-甲基磺?；?4-丙基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-3-甲基磺酰基-4-丙基苯甲酰胺；起始物2-甲基-3-甲基磺?；?4-丁基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-3-甲基磺?；?4-丁基苯甲酰胺；起始物2-甲基-3-甲基磺?；?4-(2-丁基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-3-甲基磺酰基-4-(2-
丁基)苯甲酰胺；起始物2-甲基-3-甲基磺酰基-4-戊基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-3-甲基磺?；?4-戊基苯甲酰胺；起始物2-甲基-3-甲基磺?；?4-(2-戊基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-3-甲基磺酰基-4-(2-戊基)苯甲酰胺；起始物2-甲基-3-甲基磺酰基-4-(3-戊基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-3-甲基磺?；?4-(3-戊基)苯甲酰胺；起始物2-甲基-3-甲基磺?；?4-己基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-3-甲基磺酰基-4-己基苯甲酰胺；起始物2-甲基-3-甲基磺酰基-4-(2-己基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-3-甲基磺?；?4-(2-己基)苯甲酰胺；起始物2-甲基-3-甲基磺?；?4-(3-己基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-3-甲基磺?；?4-(3-己基)苯甲酰胺；起始物2-甲基-3-甲基磺酰基-4-環(huán)丙基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-3-甲基磺?；?4-環(huán)丙基苯甲酰胺；起始物2-甲基-3-甲基磺?；?4-環(huán)戊基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-3-甲基磺?；?4-
環(huán)戊基苯甲酰胺；起始物2-甲基-3-甲基磺?；?4-環(huán)己基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-3-甲基磺酰基-4-環(huán)己基苯甲酰胺；起始物2-甲基-3-甲基磺酰基-4-(2-甲基環(huán)戊基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-3-甲基磺?；?4-(2-甲基環(huán)戊基)苯甲酰胺；起始物2-甲基-3-甲基磺?；?4-(4-甲基環(huán)己基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-甲基環(huán)己基)苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-甲基磺?；?4-異丙基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-3-甲基磺?；?4-異丙基苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-甲基磺?；?4-乙基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-3-甲基磺?；?4-乙基苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-甲基磺酰基-4-丙基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-3-甲基磺?；?4-丙基苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-甲基磺?；?4-丁基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-3-甲基磺?；?4-丁基苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-甲基磺?；?4-(2-丁基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-3-甲基磺?；?4-(2-丁基)苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-甲基磺?；?4-戊基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-3-甲基磺?；?4-戊基苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-甲基磺酰基-4-(2-戊基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-3-甲基磺?；?4-(2-戊基)苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-甲基磺?；?4-(3-戊基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-3-甲基磺?；?4-(3-戊基)苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-甲基磺?；?4-己基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-3-甲基磺酰基-4-己基苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-甲基磺酰基-4-(2-己基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-3-甲基磺?；?4-(2-己基)苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-甲基磺酰基-4-(3-己基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-3-甲基磺?；?4-(3-己基)苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-甲基磺?；?4-環(huán)丙基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-3-甲基磺?；?4-環(huán)丙基苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-甲基磺?；?4-環(huán)戊基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-3-甲基磺?；?4-環(huán)戊基苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-甲基磺?；?4-環(huán)己基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-3-甲基磺酰基-4-環(huán)己基苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-甲基磺?；?4-(2-甲基環(huán)戊基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-3-甲基磺?；?4-(2-甲基環(huán)戊基)苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-甲基磺?；?4-(4-甲基環(huán)己基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-3-甲基磺酰基-4-(4-甲基環(huán)己基)苯甲酰胺；起始物2-丙基-3-甲基磺酰基-4-異丙基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-3-甲基磺?；?4-異丙基苯甲酰胺；起始物2-丙基-3-甲基磺?；?4-乙基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-3-甲基磺?；?4-乙基苯甲酰胺；起始物2-丙基-3-甲基磺?；?4-丙基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-3-甲基磺?；?4-丙基苯甲酰胺；起始物2-丙基-3-甲基磺?；?4-丁基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-3-甲基磺?；?4-丁基苯甲酰胺；起始物2-丙基-3-甲基磺?；?4-(2-丁基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-3-甲基磺?；?4-(2-丁基)苯甲酰胺；起始物2-丙基-3-甲基磺?；?4-戊基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-3-甲基磺?；?4-戊基苯甲酰胺；起始物2-丙基-3-甲基磺?；?4-(2-戊基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-3-甲基磺酰基-4-(2-戊基)苯甲酰胺；起始物2-丙基-3-甲基磺?；?4-(3-戊基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-3-甲基磺?；?4-(3-戊基)苯甲酰胺；起始物2-丙基-3-甲基磺?；?4-己基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-3-甲基磺?；?4-己基苯甲酰胺；起始物2-丙基-3-甲基磺酰基-4-(2-己基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-3-甲基磺?；?4-(2-己基)苯甲酰胺；起始物2-丙基-3-甲基磺?；?4-(3-己基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-3-甲基磺酰基-4-(3-己基)苯甲酰胺；起始物2-丙基-3-甲基磺酰基-4-環(huán)丙基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-3-甲基磺?；?4-環(huán)丙基苯甲酰胺；起始物2-丙基-3-甲基磺酰基-4-環(huán)戊基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-3-甲基磺?；?4-環(huán)戊基苯甲酰胺；起始物2-丙基-3-甲基磺?；?4-環(huán)己基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-3-甲基磺?；?4-環(huán)己基苯甲酰胺；起始物2-丙基-3-甲基磺?；?4-(2-甲基環(huán)戊基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-3-甲基磺酰基-4-(2-甲基環(huán)戊基)苯甲酰胺；起始物2-丙基-3-甲基磺酰基-4-(4-甲基環(huán)己基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-3-甲基磺?；?4-(4-甲基環(huán)己基)苯甲酰胺；起始物2-氟甲基-3-甲基磺?；?4-甲基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟甲基-3-甲基磺?；?4-甲基苯甲酰胺；起始物2-二氟甲基-3-甲基磺?；?4-乙基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-二氟甲基-3-甲基磺酰基-4-乙基苯甲酰胺；起始物2-溴-3-甲基磺?；?4-丙基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-溴-3-甲基磺酰基-4-丙基苯甲酰胺；起始物2-氯-3-甲基磺?；?4-丁基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氯-3-甲基磺?；?4-丁基苯甲酰胺；起始物2-溴-3-甲基磺?；?4-(2-丁基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-溴-3-甲基磺?；?4-(2-丁基)苯甲酰胺；起始物2-三氟甲基-3-甲基磺?；?4-戊基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-三氟甲基-3-甲基磺酰基-4-戊基苯甲酰胺；起始物2-氟甲基-3-甲基磺?；?4-(2-戊基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟甲基-3-甲基磺?；?4-(2-戊基)苯甲酰胺；起始物2-溴-3-甲基磺?；?4-(3-戊基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-溴-3-甲基磺酰基-4-(3-戊基)苯甲酰胺；起始物2-氯-3-甲基磺?；?4-己基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氯-3-甲基磺?；?4-己基苯甲酰胺；起始物2-二氟甲基-3-甲基磺酰基-4-(2-己基苯)甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-二氟甲基-3-甲基磺?；?4-(2-己基)苯甲酰胺；起始物2-溴-3-甲基磺?；?4-(3-己基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-溴-3-甲基磺?；?4-(3-己基)苯甲酰胺；起始物2-溴-3-甲基磺?；?4-環(huán)丙基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-溴-3-甲基磺?；?4-環(huán)丙基苯甲酰胺；起始物2-溴-3-甲基磺?；?4-環(huán)戊基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-溴-3-甲基磺酰基-4-環(huán)戊基苯甲酰胺；起始物2-溴-3-甲基磺酰基-4-環(huán)己基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-溴-3-甲基磺?；?4-環(huán)己基苯甲酰胺；起始物2-溴-3-甲基磺?；?4-(2-甲基環(huán)戊基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-溴-3-甲基磺酰基-4-(2-甲基環(huán)戊基)苯甲酰胺；起始物2-溴-3-甲基磺?；?4-(2-甲基環(huán)己基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-溴-3-甲基磺酰基-4-(2-甲基環(huán)己基)苯甲酰胺；起始物2-氰基-3-甲基磺?；?4-乙基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氰基-3-甲基磺酰基-4-乙基苯甲酰胺；起始物2-氰基-3-甲基磺?；?4-甲基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氰基-3-甲基磺酰基-4-甲基苯甲酰胺；起始物2-氰基-3-甲基磺酰基-4-異丙基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氰基-3-甲基磺?；?4-異丙基苯甲酰胺；起始物2-氰基-3-甲基磺酰基-4-丙基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氰基-3-甲基磺?；?4-丙基苯甲酰胺；起始物2-硝基-3-甲基磺?；?4-丁基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-硝基-3-甲基磺?；?4-丁基苯甲酰胺；起始物2-乙炔基-3-甲基磺?；?4-(2-丁基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙炔基-3-甲基磺?；?4-(2-丁基)苯甲酰胺；起始物2-乙炔基-3-甲基磺?；?4-戊基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙炔基-3-甲基磺酰基-4-戊基苯甲酰胺；起始物2-氰基-3-甲基磺?；?4-(2-戊基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氰基-3-甲基磺酰基-4-(2-戊基)苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺酰基-4-甲基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-3-甲基磺?；?4-甲基苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺酰基-4-乙基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-3-甲基磺?；?4-乙基苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺酰基-4-異丙基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-3-甲基磺?；?4-異丙基苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺?；?4-丙基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-3-甲基磺?；?4-丙基苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺?；?4-丁基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-3-甲基磺酰基-4-丁基苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺酰基-4-(2-丁基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-3-甲基磺?；?4-(2-丁基)苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺?；?4-戊基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-3-甲基磺?；?4-戊基苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺?；?4-(2-戊基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-3-甲基磺?；?4-(2-戊基)苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺?；?4-(3-戊基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-3-甲基磺?；?4-(3-戊基)苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺?；?4-己基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-3-甲基磺酰基-4-己基苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺酰基-4-(2-己基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-3-甲基磺?；?4-(2-己基)苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺酰基-4-(3-己基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-3-甲基磺?；?4-(3-己基)苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺?；?4-環(huán)丙基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-3-甲基磺酰基-4-環(huán)丙基苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺?；?4-環(huán)戊基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-3-甲基磺?；?4-環(huán)戊基苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺酰基-4-環(huán)己基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-3-甲基磺?；?4-環(huán)己基苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺?；?4-(2-甲基環(huán)戊基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-3-甲基磺酰基-4-(2-甲基環(huán)戊基)苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺?；?4-(4-甲基環(huán)己基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟-3-甲基磺?；?4-(4-甲基環(huán)己基)苯甲酰胺；起始物2-硝基-3-甲基磺?；?4-(3-戊基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-硝基-3-甲基磺?；?4-(3-戊基)苯甲酰胺；起始物2-乙炔基-3-甲基磺酰基-4-己基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙炔基-3-甲基磺?；?4-己基苯甲酰胺；起始物2-氰基-3-甲基磺酰基-4-(2-己基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氰基-3-甲基磺?；?4-(2-己基)苯甲酰胺；起始物2-五氟乙基-3-甲基磺酰基-4-(3-己基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-五氟乙基-3-甲基磺?；?4-(3-己基)苯甲酰胺；起始物2-氰基-3-甲基磺?；?4-環(huán)丙基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氰基-3-甲基磺酰基-4-環(huán)丙基苯甲酰胺；起始物2-乙炔基-3-甲基磺?；?4-環(huán)戊基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙炔基-3-甲基磺?；?4-環(huán)戊基苯甲酰胺；起始物2-氰基-3-甲基磺?；?4-環(huán)己基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氰基-3-甲基磺?；?4-環(huán)己基苯甲酰胺；起始物2-硝基-3-甲基磺?；?4-(2-甲基環(huán)戊基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-硝基-3-甲基磺酰基-4-(2-甲基環(huán)戊基)苯甲酰胺；起始物2-五氟乙基-3-甲基磺酰基-4-(4-甲基環(huán)己基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-五氟乙基-3-甲基磺?；?4-(4-甲基環(huán)己基)苯甲酰胺；起始物2-五氟乙基-3-甲基磺?；?4-丙基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-五氟乙基-3-甲基磺?；?4-丙基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-3-甲基磺?；?4-甲基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-甲基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-3-甲基磺?；?4-異丙基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-3-甲基磺?；?4-異丙基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-乙基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-3-甲基磺?；?4-乙基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-3-甲基磺?；?4-丁基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-3-甲基磺?；?4-丁基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-(2-丁基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-3-甲基磺?；?4-(2-丁基)苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-戊基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-3-甲基磺?；?4-戊基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-3-甲基磺?；?4-(2-戊基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-(2-戊基)苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-3-甲基磺?；?4-(3-戊基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-3-甲基磺?；?4-(3-戊基)苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-3-甲基磺?；?4-己基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-3-甲基磺?；?4-己基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-(2-己基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-3-甲基磺?；?4-(2-己基)苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-(3-己基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-3-甲基磺?；?4-(3-己基)苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-環(huán)丙基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-3-甲基磺?；?4-環(huán)丙基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-3-甲基磺?；?4-環(huán)戊基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-3-甲基磺?；?4-環(huán)戊基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-3-甲基磺?；?4-環(huán)己基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-環(huán)己基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-(2-甲基環(huán)戊基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-3-甲基磺?；?4-(2-甲基環(huán)戊基)苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-3-甲基磺?；?4-(4-甲基環(huán)己基)苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-(4-甲基環(huán)己基)苯甲酰胺。
實(shí)施例6將溶于100ml THF中的100mg Pd(II)1，1-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化物，100mg CuI和10當(dāng)量氯化環(huán)戊基鋅相繼加入到1gN-二氨基亞甲基-2-甲氧基-3-甲基-4-溴-5-甲基磺?；郊柞０?通過在三乙胺存在下使2-甲氧基-3-甲基-4-溴-5-甲基磺?；郊柞Ｂ扰c胍反應(yīng)制得)于70ml THF的懸浮液中，在室溫下攪拌混合物20小時(shí)。過濾，除去溶劑和通常的處理之后，得到N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-3-甲基-4-環(huán)戊基-5-甲基磺?；郊柞０?，用稀的HCl水溶液處理并凍干后，得到相應(yīng)的鹽酸鹽。
實(shí)施例7與實(shí)施例1相似，使1.0g 2-乙基-3-氨基磺酰基-4-甲基苯甲酸甲酯(可通過在氯化雙(三苯基膦)鈀(II)存在下使2-乙基-3-氨基磺?；?4-溴苯甲酸甲酯與氯化甲基鋅反應(yīng)制得)與0.9g氯化鈲反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-3-氨基磺酰基-4-甲基苯甲酰胺。
用相似的方法，由下列起始物得到下列產(chǎn)物起始物2-甲基-3-氨基磺酰基-4-異丙基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-3-氨基磺?；?4-異丙基苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-氨基磺?；?4-甲基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-3-氨基磺?；?4-甲基苯甲酰胺；起始物2-氰基-3-氨基磺酰基-4-甲基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氰基-3-氨基磺?；?4-甲基苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-氨基磺?；?4-丙基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-3-氨基磺?；?4-丙基苯甲酰胺；起始物2-溴-3-氨基磺?；?4-乙基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-溴-3-氨基磺酰基-4-乙基苯甲酰胺；起始物2-二氟甲基-3-氨基磺?；?4-甲基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-二氟甲基-3-氨基磺酰基-4-甲基苯甲酰胺；起始物2-氟甲基-3-氨基磺酰基-4-甲基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟甲基-3-氨基磺?；?4-
甲基苯甲酰胺。
實(shí)施例8與實(shí)施例1相似，使1.8g 2-甲基-4-乙基-5-氨基磺?；郊姿峒柞?可通過使3-氨基磺酰基-4-溴-6-甲基苯甲酸甲酯與氯化乙基鋅反應(yīng)制得)與1.5g胍在甲醇中反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-乙基-5-氨基磺?；郊柞０?。
用相似的方法，通過使胍與下列起始物反應(yīng)，得到下列產(chǎn)物起始物2-乙基-4-異丙基-5-氨基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-異丙基-5-氨基磺?；郊柞０罚黄鹗嘉?-丙基-4-甲基-5-氨基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-異丙基-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-異丙基-4-甲基-5-氨基磺?；郊柞０罚黄鹗嘉?-丁基-4-甲基-5-氨基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丁基-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-丁-2-基-4-甲基-5-氨基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丁-2-基-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙基-4-丙基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-丙基-5-氨基磺?；郊柞０罚黄鹗嘉?-丙基-4-乙基-5-氨基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丙基-4-乙基-5-氨基磺?；郊柞０罚黄鹗嘉?-異丙基-4-乙基-5-氨基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-異丙基-4-乙基-5-氨基磺?；郊柞０?；起始物2-丁基-4-乙基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-丁基-4-乙基-5-氨基磺?；郊柞０?；起始物2-(2-丁基)-4-乙基-5-氨基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-(2-丁基)-4-乙基-5-氨基磺?；郊柞０?；起始物2-乙基-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-甲基-5-氨基磺?；郊柞０?；起始物2-氯-4-甲基-5-氨基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氯-4-甲基-5-氨基磺?；郊柞０?；起始物2-溴-4-甲基-5-氨基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-溴-4-甲基-5-氨基磺?；郊柞０?；起始物2-氟甲基-4-甲基-5-氨基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氟甲基-4-甲基-5-氨基磺?；郊柞０罚黄鹗嘉?-三氟甲基-4-甲基-5-氨基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-三氟甲基-4-甲基-5-氨基磺?；郊柞０?；起始物2-五氟乙基-4-甲基-5-氨基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-五氟乙基-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-4-甲基-5-氨基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-4-甲基-5-氨基磺?；郊柞０罚黄鹗嘉?-氰基-4-甲基-5-氨基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-氰基-4-甲基-5-氨基磺?；郊柞０罚黄鹗嘉?-硝基-4-甲基-5-氨基磺?；郊姿峒柞ギa(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-硝基-4-甲基-5-氨基磺?；郊柞０?；起始物2-乙炔基-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯產(chǎn)物 N-二氨基亞甲基-2-乙炔基-4-甲基-5-氨基磺?；郊柞０贰?br>
下面給出的實(shí)施例涉及藥物制劑。
實(shí)施例A注射藥瓶將100g式I的活性化合物和5g磷酸氫二鈉的3l雙蒸水溶液用2N鹽酸調(diào)至pH6.5，經(jīng)過濾滅菌并用于裝注射藥瓶；在無菌條件下將藥瓶中的溶液凍干，然后以無菌方式密封藥瓶。每個(gè)注射藥瓶含有5mg活性化合物。
實(shí)施例B栓劑將20g式I的活性化合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可油熔融混合，將混合物倒入模具中并使之冷卻。每個(gè)栓劑含有20mg活性化合物。
實(shí)施例C溶液制備一種包括1g式I的活性化合物，9.38g NaH2PO4·2H2O，28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g氯化苯烷基翁的940ml雙蒸水溶液。將此溶液調(diào)至pH6.8，使體積達(dá)到1l并通過照射滅菌。此溶液能夠以例如滴眼劑的形式使用。
實(shí)施例D軟膏在無菌條件下將500mg式I的活性化合物與99.5g凡士林混合。
實(shí)施例E片劑以通常的方式，將1kg式I的活性化合物，4kg乳糖，1.2kg馬鈴薯淀粉，0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓制成片劑，使每片含有10mg活性化合物。
實(shí)施例F包衣片劑用與實(shí)施例E相似的方法壓制片劑，然后以通常的方式用包括蔗糖，馬鈴薯淀粉，滑石，黃蓍樹膠和著色物的包衣劑給片劑包衣。
實(shí)施例G膠囊以通常的方式，將2kg式I的活性化合物裝入硬明膠膠囊，使每個(gè)膠囊含有20mg活性化合物。
實(shí)施例H安瓿將1kg式I的活性化合物的60l雙蒸水溶液過濾滅菌并用于裝安瓿；在無菌條件下將安瓿中的溶液凍干并以無菌方式密封安瓿。每個(gè)安瓿含有10mg活性化合物。
權(quán)利要求
1.式I的烷基苯甲?；壹捌渖砩蠠o害的鹽 其中R1是A，CF3，CH2F，CHF2，C2F5，CN，NO2，Hal，C≡CH或-X-R4，R2和R3彼此獨(dú)立地為H，Hal，A，-X-R4，CN，NO2，CF3，CH2F，CHF2，C2F5，CH2CF3，-SOn-R6，-SO2NR4R5，Ph，OPh或Het，R4是H，A，具有5—7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，具有6—8個(gè)碳原子的環(huán)烷基甲基，CF3，CH2F，CHF2，CH2CF3，Ph或-CH2-Ph，R5是H或A，或者R4和R5一起為具有4—5個(gè)碳原子的亞烷基，其中一個(gè)CH2基團(tuán)也可以被O，S，NH，N-A或N-CH2-Ph取代，R6是A或Ph，Alk是直鏈或支鏈C1—C8烷基，未取代的或可被A取代一次，兩次或三次的C3—C8環(huán)烷基，或是-CR7＝CHR7′或-C≡CR7，R7和R7′彼此獨(dú)立地各為H，A，Ph或Het，Het是具有1—4個(gè)N，O和/或S原子的，通過N或C鍵合的，單核或雙核，飽和，不飽和或芳香雜環(huán)，其可以是未取代的或被Hal，CF3，A，-X-R4，CN，NO2和/或羰基氧取代一次，兩次或三次，A是具有1—6個(gè)碳原子的烷基，Hal是F，Cl，Br或I，X是O，S或NR5，Ph是未取代的或被A，OA，NR4R5，F(xiàn)，Cl，Br，I或CF3取代一次，兩次或三次的苯基，n是1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的下列化合物及其生理上無害的鹽(a)N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-異丙基-5-甲基磺?；郊柞０罚?b)N-二氨基亞甲基-2，4-二甲基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；(c)N-二氨基亞甲基-2-溴-4-甲基-5-甲基磺?；郊柞０罚?d)N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-異丙基-5-甲基磺?；郊柞０?；(e)N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)戊基-5-甲基磺?；郊柞０?；(f)N-二氨基亞甲基-2-甲基-3-甲基磺?；?4-環(huán)己基苯甲酰胺；(g)N-二氨基亞甲基-2-乙基-3-甲基磺?；?4-環(huán)戊基苯甲酰胺。
3.制備權(quán)利要求1的式I烷基苯甲酰基胍衍生物及其鹽的方法，其特征在于使式II的化合物 (其中R1，R2，R3和Alk具有前述含義，Q為Cl，Br，OA，O-CO-A，O-CO-Ph，OH或另一反應(yīng)性酯化的OH基團(tuán)或易于被親核取代的離去基團(tuán))與胍反應(yīng)，或者使式III的苯甲?；?(其中R1，R2和R3具有前述含義，R8為F，Cl，Br，I或H)與式IV的化合物Alk-R8′IV(其中Alk具有給定的含義，R8′為H，Cl，Br或I)在催化劑存在下和在預(yù)先金屬化或金屬轉(zhuǎn)移作用之后進(jìn)行反應(yīng)，或者用還原劑處理含有一個(gè)或多個(gè)還原性基團(tuán)和/或一個(gè)或多個(gè)附加的C-C和/或C-N鍵用以代替一個(gè)或多個(gè)氫原子，但仍符合式I的化合物，或者用溶劑分解劑處理含有一個(gè)或多個(gè)溶劑分解性基團(tuán)用以代替一個(gè)或多個(gè)氫原子，但仍符合式I的化合物，和/或通過用酸處理使所得到的式I的堿轉(zhuǎn)化為其一種鹽。
4.生產(chǎn)藥物制劑的方法，其特征在于使權(quán)利要求1的式I化合物和/或其一種生理上無害的鹽與至少一種固體，液體和/或半液體載體物質(zhì)或輔助物質(zhì)一起制成適宜的劑型。
5.藥物制劑，其特征在于其含有至少一種權(quán)利要求1的式I化合物和/或其一種生理上無害的鹽。
6.權(quán)利要求1的式I化合物和/或其一種生理上無害的鹽在制備藥物中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1的式I化合物和/或其一種生理上無害的鹽在控制疾病中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1的式I化合物和/或其一種生理上無害的鹽在制備用于治療心律失常，心絞痛和梗塞以及預(yù)防性治療所述病癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I所示的烷基苯甲?；壹捌渖砩蠠o害的鹽，式I中A，R
文檔編號A61P9/06GK1128753SQ9511667
公開日1996年8月14日 申請日期1995年8月30日 優(yōu)先權(quán)日1994年8月31日
發(fā)明者R·格里克, D·多爾司奇, M·鮑姆加特, K·O·米尼克, N·貝爾 申請人:默克專利股份有限公司