專(zhuān)利名稱(chēng)：1，2-二氫-2-氧代-吡啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ的新的1，2-二氫-2-氧代吡啶及其鹽類(lèi) 其中R是 R1是H、A、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基，R2是-SO2NH-COOR5，-SO2NH-COR5，-SO2NH-SO2R5，-SO2NH-CONR5R6，-C(NH2)＝NOH，4，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基，4，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基，2-氧代-3H-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基，2，2-二氧代-3H-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基，2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-噁二唑-5-基，2，5-二氫-2，5-二氧代-1H-咪唑-4-基，4，5-二氫-5-硫代-1H-1，2，4-三唑-3-基，2，3-二氫-2-氧代-1，3，4-噻二唑-5-基或4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基，R3是H、A、C3-C8環(huán)烷基-CnH2n-，R4是A-CO-，Ar′-CO-，Ar′-CmH2m-CO-，R9-SO2-或Ar′-SO2-，R5和R6各自為H，C1-C6烷基，其中的一個(gè)-CH2-基也可以被O或S替換，或者可含有另外的一個(gè)C-C雙鍵并且可被OH、OR7、Ar、Het2、NR7R8，NR7-COOR8，NR7-COO-CtH2t-Ar，NR7-COO-CtH2t-Het和/或COOR7取代，或者是C3-C8環(huán)烷基，Ar或Het，R7和R8各自是A、C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C8環(huán)烷基-CkH2k-或C1-C6烷基，其中的一個(gè)CH2基可被O或S替換，R9是C1-C6烷基，其中一個(gè)或多個(gè)H原子也可被F替換，A是C1-C6烷基，Ar或Ar′各自是未取代的苯基或者單取代的或雙取代的苯基，取代的基為R9，OH，OR9，COOH，COOA，CN，NO2NH2，NHA，N(A)2，NHCOR9，NHCOOA，NHSO2R9，Hal和/或1H-四唑-5-基，Het是具有1至3個(gè)N、O和/或S原子的五元或六元雜環(huán)，該雜環(huán)也可與苯環(huán)或吡啶環(huán)稠合，Hal是F，Cl，Br或I，R是0，1，2，3或4，m和n各是1，2或3，并且t是1，2，3或4。
以歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)A2-0530702可知類(lèi)似的化合物。
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的化合物，尤其是可用于制藥的化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式Ⅰ的化合物及其鹽類(lèi)具有有價(jià)值的藥理學(xué)特性和良好的耐受性。具體地說(shuō)，它們對(duì)血管緊張肽Ⅱ表現(xiàn)出拮抗特性，因而是可被用作藥物活性成份，用于預(yù)防和/或治療冠狀(動(dòng)脈、心血管和血管疾病，尤其是用于治療血客緊張素Ⅱ相關(guān)型高血壓、醛甾酮過(guò)多癥、心機(jī)能不全、眼內(nèi)壓增高、和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，還有血管和心臟的肥大和增生、心絞病、心肌梗塞、中風(fēng)、血管成形術(shù)或分離述后再狹窄、局部缺血性末稍循環(huán)病、動(dòng)脈硬化、青光眼、黃斑變性、血尿酸過(guò)多、腎功能性疾病(如腎衰、糖尿病性病)、糖尿病性視網(wǎng)膜病、牛皮癬、胃腸道病、膀胱炎、肺水腫、慢性支氣炎、血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的女性生殖器官疾病、知覺(jué)性疾病(如，癡呆)、記憶缺失、記憶功能性疾病、焦慮癥、抑郁癥、癲癇、帕金森氏病和/或食欲過(guò)盛。
這些藥理效果可通過(guò)常規(guī)的體外或體內(nèi)方法測(cè)定，如下列文獻(xiàn)中所述的方法美國(guó)專(zhuān)利4，880，804、美國(guó)專(zhuān)利5，036，048和國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)91/14367及A.T.Chiu等，J.Pharmacol.Exp.Therap.250，864-874(1989)，和P.C.Wong等ibid.252-719-725(1990;體內(nèi)，在大鼠上)。
本發(fā)明涉及式Ⅰ的化合物和其鹽類(lèi)及制備這類(lèi)化合物和其鹽類(lèi)的方法，其特征在于(a)式Ⅱ的化合物 其中E是Cl、Br、I、游離OH或?yàn)楂@得反應(yīng)活性而進(jìn)行了官能修飾的OH，且R2如上述所定義，與式Ⅲ的化合物反應(yīng)式Ⅲ中R是如上述所定義或者(b)式Ⅰ化合物經(jīng)溶劑解試劑或氫解試劑處理，從一種它的功能性衍生物中游離出來(lái)，(c)通過(guò)其中的R2被CN基替換的式Ⅰ化合物與羥胺反應(yīng)來(lái)制備其中R2是-C(NH2)＝NOH的式Ⅰ化合物，或(d)通過(guò)其中的R2被-SO2NH2基替換的式Ⅰ化合物與式E-COOR5、E-COR5、ESO2R5、E-COOR5，R6或O＝C＝NR5化合物反應(yīng)制備其中R2是-SO2NH-COOR5，-SO2NH-COR5、-SO2NH-SO2R5或-SO2NH-CONR5R6的式Ⅰ化合物，和/或式Ⅰ化合物中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R和/或R2被轉(zhuǎn)化為一個(gè)或多個(gè)不同的基團(tuán)R和/或R2，和/或式Ⅰ的堿或酸被轉(zhuǎn)化成它的一種鹽。
本文中，除非有特別另外說(shuō)明，基團(tuán)或參數(shù)R、R1-R9、A、Ar、Ar′、Het、Hal、k、m、n、t和E均如式Ⅰ和Ⅱ中所定義。
在上述式中，A有1-6，優(yōu)選有2，3或4個(gè)碳原子。A優(yōu)選為甲基，另外還有乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，還有苯基、1-，2-或3-甲基丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、已基，1-，2-，3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基或1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。鏈烯基優(yōu)選是乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基或丁-1-烯基，還有戊-1-烯基，或已-1-烯基。炔基優(yōu)選乙烯基、丙-1-炔基或丙-2-炔基，還有丁-1-炔基，戊-1-炔基，或已-1-炔基。如果式Ⅰ化合物中存在有數(shù)個(gè)基團(tuán)A、鏈烯基或炔基，則它們彼此可以相同或不同。
Hal優(yōu)選為F、Cl或Br，其它還有Ⅰ。
R是從1，2-二氫-2-氧代-吡啶，確切地說(shuō)是從1，2-2H-2-氧代-3-(R3R4N-甲基)-6-R1-吡啶-1-基衍生而來(lái)。
Ar和Ar′是彼此獨(dú)立的，各自?xún)?yōu)選為未取代或進(jìn)一步(如所示)單取代苯基;具體地優(yōu)選為苯基，鄰、間或?qū)妆交?，鄰、間或?qū)σ冶交?、間或?qū)θ妆交?，鄰、間或?qū)籽醣交?，鄰、間或?qū)σ已醣交?，鄰、間或?qū)Χ?甲氧基羰基苯基、鄰、間或?qū)θ?甲氧苯基，鄰、間或?qū)︳然交?，鄰、間或?qū)?甲氧基羰基苯基、鄰、間或?qū)σ已豸驶交?，鄰、間或?qū)η杌交?，鄰、間或?qū)ο趸交彙㈤g或?qū)Π被交?，鄰、間或?qū)装被交?，鄰、間或?qū)Χ装被交?，鄰、間或?qū)θ阴０被交?，鄰、間或?qū)籽趸驶被?，鄰、間或?qū)σ已趸驶被?、鄰、間或?qū)谆酋０被交?，鄰、間或?qū)θ谆?磺酰氨基苯基，鄰、間或?qū)Ψ交?，鄰、間或?qū)β缺交?，鄰、間或?qū)︿灞交?，鄰、間或?qū)?(1H-四唑-5-基)苯基，另外還優(yōu)選2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲基苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲氧基苯基。
Het優(yōu)選是呋喃-2-或-3-基，噻吩-2-基或-3-基，吡咯-1-、-2-、或-3-基，咪唑-1-、-2-、-4-或-5-基，吡唑-1-、-3-、-4-或-5-基，噁唑-2-、-4-或-5-基，異惡唑-3-、-4-、或-5-基，噻唑-2-、-4-或-5-基，異噻唑-3-、-4-或-5-基，吡啶-2-、-3-或-4-基或嘧啶-2-、-4-、-5-或-6-基，或其它還優(yōu)選為1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-，-3-或-5-基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-4-基，2，1，5-噻二唑-3-或-4-基，噠嗪-3-或-4-基，吡嗪基，苯并呋喃-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，或-7-基，苯并噻吩-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-基，吲哚-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，或-7-基，異吲哚-1-，2-，-3-，-4-，-5-，-6-，或-7-基，苯并咪唑-1-，-2-，-4-，或-5-基，苯并吡唑-1-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-基，苯并異噁唑-2-，-4-，-5-，-6-或-7-基，苯并異噁唑-3-，-4-，-5-，-6-或-7-基，苯并噻唑-2-，-4-，-5-，-6-或-7-基，苯并異噻唑-2-，-4-，-5-，-6-或-7-基，苯并-2，1，3-惡二唑-4-，-5-，-6-或-7-基，喹啉-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-基，異喹啉-1-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-基，噌啉-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-基，喹唑啉-2-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-基，1H-咪唑-〔4，5-b〕吡啶-1-，-2-，-5-，-6-或-7-基，3H-咪唑〔4，5-b〕吡啶-2-，-3-，-5-，-6-或-7-基，1H-咪唑〔4，5-c〕吡啶-1-，-2-，-4-，-6-或-7-基或3H-咪唑〔4，5-c〕吡啶-2-，-3-，-4-，-6-或-7-基。
基團(tuán)-CkH2k-，-CmH2m-，-CnH2n-和-CtH2t-優(yōu)選地直鏈的，因此優(yōu)選-(CH2)k-，(CH2)m-，-(CH2)n-和(CH2)t-，特別是-CH2-，以及-CH2CH2-，-(CH2)3，-(CH2)4-(CH2)5-或-(CH2)6-，但還有例如-CH(CH3)-，-CH2-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。參數(shù)k也可優(yōu)選是0，故基團(tuán)-CkH2k-不存在。
R1基團(tuán)優(yōu)選是直鏈的且優(yōu)選為A，特別是乙基，丙基或丁基，還有甲基、戊基或己基，并且特別優(yōu)選3-6個(gè)碳原子的鏈烯基，尤其是烯丙基或1-丙烯基，還有1-丁烯基，1-戊烯基或1-己基;優(yōu)選3-6個(gè)碳原子的炔基，特別是炔丙基或1-丙炔基，還有1-丁炔基、1-戊炔在或在1-己炔基。
R2基優(yōu)選為-SO2NH-COOR5，特別是-SO2NH-COOA;-SO2NH-CO-R5，尤其是-SO2NH-COAr例如-SO2NH-COC6H5;-SO2NH-CONR5R6，尤其是-SO2NH-CO-NHAr
例如-SO2NH-CO-NHC6H5或者-SO2NH-CO-NHCH2Het2如-SO2NH-CO-NHCH2-(2-吡啶基)。R2基還優(yōu)選為4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基，或者還優(yōu)選為4，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基，2-氧代-3H-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基，2，2-二氧代-3H-1，2，3，5-惡噻二唑-4-基或4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基。
R3基優(yōu)選為H;A，特別是甲基，還有乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁苯;環(huán)丙甲基。
R4基優(yōu)選為R9-SO2-。
R5基優(yōu)選為A，特別是甲基、乙基、丙基或丁基;Ar，特別是苯基;Het-烷基，特別是2-，3-或4-吡啶甲基;或者環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基。
R6基優(yōu)選為H，或者還優(yōu)選為A。
R7和R8基各自?xún)?yōu)選為A。
R9基優(yōu)選為A，特別是甲基，及還有乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基。
參數(shù)k優(yōu)選為0或1。參數(shù)m優(yōu)選為1或2。參數(shù)n和t優(yōu)選為1，或者還優(yōu)選2、3或4。
式Ⅰ化合物可以有一個(gè)或多個(gè)手性中心，故可以不同形式(光學(xué)活性的或非光學(xué)活性的)存在。式Ⅰ包括所有這些形式。
因此，本發(fā)明特別優(yōu)選那些式Ⅰ化合物，其中至少一個(gè)所述的基團(tuán)具有如上所示的優(yōu)選含義?；衔锏哪承﹥?yōu)選基團(tuán)可用下列部分分子式Ⅰa～Ⅰc表示，它們對(duì)應(yīng)于式Ⅰ并且除以下基團(tuán)外，其它基團(tuán)沒(méi)有進(jìn)行更精確的描述Ⅰa中R1是A;
Ⅰb中R2是4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基;
Ⅰc中R1是A并且R2是4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基。
下列也是優(yōu)選的式Ⅰd和Ⅰad～Ⅰcd的化合物，它們對(duì)應(yīng)于式Ⅰ式Ⅰa～Ⅰc的化合物，只是另外R3是A或環(huán)丙甲基;式Ⅰe、Ⅰae～Ⅰde和Ⅰade～Ⅰde和Ⅰade～Ⅰcde的化合物，它們對(duì)應(yīng)于式Ⅰ、Ⅰa～Ⅰd和Ⅰad～Ⅰcd，只是另外R4是A-SO2-。
再者，式Ⅰ化合物及用于制備式Ⅰ化合物的起始原料可用本身已知的方法來(lái)制備，例如文獻(xiàn)(如經(jīng)典著作Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie(有機(jī)化學(xué)方法)、Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart，尤其是歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)A2-0430709和美國(guó)專(zhuān)利4，880，804)中所述的那些方法，所述反應(yīng)可在已知適宜的條件下進(jìn)行，利用各種本身已知的變通方法也是可能的，這些方法在此就不作進(jìn)一步詳述了。
如果需要，也可以就地形成起始原料，這樣就不用將它們從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)，而可立即進(jìn)行下步反應(yīng)獲得式Ⅰ化合物。
(a)式Ⅰ化合物可通過(guò)式Ⅱ化合物與Ⅲ化合物反應(yīng)獲得。
式Ⅱ的化合物中，E優(yōu)選為Cl、Br、Ⅰ或者為獲得反應(yīng)性進(jìn)行了官能修飾的OH基團(tuán)，例如具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲磺酰氧基)或具有6-10c原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基或?qū)妆交酋Ｑ趸?。
Ⅱ與Ⅲ的反應(yīng)通常先用堿將式Ⅲ處理成鹽的形式進(jìn)行，該處理過(guò)程例如在醇始甲醇或叔丁醇中用堿金屬醇化物如CH3ONa或叔丁醇鉀處理，或者在二甲基甲酰胺(DMF)中用堿金屬碳酸鹽如K2CO3，或用堿金屬氫化物如NaH或用堿金屬醇化物進(jìn)行，然后將所述鹽與Ⅱ在惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，所述惰性溶劑例如酰胺，如DMF、N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺，或者亞砜，如二甲基亞砜(DMSO)，通常在-20～100°間進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選在10～30°反應(yīng)。其它適且的堿是堿金屬碳酸氫鹽如NaHCO3或KHCO3。
(b)再者，將式Ⅰ的化合物從其一種官能衍生物通過(guò)溶劑解(如水解)或氫解作用游離出來(lái)也是可行的。
所以含有(至少)一個(gè)COOH基的式Ⅰ的羧酸可通過(guò)皂化相應(yīng)的烷基酯來(lái)獲得，如在加或不加惰性溶劑(如甲醇、乙醇、THF或二噁烷)的水溶液中用NaOH或KOH，于0～100°溫度下進(jìn)行皂化，或者通過(guò)氫化相應(yīng)的芐酯獲得，例如在一種所示的惰性溶劑中，在1～200巴壓力和0～100°溫度下，用鈀炭進(jìn)行氫化。
也可以用堿將其中的R2基被5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基基團(tuán)取代的式Ⅰ化合物(它可通過(guò)式Ⅰ的氨基甲酰肟R2＝-C(NH2)＝NOH，與三氯乙酸酐反應(yīng)獲得)裂解，例如，于0～10°，在水二噁烷中，用NaOH裂解可獲得相應(yīng)的式Ⅰ化合物，R2＝4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基。
(c)替代R2基、含有-CN基的相應(yīng)式Ⅰ的腈與羥胺反應(yīng)可獲得相應(yīng)的氨基甲酰肟Ⅰ(R2＝-C(NH2)＝NOH)。該反應(yīng)通常在惰性溶劑如THF中，于20～100°溫度下進(jìn)行。
(d)其中R2是-SO2NH-COOR5，-SO2NH-COR5，-SO2NH-SO2R5或-SO2NH-CONR5R6的式Ⅰ化合物可通過(guò)將其中R2被-SO2NH2基團(tuán)替代的相應(yīng)的式Ⅰ化合物進(jìn)行N-?；@得。適宜的酰化試劑為，例如式E-COOR5的化合物，如氯甲酸甲酯和氯甲酸乙酯;式E-COR5的化合物，如氯甲酸甲酯和氯甲酸乙酯;式E-COR5的化合物，如乙酰氯，環(huán)丙羰基氯或苯甲酰氯;式E-SO2R5的化合物，如甲磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯;式E-CO-NR5R6的化合物，如二苯基氨基甲酰氯;式O＝C＝NR5的化合物，如異氰酸苯酯。
一般，該反應(yīng)在有堿存在下進(jìn)行，所述堿優(yōu)選為叔胺，如三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶，通常于0～100°間進(jìn)行該反應(yīng)。也可將過(guò)量的胺用作溶劑。與式O＝C＝NR5的異氰酸酯的反應(yīng)得到相應(yīng)磺酰脲，反應(yīng)優(yōu)選在50～100°下進(jìn)行，過(guò)量的異氰酸酯可被用作溶劑。
一些起始原料，尤其是那些式Ⅱ的原料是已知的。如果它們是未知的，則可通過(guò)相似于已知物質(zhì)的已知方法來(lái)制備。
也可通過(guò)將一個(gè)或多個(gè)R和/或R2基轉(zhuǎn)化為其它的R和/或R2基將一種式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為另一種式Ⅰ的化合物，例如通過(guò)式Ⅰ(R3＝H)化合物與式E-R3(其中R3不為H)化合物反應(yīng)，或者通過(guò)將硝基還原為氨基(如在惰性溶劑如甲醇或乙醇中，用Raney鎳或鈀炭進(jìn)行氫化)，和/或?qū)τ坞x氨基或羥基進(jìn)行官能修飾，和/或通過(guò);溶劑解或氫解將官能修飾的氨基和/或羥基游離，和/或?qū)⑶杌鉃镃OOH基，和/或酯化羧基(例如通過(guò)與式A-OH的醇反應(yīng))，和/或通過(guò)(a)與1，1′-羰基二咪唑或氯甲酸烷基酯反應(yīng)將氨基甲酰肟基團(tuán)轉(zhuǎn)化為4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基，(b)用1，1′-硫羰基二咪唑?qū)被柞ｋ炕鶊F(tuán)轉(zhuǎn)化為4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基，(c)使用SOCl2將氨基甲酰肟基團(tuán)轉(zhuǎn)化為2-氧代-3H-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基或者(d)使用SO2Cl2將氨基甲酰肟基團(tuán)轉(zhuǎn)化為2，2′-二氧代-3H-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基，和/或通過(guò)用式HNR5R6化合物將SO2NH-COOR5基團(tuán)酰胺化為-SO2NH-CO-NR5R6基團(tuán)。
這樣，式Ⅰ化合物(R3＝H)可與式E-R3化合物(其中R3不為H)反應(yīng)進(jìn)行烷基化。該反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑中進(jìn)行，例如羧酰胺，如DMF、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-氧代-六氧嘧啶或六甲基磷酰胺，醇如甲醇或叔丁醇，醚如THF，或者鹵代烴如二氯甲烷或者它們的混合物作為溶劑，和/或在堿金屬醇化物如甲醇鈉或叔丁醇鉀、堿金屬氫化物如氫化鈉或氫化鉀、堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀、堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀、或者叔胺如三乙胺或乙基二異丙基胺存在下，于約-30～200溫度，優(yōu)選20～60°下進(jìn)行反應(yīng)。
再者，游離氨基可用酰氯或酸酐以常規(guī)方法進(jìn)行?；?，或者用未取代的或取代的烷基鹵化物進(jìn)行烷基化，通常在惰性溶劑如二氯甲烷或THF中，和/或在堿如三乙胺或吡啶存在下，于-60和30°間溫度下進(jìn)行。
如果需要，可用常規(guī)方法通過(guò)溶劑解或氫解將式Ⅰ化合物中的官能修飾的氨基和/或羥基游離出來(lái)。這樣，例如，可將含有NHCOR9或COOA的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的含有NH2或HOOC基團(tuán)的式Ⅰ化合物。COOA基團(tuán)例如可用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二噁烷中，于0～100°溫度下進(jìn)行皂化。
上述的氨基甲酰肟基團(tuán)(Ⅰ，R2＝-C(NH2)＝NOH)轉(zhuǎn)化為各種上述的雜環(huán)基團(tuán)優(yōu)選在惰性溶劑如醚(例如THF)、烴(如甲苯)、酰胺(如DMF)、鹵代烴(如二氯甲烷)或堿(如吡啶)、或者兩種溶劑的混合物存在下，于0～100°溫度下進(jìn)行。
式Ⅰ化合物的堿可用酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸加成鹽，例如在惰性溶劑中(如乙醇)通過(guò)將等當(dāng)量的堿與酸反應(yīng)，然后蒸發(fā)?？捎糜谠摲磻?yīng)的酸尤其是那些可得到生理可接受鹽的酸。因此，可使用無(wú)機(jī)酸，例如硫酸、硝酸、氫鹵酸如氫氯酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸、和氨基磺酸，以及有機(jī)酸，尤其是脂肪酸、脂環(huán)酸、芳脂酸、芳香族或雜環(huán)-元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘-磺酸和萘二磺酸及月桂基硫酸。用生理可接受的酸成的鹽，例如苦味酸鹽也可用于分離和/或純化式Ⅰ化合物。
另一方面，含有COOH或例如，1，2，4-惡二唑基團(tuán)的式Ⅰ化合物可用堿(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀或碳酸鈉或鉀)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的金屬鹽，尤其是堿金屬或堿土金屬鹽，或轉(zhuǎn)化成銨鹽。特別優(yōu)選1，2，4-噁二唑衍生物的鉀鹽。
或Ⅰ新化合物和其可生理用鹽可與至少一種賦形劑或輔料，并且如果需要，可與一種或多種其它活性組份結(jié)合成一種適宜劑型用于制備藥劑。制得的藥物配制品可用作人類(lèi)或獸用藥?？捎玫馁x形劑是有機(jī)或無(wú)機(jī)物質(zhì)，它們適用于腸胃給藥(如經(jīng)口或直腸)或經(jīng)非胃腸道給藥或以吸入噴霧形式給藥，并且它們不與該新化合物反應(yīng)，例如是水、植物油、芐醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯和其它脂肪酸甘油酯、明膠、大豆卵磷脂、碳水化物如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉和纖維素。特別地，片劑、包衣片劑、膠囊、糖漿、糖汁或滴劑用于口服施用;耐胃液的有外包衣或涂殼層的片劑和脫囊是令人感興趣的。栓劑用于直腸施用。溶液，優(yōu)選油或水溶液，及懸浮液、乳液或植埋劑用于經(jīng)非胃腸道施用?？墒褂煤腥苡诨驊腋∮谥茪怏w混合物中的該活性組份的噴霧劑用于吸入噴霧給藥。在此，使用微?；问降脑摶钚越M份是很方便的，也可以存在有一種或多種另外的生理可相容溶劑，如乙醇。吸入溶液可在常規(guī)吸入器協(xié)助下施用。該新化合物可被凍干，該凍干物用于如制備可注射用制劑。所述藥物制品可以是無(wú)菌的和/或含有輔料，例如防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤(rùn)濕劑、乳化劑、調(diào)節(jié)滲透壓用鹽類(lèi)、緩沖物質(zhì)及著色劑和/或芳香劑。如果需要，它們也可含有一種或多種其它活性組份，如一種或多種維生素、利尿劑或抗炎藥。
一般，本發(fā)明的物質(zhì)的給藥方法類(lèi)似于其它已知的商業(yè)可得到的制劑，例如疏基甲基氧丙基左旋脯氨酸(captopril)或enalapril，但尤其類(lèi)似于美國(guó)專(zhuān)利4，880，804中所述的化合物，優(yōu)選劑量為1mg～1g，尤其優(yōu)選50～500mg每劑量單位。每日劑量?jī)?yōu)選為0.1～50mg/kg，尤其優(yōu)選1～10mg/kg體重。然而，每個(gè)個(gè)體患者的特定劑量依賴(lài)于許多種因素，例如所用特定化合物的功效、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、服用時(shí)間和方式、排泄速率、藥物結(jié)合及所應(yīng)用治療的特定疾病的嚴(yán)重程度。優(yōu)選口服給藥。
在本文中，所給出的全部溫度均指℃。在下列實(shí)施例中“常規(guī)處理”意指，需要時(shí)加入水，需要時(shí)調(diào)節(jié)pH為2～10之間，根據(jù)終產(chǎn)物的組成，用乙酸乙酯或二氯甲烷進(jìn)行萃取并分離有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)并通過(guò)硅膠層析和/或結(jié)晶純化。FAB＝“快速原子轟擊”質(zhì)譜得到的分子離子峰(M++1)。
實(shí)施例1將2.72g1，2-二氫-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶(FAB273;可通過(guò)1，2-二氫-2-氧代-6-丁基吡啶-3-醛與甲氨/H2反應(yīng)得到1，2-二氫-2-氧代-3-甲氨基甲基-6-丁基吡啶，然后再與甲磺酰氯反應(yīng)獲得)在30mlDMF中的溶液用1.12g叔丁醇鉀處理，并將該混合物于20℃攪拌1小時(shí)。然后將3.31g4-溴甲基-2′-(4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-惡二唑-3-基)聯(lián)苯(可通過(guò)4-甲基-2′-氰基聯(lián)苯與羥胺反應(yīng)給出4-甲基-2′-(氨基肟基甲基)-聯(lián)苯，再與氯甲酸乙酯反應(yīng)給出4-甲基-2′-(4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)-聯(lián)苯，并溴化獲得)在35mlDMF中的溶液在0°，攪拌下滴加進(jìn)去。該混合物于20℃攪拌16小時(shí)并蒸發(fā)，該殘余物用常規(guī)方式進(jìn)行處理，得到1，2-二氫-1-(2′-(4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基甲基)-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶(“Ⅰx”)，m.p.207°。
K鹽，硅膠上Rf為0.27(乙酸乙酯)。
實(shí)施例2將1.5ml1NNaOH在冰冷卻下滴加到1g1，2-二氫-1-(2′-(5-三氯甲基-1，2，4-惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基-甲基)-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶(可相似于實(shí)施例1由3-(4′-溴乙基-2-聯(lián)苯基)-5-三氯甲基-1，2，4-惡二唑(EP-A2-520423，實(shí)施例22c)和1，2-二氫-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶獲得)在8ml二噁烷和2ml水的混合物溶液中，并將該混合物用冰浴冷卻下攪拌30分鐘，并以常規(guī)方法處理(稀鹽酸/乙酸乙酯)得到“Ⅰx”，m.p.207°。
實(shí)施例3(a)將7.1g氯化羥銨在30mlDMSO中的溶液用14.4ml三乙胺在40mlTHF中的溶液進(jìn)行處理。過(guò)濾該溶液，濾液蒸發(fā)并用4.63g1，2-二氫-1-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基甲基)-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶(Rf0.35(石油醚/乙酸乙酯4∶6);可通過(guò)1，2-二氫-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶與4′-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯反應(yīng)獲得)處理，再用3.5ml三乙胺處理。該溶液于75°攪拌16小時(shí)。冷卻，傾入水中，過(guò)濾出沉淀的1，2-二氫-1-(2′-氨基肟基甲基)-聯(lián)苯-4-基甲基)-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶(“A”)并干燥。
(b)將4.96g“A”(粗品)在32mlTHF中的懸浮液用2.4g1，1′-羰基二咪唑處理，并在加熱下攪拌7小時(shí)。該混合物蒸發(fā)并以常規(guī)方式處理(乙酸乙酯/稀H2SO4)，得到“Ⅰx”，m.p.207°。
類(lèi)似于a)，從下列1，2-二氫-1-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基甲基)-2-氧代-3-N-R3-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶(可通過(guò)1，2-二氫-2-氧代-6-丁基吡啶-3-醛與式R3-NH2/H2的胺反應(yīng)給出1，2-二氫-2-氧代-3-N-R3-氨基甲基-6-丁基吡啶，與甲磺酰氯/吡啶反應(yīng)給出1，2-二氫-2-氧代-3-N-R3-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶，并與4′-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯反應(yīng)獲得)-3-N-乙基--3-N-丙基--3-N-異丙基--3-N-丁基--3-N-異丁基--3-N-環(huán)丙甲基-與氯化羥銨/三乙胺反應(yīng)，可得到下列1，2-二氫-1-(2′-氨基肟基甲基)聯(lián)苯-4-基甲基)-2-氧代-3-N-R3-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶-3-N-乙基-3-N-丙基--3-N-異丙基--3-N-丁基--3-N-異丁基--3-N-環(huán)丙甲基-并且類(lèi)似于b)，由這些化合物用1，1′-羰基二咪唑可得到下列1，2-二氫-1-(2′-(4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基甲基)-2-氧代-3-N-R3-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶-3-N-乙基--3-N-丙基--3-N-異丙基--3-N-丁基--3-N-異丁基--3-N-環(huán)丙甲基-實(shí)施例4(a)將550mg氯甲酸乙酯加到527mg1，2-二氫-1-(2′-氨基磺?；?聯(lián)苯-4-基甲基)-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶(“B”;可通過(guò)1，2-二氫-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶與N-叔丁基-4′-溴乙基聯(lián)苯-2-磺酸胺反應(yīng)給出1，2-二氫-1-(2′-N-叔丁基氨基磺酰基聯(lián)苯-4-基甲基)-2-氧代-3-N-甲基-N-甲基磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶，再用CF3COOH/茴香醚去掉叔丁基得到)和360mg4-二甲氨基吡啶在12ml吡啶中的溶液中，該混合物于20°攪拌48小時(shí)，加入8ml甲醇并以常規(guī)方式處理。得到1，2-二氫-1-(2′-(N-乙氧羰基氨基磺酰基)聯(lián)苯-4-基甲基)-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶。
類(lèi)似地，由“B”和氯甲酸丁酯可得到1，2-二氫-1-(2′-(N-丁氧羰基氨基磺?；?聯(lián)苯-4-基甲基)-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶。
類(lèi)似地，使用乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、環(huán)丙基羰基氯、環(huán)丙基乙酰氯、環(huán)戊基羰基氯、苯甲酰氯、對(duì)甲氧基苯甲酰氯、對(duì)氯苯甲酰氯或2-噻吩基羰基氯代替氯甲酸乙酯，可得到下列1，2-二氫-1-(2′-R2-聯(lián)苯-4-基-甲基)-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶-3-(2′-(乙酰氨基磺?；?-聯(lián)苯-4-基甲基)--3-(2′-(丙酰氨基磺酰基)-聯(lián)苯-4-基甲基)--3-(2′-(丁酰氨基磺?；?-聯(lián)苯-4-基甲基)--3-(2′-(環(huán)丙基羰基氨磺?；?-聯(lián)苯-4-基甲基)-
-3-(2′-(環(huán)丙基乙酰氨基磺酰基)-聯(lián)苯-4-基甲基)--3-(2′-(環(huán)戊基羰基氨磺?；?-聯(lián)苯-4-基甲基)--3-(2′-(苯甲酰氨基磺酰基)-聯(lián)苯-4-基甲基)--3-(2′-(對(duì)甲氧苯甲酰氨基磺?；?-聯(lián)苯-4-基甲基)--3-(2′-(對(duì)氯苯甲酰氨基磺酰基)-聯(lián)苯-4-基甲基)--3-(2′-(噻吩基羰氨基磺?；?-聯(lián)苯-4-基甲基)-。
(b)將598mg如(a)中所得的乙氧羰基化合物和108mg2-氨甲基-吡啶在30ml甲苯中的溶液加熱2小時(shí)，冷卻并以常規(guī)方法處理。得到1，2-二氫-1-(2′-N-(N-2-吡啶甲基氨基甲酰基)氨磺?；?lián)苯-4-基甲基-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨甲基-6-丁基吡啶。
實(shí)施例5將527mg“B”和7ml異氰酸苯酯的混合物于80°加熱4小時(shí)。冷卻，蒸除過(guò)量的異氰酸苯酯，層析純化后得到1，2-二氫-1-(2′-N-(N-苯基氨基甲酰基)氨磺?；?lián)苯-4-基甲基)-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶。
實(shí)施例6于0°，攪拌下，往氮?dú)夥障聭腋∮?ml吡啶中的496mg“A”中滴加0.09mlSOCl2的3.5mlCH2Cl2溶液。該混合物繼續(xù)在0°攪拌2小時(shí)，然后傾入500ml水中，并以常規(guī)方法處理，得到1，2-二氫-1-(2′-(2-氧代-3H-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基)聯(lián)苯-4-基甲基)-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶。
實(shí)施例7類(lèi)似于實(shí)施例6，由“A”和SO2Cl2得到1，2-二氫-1-(2′-(2，2-二氧代-3H-1，2，3，5-惡噻二唑-4-基)聯(lián)苯-4-基甲基)-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶。
實(shí)施例8496mg“A”、10mlTHF和180mg1，1′-硫羰基二咪唑的混合物在20℃下攪拌30分鐘，并蒸發(fā)。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用稀鹽酸和水洗滌，干燥，再蒸發(fā)。這樣得到的殘余物溶解在60ml氯仿和12ml甲醇的混合物中。向此溶液中加入3.5g硅膠，混合物在20℃攪拌48小時(shí)，過(guò)濾、蒸發(fā)，殘余物用硅膠層析純化，得到1，2-二氫-1-(2′-(4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基-聯(lián)苯-4-基甲基)-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶。
實(shí)施例9將4.96g“A”溶于50ml二氯甲烷中，加入1.15g三乙胺和1.15g乙酸酐，并將該混合物于20°攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)并將殘余物以常規(guī)方式處理(乙酸乙酯/水;用NaHCO3溶液洗)，將得到的粗乙?；苌锶苡?0mlDMF中。先加入4gCS2，然后在10分鐘內(nèi)加入NaH(60%，于油中;1.4g)，該混合物于20°攪拌2小時(shí)。常規(guī)處理(pH3，冰水)后，得到1，2-二氫-1-(2′-4，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基甲基-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶。
實(shí)施例10(a)類(lèi)似于實(shí)施例3a)由1，2-二氫-1-(2′-(氰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰基-氨甲基-6-丙基吡啶(可通過(guò)1，2-二氫-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丙基-吡啶和4-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯反應(yīng)得到)和氯化羥胺/三乙胺得到1，2-二氫-1-(2′-氨基-肟基-甲基)-聯(lián)苯-4-甲基)-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丙基吡啶。
(b)類(lèi)似于實(shí)施例3b)，由依照a)制備的化合物和1，1-羰基二咪唑得到1，2-二氫-1-(2′-(4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)-聯(lián)苯-4-甲基)-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丙基吡啶。
相似地，由下列1，2-二氫-1-(2′-氰基聯(lián)苯基-4-甲基)-2-氧代-3-N-R3-N-甲磺酰氨基甲基-6-丙基吡啶(可通過(guò)1，2-二氫-2-氧代-6-丙基吡啶-3-醛與式R3-NH2/H2的胺反應(yīng)得到1，2-二氫-2-氧代-3-N-R3-氨甲基-6-丙基吡啶，再由甲磺酰氨/吡啶轉(zhuǎn)化為1，2-二氫-2-氧代-3-N-R3-N-甲磺酰基-氨甲基-6-丙基吡啶，之后再與4′-溴甲基-2-氰基-聯(lián)苯反應(yīng)得到)-3-N-乙基--3-N-丙基--3-N-異丙基--3-N-丁基--3-N-異丁基--3-N-環(huán)丙甲基-與氯化羥銨/三乙胺得到下列1，2-二氫-1-(2′-氨基-肟基-甲基)-二苯基-4-甲基)-2-氧代-3-N-R3-N-甲磺?；?氨甲基-6-丙基-吡啶-3-N-乙基--3-N-丙基--3-N-異丙基--3-N-丁基--3-N-異丁基--3-N-環(huán)丙甲基-并且，類(lèi)似于b)，由這些化合物與1，1′-羰基二咪唑可得到下列1，2-二氫-1-(2′-(4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-甲基)-2-氧代-3-N-R3-甲磺酰基-氨甲基-6-丙基吡啶-3-N-乙基--3-N-丙基--3-N-異丙基--3-N-丁基--3-N-異丁基--3-N-環(huán)丙甲基-，油。
下列實(shí)施例涉及含有式Ⅰ或其鹽作為活性組份的藥物配制品。
實(shí)施例A片劑和包衣片劑用常規(guī)壓制方法生產(chǎn)下列組成的片劑，如果需要，用常規(guī)的蔗糖基包衣式Ⅰ的活性組份100mg微晶纖維素278.8mg乳糖110mg玉米淀粉1mg硬脂酸鎂5mg粉碎細(xì)的二氧化硅0.2mg實(shí)施例B硬明膠膠囊將下列組份充填到常規(guī)的兩部份組成的明膠膠囊中式Ⅰ的活性組份100mg
乳糖150mg纖維素50mg硬脂酸鎂6mg實(shí)施例C軟明膠膠囊將50mg活性組份和250mg橄欖油的混合物填充到每粒常規(guī)軟明膠囊中。
實(shí)施例D這瓿劑用水將200g活性組份在2kg丙烷-1，2-二醇中的溶液配制成10升溶液，并裝入安瓿中，使每安瓿中含有20mg活性組份。
實(shí)施例E用于口服的水懸浮液按常規(guī)方法制備活性組份的水懸浮液。該藥劑每單位劑量(5ml)含有100mg活性組份、110mg羧甲基纖維素鈉、5mg苯甲酸鈉和100mg山梨醇。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ的1，2-二氫-2-氧代吡啶及其鹽類(lèi) 其中R是 R1是H、A、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基，R2是-SO2NH-COOR5，-SO2NH-COR5，-SO2NH-SO2R5，-SO2NH-CONR5R6，-C(NH2)=NOH，4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基，4，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基，2-氧代-3H-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基，2，2-二氧代-3H-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基，2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-噁二唑-5-基，2，5 -二氫-2，5-二氧代-1H-咪唑-4-基，4，5-二氫-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基，4，5-二氫-5-硫代-1H-1，2，4-三唑-3-基，2，3-二氫-2-氧代-1，3，4-噻二唑-5-基或4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基，R3是H、A、C3-C8環(huán)烷基-CnH2n或-Ar-CnH2n-，R4是A-CO-，Ar′-CO-，Ar′-CmH2m-CO-，R9-SO2-或Ar′-SO2-，R5和R6各自為H，C1-C4烷基，其中的一個(gè)-CH2-基也可以被O或S替換，或者可含有另外的一個(gè)C-C雙鍵并且可被OH、OR7、Ar、Het、NR7R8，NR7-COOR8，NR7-COO-CtH2t-Ar，NR7-COO-CtH2t和/或COOR7取代，或者是C3-C8環(huán)烷基，Ar或Het，R7和R8各自是A、C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C8環(huán)烷基-CkH2k-或C1-C6烷基，其中的一個(gè)CH2基可被O或S替換，R9是C1-C6烷基，其中一個(gè)或多個(gè)H原子也可被F替換，A是C1-C6烷基，Ar或Ar′各自是未取代的苯基或者單取代的或雙取代的苯基，取代的基為R9，OH，OR9，COOH，COOA，CN，NO2，NH2，NHA，N(A)2，NHCOR9，NHCOOA，NHSO2R9，Hal和/或1H-四唑-5-基，Het是具有1至3個(gè)N、O和/或S原子的五元或六元雜環(huán)，該雜環(huán)也可與苯環(huán)或吡啶環(huán)稠合，Hal是F，Cl，Br或I，k是0，1，2，3或4，m和n各是1，2或3，并且t是1，2，3或4。
2.1，2-二氫-1-(2′-(4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基甲基)-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶及其鉀鹽。
3.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ的1，2-二氫-2-氧代吡啶及其鹽類(lèi)的方法，其特征在于(a)式Ⅱ的化合物 其中E是Cl、Br、I、游離OH或?yàn)楂@得反應(yīng)性進(jìn)行了官能修飾的OH，且R2如權(quán)利要求1中所定義與式Ⅲ的化合物反應(yīng)式Ⅲ中R如權(quán)利要求1所定義，或者(b)式Ⅰ化合物經(jīng)溶劑解試劑或氫解試劑處理，從一種它的功能性衍生物中游離出來(lái)，(c)通過(guò)其中的R2被CN基替換的式Ⅰ化合物與羥胺反應(yīng)來(lái)制備其中R2是-C(NH2)＝NOH的式Ⅰ化合物，或(d)通過(guò)其中的R2被-SO2NH2基替換的式Ⅰ化合物與式E-COOR5、E-COR5、ESO2R5、E-CONR5R6或O＝C＝NR5反應(yīng)制備其中R2是-SO2NH-COOR5，-SO2NH-COR5、-SO2NH-SO2R5或-SO2NH-CONR5R6的式Ⅰ化合物，和/或式Ⅰ化合物中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R和/或R2被轉(zhuǎn)化為一個(gè)或多個(gè)不同的基團(tuán)R和/或R2，和/或式Ⅰ的堿或酸被轉(zhuǎn)化成它的一種鹽。
4.藥物制劑的制備方法，特征在于根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ的化合物，和/或其一種生理可接受的鹽與至少一種固體、液體或半液體賦形劑或輔料一起結(jié)合成一種適當(dāng)?shù)膭┝啃问健?br> 5.藥物制劑，特征在于它含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，和/或一種其生理可接受的鹽。
6.用于控制疾病的根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其生理可接受鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，和/或其生理可接受鹽用于制備藥物的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，和/或其生理可接受鹽在控制疾病中的用途。
全文摘要
新的式I的1，2-二氫-2-氧代吡啶及其鹽類(lèi)其中R為II式且R
文檔編號(hào)A61P9/00GK1106388SQ9411757
公開(kāi)日1995年8月9日 申請(qǐng)日期1994年10月20日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月22日
發(fā)明者M·奧思瓦德, W·莫德斯基, D·道施, P·先令, N·柏爾, K-O·民科, I·魯斯 申請(qǐng)人:默克專(zhuān)利股份有限公司