專利名稱：氨基喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式Ⅰ的氨基喹啉衍生物以及通式Ⅰ堿性化合物的可藥用鹽， 其中符號R1至R6代表氫、或其中的一個或二個代表烷基，而其他的代表氫，R7和R8代表烷基、鏈烯基或芳烷基，或者R7和R8與N原子一起代表吡咯烷或哌啶，它們可任意被烷基、八氫吲哚或3-氮雜雙環(huán)[3，2，2]壬烷取代，且n＝0或1，或者其中符號R1和R3代表1，3-亞丙基或1，4-亞丁基，所有剩下的符號至R6代表氫，n＝0，且R7和R8具有上述意義，或者其中符號R1和R7代表亞甲基或二亞甲基且n＝1，R1和R7代表二亞甲基或1，3-亞丙基且n＝0，R3和R7代表二亞甲基或1，3-亞丙基且n＝1，
R3和R7代表1，3-亞丙基或1，4-亞丁基且n＝0，R5和R7代表1，3-亞丙基或1，4-亞丁基且n＝1，R1和R5代表二亞甲基或1，3-亞丙基且n＝1，所有剩下的取代基代表氫，R8除外，R8代表烷基、鏈烯基或炔基，或者其中符號R3和R5代表1，3-亞丙基或1，4-亞丁基且n＝1，所有剩下的取代基至R6代表氫，且R7和R8代表烷基、鏈烯基或芳烷基，或R7和R8與N原子一起代表吡咯烷或哌啶，它們可任意被烷基取代，R9代表氫或鹵素，且R10代表鹵素或三氟甲基。
這些化合物是新的，但下列化合物除外N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-乙-1，2-二胺，N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-乙-1，2-二胺，N3-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，3-二胺，N3-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，3-二胺，(7-氯-喹啉-4-基)-(2-哌啶-1-基-乙基)胺，(7-氯-喹啉-4-基)-[(1-乙基-吡咯烷-2-基)-甲基]胺，(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-吡咯烷-2-基-甲基)胺，(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-哌啶-2-基-甲基)胺，和(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-哌啶-3-基)胺，它們具有出人意料的性能，即它們不僅對抗氯奎敏感性瘧病原體，而且對抗氯奎抗性瘧病原體都具有同樣良好的作用，也就是說，它們對氯奎不具有交叉抗性。
不僅不存在交叉抗性出人意料，而且與氯奎相比在某種程度上更好的良好活性也出人意料。迄今有人已假設(shè)，交叉抗性存在于類氯奎化合物之間。只有某些含有兩個喹啉環(huán)且與氯奎沒有什么結(jié)構(gòu)聯(lián)系的雙喹啉類化合物具有一定的對抗氯奎抗性瘧病原體的活性。尤其是由J.L.Vennerstrom所描述的那些化合物(J.L.Vennerstrom等人，J.Med.Chem.，35，2129-2134(1992))。此外，迄今已有人假設(shè)，具有縮短或加長側(cè)鏈的氯奎類似物與氯奎相比具有較低的對抗瘧病原體的活性(R.L.O′Brien和F.E.Hahn，Chloroquin Structural Requirements for Binding to Deoxyribonucleic Acid and Antimalarial Activity，Antimicrob.Agents Chemother，1965，315-320)。
因此，迄今為止簡單的氯奎類似物被認為是不令人感興趣的，并且不適于治療瘧疾。與此假設(shè)相反，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式Ⅰ化合物特別適于預(yù)防瘧疾并用于其治療，尤其是在其中的病原體對氯奎有抗性的情況下。
本發(fā)明的目的是式Ⅰ化合物及其可藥用鹽在控制或預(yù)防疾病，尤其在控制氯奎抗性和氯奎敏感性瘧病原體方面的應(yīng)用、新的式Ⅰ化合物及其鹽本身及其作為治療活性物質(zhì)的應(yīng)用、所述新化合物和鹽的制備，以及含有新化合物或鹽的藥物和這些藥物的制備。
本發(fā)明所用術(shù)語“烷基”表示直鏈或支鏈飽和烴殘基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。鹵素表示氯、溴、氟或碘。
尤其優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中符號R1至R6表示氫，以及其中一個或二個表示烷基、而其他的代表氫，R7和R8表示烷基、鏈烯基或芳烷基，或與N原子一起表示吡咯烷或哌啶，它們?nèi)芜x被烷基取代，且n＝0或1。
特別優(yōu)選的通式Ⅰ化合物為(S)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，2-二胺，(R)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，2-二胺，N1-(7-氯-喹啉-4-基)-2，N2，N2-三甲基-丙-1，2-二胺，N3-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，3-二胺，(RS)-(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-哌啶-3-基)胺，和(RS)-(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-哌啶-3-基)胺。
還優(yōu)選的是(RS)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，2-二胺，(RS)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，2-二胺，
(S)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，2-二胺，(R)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，2-二胺，(RS)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)胺，N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-乙-1，2-二胺，N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-乙-1，2-二胺，N3-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，3-二胺，(R)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2，N2-二甲基-丙-1，2-二胺，(S)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2，N2-二甲基-丙-1，2-二胺，和(RS)-(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-吡咯烷-2-基-甲基)胺。
按照本發(fā)明，新的式Ⅰ化合物可如下制備a)使通式Ⅱ的喹啉衍生物與通式Ⅲ的氨基化合物反應(yīng)，
其中R9和R10具有上述意義，且R為離去基團， 其中取代基R1至R8具有上述意義，或者b)使通式Ⅳ的烷氨基-喹啉衍生物與式Ⅴ的胺反應(yīng)， 其中R1至R6及R9和R10具有上述意義，且R為離去基團，
其中R7和R8具有上述意義，或者c)使式Ⅰ化合物(其中R1至R6以及R9和R10具有上述意義，R7和R8為氫，或其中之一代表氫而另一個代表烷基)與適用于氨基的烷基化反應(yīng)的烷基化劑反應(yīng)，以及d)如果需要，用酸將堿性式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。
按照本發(fā)明方法變體a)，使相應(yīng)取代的在4-位含有離去基團的喹啉衍生物與通式Ⅲ的氨基化合物反應(yīng)，各取代基具有上述意義，且R代表離去基團。
離去基團適宜為鹵素、O-甲基磺?；騉-甲苯磺?；?。所述反應(yīng)適宜在溫度為120°至180℃之間且在溶劑中進行，尤其優(yōu)選的溶劑為苯酚、乙氧基乙醇、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷。反應(yīng)時間可在2至28小時之間變化。
制備通式Ⅰ化合物的另一種可能性包含使用方法變體b)。
適宜地，在封管中使式Ⅳ化合物(其中R為離去基團，所有其他取代基符合上述定義)以相應(yīng)取代的烷氨基喹啉衍生物的鹽酸鹽形式與式Ⅴ的脂族胺或環(huán)胺反應(yīng)，其中所述胺可同時用作溶劑。反應(yīng)歷時24小時。優(yōu)選溫度范圍為90°至110℃之間。該反應(yīng)也可在兩種反應(yīng)組分均可溶的溶劑中進行，例如在DMF、DMA、N-甲基吡咯烷酮或乙腈中進行。通過加入酸進行向可藥用鹽的轉(zhuǎn)化。尤其優(yōu)選HCl，因為鹽酸具有生理相容性，尤其適合的適宜溶劑為異丙醇、乙醚或二噁烷。
適于方法變體c)的烷基化劑為(例如)與甲酸相結(jié)合的甲醛，在此情況下，所述反應(yīng)優(yōu)選在過量甲酸中進行。其他可以考慮的烷基化劑是脂族或芳香醛類與復(fù)合氫化物(例如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉)的混合物。這些反應(yīng)可以在醇溶液或水溶液中方便地進行。
合成方法變體a)所需的通式Ⅱ的喹啉衍生物為市售產(chǎn)品，或可按照本身已知的方法制備，例如7-氯-4-羥基喹啉可用三溴氧化磷轉(zhuǎn)化為7-氯-4-溴-喹啉。
通式Ⅲ的脂族胺或環(huán)胺在某種程度上也是市售產(chǎn)品，或可按本身已知的方法制備。起始點可適宜為可與硝基乙烷或2-硝基丙烷反應(yīng)的環(huán)胺(如吡咯烷或哌啶)或脂族胺(如二甲胺或二乙胺)。然后可按本身已知的方法(如用阮內(nèi)鎳氫化)將所得硝基化合物還原為通式Ⅲ化合物。
另一種制備通式Ⅲ化合物的可能性包含用二乙胺和高氯酸鹽將環(huán)烷烴氧化物轉(zhuǎn)化為2-(二乙氨基)-環(huán)烷醇類。適宜將這些醇未經(jīng)進一步純化溶于THF中，并用鄰苯二甲酰亞胺和三苯膦處理，隨后在室溫攪拌數(shù)小時。純化后，所得N，N-二乙基-2-鄰苯二甲酰亞氨基-環(huán)烷胺用濃鹽酸皂化。
類似地，也可使用(例如)環(huán)胺(如吡咯烷)來代替二乙胺和其他脂族胺。如果環(huán)胺(如哌啶)與丙烯腈反應(yīng)，則得到相應(yīng)的丙腈，將其在室溫和10巴條件下、在二氧化鉑存在下氫化為相應(yīng)的丙胺。
合成方法變體b)所需的起始物質(zhì)、其中離去基團表示鹵素基團(優(yōu)選氯)的相應(yīng)的通式Ⅳ的烷氨基-喹啉衍生物可方便地如下進行制備將可按R.C.Elderfield，J.Am.Chem.Soc.68，1250(1946)合成法制備的相應(yīng)的喹啉氨基(quinolinamino)-乙醇懸浮液用亞硫酰氯處理，其中反應(yīng)溫度不應(yīng)超過30℃。然后，將所述混合物在室溫攪拌1小時，蒸發(fā)至干并純化。
如前所述，通式Ⅰ的氨基喹啉衍生物及其可藥用鹽具有極有價值的藥理性質(zhì)。
所述化合物對抗氯奎抗性和氯奎敏感性瘧病原體的活性從下列各表中可明顯地看出。
體外測定抗P.falciparum活性的試驗方法按照Desjardin等人的方法在從異步性培養(yǎng)物中獲得的P.falciparum的紅細胞內(nèi)階段測試各種制劑(Desjardins，R.E.等人Quantitative assessment of antimalarial activity in Vitro by a semiautomated microdilution technique.Antimicrob. Agents Chemother.16，710-718(1979))。
培養(yǎng)基由RPMI1640，并加入25mM HEPES、25mM NaHCO3、100μg/ml新霉素和10%人血清(A+)組成。人-A+紅細胞用作P.falciparum宿主細胞。將寄生物保持在37℃和3%O2、4%CO2、93%N2氣氛中以及95%相對濕度下。
為測定活性，將各制劑溶于DMSO中，并用培養(yǎng)基預(yù)稀釋至適宜的起始濃度，隨后在第二階段以6-7步將其滴定入微滴度板中。加入寄生物培養(yǎng)物(0.7%血內(nèi)瘧原蟲的2.5%紅細胞懸浮液)后，將試驗板在上述條件下保溫48-72小時。在不同制劑濃度中寄生物的生長是通過與在相同試驗板中的未處理的對照培養(yǎng)物相比較，使用[G-3H]一次黃嘌呤結(jié)合法測定的。由所得的劑量-活性曲線，按照Logit回歸分析法計算50%生長抑制(IC50)。
所述制劑在至少一個氯奎抗性和一個氯奎敏感性P.falciparum菌株上進行試驗。為了確定進一步的特性，可包括其他敏感性和抗性菌株。
體內(nèi)測定抗Plasmodium berghei活性的試驗方法將各制劑用感染了瘧病原體(Plasmodium berghei)的小鼠進行試驗。用體重約為25g的雄性患白化病的小鼠(IBMMORO(SPF)，F(xiàn)UELLINSDORF)作試驗動物。將其按每籠5只分組保存在21°-22℃的適應(yīng)室中。隨意對其給予低PABA含量的食物(NAFAG FUTTER No.9009PAB-45，PABA含量為45mg/kg)和飲水。在試驗的第一天(D0)，將試驗動物感染Plasmodium berghei(菌株ANKA)。為此，使用含有約30%血內(nèi)瘧原蟲的供血小鼠的肝素化血，將其用生理鹽水稀釋以使其每毫升含有108個寄生紅細胞。向待處理小鼠和對照小鼠靜脈(i.v.)注射0.2ml該懸浮液。在未處理對照動物中血內(nèi)瘧原蟲一般在感染后的第三天(D+3)達到30-40%，而試驗動物在+5至+7天之間死亡。
將待測物質(zhì)溶于或懸浮于蒸餾水中或7%吐溫80、3%醇(96%)和水的混合物中。通常，0.25ml該溶液或懸浮液一次經(jīng)皮下和經(jīng)口對5只試驗動物給藥。感染后24小時進行處理。在每次試驗中用溶劑或懸浮液基質(zhì)以相同的方式處理10只對照動物。
在第一次試驗中以10mg/kg的單次劑量試驗所有物質(zhì)。只有那些在該試驗(10mg/kg)中顯示出90%血內(nèi)瘧原蟲降低的物質(zhì)才用于滴定。
處理后48小時(D+3)，從所有動物的尾靜脈血制備血點，并用Giemsa染色。通過在顯微鏡下計數(shù)測定對照組以及已用試驗化合物處理的各組的平均紅細胞感染率(以%表示的血內(nèi)瘧原蟲)。計算對照組感染率(100%)和處理組感染率平均值的差別，并以百分降低(GI%)表示。通過JMP程序(非線性擬合)以數(shù)學(xué)方式測定ED50或ED90。以mg/kg表示的ED50(ED90)是這樣一種劑量，即將其單次給藥后，與對照組相比，可使平均紅細胞感染率降低50%(90%)。
表1包括用于人病原體Plasmodium falciparum的氯奎敏感性和氯奎抗性菌株的生長抑制的體外測定的IC50值。
表2包括有關(guān)測定的對抗小鼠Plasmodium berghei活性的數(shù)據(jù)GI%是指在以單次劑量10mg/kg經(jīng)口(po)或皮下(sc)施用試驗物質(zhì)后，血內(nèi)瘧原蟲的百分降低;ED50和ED90是經(jīng)口或皮下施用試驗物質(zhì)的有效劑量。
表1
表2 在下列用于說明本發(fā)明、但并不以任何方式限制其范圍的實施例中，所有溫度均以攝氏度給出。250M2-1H-NMR譜在室溫下測定，化合物的δ(ppm)值是相對于δ(TMS)＝0.0ppm測定的。
實施例1(RS)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，2-二胺將5g4，7-二氯喹啉、6.5ml1-N，N-二甲基氨基-2-丙胺和0.8g苯酚在140℃反應(yīng)6小時。冷卻后加入40mg水，用濃氫氧化鈉溶液將混合物調(diào)至pH12，并將其每次用150ml乙酸乙酯萃取三次。蒸發(fā)溶劑后所剩殘余物用1份異丙醇和1份乙腈重結(jié)晶。得到3.48g無色晶體，m.p.168-170℃。
1H-NMR in CDCl3，δ(ppm)1.29(d，J＝7Hz，3H)，2.24(s，6H)，2.36(dd，J＝6Hz和12.5Hz，1H)，2.59(dd，J＝9Hz和12.5Hz，1H)，3.62(m，1H)，5.90(寬，1H)，6.44(d，J＝6Hz，1H)，7.34(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.74(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝3Hz，1H)，8.53(d，J＝6Hz，1H).
可用類似的方法制備下列化合物實施例2(RS)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，2-二胺用5g4，7-二氯喹啉和6.56g1-N，N-二乙基氨基-2-丙胺制得3.91g堿;從乙腈中得到無色晶體，m.p.90-92℃。
1H-NMR in CDCl3，δ(ppm)1.01(t，J＝7Hz，6H)，1.30(d，J＝6.5Hz，3H)，2.4-2.7(m，6H)，3.57(m，1H)，6.13(br.，1H)，6.44(d，J＝6Hz，1H)，7.36(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.70(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝3Hz，1H)，8.53(d，J＝6Hz，1H).
所述二鹽酸鹽是通過向在異丙醇中的溶液中加入HCl得到的;為無色晶體，m.p.268-270℃。
實施例3(RS)-(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)胺由3.18g4，7-二氯喹啉和4.12g2-(吡咯烷-1-基-丙基)胺制得3.36g堿;從乙腈中得到無色晶體，m.p.160-163℃。
1H-NMR in CDCl3，δ(ppm)1.32(t，J＝7Hz，3H)，1.75(m，4H)，2.55(m，5H)，2.83(dd，J＝9Hz和J＝12Hz，1H)，3.67(m，1H)，5.92(br.，1H)，6.44(d，J＝6Hz，1H)，7.35(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.72(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝3Hz，1H)，8.52(d，J＝6Hz，1H).
通過向4倍體積的乙醚中滴加入所述堿在鹽酸的異丙醇溶液(0.35N)中的溶液制得二鹽酸鹽，為無色晶體，在143℃分解。
實施例4(RS)-(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-2-哌啶-1-基-乙基)胺由5.22g4，7-二氯喹啉和7.5g2-(哌啶-1-基-丙基)胺制得3.62g標(biāo)題化合物;從乙醇中得到無色晶體，m.p.168-171℃。
1H-NMR in CDCl3，δ(ppm)1.30(d，J＝6.5Hz，3H)，1.3-1.6(m，6H)，2.3-2.6(m，6H)，3.62(m，1H)，6.20(寬，1H)，6.44(d，J＝6Hz，1H)，7.39(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.75(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝3Hz，1H)，8.53(d，J＝6Hz，1H).
實施例5N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-乙-1，2-二胺由5.9g4，7-二氯喹啉和5.3g2-二甲氨基乙胺制得1.09g標(biāo)題化合物;從乙酸乙酯中得到無色晶體，m.p.122-124℃。
1H-NMR in CDCl3，δ(ppm)2.30(s，6H)，2.68(m，2H)，3.28(m，2H)，5.91(br.t，1H)，6.37(d，J＝5.5Hz，1H)，7.36(dd，J＝2.5Hz和9Hz，1H)，7.71(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝2.5Hz，1H)，8.53(d，J＝5.5Hz，1H).
實施例6N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-乙-1，2-二胺由4，7-二氯喹啉和2-(N，N-二甲基氨基)乙胺制得標(biāo)題化合物;從異丙醇中得到無色晶體，m.p.高于250℃。
1H-NMR in DMSO-d6/D2O，δ(ppm)1.28(t，J＝7.5Hz，6H)，3.28(q，J＝7.5Hz，4H)，3.49(t，J＝Hz，2H)，4.00(t，J＝Hz，2H)，7.06(d，J＝7Hz，1H)，7.75(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，8.02(d，J＝2Hz，1H)，8.59(d，J＝7Hz，1H)，8.65(d，J＝9Hz，1H).
實施例7(7-氯-喹啉-4-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)胺由3.96g4，7-二氯喹啉和5ml1-(2-氨基乙基)吡咯烷制得3.37g堿;在重結(jié)晶前，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯在300g氧化鋁(活性級Ⅱ)上過濾純化。用400ml洗脫液得到淡黃色晶體，將其用95ml乙腈重結(jié)晶，得到3.37g無色晶狀產(chǎn)物，m.p.134-136℃。
1H-NMR in CDCl3，δ(ppm)1.83(m，4H)，2.59(m，4H)，2.87(dd，J＝6Hz和7Hz，2H)，3.33(m，2H)，5.92(寬 1H)，6.38(d，J＝6Hz，1H)，7.36(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.70(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝3Hz，1H)，8.53(d，J＝6Hz，1H).
通過向上述堿在異丙醇中的溶液中加入HCl得到二鹽酸鹽，為無色晶體，m.p.212-213℃。
實施例8(7-氯-喹啉-4-基)-(2-哌啶-1-基-乙基)胺由3.96g4，7-二氯喹啉和4.8g1-(2-氨基乙基)哌啶制得3.57g堿(在140℃反應(yīng)持續(xù)5小時)，從乙腈中得到淡黃色晶體，m.p.148-151℃。
1H-NMR in CDCl3，δ(ppm)1.45-1.7(m，6H)，2.46(m，4H)，2.72(t，J＝6Hz，2H)，3.29(m，2H)，6.12(br.，1H)，6.36(d，J＝6Hz，1H)，7.38(dd，J＝2.5Hz和8.5Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(d，J＝2.5Hz，1H)，8.53(d，J＝6Hz).
實施例9(1RS，2RS)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2，N2-二乙基-環(huán)已-1，2-二胺用15.2g4，7-二氯喹啉和13.4g2-(二乙基氨基)環(huán)已胺制得11.3g堿(在140℃反應(yīng)持續(xù)16小時);從乙腈中得到無色晶體，m.p.110-114℃。
1H-NMR in CDCl3，δ(ppm)0.98(t，J＝7Hz，6H)，1.1-1.45(m，5H)，1.75-2.0(m，3H)，2.38(m，2H)，2.54(m，2H)，2.70(m，1H)，3.10(m，1H)，6.43(d，J＝6Hz，1H)，6.55(br.s，1H)，7.36(dd，J＝2.5Hz和9Hz，1H)，7.71(d，J＝9Hz，1H)，7.94(d，J＝2.5Hz，1H)，8.52(d，J＝6Hz，1H).
從鹽酸的異丙醇溶液中得到二鹽酸鹽;從乙腈中得到無色晶體，在198℃分解。
實施例10(1RS，2RS)-(7-氯-喹啉-4-基)-(2-吡咯烷-1-基-環(huán)己基)胺用3.6g4，7-二氯喹啉和3.06g(2-吡咯烷-1-基-環(huán)己基)胺制得3.87g標(biāo)題化合物(在120℃反應(yīng)持續(xù)24小時);從乙腈/乙醇中得到無色晶體，m.p.228-231℃。
1H-NMR in DMSO-d6，δ(ppm)1.25-2.0(m，12H)，2.22(m，1H)，3.11(m，1H)，3.40(m，1H)，3.98(m，1H)，4.47(m，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H)，7.75(dd，J＝2.5Hz和9.5Hz，1H)，8.12(d，J＝2.5Hz，1H)，8.64(d，J＝7.5Hz，1H)，8.98(d，J＝9.5Hz，1H)，9.65(d，J＝9.5Hz，1H)，10.15(br.s，1H)，14.63(br.s，1H).
實施例11(1RS，2RS)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2，N2-二乙基-環(huán)戊-1，2-二胺用16g4，7-二氯喹啉和12.7g2-(二乙基氨基)環(huán)戊胺制得8.16g堿(在140℃反應(yīng)持續(xù)16小時)。用鹽酸的異丙醇溶液可由其得到7.84g二鹽酸鹽;用乙腈/乙醇得到無色晶體，m.p.186-190℃。
1H-NMR in DMSO-d6，δ(ppm)1.45(d，J＝6Hz，6H)，1.8-2.4(m，6H)，2.56(m，1H)，3.1-3.5(m，4H)，5.20(m，2H)，6.90(d，J＝7.5Hz，1H)，7.45(dd，J＝2.5Hz和9.5Hz，1H)，8.15(d，J＝2.5Hz，1H)，8.24(d，J＝7.5Hz，1H)，9.41(d，J＝9.5Hz，1H)，11.55(br.s，1H)，14.55(br.s，1H).
實施例11a(1RS，2RS)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-(2-吡咯烷-1-基-環(huán)戊基)胺用3.56g4，7-二氯喹啉和2.79g2-(吡咯烷-1-基)-環(huán)戊胺制得1.78g堿。
C18H22ClN3(315.85)計算值C68.45%，H7.02%，Cl11.22%，N13.30%實測值C68.32%，H7.00%，Cl11.36%，N13.11%用鹽酸的異丙醇溶液可由其得到1.64g二鹽酸鹽，從乙腈/乙醇中得到無色晶體，m.p.173℃(分解)1H-NMR in DMSO-d6，δ(ppm)1.7-2.0(m，8H)，2.3-2.4(m，2H)，3.09(m，2H)，3.53(m，2H)，4.40(m，1H)，4.79(m，1H)，7.01(d，1H，J＝7Hz)，7.79(dd，J＝2.5Hz和9Hz，1H)，8.11(d，J＝2.5Hz，1H)，8.66(d，J＝7Hz，1H)，9.04(d，J＝9Hz，1H)，9.86(d，J＝7.5Hz，1H)，11.75(br.s，1H)，14.55(br.s，1H).
實施例12(7-氯-喹啉-4-基)-(1-乙基-吡咯烷-2-基-甲基)胺用8.5g4，7-二氯喹啉和11g2-(氨基甲基)-1-乙基-吡咯烷制得9.64g堿。在重結(jié)晶前，將粗反應(yīng)產(chǎn)物用色譜法在400g氧化鋁(活性級Ⅱ)上純化;用乙酸乙酯和已烷的1∶1的混合物作洗脫劑。在400ml初餾物后，產(chǎn)物用1.5升洗脫劑洗脫，用120ml己烷重結(jié)晶后，得到9.64g無色晶體;m.p.85-86℃。
通過溶解于15ml異丙醇中，加入20ml3.6N鹽酸的異丙醇溶液并將其逐滴加入到100ml乙醚中，得到12g無色晶狀二鹽酸鹽，m.p.239-240℃。
1H-NMR in DMSO-d6，δ(ppm)1.28(t，J＝7.5Hz，3H)，1.95(m，3H)，2.27(m，1H)，3.16(m，2H)，3.48(m，2H)，3.88(m，1H)，4.14(m，2H)，7.09(d，J＝8Hz，1H)，7.78(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，8.24(d，J＝3Hz，1H)，8.69(d，J＝8Hz，1H)，8.94(d，J＝9Hz，1H)，10.08(t，J＝6Hz，1H)，11.20(br.s，1H)，14.80(br.s，1H).
實施例12a(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-吡咯烷-2-基-甲基)胺與實施例12的方法類似，用2.91g4，7-二氯喹啉和1.68g2-(氨基甲基)-1-甲基-吡咯烷制得60mg堿，從已烷中得到無色晶體，m.p.114-116℃。
1H-NMR in DMSO-d6，δ(ppm)1.5-1.7(m，3H)，1.80-2.0(m，1H)，2.17(m，1H)，2.35(s，3H)，2.55-2.60(m，1H)，2.98(m，1H)，3.14(m，1H)，3.40(m，1H)，6.50(d，J＝5Hz，1H)，7.21(t，J＝6Hz，1H)，7.45(dd，J＝2.5Hz和9.5Hz，1H)，7.79(d，J＝2.5Hz，1H)，8.24(d，J＝5Hz，1H)，8.40(d，J＝9.5Hz，1H).
實施例13(7-氯-喹啉-4-基)-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)胺將4.95g4，7-二氯喹啉、7.1g2-甲基-2-(吡咯烷-1-基)-丙胺和5g苯酚在140℃反應(yīng)16小時。冷卻熔化物后，加入25ml水，用少量濃鹽酸將混合物調(diào)至pH1，并用乙酸乙酯萃取3次，每次用50ml。然后，加入濃氫氧化鈉溶液至pH12，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取三次，每次用100ml。蒸發(fā)溶劑后得到的粗產(chǎn)物用色譜法在400g氧化鋁(活性級Ⅱ)上純化，用乙酸乙酯和己烷的混合物(1∶4)洗脫。用己烷重結(jié)晶后得到2.37g無色晶體，m.p.89-91℃。
1H-NMR in CDCl3，δ(ppm)1.48(s，6H)，1.86(m，4H)，2.71(s，2H)，2.75(m，4H)，6.60(d，J＝6Hz，1H)，6.84(br.，1H)，7.33(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.62(d，J＝9Hz，1H)，7.91(d，J＝3Hz，1H)，8.45(d，J＝6Hz，1H).
通過向所述堿的無水二噁烷溶液中加入3.3N HCl的二噁烷溶液得到二鹽酸鹽;為無色晶體，m.p.249-252℃。
實施例14(7-氯-喹啉-4-基)-(1，1-二甲基-2-哌啶-1-基-乙基)胺將4.57g4，7-二氯喹啉、7.5g2-甲基-2-(哌啶-1-基)-丙胺和0.75g苯酚在180℃反應(yīng)16小時。將按前面實施例所述方法分離的粗反應(yīng)產(chǎn)物在重結(jié)晶前在200g氧化鋁(活性級Ⅱ)上純化;用甲苯和丙酮的1∶1混合物作洗脫劑。在含有未反應(yīng)的4，7-二氯喹啉的初餾物洗脫掉后，洗脫出產(chǎn)物，用5ml乙腈重結(jié)晶后，得到0.8g無色晶體，m.p.143-147℃。
1H-NMR in CDCl3，δ(ppm)1.46(s，6H)，1.50(m，2H)，1.65(m，4H)，2.51(s，2H)，2.65(m，4H)，6.62(d，J＝6Hz，1H)，6.83(br.s，1H)，7.37(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.71(d，J＝9Hz，1H)，7.93(d，J＝3Hz，1H)，8.46(d，J＝6Hz，1H).
實施例15N3-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，3-二胺使用4，7-二氯喹啉和3-(N，N-二甲基氨基)-丙胺，從乙酸乙酯-己烷中得到無色晶體，m.p.111-113℃。
1H-NMR in CDCl3，δ(ppm)1.86(五重峰，J＝6Hz，2H)，2.37(s，6H)，2.58(m，2H)，3.39(m，2H)，6.31(d，J＝5.5Hz，1H)，7.32(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，7.58(d，J＝9Hz，1H)，7.92(d，J＝2Hz，1H)，7.94(br.s，1H)，8.48(d，J＝5.5Hz).
實施例16N3-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，3-二胺用3.96g 4，7-二氯喹啉和5.2g 3-(N，N-二乙基氨基)-丙胺制得2.99g堿(在140℃反應(yīng)持續(xù)4小時);從乙腈中得到無色晶體，m.p.77-78℃。
1H-NMR in CDCl3，δ(ppm)1.10(t，J＝7Hz，6H)，1.92(五重峰，J＝6Hz，2H)，2.65(m，6H)，3.38(m，2H)，6.29(d，J＝5.5Hz，1H)，7.32(dd，J＝2.5Hz和9Hz，1H)，7.68(d，J＝9Hz，1H)，7.92(d，J＝2.5Hz，1H)，8.18(br.s，1H)，8.50(d，J＝5.5Hz).
用鹽酸的異丙醇溶液得到二鹽酸鹽;從異丙醇中得到無色晶體，從118℃開始分解。
實施例17(7-氯-喹啉-4-基)-(3-吡咯烷-1-基-丙基)胺用7.72g 4，7-二氯喹啉和5g 3-(吡咯烷-1-基)-丙胺制得3.08g標(biāo)題化合物(在140℃反應(yīng)持續(xù)16小時);所述堿用鹽酸的異丙醇溶液轉(zhuǎn)化成二鹽酸鹽，將其用乙腈/乙醇重結(jié)晶得到無色晶體，m.p.204-206℃。
1H-NMR in DMSO-d6，δ(ppm)1.96(m，4H)，2.14(m，2H)，3.00(m，2H)，3.26(m，2H)，3.51(m，2H)，3.67(m，2H)，6.96(d，J＝7Hz，1H)，7.78(dd，J＝2.5Hz和9Hz，1H)，8.13(d，J＝2.5Hz，1H)，8.59(d，J＝7Hz，1H)，8.81(d，J＝9Hz，1H)，9.86(d，J＝6Hz，1H)，11.13(br.s，1H)，14.55(br.s，1H).
實施例18(7-氯-喹啉-4-基)-(3-哌啶-1-基-丙基)胺用2.83g 3-(哌啶-1-基)-丙胺和3.94g 4，7-二氯喹啉制得2.73g標(biāo)題化合物(在140℃反應(yīng)持續(xù)16小時);用鹽酸的異丙醇溶液將該堿(從乙腈中得到的淡黃色晶體，m.p.113-116℃)轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽，將其用乙腈/乙醇重結(jié)晶得到無色晶體，m.p.137-141℃。
1H-NMR in DMSO-d6，δ(ppm)1.28(m，1H)，1.54-1.76(m，5H)，2.08(m，2H)，2.78(m，2H)，3.07(m，2H)，3.27-3.38(m，2H)，3.53(m，2H)，6.21(d，J＝7Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.5Hz和9Hz，1H)，8.01(d，J＝2.5Hz，1H)，8.43(d，J＝7Hz，1H)，8.73(d，J＝9Hz，1H)，9.88(d，J＝6Hz，1H)，10.67(br.s，1H)，14.63(br.s，1H).
實施例19(1-芐基-哌啶-4-基)-(7-氯-喹啉-4-基)胺用10g4，7-二氯喹啉和10.26ml4-氨基-1-芐基哌啶制得5.65g標(biāo)題化合物;由乙腈中得到無色晶體，m.p.166-168℃。用鹽酸的異丙醇溶液由其得到二鹽酸鹽，從乙腈/乙醇中得到無色晶體，m.p.高于25℃。
1H-NMR in DMSO-d6，δ(ppm)2.1-2.4(m，4H)，3.04(m，2H)，3.44(m，2H)，4.08(br.s，1H)，4.30(s，2H)，7.04(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48(m，3H)，7.67(m，2H)，7.78(dd，J＝2.5Hz和9Hz，1H)，8.12(d，J＝2.5Hz，1H)，8.61(d，J＝7.5Hz，1H)，8.81(d，J＝9.5Hz，1H)，9.30(d，J＝7.5Hz，1H)，11.50(br.s，1H)，14.55(br.s，1H).
實施例19a(RS)-(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-哌啶-3-基)胺用11.29g4，7-二氯喹啉和6.5g3-氨基-1-甲基-哌啶制得4g標(biāo)題化合物;從乙腈中得到無色晶體，m.p.149-150℃。
C15H18ClN3(275.78)計算值C65.33%，H6.58%，Cl12.86%，N15.24%實測值C65.25%，H6.64%，Cl12.87%，N15.11%1H-NMR in DMSO-d6，δ(ppm)1.3-1.95(多重峰 m，6H)，2.02(s，3H)，2.67(m，1H)，2.92(m，1H)，3.67(m，1H)，6.54(d，J＝6Hz，1H)，6.83(d，J＝8Hz，1H)，7.44(dd，J＝2.5Hz和9Hz，1H)，7.78(d，J＝2.5Hz，1H)，8.32(d，J＝9Hz，1H)，8.39(d，J＝6Hz，1H).
實施例20(5-氨基-2，2，4-三甲基-環(huán)戊基甲基)-(7-氯-喹啉-4-基)胺用3.1g 4-溴-7-氯喹啉和11ml 2-(氨基甲基)-3，3，5-三甲基環(huán)戊胺制得480mg標(biāo)題化合物的異構(gòu)體混合物;從鹽酸的異丙醇溶液中得到無色晶體，m.p.高于250℃。1H-NMR(250Mz)表明存在兩種主要組分和兩種次要組分的混合物。
C18H24N3Cl·2HCl·0.5H2O
計算值C54.08%，H6.81%，N10.51%，Cl26.60%實測值C54.24%，H6.82%，N10.76%，Cl26.71%實施例21N1，N1-二乙基-N2-(7-三氟甲基-喹啉-4-基)-乙-1，2-二胺將5g4-氯-7-(三氟甲基)-喹啉和10g2-N，N-二乙基氨基-乙胺在150ml二甲基乙酰胺中于120℃攪拌16小時。冷卻后，將混合物在水噴射泵抽真空條件下濃縮，殘余物溶于150ml水和少量鹽酸中，以使pH達到4.8。每次用100ml乙酸乙酯萃取3次后，用1N氫氧化鈉溶液將混合物調(diào)至pH10.2，并將該堿性產(chǎn)物用3×100ml乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)溶劑后，產(chǎn)物用乙腈重結(jié)晶，得到1.96g無色晶體，m.p.122-124℃。
1H-NMR in CDCl3;δ(ppm)1.08(t，J＝7Hz，6H)，2.61(q，J＝7Hz，4H)，2.83(t，J＝6Hz，2H)，3.27(m，2H)，6.23(m，1H)，6.45(d，J＝6Hz，1H)，7.60(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.85(d，J＝9Hz，1H)，8.26(m，1H)，8.61(d，J＝6Hz，1H).
用類似的方法制備實施例22N1，N1-二甲基-N2-(7-三氟甲基-喹啉-4-基)-乙-1，2-二胺使用4-氯-7-(三氟甲基)-喹啉和2-N，N-二甲基氨基-乙胺;從己烷中得到無色晶體，m.p.110-113℃。
1H-NMR in CDCl3;δ(ppm)2.31(s，6H)，2.69(m，2H)，3.29(m，2H)，6.05(m，1H)，6.44(d，J＝6Hz，1H)，7.51(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.90(d，J＝9Hz，1H)，8.26(m，1H)，8.61(d，J＝6Hz，1H).
實施例23(RS)-(7-氯-喹啉-4-基)-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]胺在封管中將2.5gN-(2-氯乙基)-7-氯-4-喹啉胺(quinolinamine)鹽酸鹽在25ml3-甲基哌啶中于100℃保持24小時。然后加入100ml水，用濃氫氧化鈉溶液將混合物調(diào)至pH12，并且乙酸乙酯萃取3次，每次用50ml。合并的萃取物用少量水洗滌，并濃縮。殘余物用80ml丙酮重結(jié)晶，得到0.88g無色晶體，m.p.148-151℃。
1H-NMR in CDCl3;δ(ppm)0.90(d，J＝6Hz，3H)，0.98(m，1H)，1.6-1.75(m，5H)，2.04(dt，J＝3.5Hz和7Hz，1H)，2.75(m，2H)，2.84(m，2H)，3.31(m，2H)，6.20(寬，1H)，6.37(d，J＝6Hz，1H)，7.38(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.70(d，J＝9Hz，1H)，7.96(d，J＝3Hz，1H)，8.53(d，J＝6Hz，1H).
下列化合物可用類似的方法用適宜的胺制備實施例24(7-氯-喹啉-4-基)-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]胺用2.5gN-(2-氯乙基)-7-氯-4-喹啉胺鹽酸鹽制得2.72g標(biāo)題化合物;從乙腈中得到無色晶體，m.p.154-156℃。
1H-NMR in CDCl3;δ(ppm)0.96(d，J＝6Hz，3H)，1.28(m，2H)，1.43(m，1H)，1.68(m，1H)，2.06(m，2H)，2.73(m，2H)，2.90(m，2H)，3.29(m，2H)，6.10(寬，1H)，6.36(d，J＝6Hz，1H)，7.36(dd，J＝3Hz and 9Hz，1H)，7.68(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝3Hz，1H)，8.52(d，J＝6Hz，1H).
實施例25(7-氯-喹啉-4-基)-[2-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]胺用2.5g N-(2-氯乙基)-7-氯-4-喹啉胺鹽酸鹽制得2.1g標(biāo)題化合物;從乙腈中得到無色晶體，m.p.151-153℃。
1H-NMR in CDCl3;δ(ppm)0.98(s，6H)，1.29(m，2H)，1.66(m，1H)，2.12(m，2H)，2.45(m，2H)，2.69(t，J＝6Hz，2H)，3.28(m，2H)，6.20(寬，1H)，6.36(d，J＝6Hz，1H)，7.37(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.68(d，J＝9Hz，1H)，7.96(d，J＝3Hz，1H)，8.52(d，J＝6Hz，1H).
實施例26(RS)-(7-氯-喹啉-4-基)-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]胺用2.5g N-(2-氯乙基)-7-氯-4-喹啉胺鹽酸鹽制得1.4g標(biāo)題化合物;從乙腈中得到無色晶體，m.p.133-134℃。
1H-NMR in CDCl3;δ(ppm)1.12(d，J＝6.5Hz，6H)，1.30-1.75(m，6H)，2.17(dt，J＝4Hz and 10Hz，2H)，2.45-2.55(m，2H)，2.86(tm，1H)，3.1-3.3(m，3H)，6.13(寬，1H)，6.36(d，J＝6Hz，1H)，7.38(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.67(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝3Hz，1H)，8.52(d，J＝6Hz，1H).
實施例27(RS)-(7-氯-喹啉-4-基)-[2-(2-乙基-哌啶-1-基)-乙基]胺用N-(2-氯乙基)-7-氯-4-喹啉胺鹽酸鹽制得1.52g標(biāo)題化合物;從乙腈中得到無色晶體，m.p.115-117℃。
1H-NMR in CDCl3;δ(ppm)0.93(t，J＝7.5Hz，3H)，1.3-1.75(m，8H)，2.21(m，2H)，2.39(m，2H)，2.57(m，1H)，2.85(m，1H)，3.16(m，1H)，3.26(m，2H)，5.17(寬1H)，6.36(d，J＝6Hz，1H)，7.37(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.65(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝3Hz，1H)，8.52(d，J＝6Hz，1H).
實施例28(2R，6S)-(7-氯-喹啉-4-基)-[2-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]胺用2.5g N-(2-氯乙基)-7-氯-4-喹啉胺鹽酸鹽制得0.4g標(biāo)題化合物;從乙腈中得到無色晶體，m.p.138-139℃。
1H-NMR in CDCl3;δ(ppm)1.14(d，J＝6.5Hz，6H)，1.2-1.7(m，6H)，2.57(m，2H)，2.94(t，J＝7Hz，2H)，3.31(m，2H)，5.85(寬，1H)，6.38(d，J＝6Hz，1H)，7.37(dd，J＝2.5Hz和9.5Hz，1H)，7.70(d，J＝9.5Hz，1H)，7.95(d，J＝2.5Hz，1H)，8.53(d，J＝6Hz，1H).
實施例29(7-氯-喹啉-4-基)-[2-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]胺用2.5g N-(2-氯乙基)-7-氯-4-喹啉胺鹽酸鹽制得0.67g標(biāo)題化合物(異構(gòu)體混合物，順式∶反式＝3∶1);從乙腈中得到無色晶體，m.p.142-143℃。
1H-NMR in CDCl3;δ(ppm)0.88和1.00(d，J＝6.5Hz，6H;比例3∶1)，1.3-2.0(幾組m，4H)，2.2-2.84(幾組m，6H)，3.29(m，2H)，6.12和6.20(寬，1H;比例3∶1)，6.37(d，J＝6Hz，1H)，7.37(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.66(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝3Hz，1H)，8.53(d，J＝6Hz，1H).
實施例30(7-氯-喹啉-4-基)-[2-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]胺用1.3g N-(2-氯乙基)-7-氯-4-喹啉胺鹽酸鹽制得0.35g標(biāo)題化合物(異構(gòu)體混合物，順式∶反式＝15∶1);從丙酮中得到淡黃色晶體，m.p.127-130℃。
1H-NMR in DMSO-D6;δ(ppm)0.94和1.06(d，J＝6.5Hz，6H;比例15∶1)，1.29(m，2H)，1.80(m，2H)，2.67(m，2H)，2.79(m，2H)，3.34(m，2H)，6.47(d，J＝6Hz，1H)，7.05(br.t，1H)，7.46(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.78(d，J＝3Hz，1H)，8.19(d，J＝9Hz，1H)，8.40(d，J＝6Hz，1H).
實施例31(7-氯-喹啉-4-基)-[2-八氫-吲哚-1-基)-乙基]胺用2.2g N-(2-氯乙基)-7-氯-4-喹啉胺鹽酸鹽制得0.3g標(biāo)題化合物;從乙酸乙酯中得到無色晶體，m.p.115-117℃。
1H-NMR in DMSO-d6;δ(ppm)1.1-2.0(m，11H)，2.15-2.45(m，2H)，2.95(m，1H)，3.18(m，1H)，3.36(m，4H)，6.48(d，J＝6Hz，1H)，7.22(t，J＝6Hz，1H)，7.45(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.91(d，J＝3Hz，1H)，8.19(d，J＝9Hz，1H)，8.40(d，J＝6Hz，1H).
實施例322-(3-氮雜雙環(huán)[3.2.2.]壬-3-基)-乙基]-(7-氯-喹啉-4-基)胺用1.48gN-(2-氯乙基)-7-氯-4-喹啉胺鹽酸鹽制得0.45g標(biāo)題化合物，從乙醇中得到淡黃色晶體，m.p.205-207℃。
1H-NMR in CDCl3;δ(ppm)1.60-1.82(m，8H)，1.95(br.s，2H)，2.66(d，J＝4.5Hz，4H)，2.81(m，2H)，3.27(m，2H)，6.30(寬，1H)，6.36(d，J＝6Hz，1H)，7.39(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.69(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝3Hz，1H)，8.53(d，J＝6Hz，1H).
實施例33N1-烯丙基-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1-甲基-乙-1，2-二胺用2.5g N-(2-氯乙基)-7-氯-4-喹啉胺鹽酸鹽制得0.56g標(biāo)題化合物;從乙腈中得到無色晶體，m.p.91-93℃。
1H-NMR in DMSO-d6;δ(ppm)2.24(s，3H)，2.62(t，J＝7Hz，2H)，3.04(d，J＝7Hz，2H)，3.37(m，2H)，5.1-5.2(m，2H)，5.84(m，1H)，6.49(d，J＝6Hz，1H)，7.21(t，J＝6Hz，1H)，7.45(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.78(d，J＝3Hz，1H)，8.22(d，J＝9Hz，1H)，8.40(d，J＝6Hz，1H).
實施例33a(R，S)-(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-吡咯烷-3-基)胺將0.42g(R，S)-(7-氯-喹啉-4-基)-(吡咯烷-3-基)胺二氫溴酸鹽在2ml甲酸和2ml37%甲醛水溶液中在回流條件下沸騰過夜。然后，加入10ml水，用濃鹽酸將該混合物調(diào)至pH2，并用乙酸乙酯萃取3次，每次用20ml。之后，加入濃氫氧化鈉溶液將水相調(diào)至pH12，并且用乙酸乙酯萃取三次，每次用20ml。蒸發(fā)溶劑后，殘余物用叔丁基甲基醚和丙酮重結(jié)晶，得到20mg無色晶體，m.p.150-152℃。
1H-NMR in DMSO-d6;δ(ppm)1.75-2(m，1H)，2.29(s，3H)，2.3-2.8(多個 m，5H)，4.13(m，1H)，6.47(d，J＝6Hz，1H)，7.29(d，J＝6.5Hz，1H)，7.45(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.78(d，J＝3Hz，1H)，8.39(d，J＝6Hz，1H)，8.40(d，J＝9Hz，1H).
實施例33bN1-(7-氯-喹啉-4-基)-2，N2，N2-三甲基-丙-1，2-二胺將30gN1-(7-氯-喹啉-4-基)-2-甲基-丙-1，2-二胺在21.6ml甲醛水溶液(37%)和45.3ml甲酸中在回流條件下沸騰3小時。之后，將混合物在真空中蒸發(fā)至干，將殘余物溶于100ml水中，并用濃氫氧化鉀溶液調(diào)至pH12。沉淀出的產(chǎn)物用250ml乙腈重結(jié)晶，得到25.1g產(chǎn)物，m.p.114-116℃。
C11H20ClN3(277.80)計算值C64.85%，H7.26%，Cl12.76%，N15.13%實測值C64.64%，H7.18%，Cl12.79%，N15.07%1H-NMR in DMSO-d6;δ(ppm)1.09(s，6H)，2.22(s，6H)，3.18(d，J＝5.5Hz，2H)，6.46(t，J＝5.5Hz，1H)，6.51(d，J＝6Hz，1H)，7.48(dd，J＝2Hz和9.5Hz，1H)，7.82(d，J＝2.5Hz，1H)，8.07(d，J＝9.5Hz，1H)，8.42(d，J＝6Hz，1H).
實施例33c(S)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，2-二胺將19g(S)-2-氨基-1-氯-N-(7-氯-喹啉-4-基)-丙烷鹽酸鹽溶于190ml二甲胺溶液(33%的乙醇溶液)中，并在高壓釜中在110℃保持15小時。冷卻和蒸發(fā)后，將殘余物溶于200ml二氯甲烷中，并用200ml 1N NaOH萃取。用200ml二氯甲烷反萃取堿性水相。將二氯甲烷相干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在中性氧化鋁(活性Ⅱ)上進行色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯2∶1、然后單獨用乙酸乙酯洗脫。所得油狀物用100ml乙醚研制，產(chǎn)生結(jié)晶后，用50ml已烷稀釋。得到13.5g(79%)白色晶體;m.p.110℃，[α]D＝+115°(c＝1.0，MeOH)。
為制備二鹽酸鹽，將19.8g游離堿溶于200ml丙酮中，用冰冷卻，然后用75ml 2N HCl處理，并攪拌10分鐘。蒸發(fā)后，殘余物用200ml甲苯處理，并再進行蒸發(fā)。溫?zé)岬耐瑫r將所得油狀物溶于200ml乙醇中，過濾，發(fā)生結(jié)晶后，用50ml乙醚稀釋。得到23.7g(94%)白色晶體;m.p.＞260℃，[α]D＝+136.5°(c＝1.0，MeOH)。
1H-NMR(250MHz)in d6-DMSO，信號在δ(ppm)1.31(d，J＝6.3，3H)，2.81(s，6H)，3.39(dd，1H)，4.00(dd，1H)，4.73(m，1H)，7.08(d，J＝7.1H)，7.75(dd，J1＝9，J2＝2.1H)，8.15(d，J＝2，1H)，8.65(d，J＝7，1H)，9.06(d，J＝9，1H)，9.67(d，J＝9，1H)，10.5(br，1H)，15.0(br，1H)實施例33d(R)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，2-二胺用類似于實施例33c的方法，由(R)-2-氨基-1-氯-N-(7-氯-喹啉-4-基)-丙烷鹽酸鹽制得(R)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2，N2-二甲基-丙-1，2-二胺鹽酸鹽;為白色晶體;m.p.＞260℃，[α]D＝-132°(c＝1.0，MeOH)。
實施例33e(S)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，2-二胺將15g(S)-2-氨基-1-氯-N-(7-氯-喹啉-4-基)-丙烷鹽酸鹽溶于100ml甲醇和50ml二乙胺中，并在高壓釜中在125℃保持15小時。冷卻并蒸發(fā)后，將殘余物溶于200ml二氯甲烷中，并用200ml 1N NaOH萃取。用200ml二氯甲烷反萃取該堿性水相。將二氯甲烷相干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在中性氧化鋁(活性Ⅱ)上進行色譜法純化，用已烷/乙酸乙酯2∶1洗脫。將所得油狀物溶于40ml乙醚中并用200ml已烷緩慢稀釋。得到10.3g(69%)白色晶體;m.p.89℃，[α]D＝+122.6°(c＝1.0，MeOH)。
為制備二鹽酸鹽，將18.1g游離堿溶于190ml丙酮中，用冰冷卻，然后用62.5ml 2N HCl處理，并攪拌10分鐘。蒸發(fā)后，殘余物用200ml甲苯處理，并再進行蒸發(fā)。將所得油狀物溶于200ml乙醇中，同時溫?zé)?，過濾，濃縮至100ml，為進行結(jié)晶，用2×50ml乙醚稀釋。得到21.8g(96%)白色晶體，m.p.165-170℃，[α]D＝+150.6°(c＝1.0，MeOH)。
1H-NMR(250MHz)in d6-DMSO，信號在δ(ppm)1.26(t，J＝7，6H)，1.36(d，J＝6.3，3H)，3.17(q，J＝7，4Hz)，3.35(dd，1H)，4.01(dd，1H)，4.72(m，1H)，7.10(d，J＝7.1H)，7.75(dd，J1＝9，J2＝2，1H)，8.17(d，J＝2，1H)，8.65(d，J＝7，1H)，9.08(d，J＝9，1H)，9.81(d，J＝9，1H)，10.5(br，1H)，15.0(br，1H)實施例33f(R)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，2-二胺用類似于實施例33e的方法，用(R)-2-氨基-1-氯-N-(7-氯-喹啉-4-基)-丙烷鹽酸鹽開始制備(R)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2，N2-二甲基-丙-1，2-二胺鹽酸鹽;為白色晶體，m.p.165-170℃，[α]D＝-140.3°(c＝1.0，MeOH)。
實施例33g將2.2g(S)-N2，N2-二甲基-1，2-丙二胺和2g4，7-二氯喹啉在4ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中在高壓釜中于150℃保持6.5小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物傾入20ml 3N HCl中，并用4×20ml二氯甲烷萃取。該酸性水相用28% NaOH使之呈堿性，然后用3×20ml二氯甲烷萃取。粗產(chǎn)物在中性氧化鋁(活性Ⅱ)上進行色譜法純化，用已烷/乙酸乙酯10∶3洗脫。得到1.25g黃色油狀物。將其溶于10ml乙醇中，并用HCl的乙醇溶液將其轉(zhuǎn)化成二鹽酸鹽。得到450mg白色晶體;m.p.165℃，[α]D＝+15.1°(c＝1.0，MeOH)。
1H-NMR(250MHz)in d6-DMSO，信號在δ(ppm)1.34(d，J＝6.1，3H)，2.79(s，6H)，3.80(m，2H)，4.01(m，1H)，7.16(d，J＝7，1H)，7.78(dd，J1＝9，J2＝2，1H)，8.17(d，J＝2，1H)，8.65(d，J＝7，1H)，8.93(d，J＝9，1H)，9.92(br，1H)，11.1(br，1H)，15.0(br，1H)實施例33h(R)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2，N2-二甲基-丙-1，2-二胺用類似于實施例33g的方法，從(R)-N2，N2-二甲基-1，2-丙二胺鹽酸鹽制備(R)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2，N2-二甲基-丙-1，2-二胺鹽酸鹽;白色晶體，m.p.250℃，[α]D＝-9.4°(c＝1.0，MeOH)。
C14H19Cl3N3(336.69)計算值C49.94%，H5.99%，Cl31.59%，N12.48%實測值C49.69%，H6.18%，Cl31.85%，N12.28%中間體的制備實施例34(7-氯-喹啉-4-基)-(2-氯-乙基)胺在攪拌的同時，將20ml亞硫酰氯緩慢滴加到12.3g2-(7-氯-喹啉-4-氨基)-乙醇[按照R.C.Elderfield等人，J.Am.Chem.Soc.68，1250(1946)制備]的懸浮液中，加入方式要使在不用外部冷卻時可將溫度控制在約30℃。將該混合物在室溫攪拌1小時，然后蒸發(fā)至干。殘余物用120ml冰醋酸結(jié)晶，得到無色晶體，在懸浮于250ml甲苯中后，將其在水噴射泵抽真空下在50℃干燥。得到9.75g無色晶狀產(chǎn)物，m.p.239-240℃。
1H-NMR in CDCl3;δ(ppm)3.97(s，4H)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，7.80(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，8.14(d，J＝3Hz，1H)，8.60(d，J＝8Hz，1H)，8.75(d，J＝9Hz，1H)，9.85(br.s，1H)，14.63(br.s，1H).
實施例354-溴-7-氯-喹啉在60℃將83.9g7-氯-4-羥基喹啉分批加入到150g三溴氧化磷中，然后將該混合物加熱至140℃，并保持6小時。冷卻后，將混合物用3升冰水處理，并用2×1.5升二氯甲烷萃取。蒸發(fā)溶劑并用1.3升已烷結(jié)晶后，得到34g無色晶體狀產(chǎn)物，m.p.102-103℃。
實施例361-甲基-2-吡咯烷-1-基-乙胺在5℃于1小時內(nèi)向16.5ml吡咯烷中滴加15ml甲醛水溶液(37%)。然后，加入57.2ml硝基乙烷，并將混合物在室溫攪拌過夜。加入150ml乙酸乙酯和400ml飽和氯化鈉溶液，分離有機相，并在水噴射泵抽真空下蒸餾，在85-87℃餾出產(chǎn)物，1-(2-硝基丙基)-吡咯烷(18.5g)。
加入0.65g阮內(nèi)鎳后，再將13.1g該中間體在100ml甲醇中在100巴于80℃氫化。在水噴射泵抽真空下在49-52℃蒸餾得到產(chǎn)物，1-甲基-2-吡咯烷-1-基-乙胺(4.7g，無色液體)。
用類似的方法使用相應(yīng)的胺可制備下列二胺類1-甲基-2-哌啶-1-基-乙胺;
N，N-二乙基-丙-1，2-二胺;
N，N-二甲基-丙-1，2-二胺。
實施例37N，N-二乙基-環(huán)已-1，2-二胺在攪拌并回流條件下，將30g環(huán)已烯氧化物與44.8g二乙胺和32.6g高氯酸鋰在300ml乙腈中反應(yīng)過夜。然后，加入200ml水，產(chǎn)物用3×150ml乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)溶劑后，剩下30.4g2-(二乙氨基)-環(huán)已醇。將其不經(jīng)進一步純化溶于150ml四氫呋喃中。加入38.6g鄰苯二甲酰亞胺和68.7g三苯膦后、在溫度為10-15℃滴加45.9g偶氮二甲酸二乙酯，并將混合物在室溫攪拌過夜。然后，蒸發(fā)混合物，將殘余物懸浮于稀鹽酸(200ml，pH1)中，并用3×150ml乙酸乙酯洗滌。然后通過加入濃氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至12-13，中間體用3×200ml乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)溶劑后，剩下黃色晶體形式的N，N-二乙基-2-鄰苯二甲酰亞氨基-環(huán)已胺(36.8g)。
將其在250ml濃鹽酸中在回流條件下皂化過夜。在每次用200ml二氯甲烷洗滌三次后，通過加入濃氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至13-14，產(chǎn)物用3×200ml乙酸乙酯萃取，蒸發(fā)溶劑后，得到淡黃色油狀物(13.4g)，該物質(zhì)不經(jīng)進一步純化即可進行加工。
用類似的方法，用吡咯烷代替二乙胺制備2-吡咯烷-1-基-環(huán)已胺。
用類似的方法，用環(huán)戊烯氧化物和二乙胺制得N，N-二乙基-環(huán)戊-1，2-二胺和用環(huán)戊烯氧化物及吡咯烷制得2-吡咯烷-1-基-環(huán)戊胺。
實施例381，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙胺將18ml2-硝基丙烷和16.5ml吡咯烷溶于60ml二噁烷中。在5℃加入15ml甲醛水溶液(37%)和8ml2%氫氧化鈉溶液。在攪拌的同時將混合物加熱至90℃達1小時，冷卻后用3×150ml乙酸乙酯萃取。在水噴射泵抽真空下蒸餾，得到19g1-(2-硝基-2-甲基丙基)-吡咯烷。
然后將該中間體在加入1.5g阮內(nèi)鎳后在100巴和80℃條件下在100ml甲醇中氫化。通過用水噴射泵抽真空在52-57℃蒸餾得到產(chǎn)物，1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙胺(13.1g，無色液體)。
用類似方法使用哌啶代替吡咯烷可制備1，1-二甲基-2-哌啶-1-基-乙胺。
實施例393-哌啶-1-基-丙胺將3.7g哌啶和2.3g丙烯腈混合并加熱至100℃，在此溫度維持3小時。冷卻后，將混合物溶于40ml異丙醇中，用12.8ml3.6N鹽酸的異丙醇溶液沉淀3-(1-哌啶子基)-丙腈(無色晶體，m.p.186-190℃，6.68g)。
在0.13g二氧化鉑存在下，在室溫下、在10巴條件下將該中間體在31ml 25% HCl和31ml冰醋酸中氫化。將該氫化溶液蒸發(fā)后，殘余物用50ml水溶解，用濃氫氧化鈉溶液調(diào)至pH13，并用3×150ml乙酸乙酯萃取。通過蒸餾得到3-哌啶-1-基-丙胺，為無色油狀物，b.p.45-50℃/0.1mmHg。
實施例40(R，S)-(7-氯-喹啉-4-基)-(吡咯烷-3-基)胺在0℃，在90ml二氯甲烷、17.7mlN，N-二甲基甲酰胺和25.5ml三乙胺中用16g苯甲酰氯將9.85g3-氨基吡咯烷進行苯甲?；?。溫?zé)嶂潦覝睾螅^濾該混合物，將濾液蒸發(fā)至干。將殘余物溶于100ml水(pH8)中，過濾并再蒸發(fā)至干。每次用90ml甲苯、乙酸乙酯和二氯甲烷依次將殘余物水解，每次從起始的油狀而后來為晶狀的殘余物中潷析出溶液。將有機溶液合并蒸發(fā)。然后將所得的暗色油狀物(2.7g)在140℃與2.1g 4，7-二氯喹啉和2.1g苯酚反應(yīng)過夜。反應(yīng)混合物溶于50ml水中。通過加入濃鹽酸調(diào)節(jié)至pH12，并用乙酸乙酯萃取三次，每次用50ml。蒸發(fā)溶劑后，殘余物用10ml乙酸乙酯/甲苯結(jié)晶。然后將所得產(chǎn)物(0.6g)通過在10ml48%HBr中沸騰12小時皂化為(R，S)-(7-氯-喹啉-4-基)-(吡咯烷-3-基)胺。
實施例41N1-(7-氯-喹啉-4-基)-2-甲基-丙-1，2-二胺在氬氣氛下，在150℃將52.8g，4，7-二氯喹啉和30.85g1，2-二氨基-2-甲基丙烷在530ml N-甲基-2-吡咯烷酮中攪拌5小時。然后，真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于1250ml水中，用濃鹽酸調(diào)至pH1后，混合物用200ml乙酸乙酯萃取一次，每次用100ml乙酸乙酯萃取二次，然后用約170ml 30%氫氧化鉀溶液處理，直至pH達到12。由此分離出晶狀的88gN1-(7-氯-喹啉-4-基)-2-甲基-丙-1，2-二胺;m.p.169-171℃。
實施例42(S)-2-氨基-1-氯-N-(7-氯-喹啉-4-基)-丙烷將23gL-丙氨醇(alaninol)和57.4g4，7-二氯喹啉在100ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中在150℃保持6小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物傾入500ml冷2NHCl中，并用3×200ml二氯甲烷萃取。該酸性水相用28% NaOH使之呈堿性，由此沉淀粗產(chǎn)物。在冰浴中攪拌30分鐘后，將其過濾出，然后用300ml 2-丙醇/150ml乙醇重結(jié)晶。得到51.2g(74%)(S)-2-氨基-N-(7-氯-喹啉-4-基)-1-丙醇;為白色晶體，m.p.225℃，[α]D＝+35°(c＝1.0，MeOH)。
1H-NMR(250MHz)in d6-DMSO，信號在δ(ppm)1.24(d，J＝6.4，3H)，3.45(m，1H)，3.58(m，1H)，3.73(m，1H)，4.87(t，J＝5.6，1H)，6.53(d，J＝7.1H)，6.84(d，J＝7.7，1H)，7.44(dd，J1＝9，J2＝2，1H)，7.78(d，J＝2，1H)，8.35(d，J＝7.1H)，8.39(d，J＝9，1H)將27.3g(S)-2-氨基-N-(7-氯-喹啉-4-基)-1-丙醇懸浮于270ml氯仿中。然后在30分鐘內(nèi)在用冰冷卻的同時，滴加72ml亞硫酰氯在70ml氯仿中的溶液，溫度不應(yīng)超過25℃。然后，將混合物在室溫再攪拌30分鐘，在70℃攪拌90分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)，然后用甲苯處理，并再次蒸發(fā)。在溫?zé)岬耐瑫r將所得泡沫體溶于500ml乙醇中，過濾并濃縮至約300ml，因此產(chǎn)生沉淀。得到31.6g(94%)(S)-2-氨基-1-氯-N-(7-氯-喹啉-4-基)-丙烷鹽酸鹽，為白色晶體;m.p.210℃，[α]D＝+90°(c＝1.0，MeOH)。
由D-丙氨醇開始可得到以鹽酸鹽形式存在的R對映體，(R)-2-氨基-1-氯-N-(7-氯-喹啉-4-基)-丙烷;為白色晶體，m.p.210℃，[α]D＝-88°(c＝1.0，MeOH)。
1H-NMR(250MHz)in d6-DMSO，信號在d(ppm)1.41(d，J＝6.5，3H)，3.88-4.06(m，2H)，4.48(m，1H)，7.03(d，J＝7.3，1H)，7.79(dd，J1＝9，J2＝2.1H)，8.15(d，J＝2，1H)，8.59(d，J＝7.3，1H)，8.89(d，J＝9，1H)，9.44(d，J＝8.4，1H)，14.66(s，1H)實施例43(S)-N2，N2-二甲基-1，2-丙二胺將7.6g L-丙氨醇在20ml甲酸和20ml 37%甲醛溶液中于90℃攪拌14小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物傾入100g冰和60ml28% NaOH中，并用3×100ml二氯甲烷萃取。干燥并蒸發(fā)該二氯甲烷相后，將粗產(chǎn)物在常壓下蒸餾。得到7.8g(S)-2-二甲氨基-1-丙醇，為無色油狀物;b.p.147℃，[α]D＝+2.7°(c＝1.0，MeOH)。
在氬氣氛下將7.3g(S)-2-二甲氨基-1-丙醇、37g三苯膦和20.8g鄰苯二甲酰亞胺懸浮于70ml四氫呋喃中，并在冰浴中冷卻。然后在30分鐘內(nèi)滴加24ml偶氮二甲酸二乙酯，并將混合物在室溫再攪拌5小時。然后將混合物傾入200ml冰冷的1N HCl中，并用3×200ml乙酸乙酯萃取。該酸性水相用28% NaOH使之呈堿性，然后用3×200ml二氯甲烷萃取。干燥并蒸發(fā)該二氯甲烷相后，將12g粗產(chǎn)物(GC78%+16%區(qū)域異構(gòu)體)在硅膠上進行色譜法純化，用乙酸乙酯作洗脫劑。得到6g黃色油狀物，它可固化(不分離區(qū)域異構(gòu)體)。將這6g產(chǎn)物在50ml濃HCl中在回流下沸騰20小時。冷卻后，將沉淀出的苯二甲酸濾出。濾液用2×50ml二氯甲烷洗滌，然后在用冰冷卻的同時用固體KOH小心地使之呈堿性，最后用3×80ml二氯甲烷萃取。干燥并蒸發(fā)二氯甲烷相后，粗產(chǎn)物在常壓下蒸餾。得到1.2g(S)-N2，N2-二甲基-1，2-丙二胺，為無色油狀物;b.p.127℃。
1H-NMR(250MHz)in CDCl3，信號在d(ppm)0.89(d，J＝6.4，3H)，1.37(s，2H)，2.22(s，6H)，2.48-2.67(m，3H)用類似的方法，由D-丙氨醇開始可制備R對映體，(R)-N2，N2-二甲基-1，2-丙二胺。
實施例A(RS)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，2-二胺可作為活性成分按照本身已知的方法進行配制，得到具有下列組分的藥物制劑1.500mg片劑活性成分500mg粉狀乳糖149mg聚乙烯吡咯烷酮15mg二辛基硫代琥珀酸鈉1mg羧甲基淀粉鈉30mg硬脂酸鎂5mg700mg2.50mg片劑活性成分50mg粉狀乳糖50mg微晶纖維素 82mg羧甲基淀粉鈉15mg200mg
3.100mg膠囊活性成分500.0mg粉狀乳糖104.7mg玉米淀粉 70.0mg羥基丙基甲基纖維素 10.0mg二辛基硫代琥珀酸鈉 0.3mg滑石12.0mg硬脂酸鎂3.0mg300.0mg4.500mg栓劑活性成分500mg栓劑基質(zhì)加至2000mg5.100mg軟明膠膠囊活性成分100mg中等鏈長的甘油三酯300mg400mg
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ的氨基喹啉衍生物以及通式Ⅰ的堿性化合物的可藥用鹽在制備用于控制氯奎抗性瘧病原體和氯奎敏感性瘧病原體的藥物方面的應(yīng)用， 其中符號R1至R6代表氫、或其中的一個或二個代表烷基，而其他的代表氫，R7和R8代表烷基、鏈烯基或芳烷基，或者R7和R8與N原子一起代表吡咯烷或哌啶，它們可任意被烷基、八氫吲哚或3-氮雜雙環(huán)[3，2，2]壬烷取代，且n=0或1，或者其中符號R1和R3代表1，3-亞丙基或1，4-亞丁基，所有剩下的符號至R6代表氫，n=0，且R7和R8具有上述意義，或者其中符號R1和R7代表亞甲基或二亞甲基且n=1，R1和R7代表二亞甲基或1，3-亞丙基且n=0，R3和R7代表二亞甲基或1，3-亞丙基且n=1，R3和R7代表1，3-亞丙基或1，4-亞丁基且n=0，R5和R7代表1，3-亞丙基或1，4-亞丁基且n=1，R1和R5代表二亞甲基或1，3-亞丙基且n=1，所有剩下的取代基代表氫，R8除外，R8代表烷基、鏈烯基或炔基，或者其中符號R3和R5代表1，3-亞丙基或1，4-亞丁基且n=1，所有剩下的取代基至R6代表氫，且R7和R8代表烷基、鏈烯基或芳烷基，或R7和R8與N原子一起代表吡咯烷或哌啶，它們可任意被烷基取代，R9代表氫或鹵素，且R10代表鹵素或三氟甲基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物的應(yīng)用，其中符號R1至R6表示氫，或其中的一個或兩個表示烷基、而其他的表示氫，R7和R8表示烷基、鏈烯基或芳烷基，或者R7和R8與N原子一起表示吡咯烷或哌啶，它們可任意被烷基取代，且n＝0或1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的(S)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，2-二胺的應(yīng)用。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的(R)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，2-二胺的應(yīng)用。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的N1-(7-氯-喹啉-4-基)-2，N2，N2-三甲基-丙-1，2-二胺的應(yīng)用。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的N3-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，3-二胺的應(yīng)用。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的(RS)-(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-哌啶-3-基)胺的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的(RS)-(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-吡咯烷-3-基)胺的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求2的下列化合物的應(yīng)用(RS)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，2-二胺，(RS)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，2-二胺，(S)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，2-二胺，(R)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，2-二胺，(RS)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)胺，N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-乙-1，2-二胺，N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-乙-1，2-二胺，N3-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，3-二胺，(R)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2，N2-二甲基-丙-1，2-二胺，(S)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2，N2-二甲基-丙-1，2-二胺，和(RS)-(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-吡咯烷-2-基-甲基)胺。
10.除下列化合物之外的權(quán)利要求1中所定義的通式Ⅰ化合物N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-乙-1，2-二胺，N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-乙-1，2-二胺，N3-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，3-二胺，N3-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，3-二胺，(7-氯-喹啉-4-基)-(2-哌啶-1-基-乙基)胺，(7-氯-喹啉-4-基)-[(1-乙基-吡咯烷-2-基)-甲基]胺，(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-吡咯烷-2-基-甲基)胺，(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-哌啶-2-基-甲基)胺，和(7-氯-喹啉-4-基)-(1-乙基-哌啶-3-基)胺。
11.制備權(quán)利要求10化合物的方法，該方法包含a)使通式Ⅱ的喹啉衍生物與通式Ⅲ的氨基化合物反應(yīng)， 其中R9和R10具有權(quán)利要求1中所給出的意義，R表示離去基團， 其中取代基R1至R8具有權(quán)利要求1中所給出的意義，或者b)使通式Ⅳ的烷氨基-喹啉衍生物與式Ⅴ的胺反應(yīng)， 其中R1至R6和R9及R10具有權(quán)利要求1中所給出的意義，R表示離去基團，其中R7和R8具有權(quán)利要求1中所給出的意義，或者c)使式Ⅰ化合物(其中R1至R6以及R9和R10具有權(quán)利要求1中所給出的意義;R7和R8表示氫，或其中之一表示氫，另一個表示烷基)與適用于氨基的烷基化作用的烷基化劑反應(yīng)。以及d)如果必要，用酸將堿性式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。
12.用作治療活性物質(zhì)的權(quán)利要求10的化合物。
13.用作抗氯奎抗性瘧病原體和氯奎敏感性瘧病原體活性物質(zhì)的權(quán)利要求10的化合物。
14.權(quán)利要求10的化合物在控制疾病或增進健康方面的應(yīng)用。
15.含有一種或多種權(quán)利要求10化合物以及治療惰性賦形劑的藥物。
16.用于治療或預(yù)防瘧疾的權(quán)利要求15的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備可控制氯奎抗性瘧病原體和氯奎敏感性瘧病原體的藥物的通式I的氨基喹啉衍生物和通式I堿性化合物的可藥用鹽，其中各取代基的意義如說明書中所述。
文檔編號A61K31/47GK1106389SQ9411766
公開日1995年8月9日 申請日期1994年10月27日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月28日
發(fā)明者W·霍夫海因茨, C·杰凱特, S·喬利當(dāng) 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司