專(zhuān)利名稱(chēng)：6－氨基嗎啡喃類(lèi)衍生物,制備方法和它們的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的內(nèi)容包括一類(lèi)可作為高活性鎮(zhèn)痛藥使用的6-氨基嗎啡喃類(lèi)化合物，本發(fā)明的內(nèi)容也包括6-氨基嗎啡喃類(lèi)化合物可作為藥物的鹽、容易轉(zhuǎn)變的衍生物(如酯或氨基酸衍生物的酰胺)以及它們的制備過(guò)程和所制備成藥物的用途。
作為介導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)受體，阿片受體的存在具有明確的證據(jù)。阿片受體分為μ、κ和δ三種亞型，阿片激活這些受體導(dǎo)致鎮(zhèn)痛效應(yīng)。μ受體的激活產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效應(yīng)最高，這就是我們使用6位具有含氧官能團(tuán)的嗎啡喃類(lèi)(嗎啡、14-羥基二氫嗎啡酮、氫化嗎啡酮等)作為鎮(zhèn)痛劑的原因。過(guò)去，人們對(duì)該類(lèi)物質(zhì)的構(gòu)效關(guān)系研究已經(jīng)進(jìn)行了大量的工作。
Journal of Medicinal Chemistry 1984，27，pp.1575-1579對(duì)3位帶有各種取代基的14-甲氧基嗎啡喃-6-酮進(jìn)行了描述，這些衍生物比它們相應(yīng)的14-羥基物存在更高的鎮(zhèn)痛活性。
5-甲基氧嗎啡酮(即14-羥基-5甲基二氫嗎啡酮)的詳細(xì)研究發(fā)表在HelveticaChimica Acta(1988，71，pp.1801-1804)上。結(jié)果表明，5-位甲基的引入降低了氧嗎啡酮的阿片激動(dòng)劑特征。
14-烷氧基嗎啡喃-6-酮的進(jìn)一步研究發(fā)表在Helvetica Chimica Acta(1989，72，pp.1801-1804)上，該論文評(píng)價(jià)了在3位和氨基氮原子上的各種取代基的影響。
德國(guó)專(zhuān)利3412727描述了14-烷氧基-N-甲基嗎啡喃-6-酮(14-O-烷氧基嗎啡酮)比它們相應(yīng)的14-羥基物具有更高的活性。
最近在外周(如骨組織，關(guān)節(jié)，軟骨，肌肉等)檢測(cè)到阿片受體的存在，這顯示痛覺(jué)的消失也能通過(guò)這些外周阿片受體介導(dǎo)(C.Stein，New Engl.J.Med.1995，332，pp.1685-1690).。這樣，只需要以微小的劑量將阿片物質(zhì)(如嗎啡)直接注射到受傷的組織，而這樣一個(gè)微小的劑量將不會(huì)導(dǎo)致任何通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)而產(chǎn)生的那些副作用。這種鎮(zhèn)痛作用在炎癥和神經(jīng)性痛疼的治療中已經(jīng)觀察到(R.Likar et al.，Brit.J.Anaesth.1999，83，pp.241-244；V.Kayser et al.，Neurosci.1995，64，537-545).，但這種治療方式(注射)產(chǎn)生了嚴(yán)重的損害，反復(fù)對(duì)患部組織或關(guān)節(jié)進(jìn)行注射會(huì)產(chǎn)生出血、感染和軟骨損傷等風(fēng)險(xiǎn)。因而那些通過(guò)全身或口服給藥的且進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)有限的鎮(zhèn)痛物質(zhì)(因?yàn)樗鼈儾荒芡ㄟ^(guò)或者只能極少量通過(guò)血腦屏障)引起了人們的很大興趣。
本發(fā)明的目的是發(fā)明高活性的鎮(zhèn)痛藥，它們通過(guò)CNS的能力是受限的而優(yōu)先作用于外周不產(chǎn)生中樞作用，它們也能全身或口服給藥。在這一點(diǎn)上，這些物質(zhì)顯示出了成功的目的，它們具有極好的外周鎮(zhèn)痛效應(yīng)，而沒(méi)有中樞作用樣的副作用。
本發(fā)明前述的目的是通過(guò)獨(dú)立權(quán)利要求解決的，從屬權(quán)利要求給出了優(yōu)選的方案。
本發(fā)明公開(kāi)的高活性化合物見(jiàn)結(jié)構(gòu)式(I)， 結(jié)構(gòu)式中的取代基如下R1是氫；C1-C6個(gè)碳原子的烷基；C2-C6個(gè)碳原子的烯基；C2-C6個(gè)碳原子的炔基；C1-C6個(gè)碳原子的一羥基烷基；C2-C6個(gè)碳原子的二羥基烷基；C3-C6個(gè)碳原子的三羥基烷基；C4-C16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基是指C3-C10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烷基是指C1-C6個(gè)碳原子的烷基；C5-C16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烯基，其中環(huán)烷基是指C3-C10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烯基是指C2-C6個(gè)碳原子的烯基；C5-C16個(gè)碳原子的環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基是指C3-C10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，炔基是指C2-C6個(gè)碳原子的炔基；C7-C16個(gè)碳原子的芳基烷基，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，烷基是指C1-C6個(gè)碳原子的烷基；C8-C16個(gè)碳原子的芳基烯基，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，烯基是指C2-C6個(gè)碳原子的烯基；C8-C16個(gè)碳原子的芳基炔基，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，炔基是指C2-C6個(gè)碳原子的炔基。
氮原子上的R1可以是兩個(gè)R1取代而季銨化，這兩個(gè)R1取代基可以是相同或不同的上述基團(tuán)。另外季銨化也可以是被羥基、氧(氮氧化物)及烷氧基取代而形成。
R2隨X的不同可以是氫；C1-C6個(gè)碳原子的烷基；C2-C6個(gè)碳原子的烯基；C2-C6個(gè)碳原子的炔基；C1-C6個(gè)碳原子的一羥基烷基；C2-C6個(gè)碳原子的二羥基烷基；C3-C6個(gè)碳原子的三羥基烷基；C4-C16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基是指C3-C10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烷基是指C1-C6個(gè)碳原子的烷基；C5-C16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烯基，其中環(huán)烷基是指C3-C10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烯基是指C2-C6個(gè)碳原子的烯基；C5-C16個(gè)碳原子的環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基是指C3-C10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，炔基是指C2-C6個(gè)碳原子的炔基；C7-C16個(gè)碳原子的芳基烷基，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，烷基是指C1-C6個(gè)碳原子的烷基；C8-C16個(gè)碳原子的芳基烯基，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，烯基是指C2-C6個(gè)碳原子的烯基；C8-C16個(gè)碳原子的芳基炔基，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，炔基是指C2-C6個(gè)碳原子的炔基；C2-C6個(gè)碳原子的烷酰基；C3-C6個(gè)碳原子的烯酰基；C3-C6個(gè)碳原子的炔酰基；C7-C16個(gè)碳原子的芳基烷酰基，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，烷?；侵窩1-C6個(gè)碳原子的烷酰基；C9-C16個(gè)碳原子的芳基烯?；渲蟹蓟侵窩6-C10個(gè)碳原子的芳基，烯酰基是指C3-C6個(gè)碳原子的烯?；?；C9-C16個(gè)碳原子的芳基炔酰基，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，炔?；侵窩3-C6個(gè)碳原子的炔?；?。
R3是氫；C1-C6個(gè)碳原子的烷基；C2-C6個(gè)碳原子的烯基；C7-C16個(gè)碳原子的芳基烷基，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，烷基是指C1-C6個(gè)碳原子的烷基；C8-C16個(gè)碳原子的芳基烯基，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，烯基是指C2-C6個(gè)碳原子的烯基；烷氧基烷基，其中烷氧基是C1-C6個(gè)碳原子的烷氧基，烷基是指C1-C6個(gè)碳原子的烷基；CO2(C1-C6個(gè)碳原子的烷基)；CO2H；CH2OH。
R4隨Y的不同可以是氫；C1-C6個(gè)碳原子的烷基；C2-C6個(gè)碳原子的烯基；C2-C6個(gè)碳原子的炔基；C4-C16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基是指C3-C10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烷基是指C1-C6個(gè)碳原子的烷基；C5-C16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烯基，其中環(huán)烷基是指C3-C10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烯基是指C2-C6個(gè)碳原子的烯基；C5-C16個(gè)碳原子的環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基是指C3-C10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，炔基是指C2-C6個(gè)碳原子的炔基；C7-C16個(gè)碳原子的芳基烷基，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，烷基是指C1-C6個(gè)碳原子的烷基；C8-C16個(gè)碳原子的芳基烯基，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，烯基是指C2-C6個(gè)碳原子的烯基；C8-C16個(gè)碳原子的芳基炔基，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，炔基是指C2-C6個(gè)碳原子的炔基；C2-C6個(gè)碳原子的烷?；籆3-C6個(gè)碳原子的烯?；籆3-C6個(gè)碳原子的炔?；?；C7-C16個(gè)碳原子的芳基烷?；渲蟹蓟侵窩6-C10芳基，烷?；侵窩1-C6烷?；?；C9-C16個(gè)碳原子的芳基烯?；?，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，烯酰基是指C3-C6個(gè)碳原子的烯酰基；C9-C16個(gè)碳原子的芳基炔?；?，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，炔?；侵窩3-C6個(gè)碳原子的炔酰基；亞氨基甲基；甲酰胺基；C1-C6個(gè)碳原子的-N-烷基和N，N’-二烷基甲酰胺基；C2-C6個(gè)碳原子的-N-烯基和N，N’-二烯基甲酰胺基；C2-C6個(gè)碳原子的-N-炔基和N，N’-二炔基甲酰胺基；C4-C16個(gè)碳原子的-N-環(huán)烷基烷基和N，N’-二環(huán)烷基烷基甲酰胺基，其中環(huán)烷基是指C3-C10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烷基是指C1-C6個(gè)碳原子的烷基；C5-C16個(gè)碳原子的-N-環(huán)烷基烯基和N，N’-二環(huán)烷基烯基甲酰胺基，其中環(huán)烷基是指C3-C10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烯基是指C2-C6個(gè)碳原子的烯基；C5-C16個(gè)碳原子的-N-環(huán)烷基炔基和N，N’-二環(huán)烷基炔基甲酰胺基，其中環(huán)烷基是指C3-C10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，炔基是指C2-C6個(gè)碳原子的炔基；C7-C16個(gè)碳原子的-N-芳基烷基和N，N’-二芳基烷基甲酰胺基，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，烷基是指C1-C6個(gè)碳原子的烷基；R5和R6可以是相同或者不同的氫；C1-C6個(gè)碳原子的烷基；C2-C6個(gè)碳原子的烯基；C2-C6個(gè)碳原子的炔基；C4-C16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基是指C3-C10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烷基是指C1-C6個(gè)碳原子的烷基；C5-C16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烯基，其中環(huán)烷基是指C3-C10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烯基是指C2-C6個(gè)碳原子的烯基；C5-C16個(gè)碳原子的環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基是指C3-C10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，炔基是指C2-C6個(gè)碳原子的炔基；C7-C16個(gè)碳原子的芳基烷基，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，烷基是指C1-C6個(gè)碳原子的烷基；C8-C16個(gè)碳原子的芳基烯基，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，烯基是指C2-C6個(gè)碳原子的烯基；C8-C16個(gè)碳原子的芳基炔基，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，炔基是指C2-C6個(gè)碳原子的炔基；此外，R5和R6可以是相同或者不同的CH(A)CO2B，其中A是氫；羥基；氫；C1-C6個(gè)碳原子的烷基；C2-C6個(gè)碳原子的烯基；C2-C6個(gè)碳原子的炔基；C4-C16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基是指C3-C10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烷基是指C1-C6個(gè)碳原子的烷基；C5-C16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烯基，其中環(huán)烷基是指C3-C10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烯基是指C2-C6個(gè)碳原子的烯基；C5-C16個(gè)碳原子的環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基是指C3-C10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，炔基是指C2-C6個(gè)碳原子的炔基；C7-C16個(gè)碳原子的芳基烷基，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，烷基是指C1-C6個(gè)碳原子的烷基；C8-C16個(gè)碳原子的芳基烯基，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，烯基是指C2-C6個(gè)碳原子的烯基；C8-C16個(gè)碳原子的芳基炔基，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，炔基是指C2-C6個(gè)碳原子的炔基；氨基；C1-C6個(gè)碳原子的烷氨基；胍基；C1-C6個(gè)碳原子的烷基-CO2B；其中B是氫；C1-C30，優(yōu)選C1-C6個(gè)碳原子的烷基；C2-C30，優(yōu)選C2-C6個(gè)碳原子的烯基；C2-C30，優(yōu)選C2-C6個(gè)碳原子的炔基；C4-C16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基是指C3-C10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烷基是指C1-C6個(gè)碳原子的烷基；C5-C16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烯基，其中環(huán)烷基是指C3-C10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烯基是指C2-C6個(gè)碳原子的烯基；C5-C16個(gè)碳原子的環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基是指C3-C10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，炔基是指C2-C6個(gè)碳原子的炔基；C7-C16個(gè)碳原子的芳基烷基，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，烷基是指C1-C6個(gè)碳原子的烷基；C8-C16個(gè)碳原子的芳基烯基，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，烯基是指C2-C6個(gè)碳原子的烯基；C8-C16個(gè)碳原子的芳基炔基，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，炔基是指C2-C6個(gè)碳原子的炔基；苯基；取代苯基；CH2OCO-C1-C6個(gè)碳原子的烷基；CH(C1-C6烷基)OCO-C1-C6個(gè)碳原子的烷基；CH2OCOO-C1-C6個(gè)碳原子的烷基；CH(C1-C6個(gè)碳原子的烷基)OCOO-C1-C6個(gè)碳原子的烷基；CH2CON(C1-C6個(gè)碳原子的烷基)2；CH(C1-C6個(gè)碳原子的烷基)CON(C1-C6個(gè)碳原子的烷基)2；酞基；(5-甲基-2-氧-1，3-二氧六環(huán)-4-基)甲基；也可以是CH(A)SO3B，其中的A和B是如上所述的基團(tuán)；同時(shí)R5和R6也可以是相同或者不同的亞氨甲基；甲酰胺基，C1-C6個(gè)碳原子的N-烷基和N，N’-二烷基甲酰胺基；C2-C6個(gè)碳原子的-N-烯基和N，N’-二烯基甲酰胺基；C2-C6個(gè)碳原子的-N-炔基和N，N’-二炔基甲酰胺基；C4-C16個(gè)碳原子的-N-環(huán)烷基烷基和N，N’-二環(huán)烷基烷基甲酰胺基，其中環(huán)烷基是指C3-C10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烷基是指C1-C6個(gè)碳原子的烷基；C3-C16個(gè)碳原子的-N-環(huán)烷基烯基和N，N’-二環(huán)烷基烯基甲酰胺基，其中環(huán)烷基是指C3-C10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烯基是指C2-C6個(gè)碳原子的烯基；C5-C16個(gè)碳原子的-N-環(huán)烷基炔基和N，N’-二環(huán)烷基炔基甲酰胺基，其中環(huán)烷基是指C3-C10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，炔基是指C2-C6個(gè)碳原子的炔基；C7-C16個(gè)碳原子的-N-芳基烷基和N，N’-二芳基烷基甲酰胺基，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，烷基是指C1-C6個(gè)碳原子的烷基；C8-C16個(gè)碳原子的-N-芳基烯基和N，N’-二芳基烯基甲酰胺基，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，烯基是指C2-C6個(gè)碳原子的烯基；C8-C16個(gè)碳原子的N-芳基炔基和N，N’-二芳基炔基甲酰胺基，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，炔基是指C2-C6個(gè)碳原子的炔基；C2-C7個(gè)碳原子的N-烷氧羰基和N，N’-雙(烷氧羰基)甲酰胺基；C3-C8個(gè)碳原子的-N-烯氧羰基和N，N’-雙(烯氧羰基)甲酰胺基；C3-C8個(gè)碳原子的-N-炔氧羰基和N，N’-雙(炔氧羰基)甲酰胺基；C8-C17個(gè)碳原子的N-芳基烷氧羰基和N，N’-雙(芳基烷氧羰基)甲酰胺基，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，烷氧基是指C1-C6個(gè)碳原子的烷氧基；C9-C17個(gè)碳原子的-N-芳基烯氧羰基和N，N’-雙(芳基烯氧羰基)甲酰胺基，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，烯氧基是指C2-C6個(gè)碳原子的烯氧基；C9-C17個(gè)碳原子的-N-芳基炔氧羰基和N，N’-雙(芳基炔氧羰基)甲酰胺基，其中芳基是指C6-C10芳基，炔氧基是指C2-C6炔氧基；C2-C7-N-烷?；蚇，N’-二烷?；柞０坊?；C3-C8-N-烯酰基和N，N’-二烯?；柞０坊籆3-C8-N-炔?；蚇，N’-二炔?；柞０坊?；C8-C16-N-芳基烷?；蚇，N’-二芳基烷?；柞０坊渲蟹蓟侵窩6-C10芳基，烷?；荂2-C6烷?；?；C9-C16-N-芳基烯?；蚇，N’-二芳基烯?；柞０坊?，其中芳基是指C6-C10芳基，烯?；荂3-C6個(gè)碳原子的烯?；?；C9-C16個(gè)碳原子的-N-芳基炔?；蚇，N’-二芳基炔?；柞０坊渲蟹蓟侵窩6-C10個(gè)碳原子的芳基，炔?；荂3-C6個(gè)碳原子的炔?；?；R5和R6也可以是相同或者不同的4，5-二氫-1H-咪唑-2-基；1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基；4，5，6，7-四氫-1H-[1，3]二氮雜卓-2-基。
X是氧、硫、亞甲基或者X-R2基團(tuán)是H。
Y是氧或者Y-R4基團(tuán)是H。
本發(fā)明也包括結(jié)構(gòu)式(I)化合物可作藥用的酸及酸的鹽、易得的衍生物(如酯或氨基酸衍生物的酰胺)。
本發(fā)明中的名稱(chēng)烷基、烯基、炔基包括支鏈和直鏈的烷基、烯基、炔基，也包括一、二和三羥基取代的支鏈和直鏈的烷基、烯基、炔基。芳基可以是未取代的、一、二和三取代的，取代基可以是羥基、鹵素、硝基、氰基、氰硫基、三氟甲基、C1-C3個(gè)碳原子的烷基、C1-C3個(gè)碳原子的烷氧基、CO2H、CONH2、CO2(C1-C3個(gè)碳原子的烷基)、CONH(C1-C3個(gè)碳原子的烷基)、CON(C1-C3個(gè)碳原子的烷基)2、CO(C1-C3個(gè)碳原子的烷基)；氨基；(C1-C3個(gè)碳原子的單烷基)氨基，(C1-C3個(gè)碳原子的二烷基)氨基，C5-C6個(gè)碳原子的環(huán)烷基氨基；(C1-C3個(gè)碳原子的烷?；?氨基，SH，SO3H，SO3(C1-C3個(gè)碳原子的烷基)，SO2(C1-C3個(gè)碳原子的烷基)，SO(C1-C3個(gè)碳原子的烷基)，C1-C3個(gè)碳原子的烷硫基或C1-C3個(gè)碳原子的烷醇硫基。上述所列的烷基、烯基、炔基、芳基的種類(lèi)對(duì)于本次申請(qǐng)中的所有取代基都是適用的。
本發(fā)明的化合物也包含結(jié)構(gòu)式(I)所示化合物可作為藥用和藥理學(xué)用途的鹽。按照本發(fā)明前述的合適的鹽可以是無(wú)機(jī)鹽和有機(jī)鹽，例如本發(fā)明中合適的無(wú)機(jī)鹽有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和四氟硼酸鹽。合適的有機(jī)鹽有乙酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、苯甲酸鹽、硬脂酸鹽、帕姆酸鹽(pamoate)、甲磺酸鹽、水楊酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、天冬氨酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、三氟乙酸鹽和乳清酸鹽。
與酸形成的鹽優(yōu)先常規(guī)作為可藥用的鹽，特別優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、四氟硼酸鹽和三氟乙酸鹽。X和Y優(yōu)選氧，優(yōu)選的R1是如上所述的烷基，特別是甲基或乙基，其中甲基更好，或者是環(huán)烷基烷基，優(yōu)選環(huán)丙基甲基。R2不優(yōu)選氫或者與X形成酯的基團(tuán)，R2的其他定義如權(quán)利要求1中所定義的，相反地，優(yōu)選如上所述的烷基，特別優(yōu)選甲基、乙基和丙基，如需要取代時(shí)，如用苯基取代產(chǎn)生3-苯基丙基(即使其產(chǎn)生差異，對(duì)于R2來(lái)說(shuō)，芳基烷基也是優(yōu)選的，特別是3-苯基丙基)。R1和R2特別優(yōu)選同時(shí)為烷基，尤其是同時(shí)為甲基或甲基(R1)和乙基(R2)。R1和R2更優(yōu)選的組合是環(huán)烷基烷基，特別是R1為環(huán)丙基甲基時(shí)R2為芳基烷基，優(yōu)選苯基丙基。R3和R4在所有情況中都都優(yōu)選氫和烷基，如為烷基是甲基是特別優(yōu)選的。R4還可以?xún)?yōu)選C(N-Boc)(NH-Boc)。R5和R6的優(yōu)選是其中一個(gè)是氫另一個(gè)是非氫基團(tuán)，在這些非氫基團(tuán)中不優(yōu)選鹵素。R5和R6的優(yōu)選方案取決于它們獨(dú)立地從氫、CH2COOC(CH3)3、CH2COOH、CH(CH3)COOC(CH3)、CH(CH3)COOH、CH(CH2Ph)COOC(CH3)3、CH(CH2Ph)COOH、C(N-Boc)nh-Boc和c(NH)NH2中確定，當(dāng)R6優(yōu)選H時(shí)，R5優(yōu)選上述基團(tuán)之一或?yàn)镠。R5和R6也可以同時(shí)優(yōu)選H。
當(dāng)X和Y特別優(yōu)選氧時(shí)，R1優(yōu)選甲基和環(huán)丙基甲基；R2優(yōu)選烷基和芳基烷基，其中特別是甲基和3-苯基丙基；R3、R4和R6是氫；R5的優(yōu)選還可以是叔丁氧羰基甲基、羥基羰基甲基、2-(叔丁氧羰基乙基)、2-(羥基羰基乙基)、2-(叔丁氧羰基-1-苯基乙基)、2-(羥基羰基-2-苯基乙基)、氫、芐基(在這種情況下R6也是芐基)、N，N’-雙(叔丁氧羰基)甲酰胺基和甲酰胺基。
本發(fā)明中特別優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式I化合物如下(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6α-基氨基)乙酸叔丁酯(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6β-基氨基)乙酸叔丁酯(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6α-基氨基)乙酸(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6β-基氨基)乙酸(2’S)-2’-(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6α-基氨基)丙酸叔丁酯(2’S)-2’-(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6β-基氨基)丙酸叔丁酯(2’S)-2’-(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6α-基氨基)丙酸(2’S)-2’-(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6β-基氨基)丙酸(2’S)-2’-(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6α-基氨基)-3’-苯基丙酸叔丁酯(2’S)-2’-(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6β-基氨基)-3’-苯基丙酸叔丁酯(2’S)-2’-(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6α-基氨基)-3’-苯基丙酸(2’S)-2’-(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6β-基氨基)-3’-苯基丙酸6α-氨基-4，5α-環(huán)氧-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-3-醇
6β-二芐基氨基-4，5α-環(huán)氧-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-3-醇6β-氨基-4，5α-環(huán)氧-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-3-醇4，5α-環(huán)氧-6β-[N，N’-雙-(叔丁氧羰基)胍基]-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-3-醇4，5α-環(huán)氧-6α-胍基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-3-醇1，3-雙-(叔丁氧羰基)-2-{4，5α-環(huán)氧-6β-[N，N’-雙-(叔丁氧羰基)胍基]-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-3-基}-異脲1，3-雙-(叔丁氧羰基)-2-{4，5α-環(huán)氧-6α-[N，N’-雙-(叔丁氧羰基)胍基]-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-3-基}-異脲(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6α-基氨基)乙酸乙酯二鹽酸鹽(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6β-基氨基)乙酸乙酯二鹽酸鹽(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-乙氧基-17-甲基嗎啡喃-6α-基氨基)乙酸叔丁酯(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-乙氧基-17-甲基嗎啡喃-6β-基氨基)乙酸叔丁酯(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-乙氧基-17-甲基嗎啡喃-6α-基氨基)乙酸雙四氟硼酸酯(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-乙氧基-17-甲基嗎啡喃-6β-基氨基)乙酸雙四氟硼酸酯(2’S)-2’-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14β-二羥基嗎啡喃-6β-基氨基)-3-苯基丙酸叔丁酯(2’S)-2’-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14β-二羥基嗎啡喃-6β-基氨基)-3-苯基丙酸雙四氟硼酸酯{17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-[(3-苯基丙基)氧]-嗎啡喃-6α-基氨基}乙酸叔丁酯{17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-[(3-苯基丙基)氧]-嗎啡喃-6α-基氨基}乙酸叔丁酯(2’S)-2’-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-[(3-苯基丙基)氧]-嗎啡喃-6α-基氨基)3-苯基丙酸叔丁酯17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-[(3-苯基丙基)氧]-嗎啡喃-6α-基氨基}乙酸二鹽酸鹽、這些化合物的新發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了6-氨基嗎啡喃作為有效的阿片受體配基的發(fā)明，它們作為鎮(zhèn)痛藥、具有免疫增強(qiáng)或免疫抑制作用的免疫調(diào)節(jié)劑、腫瘤治療劑、炎癥抑制劑、抗風(fēng)濕藥物、利尿藥、食欲抑制劑、止瀉劑、麻醉藥、神經(jīng)保護(hù)活性物質(zhì)具有很高的治療價(jià)值。
提交在權(quán)利要求中的化合物在痛疼、功能性腸道疾病，如腹痛，腸梗阻(ileus)或頑固性便秘的治療中，在哺乳動(dòng)物特別是人類(lèi)的Raynaud’s疾病、由血管收縮引起的疾病的治療，痛經(jīng)、心絞痛、心肌梗死，肺氣腫、支氣管痙攣、慢性支氣管炎、風(fēng)濕性疾病、腎臟疾病、與風(fēng)濕疾病有關(guān)的腎病的治療中，在腫瘤、黑色素細(xì)胞瘤、Addison’s病、肝硬化、小腸和大腸的慢性炎癥(如應(yīng)激性腸道綜合征—腸道易激，潰瘍性節(jié)腸炎，Crohn’s病)的治療中，成癮物質(zhì)如阿片、可卡因、乙醇的去癮，精神疾病如焦慮或精神分裂癥的治療中都具有很好的用途。
本發(fā)明中的化合物制成的藥品可以用于急性和慢性痛疼的治療，包括運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)如在頸部、背部、臀部、膝蓋、肩部或臉面部的痛疼，用于復(fù)雜的局部痛疼綜合征、幻覺(jué)性痛疼、面部神經(jīng)痛、風(fēng)濕痛、癌癥痛疼、燒傷引起的痛疼、意外傷害引起的痛疼、慢性炎癥引起的痛疼、內(nèi)臟痛、頭痛如緊張性頭痛、與頸部有關(guān)的頭痛、偏頭痛、帶狀皰疹性痛疼、后帶狀皰疹性痛疼、缺血性痛疼如心絞痛或外周栓塞性動(dòng)脈疾病、手術(shù)后痛疼、神經(jīng)性痛疼如糖尿病性神經(jīng)痛、病毒感染后痛疼或神經(jīng)損傷后痛疼的治療。
按照本發(fā)明，這些藥品含有本發(fā)明中的一個(gè)化合物和/或它的可作為藥用的鹽。這些活性成分與可藥用的輔料一起適合于治療說(shuō)明書(shū)中所述的疾病。
按照本發(fā)明的申請(qǐng)包括了它們可作為鎮(zhèn)痛藥、免疫調(diào)節(jié)劑、抗癌藥、抗增生劑、抗炎藥、抗風(fēng)濕藥、利尿劑、食欲抑制劑、止瀉劑、麻醉藥、神經(jīng)保護(hù)的活性物質(zhì)以及預(yù)防和治療腸梗阻(ileus)的活性物質(zhì)。
這些醫(yī)藥產(chǎn)品優(yōu)選應(yīng)用于痛疼、功能性腸道疾病、Raynaud′s病、由血管收縮引起的疾病的治療，以及心絞痛、心肌梗死、肺氣腫、支氣管痙攣、慢性阻塞性支氣管炎、風(fēng)濕性疾病(包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、骨關(guān)節(jié)炎、椎關(guān)節(jié)強(qiáng)直癥、腰痛、紅斑狼瘡、椎關(guān)節(jié)炎)腎病、與風(fēng)濕疾病有關(guān)的腎炎的治療，以及腫瘤、癌癥、黑色素細(xì)胞瘤、Addison’s病、肝硬化、小腸和大腸的慢性炎癥(如應(yīng)激性腸道綜合征—腸道易激，潰瘍性節(jié)腸炎，Crohn’s病)的治療，以及用于藥物濫用、精神性疾病、勃起功能障礙和/或在哺乳動(dòng)物尤其是人類(lèi)進(jìn)行器官移植后抑制移植物的排斥作用的治療。
令人驚訝的是本發(fā)明發(fā)現(xiàn)的化合物不能通過(guò)血腦屏障或者僅能通過(guò)極少的量。因而，其重大的意義在于它們能夠作為外周有效的治療劑使用。例如可用于痛疼的治療，風(fēng)濕的治療，在哺乳動(dòng)物特別是人類(lèi)進(jìn)行器官移植后用于抑制器官的排斥反應(yīng)及勃起功能障礙的治療。由于限制其進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以隨之大大減少與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的副反應(yīng)例如惡心、嘔吐、嗜睡、眩暈、精神錯(cuò)亂、呼吸抑制和焦慮的發(fā)生。
另外，同樣驚奇的發(fā)現(xiàn)是本發(fā)明中的化合物具有十分長(zhǎng)的鎮(zhèn)痛作用時(shí)間，這樣的藥品就具有更低的劑量，并可以減少給藥次數(shù)，在服藥時(shí)就能使副反應(yīng)和毒性更低，病人的耐受性更好。
化合物的制備本發(fā)明中結(jié)構(gòu)式I表示的化合物可以通過(guò)下法獲得以結(jié)構(gòu)式(II)的蒂巴因作為起始物質(zhì)， 此化合物與二烷基硫酸酯，氟磺酸烷基酯，烷基磺酸烷基酯，芳基磺酸烷基酯，芳基鹵化物，芳烷基鹵化物，烷基磺酸芳烷基酯，芳基磺酸芳烷基酯，芳基烯基鹵化物，氯甲酸酯反應(yīng)，或者將它們?cè)谝粋€(gè)溶劑，如四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，乙醚中反應(yīng)，或者將它們?cè)谝粋€(gè)強(qiáng)堿如正丁基鋰，二乙胺基鋰，二異丙胺基鋰存在下反應(yīng)，或者將它們?cè)诘蜏叵?-20℃～-80℃)反應(yīng)。(見(jiàn)Boden et al.，J.Org.Chem.，Vol 47，pp.1347-1349，1982；Schmidhammer et al.，Helv.Chim.Acta，Vol.71，pp.642-647，1988；Gates et al.，J.Org.Chem.，Vol.54，pp.972-975，1984)這樣獲得結(jié)構(gòu)式(III)的化合物，其中R3是C1-C6個(gè)碳原子的烷基；C2-C6個(gè)碳原子的烯基；C7-C16個(gè)碳原子的芳烷基，其中的芳基是C6-C10個(gè)碳原子的芳基，烷基是C1-C6個(gè)碳原子的烷基；C8-C16個(gè)碳原子的芳烯基，其中的芳基是C6-C10個(gè)碳原子的芳基，烯基是C2-C6個(gè)碳原子的烯基；烷氧烷基，其中烷氧基是C1-C6個(gè)碳原子的烷氧基，烷基是C1-C6個(gè)碳原子的烷基；CO2(C1-C6個(gè)碳原子的烷基)；CO2H。
結(jié)構(gòu)式(III)的化合物或蒂巴因(結(jié)構(gòu)式II)能夠轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的14-羥基可待因酮結(jié)構(gòu)式(IV) 此處的R3分別是氫；C1-C6個(gè)碳原子的烷基；C2-C6個(gè)碳原子的烯基；C7-C16個(gè)碳原子的芳烷基，其中的芳基是C6-C10個(gè)碳原子的芳基，烷基是C1-C6個(gè)碳原子的烷基；C8-C16個(gè)碳原子的芳烯基，其中的芳基是C6-C10個(gè)碳原子的芳基，烯基是C2-C6個(gè)碳原子的烯基；烷氧烷基，其中烷氧基是C1-C6個(gè)碳原子的烷氧基，烷基是C1-C6個(gè)碳原子的烷基；CO2(C1-C6個(gè)碳原子的烷基)；這個(gè)反應(yīng)可使用過(guò)甲酸(見(jiàn)H.Schmidhammer et al.，Helv.Chim.Acta，Vol.71，1801-1804，1988)、間氯過(guò)苯甲酸完成或者類(lèi)似的反應(yīng)在0℃～60℃完成，優(yōu)選的方法是使用過(guò)甲酸在0℃～40℃完成。
結(jié)構(gòu)式(IV)的14-羥基可待因酮與二烷基硫酸酯，芳基鹵化物，烯基鹵化物，炔基鹵化物，芳烷基鹵化物，芳基烯基鹵化物，芳基炔基鹵化物或氯甲酸酯在溶劑中如N，N-甲基甲酰胺(DMF)或四氫呋喃(THF)，在強(qiáng)堿如氫化鈉，氫化鉀，或氨基鈉存在下反應(yīng)可得到結(jié)構(gòu)式V的化合物。
其中R3如前述所確定，R2分別是氫；C1-C6個(gè)碳原子的烷基；C2-C6個(gè)碳原子的烯基；C2-C6個(gè)碳原子的炔基；C4-C16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基是指C3-C10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烷基是指C1-C6個(gè)碳原子的烷基；C5-C16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烯基，其中環(huán)烷基是指C3-C10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烯基是指C2-C6個(gè)碳原子的烯基；C5-C16個(gè)碳原子的環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基是指C3-C10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，炔基是指C2-C6個(gè)碳原子的炔基；C7-C16個(gè)碳原子的芳基烷基，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，烷基是指C1-C6個(gè)碳原子的烷基；C8-C16個(gè)碳原子的芳基烯基，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，烯基是指C2-C6個(gè)碳原子的烯基；C8-C16個(gè)碳原子的芳基炔基，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，炔基是指C2-C6個(gè)碳原子的炔基；C1-C6個(gè)碳原子的烷酰基；C3-C6個(gè)碳原子的烯酰基；C3-C6個(gè)碳原子的炔?；?；C7-C16個(gè)碳原子的芳基烷酰基，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，烷?；侵窩1-C6個(gè)碳原子的烷?；?；C9-C16個(gè)碳原子的芳基烯?；渲蟹蓟侵窩6-C10個(gè)碳原子的芳基，烯?；侵窩3-C6個(gè)碳原子的烯?；?；C9-C16個(gè)碳原子的芳基炔酰基，其中芳基是指C6-C10個(gè)碳原子的芳基，炔酰基是指C2-C6個(gè)碳原子的炔?；?br> 這些化合物然后使用催化氫化用如Pd/C，PdO，Pd/Al2O3，Pt/C，PtO2，Pt/Al2O3或類(lèi)型物質(zhì)做催化劑進(jìn)行還原，在溶劑如醇，醇/水混合溶劑，冰醋酸或類(lèi)似的溶劑中進(jìn)行得到結(jié)構(gòu)式(VI)的化合物。
其中，R2和R3如前述定義。
下列的N-去甲基化是使用氯甲酸酯或溴化氰在溶劑如1，2-二氯甲烷，氯仿或類(lèi)似的溶劑中發(fā)生，得到結(jié)構(gòu)式(VII)的化合物 其中R1分別為CO2CH(Cl)CH3，CO2CH＝CH2，CO2CH2CCl3，CO2CH2CH3，CO2Ph，CN或類(lèi)似基團(tuán)，R2和R3如前述確定。
結(jié)構(gòu)式(VII)的氨基甲酸酯的裂解既可以在醇中加熱回流(這種情況是氨基甲酸1-氯乙基酯)，也可以加入氫鹵酸或鹵素在醇中加熱回流(這種情況是氨基甲酸乙烯酯)發(fā)生，結(jié)構(gòu)式(VII)的氰胺可通過(guò)酸性或堿性水解獲得，這樣就可得到結(jié)構(gòu)式(VIII)樣的N上無(wú)取代的化合物。
其中，R2及R3定義同前。
結(jié)構(gòu)為VIII的化合物的N-烷基化可以通過(guò)其與鹵代烷烴、二烷基磺酸酯、鹵代烯烴、鹵代炔烴、環(huán)烷基鹵代烷烴、環(huán)烯基鹵代烷烴、芳基鹵代烷烴、芳基鹵代烯烴、芳基鹵代炔烴或類(lèi)似試劑在諸如二氯甲烷、氯仿或N，N-二甲基甲酰胺等溶劑中，在諸如碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或類(lèi)似堿存在條件下，反應(yīng)制得結(jié)構(gòu)為IX的化合物。
R2及R3定義同前。R1代表氫；C1～C6個(gè)碳原子的烷基；C2～C6個(gè)碳原子的烯基；C2～C6個(gè)碳原子的炔基；C4～C16碳原子的環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基為C3～C10個(gè)碳原子，烷基為C1～C6個(gè)碳原子；C5～C16碳原子的環(huán)烷基烯基，其中環(huán)烷基為C3～C10個(gè)碳原子，烯基為C2～C6個(gè)碳原子；C5～C16碳原子的環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基為C3～C10個(gè)碳原子，炔基為C2～C6個(gè)碳原子；C7～C16碳原子的芳基烷基，其中芳基為C6～C10個(gè)碳原子，烷基為C1～C6個(gè)碳原子；C8～C16碳原子的芳基烯基，其中芳基為C6～C10個(gè)碳原子，烯基為C2～C6個(gè)碳原子；C8～C16碳原子的芳基炔基，其中芳基為C6～C10個(gè)碳原子，炔基為C2～C6個(gè)碳原子；結(jié)構(gòu)IX這一類(lèi)化合物與三溴化硼(以二氯甲烷或氯仿為溶劑)在0℃反應(yīng)；或在48％的氫溴酸中加熱回流；或與烷基磺酸鈉(以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑)反應(yīng)；或與其他常見(jiàn)醚裂解試劑反應(yīng)，發(fā)生醚裂解，得到結(jié)構(gòu)為X這樣的游離酚類(lèi)化合物。
其中，R1、R2及R3定義同前。
結(jié)構(gòu)為X的化合物的3位O-烷基化可以通過(guò)其與鹵代烷烴、二烷基磺酸酯、鹵代烯烴、鹵代炔烴、環(huán)烷基鹵代烷烴、環(huán)烯基鹵代烷烴、芳基鹵代烷烴、芳基鹵代烯烴、芳基鹵代炔烴或類(lèi)似試劑在諸如二氯甲烷、氯仿、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺等溶劑中，在碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或類(lèi)似堿存在條件下，反應(yīng)制得。結(jié)構(gòu)為IX的化合物。3位O-酰基化可以通過(guò)其與酰鹵、酸酐或類(lèi)似試劑在諸如二氯甲烷、氯仿、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺、吡啶等溶劑中，反應(yīng)制得。這類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)為XI。

其中R1、R2及R3定義同前。R4代表C1～C6個(gè)碳原子的烷基；C2～C6個(gè)碳原子的烯基；C2～C6個(gè)碳原子的炔基；C4～C16碳原子的環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基為C3～C10個(gè)碳原子，烷基為C1～C6個(gè)碳原子；C5～C16碳原子的環(huán)烷基烯基，其中環(huán)烷基為C3～C10個(gè)碳原子，烯基為C2～C6個(gè)碳原子；C5～C16碳原子的環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基為C3～C10個(gè)碳原子，炔基為C2～C6個(gè)碳原子；C7～C16碳原子的芳基烷基，其中芳基為C6～C10個(gè)碳原子，烷基為C1～C6個(gè)碳原子；C8～C16碳原子的芳基烯基，其中芳基為C6～C10個(gè)碳原子，烯基為C2～C6個(gè)碳原子；C8～C16碳原子的芳基炔基，其中芳基為C6～C10個(gè)碳原子，炔基為C2～C6個(gè)碳原子；C1～C6個(gè)碳原子的烷?；籆3～C6個(gè)碳原子的烯?；?；C3～C6個(gè)碳原子的炔?；籆7～C16個(gè)碳原子的芳基烷?；?，其中芳基為C6～C10個(gè)碳原子，烷酰基為C1～C6個(gè)碳原子；C9～C16個(gè)碳原子的芳基烯?；?，其中芳基為C6～C10個(gè)碳原子，烯?；鶠镃3～C6個(gè)碳原子；C9～C16個(gè)碳原子的芳基炔?；渲蟹蓟鶠镃6～C10個(gè)碳原子，炔?；鶠镃3～C6個(gè)碳原子。
結(jié)構(gòu)為XI的化合物在諸如醇類(lèi)、N，N-二甲基甲酰胺或甲苯等試劑中，與乙酸銨、伯胺、仲胺、鹽酸羥胺、氨基酸、氨基酸酯或類(lèi)似試劑反應(yīng)可以制得亞胺(結(jié)構(gòu)XII)和季銨鹽(結(jié)構(gòu)XIII)。
其中R1、R2、R3及R4定義同前。R5和R6可相同也可以不同，代表氫、羥基；C1～C6個(gè)碳原子的烷基；C2～C6個(gè)碳原子的烯基；C2～C6個(gè)碳原子的炔基；C4～C16碳原子的環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基為C3～C10個(gè)碳原子，烷基為C1～C6個(gè)碳原子；C5～C16碳原子的環(huán)烷基烯基，其中環(huán)烷基為C3～C10個(gè)碳原子，烯基為C2～C6個(gè)碳原子；C5～C16碳原子的環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基為C3～C10個(gè)碳原子，炔基為C2～C6個(gè)碳原子；C7～C16碳原子的芳基烷基，其中芳基為C6～C10個(gè)碳原子，烷基為C1～C6個(gè)碳原子；C8～C16碳原子的芳基烯基，其中芳基為C6～C10個(gè)碳原子，烯基為C2～C6個(gè)碳原子；C8～C16碳原子的芳基炔基，其中芳基為C6～C10個(gè)碳原子，炔基為C2～C6個(gè)碳原子；CH(A)CO2B，其中A為氫原子；羥基；C1～C6個(gè)碳原子的烷基；C2～C6個(gè)碳原子的烯基；C2～C6個(gè)碳原子的炔基；C4～C16碳原子的環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基為C3～C10個(gè)碳原子，烷基為C1～C6個(gè)碳原子；C5～C16碳原子的環(huán)烷基烯基，其中環(huán)烷基為C3～C10個(gè)碳原子，烯基為C2～C6個(gè)碳原子；C5～C16碳原子的環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基為C3～C10個(gè)碳原子，炔基為C2～C6個(gè)碳原子；C7～C16碳原子的芳基烷基，其中芳基為C6～C10個(gè)碳原子，烷基為C1～C6個(gè)碳原子；C8～C16碳原子的芳基烯基，其中芳基為C6～C10個(gè)碳原子，烯基為C2～C6個(gè)碳原子；C8～C16碳原子的芳基炔基，其中芳基為C6～C10個(gè)碳原子，炔基為C2～C6個(gè)碳原子；氨基；C1～C6個(gè)碳原子的烷氨基；胍基；C1～C6個(gè)碳原子的烷胍基；C1～C6個(gè)碳原子的烷基-CO2B；其中B代表氫原子；C1～C6個(gè)碳原子的烷基；C2～C6個(gè)碳原子的烯基；C2～C6個(gè)碳原子的炔基；C4～C16碳原子的環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基為C3～C10個(gè)碳原子，烷基為C1～C6個(gè)碳原子；C5～C16碳原子的環(huán)烷基烯基，其中環(huán)烷基為C3～C10個(gè)碳原子，烯基為C2～C6個(gè)碳原子；C5～C16碳原子的環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基為C3～C10個(gè)碳原子，炔基為C2～C6個(gè)碳原子；C7～C16碳原子的芳基烷基，其中芳基為C6～C10個(gè)碳原子，烷基為C1～C6個(gè)碳原子；C8～C16碳原子的芳基烯基，其中芳基為C6～C10個(gè)碳原子，烯基為C2～C6個(gè)碳原子；C8～C16碳原子的芳基炔基，其中芳基為C6～C10個(gè)碳原子，炔基為C2～C6個(gè)碳原子。
亞胺和季銨鹽可以在乙醇中被金屬負(fù)氫離子配合物如氫化鋁鋰、硼氫化鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等還原，或是在四氫呋喃中被硼烷還原；或在環(huán)己烯、環(huán)己二烯或類(lèi)似試劑中由氫化催化劑如鈀碳催化，發(fā)生轉(zhuǎn)移氫化還原；或在乙醇、冰醋酸或類(lèi)似溶劑中，由氫化催化劑如鈀碳、氧化鈀、鈀/三氧化二鋁、鉑碳、鉑碳(被硫化)、二氧化鉑、鉑/三氧化二鋁、銠碳、銠/三氧化二鋁等催化，發(fā)生催化氫化。這樣可以制得相應(yīng)的胺(結(jié)構(gòu)XIV)。
其中R1、R2、R3及R4定義同前。R5和R6可相同也可以不同，代表氫原子；1～6個(gè)碳原子的烷基；2～6個(gè)碳原子的烯基；2～6個(gè)碳原子的炔基；4～16碳原子的環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基為3～10個(gè)碳原子，烷基為1～6個(gè)碳原子；5～16碳原子的環(huán)烷基烯基，其中環(huán)烷基為3～10個(gè)碳原子，烯基為2～6個(gè)碳原子；5～16碳原子的環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基為3～10個(gè)碳原子，炔基為2～6個(gè)碳原子；7～16碳原子的芳基烷基，其中芳基為6～10個(gè)碳原子，烷基為1～6個(gè)碳原子；8～16碳原子的芳基烯基，其中芳基為6～10個(gè)碳原子，烯基為2～6個(gè)碳原子；8～16碳原子的芳基炔基，其中芳基為6～10個(gè)碳原子，炔基為2～6個(gè)碳原子；CH(A)CO2B，其中A為氫原子；羥基；1～6個(gè)碳原子的烷基；2～6個(gè)碳原子的烯基；2～6個(gè)碳原子的炔基；4～16碳原子的環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基為3～10個(gè)碳原子，烷基為1～6個(gè)碳原子；5～16碳原子的環(huán)烷基烯基，其中環(huán)烷基為3～10個(gè)碳原子，烯基為2～6個(gè)碳原子；5～16碳原子的環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基為3～10個(gè)碳原子，炔基為2～6個(gè)碳原子；7～16碳原子的芳基烷基，其中芳基為6～10個(gè)碳原子，烷基為1～6個(gè)碳原子；8～16碳原子的芳基烯基，其中芳基為6～10個(gè)碳原子，烯基為2～6個(gè)碳原子；8～16碳原子的芳基炔基，其中芳基為6～10個(gè)碳原子，炔基為2～6個(gè)碳原子；氨基；1～6個(gè)碳原子的烷氨基；胍基；1～6個(gè)碳原子的烷胍基；1～6個(gè)碳原子的烷基-CO2B；其中B代表氫原子；1～6個(gè)碳原子的烷基；2～6個(gè)碳原子的烯基；2～6個(gè)碳原子的炔基；4～16碳原子的環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基為3～10個(gè)碳原子，烷基為1～6個(gè)碳原子；5～16碳原子的環(huán)烷基烯基，其中環(huán)烷基為3～10個(gè)碳原子，烯基為2～6個(gè)碳原子；5～16碳原子的環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基為3～10個(gè)碳原子，炔基為2～6個(gè)碳原子；7～16碳原子的芳基烷基，其中芳基為6～10個(gè)碳原子，烷基為1～6個(gè)碳原子；8～16碳原子的芳基烯基，其中芳基為6～10個(gè)碳原子，烯基為2～6個(gè)碳原子；8～16碳原子的芳基炔基，其中芳基為6～10個(gè)碳原子，炔基為2～6個(gè)碳原子。這類(lèi)化合物與本發(fā)明中提到的結(jié)構(gòu)I相吻合。
其中R1，R2，R3，R4，R5及R6定義同前，X和Y均為氧。
如果結(jié)構(gòu)I的化合物中，R5及R6為氫、X和Y均為氧，即結(jié)構(gòu)XV代表的6氨基化合物。
其中R1，R2，R3及R4定義同前。這類(lèi)化合物可以與胍基試劑如N，N′-二-(叔丁氧碳酰基)-S-甲基異硫脲，在氯化亞汞、硝酸銀或類(lèi)似的鹽以及三乙胺、N-乙基二異丙胺或類(lèi)似堿的存在下，在N，N-二甲基甲酰胺或類(lèi)似溶劑中發(fā)生反應(yīng)，根據(jù)胍基試劑的用量不同可以制得結(jié)構(gòu)XVI或結(jié)構(gòu)XVIa，這樣不同的化合物。
其中R1，R2，R3及R4定義同前，R5和R6可相同也可以不同，代表氫原子；保護(hù)基團(tuán)如叔丁氧碳?；?Boc)或苯氧碳?；?Z)；2～7個(gè)碳原子的烷氧碳?；?；3～8碳原子的烯氧碳酰基；3～8碳原子的炔氧碳酰基；8～17個(gè)碳原子的芳基烷氧碳酰基，其中芳基為6～10個(gè)碳原子，烷氧基為1～6個(gè)碳原子；9～17碳原子的芳基烯氧碳?；渲蟹蓟鶠?～10個(gè)碳原子，烯氧基為2～6個(gè)碳原子；9～17碳原子的芳基炔氧碳?；?，其中芳基為6～10個(gè)碳原子，炔氧基為2～6個(gè)碳原子；2～7個(gè)碳原子的烷?；?；8～17個(gè)碳原子的芳基烷?；?，其中芳基為6～10個(gè)碳原子，烷基為2～7個(gè)碳原子；1～6個(gè)碳原子的烷基；2～6個(gè)碳原子的烯基；2～6個(gè)碳原子的炔基；4～16碳原子的環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基為3～10個(gè)碳原子，烷基為1～6個(gè)碳原子；5～16碳原子的環(huán)烷基烯基，其中環(huán)烷基為3～10個(gè)碳原子，烯基為2～6個(gè)碳原子；5～16碳原子的環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基為3～10個(gè)碳原子，炔基為2～6個(gè)碳原子；7～16碳原子的芳基烷基，其中芳基為6～10個(gè)碳原子，烷基為1～6個(gè)碳原子；8～16碳原子的芳基烯基，其中芳基為6～10個(gè)碳原子，烯基為2～6個(gè)碳原子；8～16碳原子的芳基炔基，其中芳基為6～10個(gè)碳原子，炔基為2～6個(gè)碳原子。
接下來(lái)這些保護(hù)基團(tuán)(R5，R6)可以與氫鹵酸、三氟乙酸、四氟硼酸或類(lèi)似的酸反應(yīng)，在二氯甲烷、乙醚、醇或醇水溶液等溶劑中脫保護(hù)，最后得到6-胍基化合物(結(jié)構(gòu)XVII)。
其中R1，R2，R3及R4定義同前。這類(lèi)化合物與本發(fā)明中提到的結(jié)構(gòu)I相吻合，其中R1，R2，R3及R4定義同前，且R5為甲脒基，R6為氫原子，X和Y為氧原子。
如果結(jié)構(gòu)I的化合物中，R5及R6為氫、X和Y均為氧，即結(jié)構(gòu)XV代表的6-氨基化合物。
其中R1，R2，R3及R4定義同前。
例如與N-?；?2-(甲硫基)-2-咪唑(可以由市售的2-(甲硫基)-2-咪唑制得，詳見(jiàn)Mundla et al.，Tetrahedron Lett.，Vol.41，p.6563，2000)或類(lèi)似試劑在乙酸，乙酸∶乙醇＝1∶10，乙酸∶異丙醇＝1∶10，等溶劑中反應(yīng)可以得到結(jié)構(gòu)為XVIII的化合物
其中R1，R2，R3及R4定義同前，R5代表氫原子；保護(hù)基團(tuán)如叔丁氧碳?；?Boc)或苯氧碳?；?Z)；2～7個(gè)碳原子的烷氧碳酰基；3～8碳原子的烯氧碳?；?～8碳原子的炔氧碳?；?；8～17個(gè)碳原子的芳基烷氧碳?；?，其中芳基為6～10個(gè)碳原子，烷氧基為1～6個(gè)碳原子；9～17碳原子的芳基烯氧碳?；渲蟹蓟鶠?～10個(gè)碳原子，烯氧基為2～6個(gè)碳原子；9～17碳原子的芳基炔氧碳?；渲蟹蓟鶠?～10個(gè)碳原子，炔氧基為2～6個(gè)碳原子；2～7個(gè)碳原子的烷?；?～17個(gè)碳原子的芳基烷?；?，其中芳基為6～10個(gè)碳原子，烷基為2～7個(gè)碳原子；1～6個(gè)碳原子的烷基；2～6個(gè)碳原子的烯基；2～6個(gè)碳原子的炔基；4～16碳原子的環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基為3～10個(gè)碳原子，烷基為1～6個(gè)碳原子；5～16碳原子的環(huán)烷基烯基，其中環(huán)烷基為3～10個(gè)碳原子，烯基為2～6個(gè)碳原子；5～16碳原子的環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基為3～10個(gè)碳原子，炔基為2～6個(gè)碳原子；7～16碳原子的芳基烷基，其中芳基為6～10個(gè)碳原子，烷基為1～6個(gè)碳原子；8～16碳原子的芳基烯基，其中芳基為6～10個(gè)碳原子，烯基為2～6個(gè)碳原子；8～16碳原子的芳基炔基，其中芳基為6～10個(gè)碳原子，炔基為2～6個(gè)碳原子；n為2～4。
接下來(lái)這些結(jié)構(gòu)為XVIII的化合物可以通過(guò)在乙酸∶乙醇＝1∶10，乙酸∶異丙醇＝1∶10，甲醇∶水＝3∶1或類(lèi)似溶劑中加熱回流發(fā)生保護(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)，制得結(jié)構(gòu)為XIX的化合物。
其中R1，R2，R3及R4定義同前；n為2～4。這類(lèi)化合物與本發(fā)明中提到的結(jié)構(gòu)I相吻合，其中R1，R2，R3及R4定義同前，R5為4，5-二氫-1H-咪唑-2-基(n＝2)或1，4，5，6-四氫吡啶-2-基(n＝3)或4，5，6，7-四氫-1H-[1，3]二氮卓-2-基(n＝4)，R6為氫原子，X和Y為氧原子。
另一條路線(xiàn)以結(jié)構(gòu)為XX的化合物為起始，其中R1及R3定義同前(例如結(jié)構(gòu)IX)(參見(jiàn)Weiss et al.，J.Amer.Chem.Soc.，Vol.77，p.5891，1955；Iijima et al.，J.Med.Chem.，Vol.21，pp.398-400，1978；Coop et al.，J.Org.Chem.，Vol.63，pp.4392-4396，1998；Schmidhammer etal.，Helv.Chim.Acta，Vol.71，pp.1801-1804，1988；Schmidhammer et al.，Helv.Chim.Acta，Vol.73，pp.1986-1990，1990) 結(jié)構(gòu)XX的羰基在某些酸如甲磺酸的存在下，與乙二醇(同時(shí)作為溶劑)反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)為XXI的化合物。
其中R1及R3定義同前結(jié)構(gòu)為XXI的化合物3位氧的保護(hù)基團(tuán)的引入，可以通過(guò)與鹵苯或者三烷基鹵化硅烷，在二氯甲烷、氯仿、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺等溶劑中，在碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或類(lèi)似堿存在下反應(yīng)得到，結(jié)構(gòu)為XXII。
其中R1及R3定義同前，R4為保護(hù)基例如苯基，三-(1～6個(gè)碳原子的烷基)硅基或者三-(7～16個(gè)碳原子的芳基烷基)硅基，其中芳基為6～10個(gè)碳原子，烷基為1～6個(gè)碳原子。
這些14-羥基化合物接下來(lái)與二烷基磺酸酯、鹵代烷烴、鹵代烯烴、鹵代炔烴、芳基鹵代烷烴、芳基鹵代烯烴、芳基鹵代炔烴或甲酰氯在諸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氫呋喃(THF)等溶劑中，在氫化鈉、氫化鉀、氨基鈉或類(lèi)似強(qiáng)堿存在條件下，反應(yīng)制得結(jié)構(gòu)為XXIII的化合物。
其中R1，R2及R3定義同前(見(jiàn)結(jié)構(gòu)IX)，R4定義同結(jié)構(gòu)XXII。如果R2和R4為苯基，結(jié)構(gòu)為XXI的化合物可以直接同兩當(dāng)量的溴苯在DMF中在氫化鈉存在下反應(yīng)生成結(jié)構(gòu)XXIII的3，14-O-二苯基衍生物，其中R2及R4為苯基，R1及R3定義同前。
結(jié)構(gòu)為XXIII的化合物3-O脫保護(hù)及縮酮酸性脫保護(hù)，可以在鹽酸甲醇溶液、四氟硼酸的二氯甲烷溶液、或三氟乙酸中一步進(jìn)行，得到結(jié)構(gòu)為X的化合物(見(jiàn)路線(xiàn)1)。
其中R1，R2及R3定義同前另外，如果在結(jié)構(gòu)為XXIII的化合物中R4為苯基，可以通過(guò)鈀碳、氧化鈀、鈀/三氧化二鋁、鉑碳、二氧化鉑、鉑/三氧化二鋁等催化加氫達(dá)到3-O-苯基的氫解的目的，反應(yīng)在醇、醇水溶液、冰乙酸或類(lèi)似溶劑中進(jìn)行。接下來(lái)6位縮酮通過(guò)酸水解，如甲醇與濃鹽酸混合液，可以制得結(jié)構(gòu)為X的化合物。
依據(jù)本發(fā)明，結(jié)構(gòu)為X的化合物依照第一條路線(xiàn)，通過(guò)結(jié)構(gòu)XI到結(jié)構(gòu)XIV最后合成結(jié)構(gòu)為I的化合物。
下列實(shí)施例詳細(xì)敘述了本發(fā)明提到的化合物的合成方法。
實(shí)施例1(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6α-基氨基)-乙酸叔丁酯(化合物1)and(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6β-基氨基)-乙酸叔丁酯(化合物2)的合成
化合物1化合物214-O-甲氧基嗎啡氫溴酸鹽(H.Schmidhammer et al.，Helv.Chim.Acta 1990，Vol.71，pp.1179-1783)(2.36g，5.96mmol)，甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(1.11g，6.62mmol)溶于無(wú)水甲醇中(100ml)，N2保護(hù)室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后緩慢滴加NaCNBH3(0.55g，8.75mmol)甲醇溶液(50ml)，至少20分鐘滴完。反應(yīng)液繼續(xù)N2保護(hù)室溫?cái)嚢琛?9小時(shí)后加水20ml，蒸干溶劑。殘留物加水400ml，用濃氨水堿化，NaCl飽和，乙醚萃取(1×100ml，3×50ml)。合并有機(jī)相，水洗(1×200ml)后飽和NaCl洗滌(1×200ml)，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸干；水相用二氯甲烷/異丙醇4∶1萃取(1×100ml，3×50ml)。合并有機(jī)相處理方法同醚相。從醚相萃取物中得到1.05g黃色油狀物，含有兩種產(chǎn)物(化合物I和化合物II)。從第二次萃取物(二氯甲烷/異丙醇)中得到0.72g黃色油狀物，除了含有上述兩種化合物外還含有相應(yīng)的6-羥基衍生物。通過(guò)MPLC分離純化得到兩種產(chǎn)物(p＝5bar，硅膠60，二氯甲烷/甲醇10∶1)。
化合物1產(chǎn)量0.28g(11％)，橙色膏狀樣化合物。IR(KBr)3407(OH)，1731(C＝O)cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ6.66(d，J＝8.1，1芳環(huán).H)；6.48(d，J＝8.1，1芳環(huán).H)；5.05(s，br，OH-C(3)，-NH-C(6))；4.65(d，J＝3.6，H-C(5))；3.42(s，C(6)-NH-CH2-)；3.21(s，CH3O-C(14))；2.36(s，CH3N)；1.43(s，-COOC(CH3)3)；CI-MSm/z 431(M++1)。
化合物2產(chǎn)量0.63g(24％)橙色膏狀樣化合物。IR(KBr)3421(OH)，1729(C＝O)cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ6.68(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；6.53(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；4.71(s，br，OH-C(3)，C(6)-NH-)；4.47(d，J＝7.0，H-C(5))；3.48(d，J＝17.3，1H，C(6)-NH-CH2-)；3.32(d，J＝17.3，1H，C(6)-NH-CH2-)；3.19(s，CH3O-C(14))；2.42(s，CH3N)；1.42(s，-COOC(CH3)3)；CI-MSm/z 431(M++1)。
實(shí)施例2
(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡-6α-基氨基)-乙酸倍半(三氟乙酸鹽)(化合物3·1,5TFA)的合成。
化合物3化合物1(0.18g，0.42mmol)和30％三氟乙酸(TFA)溶于二氯甲烷(7ml)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，蒸干溶劑。殘留物(0.26g橙色膏狀物)用異丙醇/乙醚/甲醇重結(jié)晶。預(yù)期的雙三氟乙酸酯未能得到，而是得到的倍半三氟乙酸鹽，結(jié)果通過(guò)基本的分析證實(shí)。產(chǎn)量0.13g(57％)類(lèi)白色化合物3·1,5TFAFp＞190℃(Brkd.)；IR(KBr)3428(OH)，1677(C＝O)cm-1；1H-NMR(D2O)δ6.90(d，J＝8.4，1芳環(huán).H)；6.81(d，J＝8.4，1芳環(huán).H)；4.47(dd，3J＝3.0，4J＝1.0，H-C(5))；3.87(d，J＝1.4，C(6)-NH-CH2-)；3.35(s，CH3O-C(14))；2.94(s，CH3N)；ESI-MSm/z 375(M++1)。
實(shí)施例3(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6β-基氨基)-乙酸倍半(三氟乙酸鹽)(化合物4·1.5TFA)的合成。
化合物4化合物2(0.30g，0.70mmol)和30％三氟乙酸(TFA)的混合物在CH2Cl2(11ml)中室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5小時(shí)，蒸干溶劑，殘留物(0.43g黃色膏狀物)在異丙醇-乙醚-甲醇中析晶。預(yù)期的雙(三氟乙酸鹽)未得到，而只得到倍半(三氟乙酸鹽)，結(jié)果通過(guò)基本的分析而證實(shí)，產(chǎn)量0.21g(55％)，類(lèi)白色產(chǎn)物4·1.5TFAFp＞210℃(Brkd.)，IR(KBr)3419(OH)，1677(C＝O)cm-1；1H-NMR(D2O)δ6.89(d，J＝8.6，1芳環(huán).H)；6.83(d，J＝8.6，1芳環(huán).H)；4.90(d，J＝7.8，H-C(5))；4.04(s，C(6)-NH-CH2-)；3.32(s，CH3O-C(14))；2.91(s，CH3N)；ESI-MSm/z 375(M++1)。
實(shí)施例4(2′S)-2′-(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6α-基氨基)-丙酸叔丁酯(化合物5)和(2′S)-2′-(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6β-基氨基)-丙酸叔丁酯(化合物6)的合成。
化合物5 化合物6在室溫和氮?dú)獯嬖谙拢?4-O-甲氧基嗎啡酮?dú)滗逅猁}(H.Schmidhammer et al.Helv.Chim.Acta 1990，Vol.71，pp.1779-1783)(2.54g，6.41mmol)，L-丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽(1.75g，9.63mmol)，無(wú)水乙醇(150ml)，N-乙基二異丙胺(2.8ml，16.07mmol)和分子篩(2.8g)的混合物攪拌反應(yīng)5小時(shí)。然后滴加NaCNBH3(0.51g，8.12mmol)滴加到20ml乙醇中且滴加時(shí)間超過(guò)20min而形成的溶液，加畢，在室溫和氮?dú)庀逻M(jìn)一步攪拌，兩天后加5ml水，混合物蒸干。殘留物加水200ml，用乙醚(2×100ml，2×50ml)提取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液(1×200ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑。水相用二氯甲烷(2×100ml，2×50ml)提取。合并有機(jī)相，其處理同乙醚相。從乙醚提取物中得到黃色油狀物1.34g，其中包含兩個(gè)產(chǎn)物(化合物5和化合物6)。從二氯甲烷提取物中得到黃色油狀物0.68g，除上述兩個(gè)產(chǎn)物外，還有6-羥基衍生物。兩個(gè)產(chǎn)物用MPLC(p＝5bar，硅膠60，CH2Cl2/MeOH 10∶1)分離純化?；衔?從甲醇中析晶，化合物6從異丙醇中析晶，但僅得分析量(50mg)，其殘留物(0.75g)為白色膏狀物。
化合物50.32g(11％)Fp 196-200℃；IR(KBr)3203(OH)，1729(C＝O)cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ6.69(d，J＝8.2，1芳環(huán).H)；6.47(d，J＝8.2，1芳環(huán).H)；4.70(d，J＝3.2，H-C(5))；3.55(q，J＝6.8，C(6)-NH-CH(CH3)-)；3.19(s，CH3O-C(14))；2.35(s，CH3N)；1.47(s，-COOC(CH3)3)；1.26(d，J＝6.8，C(6)-NH-CH(CH3)-)；CI-MSm/z 445(M++1)。
化合物6產(chǎn)量0.80g(24％)，得到無(wú)色結(jié)晶和白色膏狀物Fp 235-240℃(Brkd.)；IR(KBr)3423(OH)，1722(C＝O)cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ6.69(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；6.54(d，J＝8.2，1芳環(huán).H)；4.39(d，J＝7.2，H-C(5))；3.32(q，J＝7.0，C(6)-NH-CH(CH3)-)；3.20(s，CH3O-C(14))；2.39(s，CH3N)；1.41(s，-COOC(CH3)3)；1.26(d，J＝6.8，C(6)-NH-CH(CH3)-)；CI-MSm/z 445(M++1)。
實(shí)施例5(2′S)-2′-(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6α-基氨基)-丙酸二(四氟硼酸鹽)(化合物7·2 HBF4)的合成。
化合物7室溫下，化合物5(0.30g，0.70mmol)溶于二氯甲烷(3ml)，與溶于乙醚(0.33ml，2.39mmol)的54％四氟硼酸(HBF4)溶液混和超聲1h，所得沉淀過(guò)濾，干燥。產(chǎn)量0.21g(79％)，得到白色的7·2HBF4Fp＞290℃(Brkd.)；IR(KBr)3423(OH)，1741(C＝O)，1064(B-F)cm-1；1H-NMR(D2O)δ6.90(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；6.81(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；5.02(d，J＝2.8，H-C(5))；4.24(q，J＝7.0，C(6)-NH-CH(CH3)-)；3.35(s，CH3O-C(14))；2.94(s，CH3N)；1.63(d，J＝7.0，C(6)-NH-CH(CH3)-)。
實(shí)施例6(2′S)-2′-(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6β-基氨基)-丙酸二(四氟硼酸鹽)(化合物8·2HBF4)的合成。
化合物8室溫下，化合物6(0.25g，0.56mmol)溶于二氯甲烷(4ml)，與溶于乙醚(0.39ml，2.85mmol)的54％四氟硼酸(HBF4)溶液混和超聲1h，所得沉淀過(guò)濾，干燥。產(chǎn)量0.28g(89％)，得到白色的8·2HBF4Fp＞290℃(Brkd.)；IR(KBr)3423(OH)，1720(C＝O)，1083(B-F)cm-1；1H-NMR(D2O)δ6.87(s，2芳環(huán).H)；4.86(d，J＝7.6，H-C(5))；4.31(q，J＝7.0，C(6)-NH-CH(CH3)-)；3.33(s，CH3O-C(14))；2.92(s，CH3N)；1.58(d，J＝7.0，C(6)-NH-CH(CH3)-)。
實(shí)施例7(2′S)-2′-(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6α-基氨基)-3′-苯基丙酸叔丁酯(化合物9)和(2′S)-2′-(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6β-基氨基)-3′-苯基丙酸叔丁酯(化合物10)的合成。
化合物9 化合物10在室溫和氮?dú)獯嬖谙拢?4-O-甲氧基嗎啡酮?dú)滗逅猁}(H.Schmidhammer et al.Helv.Chim.Acta 1990，Vol.71，pp.1779-1783)(2.70g，6.81mmol)，L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽(2.74g，10.63mmol)，無(wú)水乙醇(150ml)，N-乙基二異丙胺(3.04ml，17.49mmol)和分子篩(3.0g)混合物攪拌反應(yīng)2.5小時(shí)。然后滴加NaCNBH3(0.47g，7.48mmol)滴加到20ml乙醇中且滴加時(shí)間超過(guò)20min而形成的溶液，加畢，在室溫和氮?dú)庀逻M(jìn)一步攪拌。三天后加10ml水，再將混合物蒸干，殘留物加水300ml，用二氯甲烷(1×100ml，4×50ml)提取。合并有機(jī)相，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，用飽和氯化鈉溶液(1×200ml)洗滌濾液，無(wú)水硫酸鈉，蒸去溶劑得到黃色油狀物3.96g，用MPLC(p＝5bar，硅膠60，CH2Cl2/MeOH 10∶1)純化，分別得到兩個(gè)產(chǎn)物。0.68g起始化合物(14-O-甲氧基嗎啡酮)以棕色膏狀物形式被除去。
化合物9產(chǎn)量0.34g(10％)，得到橙色的膏狀物IR(KBr)3336(OH)，1725(C＝O)cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ7.31-7.17(m，5芳環(huán).H)；6.71(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；6.47(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；4.71(d，J＝3.2，H-C(5))；3.77-3.69(m，C(6)-NH-CH(CH2Ph)-)；3.12(s，CH3O-C(14))；2.94-2.90(m，C(6)-NH-CH(CH2Ph)-)；2.35(s，CH3N)；1.32(s，-COOC(CH3)3)；CI-MSm/z 521(M++1)。
化合物10產(chǎn)量0.81g(23％)得到橙色的膏狀物IR(KBr)3409(OH)，1724(C＝O)cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ7.29-7.17(m，5芳環(huán).H)；6.70(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；6.54(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；4.39(d，J＝7.4，H-C(5))；3.51-3.43(m，C(6)-NH-CH(CH2Ph)-)；3.20(s，CH3O-C(14))；2.98-2.78(m，C(6)-NH-CH(CH2Ph)-)；2.44(s，CH3N)；1.28(s，-COOC(CH3)3)；CI-MSm/z 521(M++1)。
實(shí)施例8(2′S)-2′-(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6α-基氨基)-3′-苯基丙酸二(四氟硼酸鹽)(化合物11·2HBF4)的合成。
化合物11室溫下，化合物9(0.16g，0.31mmol)溶于二氯甲烷(3ml)，與溶于乙醚(0.25ml，1.81mmol)的54％四氟硼酸(HBF4)溶液混和超聲30min。將混合物蒸干，殘留物(0.21g橙色油狀物)用水溶解，冷凍干燥。產(chǎn)量0.18g(90％)，得到白色凍干樣物質(zhì)1H-NMR(D2O)δ7.46-7.35(m，5芳環(huán).H)；6.86(d，J＝8.2，1芳環(huán).H)；6.77(d，J＝8.2，1芳環(huán).H)；4.90(d，J＝3.4，H-C(5))；4.46(t，J＝6.8，C(6)-NH-CH(CH2Ph)-)；3.35(d，J＝6.8，C(6)-NH-CH(CH2Ph)-)；3.25(s，CH3O-C(14))；2.90(s，CH3N)。
實(shí)施例9(2′S)-2′-(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6β-基氨基)-3′-苯基丙酸二(四氟硼酸鹽)(化合物12·2HBF4)的合成。
化合物12室溫下，化合物10(0.41g，0.79mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，與溶于乙醚(0.60ml，4.35mmol)的54％四氟硼酸(HBF4)溶液混和超聲30min。將混合物蒸干，殘留物(0.54g橙色油狀物)用水溶解，冷凍干燥。產(chǎn)量0.46g(90％)，得到白色凍干樣物質(zhì)1H-NMR(D2O)δ7.28(s，5芳環(huán).H)；6.88(d，J＝8.4，1芳環(huán).H)；6.81(d，J＝8.4，1芳環(huán).H)；4.83(d，J＝7.6，H-C(5))；4.54(t，J＝7.0，C(6)-NH-CH(CH2Ph)-)；3.25(s，CH3O-C(14))；2.86(s，CH3N)。
實(shí)施例106α-氨基-4，5α-環(huán)氧-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-3-醇(化合物13)的合成。
化合物13在室溫和氮?dú)獯嬖谙拢?4-O-甲氧基嗎啡酮?dú)滗逅猁}(H.Schmidhammer et al.Helv.Chim.Acta 1990，Vol.71，pp.1779-1783)(6.22g，15.70mmol)，乙酸銨(12.00g，156mmol)，NaCNBH3(0.81g，7.64mmol)和無(wú)水甲醇(100ml)攪拌反應(yīng)23h。然后用濃鹽酸酸化(有淺褐色沉淀析出)反應(yīng)液，將混合物蒸干。殘留物用水550ml溶解，用二氯甲烷(1×200ml)提取以除去不溶于水的物質(zhì)。水相用濃氨水堿化，再用氯化鈉飽和，最后用二氯甲烷/異丙醇4∶1(2×250ml，3×125ml)提取.合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液(1×200ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑得殘留物(淺褐色結(jié)晶)用甲醇重結(jié)晶。得到白色粉末1.95g(39％)Fp＞300℃(Brkd)；IR(KBr)3421(OH)cm-1；1H-NMR(Me2SO-d6)δ6.55(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；6.29(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；4.33(dd，3J＝4.0，4J＝0.8，H-C(5))；3.38(s，br，OH-C(3)，NH2-C(6))；3.13(s，CH3O-C(14))；2.24(s，CH3N)；CI-MSm/z 317(M++1)。
實(shí)施例116β-二芐基氨基-4，5α-環(huán)氧-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-3-醇(化合物14)的合成。
化合物14將溶于甲醇/水9∶1(80ml)中的14-O-甲氧基嗎啡酮?dú)滗逅猁}(H.Schmidhammer et al.Helv.Chim.Acta 1990，Vol.71，pp.1779-1783)(2.00g，5.05mmol)與苯甲酸銀(1.17g，5.11mmol)混和，40℃下攪拌90min。將溴化銀沉淀濾除，濾液蒸干。殘留物加乙醇/甲苯2∶3(50ml)，混和，將溶劑傾出。這樣可得14-O-甲氧基嗎啡酮苯甲酸鹽2.35g，為黃色膏狀物質(zhì)。將它與甲苯(250ml)，苯甲酸(0.93g，7.62mmol)，二芐基胺(1.49g，7.54mmol)和催化量的對(duì)甲苯磺酸一水化物混和，用水分離器加熱回流20h。當(dāng)溶液體積減少了50ml時(shí)，加入無(wú)水乙醇(220ml)、NaCNBH3(0.30g，4.77mmol)和分子篩，在室溫和氮?dú)獯嬖谙拢瑪嚢?h?；旌衔镉眉状?100ml)稀釋?zhuān)^(guò)濾，濾液蒸干。殘留物加水550ml，加濃氨水使堿化，以二氯甲烷(1×200ml，3×100ml)提取。合并有機(jī)相，有機(jī)相分別用水(5×300ml)和飽和氯化鈉溶液(1×200ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑得殘留物(棕色油狀物2.42g)用甲醇結(jié)晶。產(chǎn)量1.43g(57％)，得類(lèi)白色結(jié)晶Fp 124-128℃；IR(KBr)3178(OH)cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ7.45-7.20(m，10芳環(huán).H)；6.56(d，J＝8.1，1芳環(huán).H)；6.44(d，J＝8.1，1芳環(huán).H)；4.72(d，J＝6.8，H-C(5))；3.87(d，J＝14.0，2H，(PhCH2)2N-C(6))；3.61(d，J＝14.0，2H，(PhCH2)2N-C(6))；3.20(s，CH3O-C(14))；2.34(s，CH3N)；CI-MSm/z 497(M++1)。
實(shí)施例126β-氨基-4，5α-環(huán)氧-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-3-醇(化合物15)的合成。
化合物15在氮?dú)獯嬖谙?，將化合?4(1.02g，2.05mmol)，10％Pd/C催化劑(0.52g)，環(huán)己烯(30ml)和無(wú)水甲醇(30ml)混和，加熱回流16h之后，將催化劑濾除，濾液蒸干。殘留物(白色膏狀物0.66g)用異丙醇/乙醚1∶1(2ml)析晶。產(chǎn)量0.33g(42％)得類(lèi)白色結(jié)晶，F(xiàn)p＞235-239℃；IR(KBr)3348(OH)cm-1；1H-NMR(CDCl3)6.62(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；6.54(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；4.26(d，J＝7.0，H-C(5))；3.22(s，CH3O-C(14))；2.36(s，CH3N)；CI-MSm/z 317(M++1)。
實(shí)施例134，5α-環(huán)氧-6β-[N，N’-二(叔丁氧羰基)胍基]-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-3-醇(化合物16)的合成。
化合物16將化合物15(0.94g，2.97mmol)，N，N’-二(叔丁氧羰基)-S-甲基異硫脲(0.92g，3.17mmol)和N-乙基二異丙胺(0.58ml，3.33mmol)溶于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(40ml)，與硝酸銀(0.54g，3.18mmol)混和，攪拌4h。通過(guò)硅藻土將硫醇銀濾除，渣用二氯甲烷(4×50ml)洗滌。濾液分別用水(10×150ml)和飽和氯化鈉溶液(2×150ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑?？傻?.46g黃色膏狀物質(zhì)，通過(guò)MPLC純化(p＝5bar，硅膠60，CH2Cl2/MeOH/濃氨水95∶4.5∶0.5)。產(chǎn)量0.77g(46％)，得綠色膏狀物1H-NMR(CDCl3)δ11.49(s，br，NH-COO(CH3)3)；8.59(d，J＝8.0，C(6)-NH-)；6.71(d，J＝8.4，1芳環(huán).H)；6.56(d，J＝8.4，1芳環(huán).H)；4.41(d，J＝7.2，H-C(5))；3.22(s，CH3O-C(14))；2.38(s，CH3N)；1.51(s，C(CH3)3)，1.47(s，C(CH3)3)。
實(shí)施例144，5α-環(huán)氧-6β-胍基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-3-醇二鹽酸鹽(化合物17·2HCl)的合成。
化合物17
化合物16(50mg，0.089mmol)溶于3ml乙醚后，加入乙醚HCl溶液進(jìn)行酸化反應(yīng)，補(bǔ)加4滴水?；旌衔镌谑覝叵鲁?h，再蒸干得殘留物(白色膏狀物40mg)。用水溶解后再冷凍干燥。產(chǎn)量30mg(79％)，得白色凍干樣物質(zhì)17·2HCl1H-NMR(CDCl3)δ9.59(s，OH-C(3))；9.29(s，br，NH+)；8.53(d，J＝8.0，C(6)-NH-)；7.29(s，br，C(6)-NH-C(NH2)2+)，6.78(d，J＝8.1，1芳環(huán).H)；6.69(d，J＝8.1，1芳環(huán).H)；4.49(d，J＝7.2，H-C(5))；3.26(s，CH3O-C(14))；2.84(s，CH3N)。
實(shí)施例154，5α-環(huán)氧-6α-[N，N’-二(叔丁氧羰基)胍基]-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-3-醇(化合物18)的合成。
化合物18將化合物13(1.00g，3.16mmol)，N，N’-二(叔丁氧羰基)-S-甲基異硫脲(1.00g，3.44mmol)和N-乙基二異丙胺(0.60ml，3.44mmol)溶于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(60ml)，與硝酸銀(0.55g，3.24mmol)混和，攪拌1.5h。通過(guò)硅藻土將硫醇銀濾除，渣用二氯甲烷(4×50ml)洗滌。濾液分別用水(6×200ml)和飽和氯化鈉溶液(1×200ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑得1.85g黃色油狀物質(zhì)，通過(guò)MPLC純化(p＝5bar，硅膠60，CH2Cl2/MeOH10∶1)。產(chǎn)量0.67g(38％)得白色膏狀物∷1H-NMR(CDCl3)δ11.53(s，br，NH-COO(CH3)3)；8.81(d，J＝8.0，C(6)-NH-)；6.73(d，J＝8.2，1芳環(huán).H)；6.56(d，J＝8.2，1芳環(huán).H)；4.66(dd，3J＝2.6，4J＝1.6，H-C(5))；3.25(s，CH3O-C(14))；2.35(s，CH3N)；1.50(s，2×C(CH3)3)。
實(shí)施例16
4，5α-環(huán)氧-6α-胍基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-3-醇二鹽酸鹽(化合物19·2HCl)的合成。
化合物19化合物18(50mg，0.089mmol)溶于3ml乙醚后，加入醚性HCl進(jìn)行酸化反應(yīng)，補(bǔ)加4滴水?；旌衔镌谑覝叵鲁?.5h，再蒸干得殘留物(白色膏狀物40mg)用水溶解后冷凍干燥。產(chǎn)量35mg(92％)，得白色凍干樣物質(zhì)19·2HCl∷1H-NMR(CDCl3)δ9.29(s，br，NH+)；9.20(s，OH-C(3))；7.57(d，J＝8.8，C(6)-NH-)；7.46(s，br，C(6)-NH-C(NH2)2+)，6.76(d，J＝8.1，1芳環(huán).H)；6.62(d，J＝8.1，1芳環(huán).H)；4.70(d，J＝4.0，H-C(5))；3.36(s，CH3O-C(14))；2.88(s，CH3N)。
實(shí)施例171，3-二(叔丁氧羰基)-2-{4，5α-環(huán)氧-6β-[N，N’-二(叔丁氧羰基)胍基]-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-3-基}-異脲(化合物20)。

化合物20將化合物15(0.12g，0.38mmol)，N，N’-二(叔丁氧羰基)-S-甲基異硫脲(0.24g，0.83mmol)和三乙胺(0.12ml，0.86mmol)溶于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(4ml)，與硝酸銀(0.14g，0.82mmol)混和，攪拌17h。通過(guò)硅藻土將硫醇銀濾除，渣用二氯甲烷(4×50ml)洗滌.濾液分別用水(5×200ml)和飽和氯化鈉溶液(1×200ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑得0.10g黃色膏狀物質(zhì)，通過(guò)MPLC純化(p＝5bar，硅膠60，CH2Cl2/MeOH/濃氨水100∶5∶0.5)。產(chǎn)量45mg(15％)，得白色膏狀物質(zhì)1H-NMR(CDCl3)δ11.54(s，NH-COO(CH3)3)；10.44(s，br，NH-COO(CH3)3)；8.59(d，J＝8.8，C(6)-NH-)；6.91(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；6.64(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；4.51(d，J＝4.4，H-C(5))；3.28(s，CH3O-C(14))；2.37(s，CH3N)；1.51(s，2×C(CH3)3)，1.47(s，2×C(CH3)3).FAB-MSm/z 801(M++1)。
實(shí)施例181，3-二-(叔丁氧羰基)-2-{4，5α-環(huán)氧-6α-[N，N’-雙-(叔丁氧羰基)胍基]-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-3-基}-異脲(化合物21)的合成 化合物21
將化合物13(0.50g，1.58mmol)，N，N′-二-叔丁氧羰基-S-甲基異硫脲(1.00g，3.54mmol)和三乙胺(0.5ml，4.94mmol)溶于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，與硝酸銀(0.58g，3.12mmol)混和，攪拌20h。通過(guò)硅藻土將硫醇銀濾除，渣用二氯甲烷(5×50ml)洗滌。濾液分別用水(5×200ml)和飽和氯化鈉溶液(1×200ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑得1.14g黃色膏狀物質(zhì)。通過(guò)MPLC純化(p＝5bar，硅膠60，CH2Cl2/MeOH/濃氨水100∶5∶0.5)，產(chǎn)量0.75g(62％)得白色膏狀物。1H-NMR(CDCl3)δ11.56(s，NH-COO(CH3)3)；10.69(s，br，NH-COO(CH3)3)；8.68(d，J＝8.8，C(6)-NH-)；6.87(d，J＝8.0，1芳烴H)；6.66(d，J＝8.0，1芳烴H)；4.63(d，J＝3.6，H-C(5))；3.27(s，O-C(14))；2.36(s，CH3N)；1.51(s，4×C(CH3)3).ESI-MSm/z 801(M++1)。
實(shí)施例19(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6α-基氨基)-乙酸乙酯二鹽酸鹽(化合物22·2HCl)和(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6β-基氨基)-乙酸乙酯二鹽酸鹽(化合物23·2HCl)的合成 化合物22 化合物23在室溫和氮?dú)獯嬖谙拢?4-O-甲氧基嗎啡酮?dú)滗逅猁}(H.Schmidhammer et al.Helv.Chim.Acta 1990，Vol.71，pp.1779-1783)(2.00g，5.05mmol)，氨基乙酸乙酯HCl(1.06g，7.59mmol)，無(wú)水EtOH(100ml)，三乙胺(1.8ml，12.91mmol)和分子篩2.5g攪拌3.5h，然后分次加入0.49gNaCNBH3(7.80mmol)，溶液進(jìn)一步在室溫和氮?dú)獯嬖谙聰嚢?天，加入5mlH2O，蒸干混合物，殘?jiān)?00ml H2O溶解，CH2Cl2萃取(2×100ml，2×50ml)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液(2×100ml)洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，蒸干得0.76g棕褐色油狀物，用MPLC分離純化(p＝4bar，硅膠60，CH2Cl2/MeOH 10∶2)得到兩個(gè)產(chǎn)物，然后分別將其溶于少量MeOH，用乙醚HCl溶液轉(zhuǎn)化成二鹽酸鹽。22·2HCl未結(jié)晶，蒸干溶劑，殘?jiān)苡谒?，冷凍干燥?3·2HCl母液也蒸干溶劑，殘?jiān)苡谒?，冷凍干燥。化合?2·2HCl產(chǎn)量0.20g(8％)，得黃色凍干樣物質(zhì)IR(KBr)3423(OH)，1743(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.81，9.50，9.34(3s，4H，OH，NH+，NH2+)，6.81(d，J＝8.1，1芳環(huán).H)；6.64(d，J＝8.1，1芳環(huán).H)；4.50(d，J＝3.6，H-C(5))；4.23(q，J＝6.9，-COOCH2CH3)；3.13(s，CH3O-C(14))；2.88(d，J＝4.4，CH3N)；1.26(t，J＝6.9，-COOCH2CH3)。
化合物23·2HCl產(chǎn)量0.20g(8％)，得白色結(jié)晶(0.11g)和黃色凍干樣物質(zhì)(0.09g)Fp＞200℃(Brkd.)；IR(KBr)3413(OH)，1745(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.02，9.61，9.51(3s，4H，OH，NH+，NH2+)，6.82(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；6.70(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；4.95(d，J＝7.4，H-C(5))；4.22(q，J＝7.0，-COOCH2CH3)；3.26(s，CH3O-C(14))；2.85(s，CH3N)；1.25(t，J＝7.0，-COOCH2CH3)。
實(shí)施例20(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-乙氧基-17-甲基嗎啡喃-6α-基氨基)-乙酸叔丁酯(化合物24)(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-乙氧基-17-甲基嗎啡喃-6β-基氨基)-乙酸叔丁酯(化合物25)的合成 化合物24 化合物25在室溫和氮?dú)獯嬖谙拢?4-O-乙氧基嗎啡酮(H.Schmidhammer，R.Krassnig，Sci.Pharm.1990，Vol.58，pp.255-257)(1.02g，3.09mmol)，氨基乙酸叔丁酯鹽酸鹽(0.7g，4.63mmol)，無(wú)水EtOH(100ml)，N-乙基二異丙胺(0.9ml，5.0mmol)和分子篩2g的混合物攪拌3h，然后滴加NaCNBH3(0.25g，3.98mmol)溶于20ml乙醇的溶液，溶液進(jìn)一步在室溫和氮?dú)獯嬖谙聰嚢?天，加入5ml H2O，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，蒸干濾液，殘?jiān)?50ml H2O溶解，Et2O萃取(2×100ml，1×80ml，2×50ml)。合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液(3×100ml)洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，蒸干得1.05g黃色膏狀物。水相用CH2Cl2/i-PrOH 4∶1(2×100ml)萃取，合并的有機(jī)相按上述醚層同法處理，得0.17g白色膏狀物，經(jīng)MPLC分離純化(p＝5bar，硅膠60，CH2Cl2/MeOH 10∶1)得到兩個(gè)產(chǎn)物。
化合物24產(chǎn)量0.09g(7％)，白色膏狀物，IR(KBr)3425(OH)，1735(C＝O)cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ6.66(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；6.47(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；4.68(d，J＝2.6，H-C(5))；3.43(s，C(6)-NH-CH2-)；2.32(s，CH3N)；1.45(s，-COOC(CH3)3)；1.15(t，J＝7.0，C(14)-OCH2CH3)；CI-MSm/z 445(M++1)。
化合物25產(chǎn)量0.19g(14％)，白色膏狀物，IR(KBr)3440(OH)，1734(C＝O)cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ6.67(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；6.53(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；4.48(d，J＝7.0，H-C(5))；3.50(d，J＝17.2，1H，C(6)-NH-CH2-)；3.23(d，J＝17.2，1H，C(6)-NH-CH2-)；2.33(s，CH3N)；1.44(s，-COOC(CH3)3)；1.19(t，j＝7.0，C(14)-OCH2CH3)；CI-MSm/z 445(M++1)。
實(shí)施例21(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-乙氧基-17-甲基嗎啡喃-6α-基氨基)-乙酸二硼酸鹽(化合物26·2HBF4)的合成 化合物26
化合物24(0.05g，0.11mmol)溶于3ml CH2Cl2，加入0.08ml的54％HBF4的乙醚溶液，室溫超聲15min，產(chǎn)物沉淀，過(guò)濾，干燥，產(chǎn)量0.03g(53％)，得到白色3·2HBF4Fp＞286℃(Brkd.)；IR(KBr)3466(OH)，1735(C＝O)，1067(B-F)cm-1；1H-NMR(D2O)δ6.90(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；6.81(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；5.07(d，J＝3.6，H-C(5))；4.02(s，C(6)-NH-CH2-)；2.96(s，CH3N)；1.24(t，J＝7.0，C(14)-OCH2CH3)；ESI-MSm/z 389(M++1)。
實(shí)施例22(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-乙氧基-17-甲基嗎啡喃-6β-基氨基)-乙酸二硼酸鹽(化合物27·2HBF4)的合成 化合物27化合物25(0.10g，0.22mmol)溶于6ml CH2Cl2，加入0.16ml的54％HBF4的乙醚溶液，室溫超聲15min，產(chǎn)物沉淀，過(guò)濾，干燥，產(chǎn)量0.09g(73％)，得到白色3·2HBF4Fp＞280℃(Brkd.)；IR(KBr)3426(OH)，1758(C＝O)，1064(B-F)cm-1；1H-NMR(D2O)δ6.90(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；6.85(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；4.92(d，J＝7.6，H-C(5))；4.03(s，C(6)-NH-CH2-)；2.94(s，CH3N)；1.29(t，J＝6.8，C(14)-OCH2CH3)；ESI-MSm/z 389(M++1)。
實(shí)施例23(2′S)-2′-(17-環(huán)丙甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14β-二羥基嗎啡喃-6β-基氨基)-3-苯基丙酸叔丁酯(化合物28)的合成 化合物28環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮(5.46g，13.23mmol)(英國(guó)專(zhuān)利GB 1119270，1968)，L-苯基丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽(5.46g 21.18mmol)，無(wú)水EtOH(250ml)，N-乙基二異丙胺(6ml，43.4mmol)，5g分子篩的混和物在室溫，氮?dú)庀禄亓?，攪?h，然后加入NaCNBH3(0.91g，14.48mmol)，溶液進(jìn)一步在室溫，氮?dú)饣亓鳎瑪嚢?天，加入20ml H2O，過(guò)濾，蒸干濾液，殘?jiān)?00ml H2O溶解，氨水堿化，CH2Cl2(1×100ml，4×50ml)萃取，合并有機(jī)相，用水(2×200ml)洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，蒸干溶劑，8.44g殘?jiān)磸?fù)色譜純化得2g產(chǎn)物(硅膠60，CH2Cl2/MeOH/濃氨水250∶1∶0.1至150∶2.5∶0.2)。
產(chǎn)率0.33g(19％相對(duì)于粗品)，純化合物28是白色膏狀物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.98(s，OH-C(3))，7.22(m，5芳環(huán).H)，6.56(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；6.46(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；4.78(s，OH-C(14))；4.14(d，J＝6.0，H-C(5))；1.20(s，-COOC(CH3)3)；0.84(m，CH(環(huán)丙基))；0.47(m，CH2(環(huán)丙基))；0.09(m，CH2(環(huán)丙基))；CI-MSm/z 547(M++1)。
實(shí)施例24(2′S)-2′-(17-環(huán)丙甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14β-二羥基嗎啡喃-6β-胺)-3-苯基丙酸·2HBF4(化合物29·2HBF4)的合成
化合物29化合物28(0.18g，0.33mmol)溶于5ml CH2Cl2，加入0.22ml的54％HBF4的乙醚溶液，混合物0℃攪拌1h，產(chǎn)物沉淀，過(guò)濾，干燥，粗品反復(fù)色譜純化(硅膠60，CH2Cl2/MeOH從7∶3至3∶7，然后單獨(dú)使用MeOH)。產(chǎn)量0.06g(27％)，得白色膏狀物29·2HBF4.1H-NMR(DMSO-d6)δ7.17(m，5芳環(huán).H)，6.45(d，J＝8.2，1芳環(huán).H)；6.35(d，J＝8.2，1芳環(huán).H)；4.73(s，OH-C(14))；4.08(d，J＝7.4，H-C(5))；0.80(m，CH(環(huán)丙基))；0.44(m，CH2(環(huán)丙基))；0.09(m，CH2(環(huán)丙基))；HR-FAB-MSm/z理論值C29H35N2O5(M++1)491.2536，實(shí)驗(yàn)值491.2540。
實(shí)施例253-芐氧基-17-環(huán)丙甲基-4，5α-環(huán)氧-14β-羥基-嗎啡喃-6-螺-2′-1，3-二氧戊環(huán)(化合物30)的合成
化合物30在室溫和氮?dú)獯嬖谙拢瑢?7-環(huán)丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14β-二羥基嗎啡喃-6-螺-2′-二氧戊環(huán)(6.90g，17.90mmol)(H.Schmidhammer et al.，Heterocycles 1998，Vol.49，pp.489-497)，K2CO3(6.70g，48.48mmol)，溴芐(2.34ml，19.66mmol)，70ml DMF混和攪拌21h，濾去無(wú)機(jī)物，CH2Cl2洗涕，濾液蒸干，殘?jiān)?黃色結(jié)晶)用MeOH重結(jié)晶。
產(chǎn)量7.37g(87％)，黃色結(jié)晶.Fp 130-131℃；IR(KBr)3352(OH)cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ7.42-7.27(m，5芳環(huán).H)；6.75(d，J＝8.3，1芳環(huán).H)；6.54(d，J＝8.3，1芳環(huán).H)；5.17(d，J＝11.7，OCH2Ph)，5.10(d，J＝11.7，OCH2Ph)，4.58(s，H-C(5))；4.19-3.73(m，C(6)-O-CH2-CH2-O-C(6))；CI-MSm/z 476(M++1)。
實(shí)施例263-芐氧基-17-環(huán)丙甲基-4，5α-環(huán)氧-14β-{[(E)-3-苯丙基-2-烯]氧}嗎啡喃-6-螺-2′-1，3-二氧戊環(huán)鹽酸鹽(化合物31·HCl)的合成化合物30(4.00g 8.41mmol)，無(wú)水DMF(50ml)，NaH(0.60g，25.23mmol，使用石油醚多次洗滌1.00g，60％NaH得到)混和，0℃，氮?dú)獯嬖谙聰嚢?0min，然后滴加溴苯丙烯鹽(2.15g，10.93mmol)/20ml DMF溶液，室溫、氮?dú)獯嬖谙吕^續(xù)攪拌3h，緩慢加入少量冰片，分解過(guò)量的NaH，混合物倒入400ml水，用CH2Cl2(4×75ml)萃取。合并有機(jī)相，用H2O(5×300ml)飽和溶液(1×100ml)洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，蒸干溶劑，殘?jiān)?5.25g橙色油狀物)柱色譜純化(硅膠60，CH2Cl2/MeOH/濃氨水250∶2∶0.5)。
產(chǎn)量1.86g(37％)。因分析所需0.2g溶于醚中，加入醚性HCl后生成赭色沉淀31·HCl。Fp 133-136℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.33(brs，NH+)；7.53-7.24(m，10芳環(huán).H)；6.93(d，J＝8.4，1芳環(huán).H)；6.72-6.68(m，1芳環(huán).H，2 olef.H)；5.15(s，OCH2Ph)；4.65(s，H-C(5))；4.31-4.21(m，C(6)-O-CH2-CH2-O-C(6))；1.09(m，CH(環(huán)丙基))；0.72-0.44(m，2×CH2(環(huán)丙基))；CI-MSm/z 592(M++1)。
實(shí)施例2717-環(huán)丙甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-[3-(苯丙基)氧]嗎啡喃-6-螺-2′-1，3-二氧戊環(huán)鹽酸鹽(化合物32·HCl)的合成 化合物32化合物31(0.89g 1.51mmol)，MeOH(50ml)，THF(15ml)and 10％Pd/C(90mg)室溫和30psi壓力下氫化2h，濾過(guò)催化劑，濾液蒸干，殘?jiān)?1.0g黃色油狀物)，柱色譜純化(硅膠60，CH2Cl2/MeOH/濃氨水250∶5∶0.5)。
產(chǎn)量0.41g(53％)。為分析所需70mg溶于醚中，加入稀HCl后生成白色沉淀32·HCl，。Fp 158-162℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.24(s，OH)；7.79(br，s，NH+)；7.35-7.19(m，5芳環(huán).H)；6.68(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；6.57(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；4.51(s，H-C(5))；4.31-4.21(m，C(6)-O-CH2-CH2-O-C(6))；CI-MSm/z 504(M++1)。
實(shí)施例2817-環(huán)丙甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-[3-(苯基丙基)氧]嗎啡喃-6-酮鹽酸鹽(化合物33·HCl)的合成
化合物33化合物32(4.00g 7.94mmol)溶于28ml MeOH，加入12ml濃HCl，加熱回流1.5h，然后倒入大于100ml的冰水混合物，濃氨水堿化，混合物用CH2Cl2(4×100ml)萃取，合并有機(jī)相，用水(2×100ml)、飽和氯化鈉溶液(2×100ml)洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，蒸干溶劑，殘?jiān)?3.98g棕色油狀物)柱色譜純化(硅膠60，CH2Cl2/MeOH/濃氨水250∶3∶0.5)。產(chǎn)量3.05g(83％)。因分析所需90mg溶于醚中，加入稀HCl后生成無(wú)色結(jié)晶33·HCl，F(xiàn)p 220-230℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.52(s，OH)；8.20(s，NH+)；7.30-7.18(m，5芳環(huán).H)；6.71(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；6.64(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；4.89(s，H-C(5))；CI-MSm/z460(M++1)。
實(shí)施例29{17-環(huán)丙甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-[(3-苯丙基)氧]-嗎啡喃-6α-基氨基}乙酸叔丁酯(化合物34)和{17-環(huán)丙甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-[(3-苯丙基)氧]-嗎啡喃-6β-基氨基}乙酸叔丁酯(化合物35)的合成 化合物34化合物35
化合物33(0.7g，1.41mmol)，氨基乙酸叔丁酯鹽酸鹽(0.26g，1.55mmol)，20ml無(wú)水乙醇，三乙胺(0.49ml，3.53mmol)和0.7g分子篩混和，在室溫和氮?dú)獯嬖谙聰嚢?3h，然后加入NaCNBH3(0.13g，2.07mmol)，溶液進(jìn)一步在室溫和氮?dú)獯嬖谙聰嚢?天，加入5ml H2O，過(guò)濾，蒸干濾液，殘?jiān)?0ml H2O溶解，濃氨水堿化，CH2Cl2(1×50ml，3×30ml)萃取，合并有機(jī)相，用飽和NaCl溶液(3×200ml)洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，蒸干溶劑，殘?jiān)?0.62g棕色油狀化合物)用柱色譜分離純化(硅膠60，CH2Cl2/MeOH/濃氨水250∶2∶0.5)。
化合物34產(chǎn)量70mg(9％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.28-7.16(m，5芳環(huán).H)；6.67(d，J＝8.1，1芳環(huán).H)；6.45(d，J＝8.1，1芳環(huán).H)；4.70(d，J＝3.4，H-C(5))；1.44(s，-COOC(CH3)3)；CI-MSm/z 575(M++1)。
化合物35產(chǎn)率40mg(5％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.96(s，OH)；7.31-7.16(m，5芳環(huán).H)；6.54(d，J＝8.3，1芳環(huán).H)；6.45(d，J＝8.3，1芳環(huán).H)；4.25(d，J＝6.6，H-C(5))；1.39(s，-COOC(CH3)3)；CI-MSm/z 575(M++1)。
實(shí)施例30.
(2′S)-2′-(17-環(huán)丙甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-[(3-苯丙基)氧]-嗎啡喃-6α-基氨基)-3-苯基丙酸叔丁酯(化合物36)和(2′S)-2′-(17-環(huán)丙甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-[(3-苯丙基)氧]-嗎啡喃-6β-基氨基)-3-苯基丙酸叔丁酯(化合物37)的合成 化合物36 化合物37
化合物33(0.7g，1.41mmol)，L-苯基丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽(0.55g，2.13mmol)，20ml無(wú)水EtOH，三乙胺(0.49ml，3.53mmol)和0.7g分子篩混合，在室溫和氮?dú)獯嬖谙聰嚢?3h，然后加入NaCNBH3(0.13g，2.07mmol)，溶液進(jìn)一步在室溫和氮?dú)獯嬖谙聰嚢?天，加入5ml H2O，過(guò)濾，蒸干濾液，殘?jiān)?0ml H2O溶解，濃氨水堿化，CH2Cl2(1×50ml，3×30ml)萃取，合并有機(jī)相，用飽和NaCl溶液(3×100ml)洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，蒸干溶劑，殘?jiān)?棕色油狀化合物)用柱色譜分離純化(硅膠60，CH2Cl2/MeOH/濃氨水250∶2∶0.5)。
化合物36產(chǎn)量70mg(7％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.90(s，OH)；7.31-7.12(m，5芳環(huán).H)；6.56(d，J＝8.2，1芳環(huán).H)；6.40(d，J＝8.2，1芳環(huán).H)；4.52(d，J＝3.6，H-C(5))；1.22(s，-COOC(CH3)3)；CI-MSm/z 665(M++1)。
化合物37產(chǎn)量0.33g(35％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.98(s，OH)；7.27-7.13(m，5芳環(huán).H)；6.54(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；6.44(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；4.21(d，J＝7.0，H-C(5))；1.20(s，-COOC(CH3)3)；CI-MSm/z 665(M++1)。
實(shí)施例31.
{17-環(huán)丙甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-[(3-苯丙基)氧]-嗎啡喃-6β-基氨基}乙酸二鹽酸鹽(化合物38·2HCl)的合成 化合物38化合物35(40mg，0.07mmol)與4MHCl溶于2ml二氧六環(huán)的溶液混和，加熱回流6h，濾出沉淀，干燥。產(chǎn)量10mg(24％)得到白色化合物38·2HCl1H-NMR(D2O)δ7.38-7.26(m，5芳環(huán).H)；6.89(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；6.83(d，J＝8.0，1芳環(huán).H)；4.91(d，J＝7.4，H-C(5))；4.00(s，C(6)-NH-CH2-)。
實(shí)施例32.
與阿片受體結(jié)合的研究與阿片受體結(jié)合的研究在大鼠腦組織勻漿中進(jìn)行，采用[3H]DAMGO(μ-受體激動(dòng)劑)作為放射配基，使用與早期文獻(xiàn)報(bào)道一致的方法(M.Spetea et al.，Neurochemical Research1998，Vol.23，pp.1213-1218)。
化合物1-4，7，8，11，16，17，22，23和38顯示很高的μ-阿片受體親和力，μ-阿片受體主要是起鎮(zhèn)痛作用(表1)。相比之下，嗎啡顯示較低的μ-阿片受體親和力。
表1.化合物1-4，7，8，11，16，17，22，23，38和嗎啡的μ-阿片受體親和力研究
實(shí)施例33鎮(zhèn)痛試驗(yàn)在大鼠上進(jìn)行試驗(yàn)(大鼠甩尾試驗(yàn))。這個(gè)實(shí)驗(yàn)按照先前的文獻(xiàn)進(jìn)行(Zs.Fürst et al.，Eur.J.Pharmacol.1993，Vol.236，pp.209-215)。
化合物3，4，7，8顯示很高的鎮(zhèn)痛活性，化合物4皮下給藥(sc)時(shí)活性是嗎啡的68倍，腦室給藥(icv)時(shí)活性是嗎啡的238倍(表2)，化合物3.4.7.8的sc/icv比值很高，表明和嗎啡相比這些化合物優(yōu)先分布在外周，因而優(yōu)先發(fā)揮外周鎮(zhèn)痛作用。表格數(shù)據(jù)表明只有化合物3能夠有限的克服血腦屏障的障礙，因而其作用主要是在外周(中樞系統(tǒng)之外)，這就可以減少副反應(yīng)發(fā)生率(中樞)，比如惡心、嘔吐、鎮(zhèn)靜、頭暈、思維混亂、呼吸抑制和狂躁。
化合物3、4鎮(zhèn)痛有效期長(zhǎng)于嗎啡。大鼠試驗(yàn)，化合物3 0.5μg/只，化合物4 0.25μg/只給藥120分鐘后仍顯示100％的鎮(zhèn)痛活性，而嗎啡50μg/只給藥120分鐘后鎮(zhèn)痛活性降至20％(表3)?；衔?、4給藥180分鐘后活性仍有90％的鎮(zhèn)痛活性。
表2.化合物3，4，7，8和嗎啡的“大鼠甩尾試驗(yàn)”
asc＝皮下給藥。bicv＝腦室給藥表3.腦室給藥10，20，30，60，120，180分鐘后大鼠甩尾試驗(yàn)中化合物3、4和嗎啡的鎮(zhèn)痛作用(百分率)
a所用大鼠體重每只為120gbND為沒(méi)有測(cè)定。
實(shí)施例34Randall-Selitto實(shí)驗(yàn)Randall-Selitto實(shí)驗(yàn)(L.O.Randall和J.J.Selitto，Arch.Int.Pharmacodyn.1957，Vol.111，pp.409-419)被用來(lái)研究角叉菜在大鼠的右后爪誘導(dǎo)的痛覺(jué)刺激鎮(zhèn)痛效應(yīng)。通過(guò)這種方法能夠測(cè)量到機(jī)械刺激(e.g.I.Bileviciute-Ljungar和M.Spetea，Br.J.Pharmcol.2001，Vol.132，pp.252-258)引起的“后爪收縮反應(yīng)時(shí)間”(HWL；右后爪收縮反應(yīng)的潛伏期)。化合物4和中樞作用對(duì)照品14-甲氧基甲基二氫嗎啡酮(Zs.Fürst et al.，Eur.J.Pharmacol.1993，Vol.236，pp.209-215)，分別以20μg/kg皮下給藥，兩者顯示顯著的鎮(zhèn)痛活性(右后爪(HWL)收縮反應(yīng)時(shí)間增加至少100％被認(rèn)為有顯著的鎮(zhèn)痛活性)?；衔?顯示一個(gè)長(zhǎng)期持續(xù)的作用(大約14小時(shí))，而14-甲氧基甲基二氫嗎啡酮的作用是很短的，僅2小時(shí)。
化合物4的特有外周鎮(zhèn)痛作用通過(guò)下面的實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蜃C明?；衔?的鎮(zhèn)痛作用(20μg/kg)能夠完全被通過(guò)皮下給藥的對(duì)外周有選擇性活性的阿片拮抗劑納絡(luò)酮甲碘化物(等當(dāng)量)所抵消。然而通過(guò)皮下給藥的14-甲氧基甲基二氫嗎啡酮(20μg/kg)的鎮(zhèn)痛作用不受對(duì)外周有選擇性活性的阿片樣拮抗劑納絡(luò)酮(等當(dāng)量)的影響。這證明了化合物4的鎮(zhèn)痛作用經(jīng)外周阿片受體傳遞，而14-甲氧基甲基二氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛作用是通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體產(chǎn)生的。這樣得出結(jié)論化合物4不能通過(guò)血腦屏障并且不會(huì)有任何的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用(呼吸抑制、頭暈、意識(shí)錯(cuò)亂、鎮(zhèn)靜作用、嗜睡、躁狂)實(shí)施例35大鼠的呼吸抑制實(shí)驗(yàn)大鼠麻醉后觀察其吸氣量和呼吸頻率檢測(cè)化合物3，4引起呼吸抑制作用的強(qiáng)弱見(jiàn)表4。化合物3，4皮下給藥(sc)時(shí)需極高劑量時(shí)才能引起呼吸抑制作用，而腦室給藥(icv)時(shí)極低劑量時(shí)就能引起呼吸抑制作用，化合物的sc/icv比值(1205至1190)很高，嗎啡和芬太尼的sc/icv比值(34至0.2)。明顯低的多。
盡管腦室給藥后鎮(zhèn)痛的ED50值(大鼠甩尾試驗(yàn))與呼吸抑制的ED50值非常相似，但皮下給藥后這個(gè)比值就明顯不同。如果化合物3和4皮下給藥后其呼吸抑制的的ED50值較皮下給藥后測(cè)得的大鼠甩尾試驗(yàn)的ED50值高，我們可以看出，化合物3要造成呼吸抑制必須使用12倍的鎮(zhèn)痛劑量。而化合物4則要求18倍的劑量。因此化合物3和4鎮(zhèn)痛劑量不能啟動(dòng)呼吸抑制。
表4.化合物3，4，嗎啡和芬太尼的“大鼠呼吸抑制測(cè)試”
asc＝皮下給藥。bicv＝腦內(nèi)給藥實(shí)施例36抗異常痛疼作用的測(cè)定對(duì)大鼠進(jìn)行兩個(gè)實(shí)驗(yàn)a)Von Frey實(shí)驗(yàn)(機(jī)械異常痛疼)b)冷水異常痛疼實(shí)驗(yàn)(熱的異常痛疼)這個(gè)測(cè)試包括一個(gè)神經(jīng)性痛疼物質(zhì)的測(cè)試模型。
這兩個(gè)測(cè)試把坐骨神經(jīng)的外圍結(jié)扎(G.J.Bennett和Y.K.Xie，Pain 1988，Vol.33，87-107).。
a)Von Frey實(shí)驗(yàn)(機(jī)械異常痛疼)使用Von Frey毛發(fā)給大鼠(200-250g)后爪的體表一個(gè)輕微的壓力(2至60g)，用來(lái)研究各個(gè)時(shí)間間隔(給藥后5，15，30和60分鐘)的后爪收縮潛伏期。被研究的物質(zhì)通過(guò)內(nèi)植入(ipl)給藥。
每只大鼠按100μg皮下給藥后，化合物4表明顯著的抗異常痛疼活性(后爪收縮的潛伏期至少增加100％被認(rèn)為其有顯著的抗異常痛疼活性)。納絡(luò)酮甲碘化物(ipl)的外周阿片樣拮抗作用能夠完全被化合物4消除。
b)冷水異常痛疼實(shí)驗(yàn)(熱異常痛疼)用熱刺激(冷水)來(lái)激發(fā)大鼠(200-300g)后爪的收縮。給藥5，15和30分鐘后，研究大鼠的后爪收縮潛伏期(J.C.Hunter et al.，Eur.J.Pharmacol.，1997，Vol.324，153-160)。被研究物質(zhì)通過(guò)內(nèi)植入方式(ipl)給藥。
每只大鼠按100μg皮下給藥后化合物4表明顯著的抗異常痛疼活性(后爪收縮的潛伏期至少增加100％被認(rèn)為其有顯著的抗異常痛疼活性)。納絡(luò)酮甲碘化物的外周阿片樣拮抗作用能夠完全被化合物4消除。
權(quán)利要求
1，結(jié)構(gòu)式(I)的化合物 其取代基方式如下R1是氫，C1-C6一個(gè)碳原子的烷基；C2-C6個(gè)碳原子的烯基；C2-C6個(gè)碳原子的炔基；C1-C6個(gè)碳原子的單羥基烷基；C2-C6-個(gè)碳原子的二羥基烷基；C3-C6個(gè)碳原子的三羥基烷基；C4-C16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基是C3-C10-個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烷基是C1-C6一個(gè)碳原子的烷基；C5-C16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烯基，其中環(huán)烷基是C3-C10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烯基是C2-C6個(gè)碳原子的烯基；C5-C16個(gè)碳原子的環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基是C3-C10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，炔基是C2-C6個(gè)碳原子的炔基；C7-C16個(gè)碳原子的芳香烷基，其中芳香基是C6-C10個(gè)碳原子的芳香基，烷基是C1-C6個(gè)碳原子的烷基；C8-C16-個(gè)碳原子的芳香烯基，其中芳香基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳香基，烯基是C2-C6-個(gè)碳原子的烯基；C8-C16-個(gè)碳原子的芳香炔基，其中芳香基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳香基，炔基是C2-C6-個(gè)碳原子的炔基；相連有R1的氮能夠被兩個(gè)R1取代后季胺化，R1可以相同或不同，其定義與前述一樣，另外，季胺化也可是羥化、氮氧化(N氧化)以及烷氧化而形成；R2隨X的定義可以是氫；C1-C6-個(gè)碳原子的烷基；C1-C6-個(gè)碳原子的單羥基烷基；C2-C6-個(gè)碳原子的二羥基烷基；C3-C6-個(gè)碳原子的三羥基烷基；C2-C6-個(gè)碳原子的烷烯基；C2-C6-個(gè)碳原子的炔基；C4-C16-個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基是C3-C10一個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烷基是C1-C6-個(gè)碳原子的烷基；C5-C16一個(gè)碳原子的環(huán)烷基烯基，其中環(huán)烷基是C3-C10一個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烯基是C2-C6-個(gè)碳原子的烯基；C5-C16個(gè)碳原子的環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基是C3-C10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，炔基是C2-C6-個(gè)碳原子的炔基；C7-C16-個(gè)碳原子的芳香烷基，其中芳香基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳香基，烷基是C1-C6-個(gè)碳原子的烷基；C8-C16-個(gè)碳原子的芳香烯基，其中芳香基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳香基，烯基是C2-C6-個(gè)碳原子的烯基；C8-C16-個(gè)碳原子的芳香炔基，其中芳香基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳香基，炔基是C2-C6-個(gè)碳原子的炔基；C2-C6-個(gè)碳原子的烷?；籆3-C6-個(gè)碳原子的烯?；?；C3-C6-個(gè)碳原子的炔?；?；C7-C16-個(gè)碳原子的芳烷基酰基，其中芳香基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳香基，烷基是C1-C6一個(gè)碳原子的烷?；籆9-C16-個(gè)碳原子的芳烯基?；枷慊荂6-C10-個(gè)碳原子的芳香基，烯?；荂3-C6一個(gè)碳原子的烯酰基；C9-C16-個(gè)碳原子的芳炔基?；?，芳香基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳香基，炔?；荂3-C6一個(gè)碳原子的炔酰基；R3是氫；C1-C6-個(gè)碳原子的烷基；C2-C6-個(gè)碳原子的烯基；C7-C16-個(gè)碳原子的芳香烷基，其中芳基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳基，烷基是C1-C6-個(gè)碳原子的烷基；C8-C16-個(gè)碳原子的芳香烯基，其中芳烷基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳烷基，烯基是C2-C6-個(gè)碳原子的烯基；烷氧烷基，其中烷氧基是C1-C6-個(gè)碳原子的烷氧基，烷基是C1-C6-個(gè)碳原子的烷基；CO2(C1-C6-個(gè)碳原子的烷基)；CO2H；CH2OH；R4隨Y的定義可以是氫；C1-C6-個(gè)碳原子的烷基；C2-C6-個(gè)碳原子的烯基；C2-C6-個(gè)碳原子的炔基；C4-C16-個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基是C3-C10-個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烷基是C1-C6-個(gè)碳原子的烷基；C5-C16-個(gè)碳原子的環(huán)烷基烯基，其中環(huán)烷基是C3-C10-個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烯基是C2-C6-個(gè)碳原子的烯基；C5-C16-個(gè)碳原子的環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基是C3-C10-個(gè)碳原子的環(huán)烷基，炔基是C2-C6-個(gè)碳原子的炔基；C7-C16-個(gè)碳原子的芳香烷基，其中芳香基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳香基，烷基是C1-C6-個(gè)碳原子的烷基；C8-C16-個(gè)碳原子的芳香烷烯基，其中芳香基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳香基，烯基是C2-C6-個(gè)碳原子的烯基；C8-C16-個(gè)碳原子的芳香炔基，其中芳香基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳香基，炔基是C2-C6-個(gè)碳原子的炔基；C2-C6-個(gè)碳原子的烷?；?；C3-C6-個(gè)碳原子的烯?；?；C3-C6-個(gè)碳原子的炔?；?；C7-C16-個(gè)碳原子的芳香烷酰基，其中芳香基C6-C10-個(gè)碳原子的芳香基，烷?；荂1-C6-個(gè)碳原子的烷酰基；C9-C16-個(gè)碳原子的芳香烯?；渲蟹枷慊荂6-C10-個(gè)碳原子的芳香基，烯?；荂3-C6-個(gè)碳原子的烯酰基；C9-C16-個(gè)碳原子的芳香炔?；?，其中芳香基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳香基，炔酰基是C3-C6-個(gè)碳原子的炔?；?；亞胺甲基，甲酰胺基；C1-C6-個(gè)碳原子的N-烷基-和N，N′-二烷基甲酰胺基；C2-C6-個(gè)碳原子的N-烯基-和N，N′-二烷烯基甲酰胺基；C2-C6-個(gè)碳原子的N-炔基-和N，N′-二炔基甲酰胺基；C4-C16-個(gè)碳原子的N-環(huán)烷基烷基-和N，N′-二環(huán)烷基烷基甲酰胺基，其中環(huán)烷基是C3-C10-個(gè)碳原子的環(huán)烷基和烷基是C1-C6-個(gè)碳原子的烷基；C5-C16-個(gè)碳原子的N-環(huán)烷基烯基-和N，N′-二環(huán)烷基烯基甲酰胺基，其中環(huán)烷基是C3-C10-個(gè)碳原子的環(huán)烷基和烯基是C2-C6-個(gè)碳原子的烯基；C5-C16-N-環(huán)烷基炔基-和N，N′-二環(huán)烷基炔基甲酰胺基，其中環(huán)烷基是C3-C10-個(gè)碳原子的環(huán)烷基和炔基是C2-C6-個(gè)碳原子的炔基；C7-C16-N-芳基烷基-和N，N′-二芳基烷基甲酰胺基，其中芳基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳基和烷基是C1-C6-個(gè)碳原子的烷基；R5和R6可是相同或不同的氫；C1-C6-個(gè)碳原子的烷基；C2-C6-個(gè)碳原子的烯基；C2-C6-個(gè)碳原子的炔基；C4-C16-個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基是C3-C10-個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烷基是C1-C6-個(gè)碳原子的烷基；C5-C16-個(gè)碳原子的環(huán)烷基烯基，其中環(huán)烷基是C3-C10-個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烯基是C2-C6-個(gè)碳原子的烯基；C5-C16-個(gè)碳原子的環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基是C3-C10-個(gè)碳原子的環(huán)烷基，炔基是C2-C6-個(gè)碳原子的炔基；C7-C16-個(gè)碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳基，烷基是C1-C6-個(gè)碳原子的烷基；C8-C16-個(gè)碳原子的芳基烯基，其中芳基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳基，烯基是C2-C6-個(gè)碳原子的烯基；C8-C16-個(gè)碳原子的芳基炔基，其中芳基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳基，炔基是C2-C6-個(gè)碳原子的炔基；此外，CH(A)CO2B，其中A是氫；羥基；C1-C6-個(gè)碳原子的烷基；C2-C6-個(gè)碳原子的烯基；C2-C6-個(gè)碳原子的炔基；C4-C16-個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基是C3-C10-個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烷基是C1-C6-個(gè)碳原子的烷基；C5-C16-個(gè)碳原子的環(huán)烷基烯基，其中環(huán)烷基是C3-C10-個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烯基是C2-C6-個(gè)碳原子的烯基；C5-C16-個(gè)碳原子的環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基是C3-C10-個(gè)碳原子的環(huán)烷基，炔基是C2-C6-個(gè)碳原子的炔基；C7-C16-個(gè)碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳基，烷基是C1-C6-個(gè)碳原子的烷基；C8-C16-個(gè)碳原子的芳基烯基，其中芳基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳基，烯基是C2-C6-個(gè)碳原子的烯基；C8-C16-個(gè)碳原子的芳基炔基，其中芳基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳基，炔基是C2-C6-個(gè)碳原子的炔基；氨基；C1-C6-個(gè)碳原子的烷基氨基；胍基；C1-C6-個(gè)碳原子的烷基-CO2B；其中B是氫；C1-C30-，優(yōu)先為C1-C6-個(gè)碳原子的烷基；C2-C30-，優(yōu)先為C2-C6-個(gè)碳原子的烯基；C2-C30-，優(yōu)先為C2-C6-個(gè)碳原子的炔基；C4-C16-個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基是C3-C10-個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烷基是C1-C6-個(gè)碳原子的烷基；C5-C16-個(gè)碳原子的環(huán)烷基烯基，其中環(huán)烷基是C3-C10-個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烯基是C2-C6-個(gè)碳原子的烯基；C5-C16-個(gè)碳原子的環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基是C3-C10-個(gè)碳原子的環(huán)烷基，炔基是C2-C6-個(gè)碳原子的炔基；C7-C16-個(gè)碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳基，烷基是C1-C6-個(gè)碳原子的烷基；C8-C16-個(gè)碳原子的芳基烯基，其中芳基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳基，烯基是C2-C6-烯基；C8-C16-個(gè)碳原子的芳基炔基，其中芳基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳基，炔基是C2-C6-個(gè)碳原子的炔基；苯基；取代苯基；CH2OCO-C1-C6-個(gè)碳原子的烷基；CH(C1-C6-個(gè)碳原子的烷基)OCO-C1-C6-個(gè)碳原子的烷基；CH2OCOO-C1-C6-個(gè)碳原子的烷基；CH(C1-C6-個(gè)碳原子的烷基)OCOO-C1-C6-個(gè)碳原子的烷基；CH2CON(C1-C6-個(gè)碳原子的烷基)2；CH(C1-C6-個(gè)碳原子的烷基)CON(C1-C6-個(gè)碳原子的烷基)2；苯酞基，(5-甲基-2-氧-1，3-二氧六環(huán)-4-基)甲基，此外CH(A)SO3B，其中A和B與前述相同時(shí)；也可以是亞氨基甲基，甲酰胺基，C1-C6-個(gè)碳原子的N-烷基-和N，N′-二烷基甲酰胺基；C2-C6-個(gè)碳原子的N-烯基-和N，N′-二烯基甲酰胺基；C2-C6-N-個(gè)碳原子的炔基-和N，N′-二炔基甲酰胺基；C4-C16-個(gè)碳原子的N-環(huán)烷基烷基-和N，N′-二環(huán)烷基烷基甲酰胺基，其中環(huán)烷基是C3-C10-個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烷基是C1-C6-個(gè)碳原子的烷基；C5-C16-個(gè)碳原子的-N-環(huán)烷基烯基-和N，N′-二環(huán)烷基烯基甲酰胺基，其中環(huán)烷基是C3-C10-個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烯基是C2-C6-個(gè)碳原子的烯基；C5-C16個(gè)碳原子的-N-環(huán)烷基炔基-和N，N′-二環(huán)烷基炔基甲酰胺基，其中環(huán)烷基是C3-C10-個(gè)碳原子的環(huán)烷基，炔基是C2-C6-個(gè)碳原子的炔基；C7-C16-個(gè)碳原子的N-芳基烷基-和N，N′-個(gè)碳原子的二芳基烷基甲酰胺基，其中芳基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳基，烷基是C1-C6-個(gè)碳原子的烷基；C8-C16-個(gè)碳原子的N-芳基烯基-和N，N′-個(gè)碳原子的二芳基烯基甲酰胺基，其中芳基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳基，烯基是C2-C6-個(gè)碳原子的烯基；C8-C16-個(gè)碳原子的N-芳基炔基-和N，N′-個(gè)碳原子的二芳基炔基甲酰胺基，其中芳基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳基，炔基是C2-C6-個(gè)碳原子的炔基；C2-C7-個(gè)碳原子的N-烷氧羰基-和N，N′-二(烷氧羰基)甲酰胺基；C3-C8-個(gè)碳原子的N-烯基氧羰基-和N，N′-二(烯基氧羰基)甲酰胺基；C3-C8-個(gè)碳原子的N-炔基氧羰基-和N，N′-二(炔基氧羰基)甲酰胺基；C8-C17-個(gè)碳原子的N-芳基烷氧羰基-和N，N′-二(芳基烷基氧羰基)甲酰胺基，其中芳基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳基，烷氧基是C1-C6-個(gè)碳原子的烷氧基；C9-C17-個(gè)碳原子的N-芳基烯基氧羰基-和N，N′-二(芳基烯基氧羰基)甲酰胺基，其中芳基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳基，烯基氧基是C2-C6-個(gè)碳原子的烯基氧基；C9-C17-個(gè)碳原子的N-芳基炔基氧羰基-和N，N′-二(芳基炔基氧羰基)甲酰胺基，其中芳基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳基和炔基氧基是C2-C6-個(gè)碳原子的炔基氧基；C1-C6-個(gè)碳原子的N-烷?；?和N，N′-二烷?；柞０坊?；C3-C6-個(gè)碳原子的N-烯?；?和N，N′-二烯?；柞０坊?；C3-C6-個(gè)碳原子的N-炔?；?和N，N′-二炔酰基甲酰胺基；C7-C16-個(gè)碳原子的N-芳基烷?；?和N，N′-二芳基烷?；柞０坊渲蟹蓟荂6-C10-個(gè)碳原子的芳基，烷?；荂1-C6-個(gè)碳原子的烷?；籆9-C16-個(gè)碳原子的N-芳基烯?；?和N，N′-二芳基烯?；柞０坊渲蟹蓟荂6-C10-個(gè)碳原子的芳基，烯?；荂3-C6-個(gè)碳原子的烯酰基；C9-C16-個(gè)碳原子的N-芳基炔酰基-和N，N′-二芳基炔酰基甲酰胺基，其中芳基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳基，炔?；荂3-C6-個(gè)碳原子的炔?；?；4，5-二氫-1H-咪唑-2-基，1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基，4，5，6，7-四氫-1H-[1，3]二氮雜卓-2-基；X是氧、硫、亞甲基或基團(tuán)(X-R2)是H和Y是氧或基團(tuán)(Y-R4)是H；以及該化合物藥學(xué)上可用的酸及鹽和易得的衍生物(如.酯或氨基酸衍生物的酰胺)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R1是C1-C6-個(gè)碳原子的烷基；R2是C1-C6-個(gè)碳原子的烷基或C7-C16-個(gè)碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳基，烷基是C1-C6-個(gè)碳原子的烷基；R3，R4和R6為氫；R5是CH(A)CO2B，其中A是氫；羥基；C1-C6-個(gè)碳原子的烷基；C7-C16-個(gè)碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳基，烷基是C1-C6-個(gè)碳原子的烷基；氨基；或胍基；B是氫或C1-C6-個(gè)碳原子的烷基；R5還可以是甲酰胺基；C2-C7-個(gè)碳原子的(烷氧羰基)甲酰胺基；C3-C8-個(gè)碳原子的(烯基氧羰基)甲酰胺基；C3-C8-個(gè)碳原子的(炔基氧羰基)甲酰胺基；C8-C17-個(gè)碳原子的(芳基烷氧羰基)甲酰胺基，其中芳基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳基，烷氧基是C1-C6-個(gè)碳原子的烷氧基；C9-C17-個(gè)碳原子的(芳基烯基氧羰基)甲酰胺基，其中芳基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳基，烯基氧基是C2-C6-烯基氧基；C9-C17-個(gè)碳原子的(芳基炔基氧羰基)甲酰胺基，其中芳基是C6-C10-個(gè)碳原子的芳基，炔基氧基是C2-C6-個(gè)碳原子的炔基氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于X是氧。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于化合物選自(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6α-基氨基)-乙酸叔丁酯，(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6β-基氨基)-乙酸叔丁酯，(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6α-基氨基)-乙酸，(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6β-基氨基)-乙酸，(2′S)-2′-(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6α-基氨基)-丙酸叔丁酯，(2′S)-2′-(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6β-基氨基)-丙酸叔丁酯，(2′S)-2′-(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6α-基氨基)-丙酸，(2′S)-2′-(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6β-基氨基)-丙酸，(2′S)-2′-(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6α-基氨基)-3′-苯基丙酸叔丁酯，(2′S)-2′-(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6β-基氨基)-3′-苯基丙酸叔丁酯，(2′S)-2′-(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6α-基氨基)-3′-苯基丙酸，(2′S)-2′-(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6β-基氨基)-3′-苯基丙酸，6α-氨基-4，5α-環(huán)氧-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-3-醇，6β-二芐氨基-4，5α-環(huán)氧-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-3-醇，6β-氨基-4，5α-環(huán)氧-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-3-醇，4，5α-環(huán)氧-6β-[N，N′-二-(叔丁氧羰基)胍基]-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-3-醇，4，5α-環(huán)氧-6β-胍基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-3-醇，4，5α-環(huán)氧-6α-[N，N′-二-(叔丁氧羰基)胍基]-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-3-醇，4，5α-環(huán)氧-6α-胍基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-3-醇，1，3-二-(叔丁氧羰基)-2-{4，5α-環(huán)氧-6β-[N，N′-二-(叔丁氧羰基)胍基]-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-3-基}異脲，1，3-二-(叔丁氧羰基)-2-{4，5α-環(huán)氧-6α-[N，N′-二-(叔丁氧羰基)胍基]-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-3-基}異脲，(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6α-基氨基)乙酸乙酯二鹽酸鹽，(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6β-基氨基)乙酸乙酯二鹽酸鹽，(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-乙氧基-17-甲基嗎啡喃-6α-基氨基)-乙酸叔丁酯，(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-乙氧基-17-甲基嗎啡喃-6β-基氨基)-乙酸叔丁酯，(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-乙氧基-17-甲基嗎啡喃-6α-基氨基)乙酸二(四氟硼酸鹽)，(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-乙氧基-17-甲基嗎啡喃-6β-基氨基)乙酸二(四氟硼酸鹽)，(2′S)-2′-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14β-二羥基嗎啡喃-6β-基氨基)-3-苯基丙酸叔丁酯，(2′S)-2′-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14β-二羥基嗎啡喃-6β-基氨基)-3-苯基丙酸二(四氟硼酸鹽)，{17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-[(3-苯基丙基)氧基]-嗎啡喃-6α-基氨基}乙酸叔丁酯，{17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-[(3-苯基丙基)氧基]-嗎啡喃-6α-基氨基}乙酸叔丁酯，(2′S)-2′-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-[(3-苯基丙基)氧基]-嗎啡喃-6α-基氨基)-3-苯基丙酸叔丁酯，{17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14β-[(3-苯基丙基)氧基]-嗎啡喃-6β-基氨基}乙酸二鹽酸鹽；或者任何他們可藥用的鹽及易得的衍生物。
5.含有權(quán)利要求1至4之一所述的化合物和/或其藥學(xué)上可用的酸或鹽，或其他可藥用的輔料的組合物。
6.作為藥物的權(quán)利要求1至4所述的化合物。
7.權(quán)利要求1至4所述的化合物在制備治療疼痛的藥物中應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1至4所述的化合物在制備治療腸道疾病的藥物，特別是大腸或小腸慢性炎癥，腹瀉或便秘藥物中應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1至4所述的化合物在制備治療風(fēng)濕包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)疼痛，椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬，腰痛，紅斑狼瘡，脊椎病的藥物中應(yīng)用。
10.權(quán)利要求1至4所述的化合物在制備治療腫瘤、癌癥、肥胖癥的藥物，用于移植手術(shù)抗排斥反應(yīng)和防治腸梗塞的藥物中的應(yīng)用。
11.權(quán)利要求1至4所述的化合物在制備治療戒除藥物(如鴉片、可卡因、酒精)成癮的藥物，以及治療心理疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)結(jié)構(gòu)的化合物。
文檔編號(hào)A61P21/00GK1604900SQ02825128
公開(kāi)日2005年4月6日 申請(qǐng)日期2002年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月17日
發(fā)明者約翰內(nèi)斯·舒茨, 赫歐姆特·史密德哈默 申請(qǐng)人:阿爾卡森制藥有限公司